Audits beiWirkstoffherstellern

Dr. Theodor J. RiedoTeam Head Compliance / Chemical Operations Switzerland

Olten, 3. März 2005

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (1)

• Novartis Corporate Vorgaben:− Third Party Code− Novartis Lieferantenkodex (Fragebogen)

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (2)

• Der Third Party Code legt Minimalvorgaben fest hin-sichtlich:− Umweltschutz− GSU− Arbeitsbedingungen

(freie Wahl der Arbeit, keine Kinderarbeit, Minimal-löhne, Arbeitszeit, keine Diskriminierung, keine grobeoder unmenschliche Behandlung, freie Gewerk-schaften)

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (3)

• Der Novartis Lieferantenkodex ist ein kurzer Fragebogenmit Fragen zu:− GSU− Arbeitsbedingungen− Tierschutz

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (4)

Besteht aus vier Stufen. Ein Hersteller ist:

• Approved. Damit kann er uns beliefern.

• Qualified. Damit können wir einen Teil der Analysen-resultate aus dem Analysenzertifikat übernehmen.

• Certified. Damit können wir bis auf die Identitätsprüfungalle Daten aus dem Analysenzertifikat übernehmen.

• Disapproved. Damit ist er für uns nicht zugelassen und kann uns nicht beliefern.

Teddy Riedo / 03.03.2005

VORAUSSETZUNG FÜR APPROVAL

• Der Hersteller muss die Corporate-Vorgaben erfüllen.

• Er muss mehrere ChemOps-Fragebögen ausfüllen:− TSE-Fragebogen− GSU-Fragebogen− GMP-Fragebogen für Wirkstoffhersteller

• Weitere Vorausetzungen müssen erfüllt sein (Beispiel: Muster müssen den Spezifikationen entsprechen, Material muss verarbeitbar sein etc.).

Teddy Riedo / 03.03.2005

AUDITSTANDARDS BEI API-HERSTELLERN

• ICH Q7A (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients)

• FDA Quality Systems Inspection Technique (QSIT)

• PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master Plan, IQ, OQ, non-sterile Process Validation, Cleaning Validation)

• Novartis Policies

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENAUDITS (1)

• Bei Novartis Pharma / Chemical Operations üblich für:− Hersteller ab Stufe API Starting Material− Hersteller von “critical intermediates”

• Anzahl der Auditoren:− Meistens zwei Personen. Immer jemand von

Compliance, die zweite Person aus QC, Engineering oder Produktion.

− In asiatischen Ländern zusätzliche Unterstützungdurch die lokale Novartis Organiationen (Übersetzungund Logistik)

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LIEFERANTENAUDITS (2)

• Dauer eines Audits:− Zwei Arbeitstage in Europa− 2-4 Arbeitstage in asiatischen Ländern

Teddy Riedo / 03.03.2005

AUDITFREQUENZ BEI API-HERSTELLER

• Risikobasiert:− Wie ist die Geschichte des Herstellers in Bezug auf

Qualität, Verabeitbarkeit etc.?− Wie gut hat er beim letzten Audit abgeschnitten und

wie schnell hat er Mängel korrigiert?

• Generell:− Alle fünf Jahre, falls der Hersteller approved oder

qualified ist− Alle drei Jahre, falls der Hersteller “certified” ist

• Jederzeit, wenn es die Umstände erfordern (Beispiel: Neues Nebenprodukt)

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2000 2001 2002 2003 2004

Supplier AuditsEuropaAsienAndere

LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (1)

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Supplier AuditsEuropaAsienAndere

LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (2)

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LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (3)

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Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (1)

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (2)

Teddy Riedo / 03.03.2005

SYSTEMS-AUDIT (1)

Teddy Riedo / 03.03.2005

SYSTEMS-AUDIT (2)

• Wir auditieren alle sechs Systeme

• Bei Herstellern, die wir gehäuft auditieren, kannder Auditumfang im Einzelfall reduziert werden

• Das Schwergewicht liegt bei Quality System, Facilities & Equipment System und Production System

• Diverse Aktivitäten bereits vor einem Audit (Unterlagen wie etwa Syntheseschema anfordernund sich vorbereiten)

Teddy Riedo / 03.03.2005

DURCHFÜHRUNG (1)

• Top down Vorgehen

• Beginnt und endet mit dem Management

• Wir schauen uns die Technik sehr genau an:− Qualifizierung− Kalibrierung− Vorbeugende Instandhaltung− Lüftung− Utilities (Wasser, Stickstoff etc.)

Teddy Riedo / 03.03.2005

DURCHFÜHRUNG (2)

• Bei der Produktion wird auf die Reproduzierbarkeit dergewünschten Qualität geachtet:− Reinraum und dessen Qualifizierung (Zonenkonzept)− Prozessvalidierung− Annual Product Review− Verfahrensabweichungen− Reinigungsvalidierung− Änderungskontrolle bei Prozessen und Anlagen− Environmental Monitoring

Teddy Riedo / 03.03.2005

DURCHFÜHRUNG (3)

• Im QA / QC Bereich interessiert uns vor allem:− Änderungskontrolle bei Methoden und Spezifikationen− Dokumentenlenkung− Freigabeentscheide− Handhabung von OOS-Ergebnissen− Validierung von Analysenmethoden− Freiheiten bei der Integration von Peakflächen− Handhabung von Referenzstandards− Stabilitätsunterlagen

Teddy Riedo / 03.03.2005

DURCHFÜHRUNG (4)

• Im IT Bereich interessiert uns vor allem:− Qualifizierung− Validierung− Compliance mit CFR 21 Part 11− Änderungskontrolle (Hardware und Software)− Ist ein Back-up der elektronischen Rohdaten

vorhanden?

