Post on 31-Oct-2019
Aus der Kinderherzchirurgischen Abteilung
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Leiter: Prof. Dr. med. Robert Cesnjevar
Hämodynamische Veränderungen nach hypothermem Kreislaufstillstand
im Vergleich zu kontinuierlichem „Low-Flow-Bypass“ bei
Aortenbogenoperationen mit Verwendung der extrakorporalen Zirkulation.
- Eine tierexperimentelle in-Vivo-Studie an 26 männlichen Jungferkeln. -
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Nora Omar Mahmoud
aus
Dannenberg (Elbe)
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. J. Schüttler
Referent: Prof. Dr. med. R. Cesnjevar
Korreferent: Prof. Dr. S. Dittrich
Tag der mündlichen Prüfung: 27.10.2010
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung…………………….………………………. 1
1.1 Hintergrund und Ziele………………………………..………….. 1
1.2 Methoden…………..………………………..………………….… 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen……………………………….. 2
1.4 Schlussfolgerungen….......…..…………………………….……. 2
2. Abstract.…..…………………….....…………………................ 3
2.1 Background………………....................................................... 3
2.2 Methods…..………...……………………………………….……. 3
2.3 Results………………………………………..…………….…….. 3
2.4 Conclusion……………………..………………………….……… 4
3. Einleitung……….……………………………………….………. 5
4. Material und Methoden……………………………….……….. 7
4.1 Versuchstiere…………………….…………………….………… 7
4.2 Gruppeneinteilung……….…………………………….………… 7
4.3 Operationsablauf..…………………………………….…………. 7
4.3.1 Narkose……………………..………….…………….…………… 7
4.3.2 Monitoring………………………..……………………………….. 8
4.3.3 Operationsverfahren……..………………………….…………... 8
4.3.3.1 Swan-Ganz-Katheter...……………..……………..…………….. 9
4.3.3.2 PiCCO-Katheter...................................................................... 10
4.3.4 Herzlungenmaschine……..……………………………………... 10
4.3.5 Perfusionsverfahren..……....................................................... 11
4.3.5.1 Tiefer hypothermer Kreislaufstillstand……………..………….. 11
4.3.5.2 Kontinuierliche hypotherme Low-Flow-Perfusion.................... 12
4.4 Messzeitpunkte………............................................................ 13
4.5 Laboranalysen………………….…………………………….….. 13
4.5.1 Blutgasanalyse…………......................................................... 14
4.5.2 Laboranalysen im Serum………………………..………….…... 14
4.6 Versuchsgenehmigung………………...................................... 15
4.7 Datenauswertung………………….…...................................... 15
5. Ergebnisse………………….................................................... 16
5.1 Basisvergleiche………............................................................ 16
5.1.1 Größe und Gewicht der Versuchstiere.................................... 16
Inhaltsverzeichnis
5.1.2 Operationszeiten……………………........................................ 16
5.1.3 Temperaturverlauf................................................................... 17
5.1.4 Flüssigkeitshaushalt................................................................ 18
5.2 Hämodynamik.................………............................................. 20
5.2.1 Flow-Messungen…………...................................................... 20
5.2.1.1 Carotisflow………………………………………………………... 20
5.2.1.2 Femoralisflow……………........................................................ 21
5.2.2 Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD)........................................ 22
5.2.3 Linker Vorhofdruck (LAP)........................................................ 24
5.2.4 Herzzeitvolumen (HZV).......……............................................. 24
5.2.5 Cardiac Index (CI)………………............................................. 28
5.2.6 Prozentuale Verbesserung des Cardiac Index (CI) und des
Herzzeitvolumens (HZV)………………………………………... 31
5.2.7 Spezielle Parameter des Swan-Ganz-Katheters..................... 33
5.2.7.1 Pulmonalarterieller Druck (PAP)............................................. 33
5.2.7.2 Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)................................... 34
5.2.8 Spezielle Parameter des PiCCO-Katheters……..................... 36
5.2.8.1 Cardiac Function Index (CFI)………………………….............. 36
5.2.8.2 Systemvaskulärer Widerstand (SVR)………………………….. 37
5.2.8.3 Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI).......................... 38
5.2.8.4 Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI)............................... 39
5.2.8.5 Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI)............................. 40
