Audits bei Wirkstoffherstellern - pharma.gally.ch · •PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master...

Audits beiWirkstoffherstellern

Dr. Theodor J. RiedoTeam Head Compliance / Chemical Operations Switzerland

Olten, 3. März 2005

Teddy Riedo / 03.03.2005

LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (1)

• Novartis Corporate Vorgaben:− Third Party Code− Novartis Lieferantenkodex (Fragebogen)



• Der Third Party Code legt Minimalvorgaben fest hin-sichtlich:− Umweltschutz− GSU− Arbeitsbedingungen

(freie Wahl der Arbeit, keine Kinderarbeit, Minimal-löhne, Arbeitszeit, keine Diskriminierung, keine grobeoder unmenschliche Behandlung, freie Gewerk-schaften)



• Der Novartis Lieferantenkodex ist ein kurzer Fragebogenmit Fragen zu:− GSU− Arbeitsbedingungen− Tierschutz



Besteht aus vier Stufen. Ein Hersteller ist:

• Approved. Damit kann er uns beliefern.

• Qualified. Damit können wir einen Teil der Analysen-resultate aus dem Analysenzertifikat übernehmen.

• Certified. Damit können wir bis auf die Identitätsprüfungalle Daten aus dem Analysenzertifikat übernehmen.

• Disapproved. Damit ist er für uns nicht zugelassen und kann uns nicht beliefern.


VORAUSSETZUNG FÜR APPROVAL

• Der Hersteller muss die Corporate-Vorgaben erfüllen.

• Er muss mehrere ChemOps-Fragebögen ausfüllen:− TSE-Fragebogen− GSU-Fragebogen− GMP-Fragebogen für Wirkstoffhersteller

• Weitere Vorausetzungen müssen erfüllt sein (Beispiel: Muster müssen den Spezifikationen entsprechen, Material muss verarbeitbar sein etc.).


AUDITSTANDARDS BEI API-HERSTELLERN

• ICH Q7A (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients)

• FDA Quality Systems Inspection Technique (QSIT)

• PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master Plan, IQ, OQ, non-sterile Process Validation, Cleaning Validation)

• Novartis Policies


LIEFERANTENAUDITS (1)

• Bei Novartis Pharma / Chemical Operations üblich für:− Hersteller ab Stufe API Starting Material− Hersteller von “critical intermediates”

• Anzahl der Auditoren:− Meistens zwei Personen. Immer jemand von

Compliance, die zweite Person aus QC, Engineering oder Produktion.

− In asiatischen Ländern zusätzliche Unterstützungdurch die lokale Novartis Organiationen (Übersetzungund Logistik)


LIEFERANTENAUDITS (2)

• Dauer eines Audits:− Zwei Arbeitstage in Europa− 2-4 Arbeitstage in asiatischen Ländern


AUDITFREQUENZ BEI API-HERSTELLER

• Risikobasiert:− Wie ist die Geschichte des Herstellers in Bezug auf

Qualität, Verabeitbarkeit etc.?− Wie gut hat er beim letzten Audit abgeschnitten und

wie schnell hat er Mängel korrigiert?

• Generell:− Alle fünf Jahre, falls der Hersteller approved oder

qualified ist− Alle drei Jahre, falls der Hersteller “certified” ist

• Jederzeit, wenn es die Umstände erfordern (Beispiel: Neues Nebenprodukt)


0

10

20

30

40

2000 2001 2002 2003 2004

Supplier AuditsEuropaAsienAndere

LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (1)


0

20

40

60

80

100

2000 2001 2002 2003 2004

Supplier AuditsEuropaAsienAndere


%



••

••

••••

••••

•••• ••••••••

••••••••

•• •••••• ••

••

•••• ••••

•• ••••••••••••••

••

••••••••

••

••••

••••


LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (1)


LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (2)


SYSTEMS-AUDIT (1)


SYSTEMS-AUDIT (2)

• Wir auditieren alle sechs Systeme

• Bei Herstellern, die wir gehäuft auditieren, kannder Auditumfang im Einzelfall reduziert werden

• Das Schwergewicht liegt bei Quality System, Facilities & Equipment System und Production System

• Diverse Aktivitäten bereits vor einem Audit (Unterlagen wie etwa Syntheseschema anfordernund sich vorbereiten)


DURCHFÜHRUNG (1)

• Top down Vorgehen

• Beginnt und endet mit dem Management

• Wir schauen uns die Technik sehr genau an:− Qualifizierung− Kalibrierung− Vorbeugende Instandhaltung− Lüftung− Utilities (Wasser, Stickstoff etc.)