Teddy Riedo / 03.03.2005

AUDITNACHBEREITUNG

• Erstellen des Berichts unter Verwendungunseres entsprechenden Templates

• Die Kapitel und Unterkapitel des Templates ent-sprechen den Systemen und Untersystemen derFDA

• Der Auditbericht enthält (wie auch die Berichteder RHI) einen beschreibenden Teil und die ge-fundenen Mängel

• Besonders wichtig ist die systematische Über-wachung, bis alle Mängel abgearbeitet sind

Teddy Riedo / 03.03.2005

TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (1)

• Mängel im Lüftungsbereich. Bei Reinräumen:− unzureichende Druckkaskadierung− Unzureichender Luftwechsel− Fehlende Schleusen− Keine Messungen in operation (Partikel, Keime)

• Mängel bei der vorbeugenden Instandhaltung− kein Konzept vorhanden− Dokumentierung ungenügend

Teddy Riedo / 03.03.2005

TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (2)

• Defizite bei der Qualifizierung von Produktionsanlagen

• Bei Kalibrierungen ist die Rückführung der verwendetenKalibriernormale auf einen nationalen Standard nichtmöglich

• Mängel im GSU-Bereich:− Kein Schutz von Personal, Produkt und Umwelt beim

Laden / Entladen von Anlagen− Elektrische Leitungen ohne Isolierung− Keine ex-sicheren elektrischen Installationen− Unzureichende Abwasseraufbereitung− Unzureichende Abluftreinigung

Teddy Riedo / 03.03.2005

HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (1)

• Fehlendes oder ungenügendes Zonenkonzept

• API Starting Material nicht definiert

• Nur letzte Synthesestufe validiert

• Fehlendes Rationale beim Festlegen der qualitäts-relevanten Prozessparameter

• Mangelhaftes Konzept bei der Reinigungsvalidierung

• Fehlende Validierungsmasterpläne

Teddy Riedo / 03.03.2005

HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (2)

• Analysenmethoden unzureichend validiert

• Fehlendes Datentrending von mikrobiologischenPrüfungen (Wasser, Luft, Abklatsch)

• Unzureichende Berücksichtigung von Prozessabwei-chungen und OOS-Resultaten bei Freigabeentscheiden

Teddy Riedo / 03.03.2005

HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (3)

• TSE-Situation:− Fehlendes Konzept− Mangelhafte Abklärungen, vor allem bei Aminosäuren

und Peptiden− Mit TSE-Erklärung des Lieferanten zufrieden, auch

wenn der Lieferant nicht der Hersteller ist

Teddy Riedo / 03.03.2005

ENTLADEN EINES TROCKNERS (1)

Trockenschränke, in denen auf Blechen ein Zwischenproduktgetrocknet wird.Die Trockenschränke sind durchschräg gestellte Bretter “ver-schlossen”. Das verdampfteorganische Lösungsmittel wirdnicht abgezogen. Produktstaubliegt überall herum.Schutzmassnahmen sind weder fürdas Personal noch für das Produktvorhanden.

Teddy Riedo / 03.03.2005

Das getrocknete Zwischenpro-dukt wird von den Trocken-blechen in diese Auffanggrubegeleert und von dort in Säckegeschaufelt.

Die Abplatzungen an der Wand unterscheiden sich farblichkaum vom Produkt.

ENTLADEN EINES TROCKNERS (2)

Teddy Riedo / 03.03.2005

PHASENSEPARIERUNG

Aus dem Reaktor (Unterteiloben rechts sichtbar) wird nachAusrühren einer wässrigenReaktionslösung mit Benzol die organische Phase in dem imFordergrund sichtbaren, obenoffenen Gefäss klarfiltriert und dann weitergepumpt.

Teddy Riedo / 03.03.2005

REAKTOREN (1)

Die Reaktoren waren völligverrostet. Die Innentemperatur wird mitlangen Glasthermome-tern gemessen.Druckentlastungsventile gibtes nicht.Die meisten Manometer waren defekt.

Teddy Riedo / 03.03.2005

REAKTOREN (2)

Reaktoren einer Partnerfirma.In dieser Anlagengruppe wirdein Zwischenprodukt herge-stellt, welches vor dem API Starting Material liegt.Das offene Fenster stört nicht: es wurde nicht produziert.

Teddy Riedo / 03.03.2005

REAKTOREN (3)

Reaktoren einer Partnerfirma.Bis auf das Beladen wird derganze Prozess geschlossengefahren. Das Zwischenproduktwird in der im Hintergrundsichtbaren Kabine ausgeladen.

Teddy Riedo / 03.03.2005

REAKTOREN (4)

Reaktoren einer Partnerfirma.

Teddy Riedo / 03.03.2005

REINRAUM (1)

Trockner einer Part-nerfirma für gemah-lenen Wirkstoff mitoraler Applikation.

Teddy Riedo / 03.03.2005

REINRAUM (2)

Mahlanalage einer Partner-firma. Der hier verarbeiteteWirkstoff wird oral appli-ziert.

Teddy Riedo / 03.03.2005

Herzlichen Dank