Gynäkologisches Krebszentrum

Auf dem Weg zur individualisierten Behandlung des Brustkrebses –

Welche Möglichkeiten bieten Biomarker?

Prof. Dr. med. O. Ortmann

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der

Universität Regensburgam Caritas-Krankenhaus St. Josef

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Individualisierte Behandlung

• Eigenschaften des Patienten

• Eigenschaften des Tumors

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Biomarker für Mammakarzinom

• Prognostische Faktoren

• Praediktive Faktoren

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Tumorgröße und Überlebensrate bei nodal negativem Brustkrebs

Tumorgröße (cm) N 5-Jahres Überleben (%)

<0.5 269 99.2

0.5-0.9 791 98.3

1.0-1.9 4.668 92.3

2.0-2.9 4.010 90.6

3.0-3.9 2.072 86.2

4.0-4.9 845 84.6

>5.0 809 82.2

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Risikoklassifikation beim primären MammakarzinomKonsensuskonferenz St. Gallen 2007

Alle folgenden KriterienNiedriges Risiko N0, HR+, G1, R ≤ 2cm,

> 35 J., HER2-neg, VI0Alle T < 1 cm + N0

Mittleres (intermediate) Risiko

N0 und HR+ plus 1 weiteres Risiko: T ≥ 2 cm, G2/3, HER2-positiv.

N1 – 3 und HER+ und kein weiteres Risiko

Hohes Risiko N+ ≥ 4 pos. N+ 1 – 3 plus zusätzliches Risiko

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ER- und RTK-Signalwege in Mammakarzinomzellen

ERβERα

GPR30

KINASEN

Östrogene

DNAGEN-REGULATION

RTKs

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Risikokategorie Endokr. ansprechbar

Endokr. ansprechbar ?

Endokr. nicht ansprechbar

Niedriges Risiko ET ET N.a.

Mittleres Risiko

HER-2 +

ET alleine, oderCT → ET

(CT + ET)

Trastuzumab

CT → ET(CT + ET)

Trastuzumab

CT

Trastuzumab

Hohes Risiko

HER-2 +

CT → ET(CT + ET)

Trastuzumab

CT → ET(CT + ET)

Trastuzumab

CT

Trastuzumab

Prädiktion und PrognosefaktorenRisikoadaptierte Therapie

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Adjuvante ChemotherapieEarly Breast Cancer Trialist´s Group

The Lancet 2005;365: 1687-1717

Entry age < 50 yrs.: N negative Entry age < 50 yrs.: N positive

Entry age 50-69 yrs.: N negative Entry age 50-69 yrs.: N positive

N+: 35% N+: 70%

Rec

urre

nce

(%)

Rec

urre

nce

(%)

Rec

urre

nce

(%)

Rec

urre

nce

(%)

Adjuvant Tamoxifen Oxford Analysis 2006

≈ 5 years tamoxifen vs. No adjuvantRECURRENCE

ER+ / ER unknown

0 5 10 15 yearsRecurrence rates (% / rates) and logrank analyses

Years 0 – 4 Years 5 – 9 Years 10 – 14 Years 15+3.18 (508 / 15967) 2.46 (313 / 12735) 2.51 (231 / 9187) 3.56 (167 / 4693)6.18 (907 / 14678) 3.46 (371 / 10712) 2.52 (193 / 7657) 3.28 (126 / 3646)

0.49 SE 0.64 0.65 SE 0.07 0.96 SE 0.10 1.07 SE 0.13-230.0 / 324.1 -66.6 / 157.0 -3.7 / 98.3 -4.4/65.9

TamoxifenControlRate ratio, from(O-E) / V

≈ 5 years tamoxifen vs. No adjuvantBREAST CANCER MORTALITY

ER+ / ER unknown

Death rates (% / year: total rate = rate in women without recurrence) & logrank analysesYears 0 – 4 Years 5 – 9 Years 10 – 14 Years 15+

1.50 (268 / 16719) 2.08 (290 / 13937) 1.95 (206 / 10562) 2.25 (161 / 7143)2.31 (379 / 16428) 3.02 (401 / 13286) 2.57 (249 / 9703) 2.39 (152 / 63636)