DURCHFÜHRUNG (2)

• Bei der Produktion wird auf die Reproduzierbarkeit dergewünschten Qualität geachtet:− Reinraum und dessen Qualifizierung (Zonenkonzept)− Prozessvalidierung− Annual Product Review− Verfahrensabweichungen− Reinigungsvalidierung− Änderungskontrolle bei Prozessen und Anlagen− Environmental Monitoring


DURCHFÜHRUNG (3)

• Im QA / QC Bereich interessiert uns vor allem:− Änderungskontrolle bei Methoden und Spezifikationen− Dokumentenlenkung− Freigabeentscheide− Handhabung von OOS-Ergebnissen− Validierung von Analysenmethoden− Freiheiten bei der Integration von Peakflächen− Handhabung von Referenzstandards− Stabilitätsunterlagen


DURCHFÜHRUNG (4)

• Im IT Bereich interessiert uns vor allem:− Qualifizierung− Validierung− Compliance mit CFR 21 Part 11− Änderungskontrolle (Hardware und Software)− Ist ein Back-up der elektronischen Rohdaten

vorhanden?


AUDITNACHBEREITUNG

• Erstellen des Berichts unter Verwendungunseres entsprechenden Templates

• Die Kapitel und Unterkapitel des Templates ent-sprechen den Systemen und Untersystemen derFDA

• Der Auditbericht enthält (wie auch die Berichteder RHI) einen beschreibenden Teil und die ge-fundenen Mängel

• Besonders wichtig ist die systematische Über-wachung, bis alle Mängel abgearbeitet sind


TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (1)

• Mängel im Lüftungsbereich. Bei Reinräumen:− unzureichende Druckkaskadierung− Unzureichender Luftwechsel− Fehlende Schleusen− Keine Messungen in operation (Partikel, Keime)

• Mängel bei der vorbeugenden Instandhaltung− kein Konzept vorhanden− Dokumentierung ungenügend


TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (2)

• Defizite bei der Qualifizierung von Produktionsanlagen

• Bei Kalibrierungen ist die Rückführung der verwendetenKalibriernormale auf einen nationalen Standard nichtmöglich

• Mängel im GSU-Bereich:− Kein Schutz von Personal, Produkt und Umwelt beim

Laden / Entladen von Anlagen− Elektrische Leitungen ohne Isolierung− Keine ex-sicheren elektrischen Installationen− Unzureichende Abwasseraufbereitung− Unzureichende Abluftreinigung


HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (1)

• Fehlendes oder ungenügendes Zonenkonzept

• API Starting Material nicht definiert

• Nur letzte Synthesestufe validiert

• Fehlendes Rationale beim Festlegen der qualitäts-relevanten Prozessparameter

• Mangelhaftes Konzept bei der Reinigungsvalidierung

• Fehlende Validierungsmasterpläne



• Analysenmethoden unzureichend validiert

• Fehlendes Datentrending von mikrobiologischenPrüfungen (Wasser, Luft, Abklatsch)

• Unzureichende Berücksichtigung von Prozessabwei-chungen und OOS-Resultaten bei Freigabeentscheiden



• TSE-Situation:− Fehlendes Konzept− Mangelhafte Abklärungen, vor allem bei Aminosäuren

und Peptiden− Mit TSE-Erklärung des Lieferanten zufrieden, auch

wenn der Lieferant nicht der Hersteller ist


ENTLADEN EINES TROCKNERS (1)

Trockenschränke, in denen auf Blechen ein Zwischenproduktgetrocknet wird.Die Trockenschränke sind durchschräg gestellte Bretter “ver-schlossen”. Das verdampfteorganische Lösungsmittel wirdnicht abgezogen. Produktstaubliegt überall herum.Schutzmassnahmen sind weder fürdas Personal noch für das Produktvorhanden.


Das getrocknete Zwischenpro-dukt wird von den Trocken-blechen in diese Auffanggrubegeleert und von dort in Säckegeschaufelt.

Die Abplatzungen an der Wand unterscheiden sich farblichkaum vom Produkt.

ENTLADEN EINES TROCKNERS (2)


PHASENSEPARIERUNG

Aus dem Reaktor (Unterteiloben rechts sichtbar) wird nachAusrühren einer wässrigenReaktionslösung mit Benzol die organische Phase in dem imFordergrund sichtbaren, obenoffenen Gefäss klarfiltriert und dann weitergepumpt.


REAKTOREN (1)

Die Reaktoren waren völligverrostet. Die Innentemperatur wird mitlangen Glasthermome-tern gemessen.Druckentlastungsventile gibtes nicht.Die meisten Manometer waren defekt.


REAKTOREN (2)

Reaktoren einer Partnerfirma.In dieser Anlagengruppe wirdein Zwischenprodukt herge-stellt, welches vor dem API Starting Material liegt.Das offene Fenster stört nicht: es wurde nicht produziert.


REAKTOREN (3)

Reaktoren einer Partnerfirma.Bis auf das Beladen wird derganze Prozess geschlossengefahren. Das Zwischenproduktwird in der im Hintergrundsichtbaren Kabine ausgeladen.


REAKTOREN (4)

Reaktoren einer Partnerfirma.


REINRAUM (1)

Trockner einer Part-nerfirma für gemah-lenen Wirkstoff mitoraler Applikation.


REINRAUM (2)

Mahlanalage einer Partner-firma. Der hier verarbeiteteWirkstoff wird oral appli-ziert.


Herzlichen Dank

Audits bei Wirkstoffherstellern - pharma.gally.ch · •PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master...

Documents

Transcript of Audits bei Wirkstoffherstellern - pharma.gally.ch · •PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master...