5.2.8.6 Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI)................. 41
5.2.9 Katecholaminbedarf…............................................................. 43
5.3 Laborergebnisse: Troponin….................................................. 43
6. Diskussion…………………………......................................... 45
6.1 Einflüsse des Perfusionsverfahrens........................................ 45
6.1.1 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf cerebral regionale
Blutflüsse………………………..………………………….…….. 45
6.1.2 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf subdiaphragmale
Blutflüsse………………........................................................... 46
6.1.3 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf kardiovaskuläre
Funktionsparameter................................................................ 49
Inhaltsverzeichnis
6.2 Limitationen des Projekts........................................................ 52
7. Literaturverzeichnis….......................................................... 53
8. Abkürzungsverzeichnis........................................................ 62
9. Danksagung........................................................................... 64
10. Lebenslauf………………………………………....................... 65
- 1 -
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Korrigierende Eingriffe am kindlichen Aortenbogen werden unter Verwendung
unterschiedlicher Perfusionsverfahren vorgenommen, am häufigsten findet
auch heute noch der tiefe hypotherme Kreislaufstillstand (DHCA) hierfür seine
Anwendung. Diese Methode geht allerdings mit einem erhöhten Risiko einer
Hirnschädigung einher, da mit dem Abstellen der Herzlungenmaschine (HLM)
während der Bogenkorrektur auch die zerebrale Perfusion unterbrochen ist
(5, 13, 18, 19, 22, 25, 35, 38, 40, 44, 49). Um neurologische Schäden infolge
dieser Operationsphase zu verhindern, wurden alternative Perfusionsverfahren
entwickelt, die eine kontinuierliche Durchblutung des Gehirns ermöglichen.
Verschiedene Studien haben belegt, dass neurologische Komplikationen durch
Anwendung einer hypothermen Low-Flow-Perfusion weniger häufig und nicht
so gravierend auftreten (2, 3, 4, 12, 22, 23, 24, 26, 30, 34, 41, 45). Inwieweit
sich die intra- und postoperative Hämodynamik während und nach der
Anwendung dieser beiden Verfahren voneinander unterscheidet und damit
Einfluss auf die Ergebnisse von Aortenbogenkorrekturen nimmt, sollte mit
diesem Versuch geklärt werden.
1.2 Methoden
In die Studie wurden 26 Jungschweine eingeschlossen, von denen 14 Tiere an
der Herzlungenmaschine (HLM) auf 20 °C rektale Temperatur gekühlt wurden,
woraufhin sich dann eine 60-minütige Kreislaufstillstandphase mit
anschließender Wiedererwärmung anschloss (Gruppe 1, DHCA). Die restlichen
12 Tiere wurden bis 25 °C an der HLM gekühlt und, statt eines
Kreislaufstillstands für 60 Minuten, kontinuierlich über den Truncus
brachiocephalicus mit 30 % des Sollflusses perfundiert (Gruppe 2, Low-Flow,
30ml/kg/min). Zu fest definierten Messzeitpunkten wurden mit Hilfe eines Swan-
Ganz-Katheters und eines PiCCO-Katheters verschiedene hämodynamische
Parameter untersucht (MAD, LAP, HZV, CI, PAP, PVR, CFI, SVR, ITBVI,
EVLWI, GEDVI) und auf signifikante Unterschiede geprüft. Zwei Ultraschall-
- 2 - Flussmess-Sonden lieferten Informationen über den Blutfluss in der Arteria
carotis communis rechts, bzw. der Arteria femoralis.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Die Versuchsergebnisse zeigen erhebliche kreislaufwirksame Unterschiede
während und nach der Anwendung beider Perfusionsverfahren auf. Nach
Aortenbogenoperationen mit kontinuierlicher hypothermer Low-Flow-Perfusion
finden sich verglichen mit dem tiefen hypothermen Kreislaufstillstand
verbesserte hämodynamische Parameter der Versuchstiere, wie z.B. eine
messbar bessere myokardiale Funktion, ein relativ gesteigertes HZV und ein
relativ gesteigerter CI. Trotz großzügiger Flussbemessung (30% des HLM-
Sollblutflusses) während der Perfusion über den Truncus brachiocephalicus
konnte während der Low-Flow-Perfusion keine effektive Perfusion der unteren
Extremitäten über konnatale Kollateralen zwischen der rechten Arteria
subclavia und der Aorta descendens nachgewiesen werden. Die gemessenen
Blutflüsse in der rechten Arteria femoralis und in der rechten Arteria carotis
communis, sowie der invasiv gemessene Blutdruck (MAD) unterscheiden sich
für die Versuchstiere nicht wesentlich zwischen dem DHCA- und Low-Flow-
Verfahren.