0.88 SE 0.07 0.56 SE 0.06 0.77 SE 0.09 1.00 SE 0.12-57.0 / 149.2 -85.6 / 159.6 -26.5 / 103.9 -0.3 / 70.8

TamoxifenControlRate ratio, from(O-E) / V

0 5 10 15 years

Rec

urre

nce

50

40

30

20

10

0

Nil45.7%

32.4%≈5yTamalone

15–y gain 13.3% (SE 1.3)Logrank 2p < 0.00001

%±SE

26.5

38.2

23.4

14.1B

reas

t can

cer m

orta

lity

50

40

30

20

10

0

Nil32.8%

24.4%≈5yTamalone

15–y gain 8.4% (SE 1.2)Logrank 2p < 0.00001

%±SE

23.7

11.116.5

7.7

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HERA – 4 Jahre F/U

HR=0,76 (95% CI 0,66–0,87; p<0,0001)

HR=0,85 (95% CI 0,70–1,04; p=0,11)

HR=0,69 (95% CI0,59–0,79; p<0,0001).

HR=0,53 (95% CI 0,44–0,65; p<0,0001)

ITT-Analyse

885 von 1698 in der Observation-Gruppe.

„Zensierte“ Analyse (Wechsler zensiert)

Gianni L et al. Lancet Oncol. 2011;12:236-44

170

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0 1 2Besser mitHerceptin

Besser ohneHerceptin

HR

3

Mediane Nachbeobachtung,Jahre

5

5

2Kein Crossover

Perez et al. 2007; Smith et al. 2007Gianni et al. 2009; Slamon et al. 2009

NSABP B-31 / N9831 AC ⇒ PH

BCIRG 006 AC ⇒ DH

BCIRG 006 DCH

HERA Herceptin 1 Jahr

Adjuvante Herceptin-Therapie Gesamtüberleben

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Luminal A

ER+ / PgR+

G1Ki67: 5%

HER2 -

Luminal B

ER+ / PgR-

G1,2Ki67: 5-20%

HER2 -

HER-2 +

ER- / PgR-

G3Ki67: 40-50%

HER2 +

Basal-like spor.

ER- / PgR-

G3Ki67: 50-60%

HER2 - / EGFR +

BRCA 1/2 neg

P53 / cMYC ↑

Basal-like BRCA

ER- / PR-

G3Ki67: 50-60%

HER2 - / EGFR +

BRCA 1/2 pos

P53 / cMYC ↑

Brustkrebs – Subtypen + Therapie Sorlie T et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:10896-874

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Brustkrebs – Subtypen Hayes DF. St. Gallen 2011 persönliche Mitteilung

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ER- Expression und Therapieansprechen

ER-Konzentration

(fmol/mg)

N(415)

Ansprechen(%)

<3.0 22 5%

3.0-10.0 76 18%

10.1-30.0 219 37%

30.1-300.0 63 78%

>300.0 35 77%

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44

Postmenopause - Endokrine TherapieBartlett JMS et al. J Clin Oncol 2010;29:1531–38

Therapiewirksamkeit und ER/PR-Expression

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Aktuelle S3-Leitlinie: „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms der Frau“

Prognose- und prädiktive Faktoren:

> Als obligate prädiktive Faktoren sind zu erheben:- Östrogen-/Progesteronrezeptorstatus für eine Hormontherapie

- HER-2/neu-Status für eine Behandlung mit Trastuzumab(Herceptin®)

- Menopausenstatus für den Einsatz von GnRH-Analoga

(Stand: 30.04.2008, gültig bis 01.01.2012)

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Östrogenrezeptorexpression(2006-2010)

positivnegativ

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HER-2/neu-Überexpression(2006-2010)

negativ positiv

22

Kennzahl Nr. 9.1 – EB 1.2.9„Empfohlene endokrine Therapie bei Rez. positivem Befund“(bezogen auf Kennzahlenjahr)

Sollvorgabe:  > 80%

Zähler: Alle Rez. pos. Primärfälle, bei denen eine endokrine Therapie empfohlen wurdeNenner: Primärfälle mit invasivem Mammakarzinom mit Rez. positivem Befund

Josef‐Engert‐Str. 9   93053 Regensburg  www.tumorzentrum‐regensburg.de

Empfohlene Hormontherapie = 172/184 = 93,5%Hinweis: ‐ Für die Berechnung des Anteils wurden abgelehnte Hormontherapien und Patienten mit Kontraindikationen den Empfohlenen zugerechnet

Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef

170

2 120

20

40

60

80

100

120

140

160

180

empfohlen abgelehnt nein

23

Kennzahl Nr. 10.1 – EB 1.2.9„Empfohlene Antikörpertherapie bei HER‐2 pos. Befund“(bezogen auf Kennzahlenjahr)

Sollvorgabe:  Zur Zeit keine Vorgabe

Zähler: Alle HER‐2 pos. Primärfälle, bei denen eine Antikörpertherapie empfohlen wurdeNenner: Primärfälle mit Invasivem Mammakarzinom und HER‐2 pos. Befund

Josef‐Engert‐Str. 9   93053 Regensburg  www.tumorzentrum‐regensburg.de

Empfohlene Antikörpertherapie = 35/38 = 92,1%Hinweis: ‐ Für die Berechnung des Anteils wurden abgelehnte Antikörpertherapien und Patienten mit Kontraindikationen den Empfohlenen zugerechnet

Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef

30

14 3

0

5

10

15

20

25

30

35

empfohlen abgelehnt Kontraindikation nein

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Gesamtüberleben postmenopausaler Patientinnen mit ERpos. Brustkrebs in Abhängigkeit der adjuvanten

endokrinen Therapie (ET)

n=5589

ER+, ET

ER+, keine ET

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Individualisierte Behandlung

• Eigenschaften des Patienten

• Eigenschaften des Tumors

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Intrinsic subtypes of breast cancerLuminal A „Luminal A“

ER and/or PgR ´positive (76)HER2 negative (77)Ki-67 low (<14%)

Luminal B „Luminal B (HER2 negative)“ER and/or PgR positiveHER2 negativeKi-67 high„Luminal B (HER2 positive)“ER and/or PgR positiveAny Ki-67HER2 over-expressed or amplified

Erb-B2 overexpression „HER2 positive (non luminal)“HER2 over-expressed or amplifiedER and PgR absent

„Basal-like“ „Triple negative (ductal)“Er and PgR absentHER2 negative

27

EB 8.14 Inhalte Pathologiebericht„Östrogen‐ und Progesteronrezeptorstatus“

Angabe Hormonrezeptoren = 248/250 = 99,2%Hinweis: ‐ ER k.A./PR k.A. = 2x Carcinoma in situ ‐ Hormonrezeptoren wurden nicht bestimmt

Josef‐Engert‐Str. 9   93053 Regensburg  www.tumorzentrum‐regensburg.de

Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef

191

57

2

172

76

20

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

ER pos. ER neg. ER k.A. PR pos. PR neg. PR k.A.

28

EB 8.14 Inhalte Pathologiebericht„HER2‐Status“(Vorgehen bei fraglich positiven HER‐2‐Status (+2) ist zu regeln (z.B. über FISH/CISH‐Analyse)

Angabe HER2‐Status = 228/250 = 91,2% Angabe HER2‐Status (nur invasive Karzinome) = 226/227 = 99,6%

(1x kein HER2‐Status: M1, keine Stanzbiopsie durchgeführt!)

Hinweis: ‐ Verteilung nach FISH‐Test

Josef‐Engert‐Str. 9   93053 Regensburg  www.tumorzentrum‐regensburg.de

Brustkrebszentrum RegensburgMamma‐KarzinomPrimärfälle 2010 – Standort Krankenhaus St. Josef

39

189

22

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

HER2 pos. HER2 neg. HER2 k.A.

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Systemic treatment recommendations for subtypes

„Subtype“ Type of therapy

„Luminal A“ Endocrine therapy alone

„Luminal B (HER2 negative)“ Endocrine ± cytotoxic therapy

„Luminal B (HER2 positive)“ Cytotoxics + anti-HER2 + endocrine therapy

„HER2 positive (non luminal)“ Cytotoxics + anti-HER2

„Triple negative (ductal)“ Cytotoxics

„Special histological types“

A. Endocrine responsive Endocrine therapy

B. Endocrine nonresponsive Cytotoxics

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Antihormonelle Therapie – PostmenopauseATAC Trialists Group Lancet 2005;365:60-62

Follow-up Dauer (Jahre)

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6

Absoluter Unterschied

1.7% 2.4% 2.8% 3.7%

Patie

ntin

nen

(%)

1.7%

Anastrozol (A)Tamoxifen (T)

HR

0.74

0.79

HR+

95% CI

(0.64–0.87)

(0.70-0.90)

p-Wert

0.0002

0.0005ITT

A

282

402

T

370

498