1.4 Schlussfolgerungen
Das Low-Flow-Verfahren stellt bei Aortenbogenoperationen eine suffiziente
Alternative zum seit vielen Jahren etablierten hypothermen Kreislaufstillstand
dar. Nachdem der hypotherme kontiniuerliche Low-Flow-Bypass
kardioprotektive und neuroprotektive Eigenschaften zeigt, kann man davon
ausgehen, dass sich dieses Perfusionsverfahren in Zukunft für die operativen
Eingriffe am Aortenbogen etablieren wird. Neben einer intra- und
postoperativen Verbesserung der Hämodynamik fallen neurologische Schäden
durch die erhaltene antegrade Perfusion des Gehirns geringer aus. Eine
effektive Perfusion der subdiaphragmalen Organe über unkonditionierte
Kollateralsysteme kann nicht bestätigt werden.
- 3 - 2. Abstract
2.1 Background
Aortic arch repair in paediatric patients is often performed under deep
hypothermic circulatory arrest (DHCA) and has been standardized to a certain
degree, but is still resulting in suboptimal neurological outcomes (5, 13, 18, 19,
22, 25, 35, 38, 40, 44, 49) related to the total reduction of cerebral blood flow. In
order to improve neurological outcomes some alternative perfusion protocols
using continuous hypothermic low-flow-perfusion were established (2, 3, 4, 12,
22, 23, 24, 26, 30, 34, 41, 45). The different impact on the intra- and
postoperative haemodynamic state using both perfusion techniques has been
the matter of interest of this study.
2.2 Methods
Twenty-six male piglets underwent aortic arch surgery under general
anaesthesia using either conventional deep hypothermic cardiac arrest (DHCA,
group 1, DHCA, 20 °C, n = 14) or continuous hypothermic low-flow-perfusion
via the innominate artery (group 2, LF, 30 ml/kg/min, 25 °C, n = 12).
Different hemodynamic parameters (MAD, LAP, HZV, CI, PAP, PVR, CFI, SVR,
ITBVI, EVLWI, GEDVI) have been measured using swan-ganz-catheters and
PiCCO-catheter systems. Further, investigation of regional blood flow in the
right arteria carotis communis and the femoral artery system by two ultrasound
flow-probes at defined timepoints was part of the experimental protocol.
2.3 Results
Important hemodynamic differences between both perfusion protocols were
found in this study. Animals operated under the condition of continuous
hypothermic low-flow-perfusion tend to have a better intra- and postoperative
hemodynamic performance related to an improved myocardial function during
and after surgery (CO, CI). Despite a relatively high CBP-flow to the right
brachiocephalic trunc (innominate artery) no relevant subdiaphragmal perfusion
to the lower limbs via connatal collateral arteries was detectable.
- 4 -
Blood-flow in the femoral artery system, the right arteria carotis communis and
arterial blood pressures (MAP) did not differ between DHCA and low-flow-
animals.
2.4 Conclusion
Continuous hypothermic low-flow perfusion during aortic arch operations in
paediatric patients is a sufficient alternative to the commonly implemented
DHCA. It is expect to become a more established perfusion protocol due to its
neuroprotective and cardioprotective potential. In addition to a reduction of
neurological complications by maintaining cerebral perfusion throughout the
operation, there is a significant improvement of the intra- and postoperative
hemodynamic performance. However, it cannot provide any form of an effective
perfusion to the subdiaphragmal organs via native collateral arteries, although
this was often presumed.
- 5 - 3. Einleitung
Die heutige moderne Chirurgie der angeborenen Herzfehler ist ein noch relativ
junges Fachgebiet und wurde erst 1953 durch die Einführung der
Extrakorporalen Zirkulation (EKZ) in die operative Behandlung durch J.H.
Gibbon möglich (17). In Folge der rasanten technischen Weiterentwicklungen
nach dieser Pionierleistung konnte das Operationsspektrum der Herzchirurgie
in großem Maße erweitert werden. Die zunehmend sichere Anwendung der
Herzlungenmaschine (HLM) ermöglichte Eingriffe am stillgelegten offenen
Herzen, da sie während ihres Einsatzes die Kreislauffunktion des Herzens
übernimmt und eine ausreichende Oxygenierung des Blutes sicherstellt.
Die Korrektur seltener und komplexer Herzfehler ist in erfahrenen Herzzentren
mittlerweile Routine und wird meist unter Einsatz der HLM in Hypothermie
durchgeführt. Dazu zählen auch Aortenbogenoperationen an Neugeborenen,
bzw. Kleinkindern. Zum Großteil werden diese Patienten nach wie vor im tiefen
hypothermen Kreislaufstillstand (Deep Hypothermic Circulatory Arrest) bei einer
Körperkerntemperatur von 16 bis 20 °C operiert (16, 28, 36, 47). Indikationen
für einen solchen Eingriff stellen angeborene Aortenbogenanomalien, wie z.B.
die Aortenisthmusstenose mit Aortenbogenhypoplasie, ein unterbrochener
Aortenbogen, oder eine isolierte Aortenbogenhypoplasie dar.
Auch wenn der tiefe hypotherme Kreislaufstillstand seit vielen Jahren das
gängige Verfahren bei Aortenbogenoperationen ist, bleibt das Ausmaß der
wirklichen zerebralen Protektion unsicher. Die meisten klinischen und
experimentellen Studien gehen davon aus, dass ein Kreislaufstillstand von 30
bis 45 Minuten ohne relevante zerebrale Schädigung durchführbar ist (9, 20, 27,
31, 51). Mit zunehmender Dauer allerdings steigt das Risiko neurologischer
Schäden, wie zahlreiche Arbeitsgruppen zeigen konnten (5, 13, 18, 19, 22, 25,
35, 38, 40, 44, 49). Aus diesem Grund wurde intensiv versucht, alternative
Operationsverfahren zu entwickeln, um den Kreislaufstillstand und die damit
verbundenen möglichen negativen Folgen zu vermeiden. Für
Korrekturoperationen bei Neugeborenen hat sich daher bereits der
kontinuierliche hypotherme Low-Flow-Bypass etabliert.
- 6 - Lange Zeit hielt man den tiefen hypothermen Kreislaufstillstand bei Operationen
am Aortenbogen für unverzichtbar, doch viele neuere Forschungsarbeiten
konnten durch die Gegenüberstellung innovativerer Perfusionsverfahren vom
Gegenteil überzeugen (1, 8, 21, 36, 37, 46, 47). In den letzten Jahren hat die
Methode der antegraden kontinuierlichen hypothermen Low-Flow-Perfusion
über den Truncus brachiocephalicus an Bedeutung zugenommen, da sie im
Vergleich zum DHCA weniger neurologische Schäden verursacht, wie
zahlreiche Studien vermuten lassen (2, 3, 4, 12, 22, 23, 24, 26, 30, 33, 34, 39,
41, 45). Ein verbessertes neurologisches Outcome wurde somit als der
wichtigste Vorteil des Low-Flow-Verfahrens schon vielfach nachgewiesen.
Ob dieser klinisch nachweisbare Vorteil auch Einfluss auf die intra- und
postoperative Hämodynamik nimmt, war Gegenstand der vorliegenden
Untersuchung.
In der vorliegenden Arbeit sollten tierexperimentell an 26 männlichen
Jungferkeln die exakten hämodynamischen Veränderungen in Abhängigkeit der
oben genannten Perfusionsverfahren auf verschiedene bestimmbare
hämodynamische Kenngrößen wie Cardiac Output, Cardiac Index, pulmonaler
Widerstand und den Systemwiderstand untersucht werden.
Darüber hinaus war von Interesse, wie sich die Flussbedingungen unter Low-
Flow-Bedingungen in den einzelnen untersuchten Perfusionsabschnitten
(zerebral, subdiaphragmal) verändern und wie sich die Reperfusionsphase auf
diese Areale auswirkt.
- 7 - 4. Material und Methoden
4.1 Versuchstiere
Im Rahmen dieser tierexperimentellen Studie wurden n = 26 männliche
deutsche Jungschweine einem Eingriff am Aortenbogen unterzogen. Die Tiere
waren zum Zeitpunkt des Versuchs nur wenige Tage alt, 10 bis 15 kg schwer
und zwischen 65 und 75 cm groß, sodass neben Anatomie und Physiologie
auch Größe und Gewicht mit Kleinkindern ungefähr vergleichbar waren.
4.2 Gruppeneinteilung
Um beide Perfusionsverfahren miteinander vergleichen zu können, wurden die
Tiere am Versuchstag einer der folgenden Gruppen zugewiesen:
In Gruppe 1 wurden 14 Ferkel in tiefem hypothermen Kreislaufstillstand (DHCA)
operiert. Die übrigen zwölf Tiere aus Gruppe 2 wurden während der Operation
in tiefer Hypothermie mittels kontinuierlichem hypothermen Low-Flow-Bypass
(LFB) mit 30% des HLM-Sollflusses über den Truncus brachiocephalicus rechts
perfundiert.
4.3 Operationsablauf
4.3.1 Narkose
Vor Narkosebeginn wurden alle Tiere standardisiert mit Ketanest (150 mg i.m.)
und Dormicum (10 mg i.m.) prämediziert. Anschließend erfolgte die
Narkoseeinleitung mit Propofol (5 mg/kg i.v.), Sufentanil (5µg/kg i.v.) und
Pancuronium (0,5 mg/kg i.v.). Während der gesamten Operationsdauer wurde
die Narkose mittels einer kontinuierlichen Dauerinfusion von Propofol
(10mg/kg/h i.v.), Sufentanil (2,5 µg/kg/h i.v.) und Pancuronium (0,2 mg/kg/h i.v.)
aufrechterhalten. Ein balancierter Volumenhaushalt wurde bedarfsweise durch
Zugabe von 50 bis 100 ml Schweineblut und bei Hb-Werten über 5 g/dl an der
Herzlungenmaschine außerdem mit einer 1:1-Mischung aus Ringerlösung und
Hydroxy-Äthyl-Stärke (HAES; Voluven®, Fresenius Kabi, Bad Homburg,
Deutschland) aufrecht erhalten.
- 8 - 4.3.2 Monitoring
Die Herzfunktion und die Atmung wurden standardisiert mit einem 5-Kanal-EKG
und einem Pulsoxymeter an einer Vorderpfote (N-595 Pulsoxymeter Fa.
Nellcor, Pleasanton, USA) überwacht.
Ein zweilumiger Kinder–Cava-Katheter (4 F Fa. Arrow, Reading, USA) wurde
operativ in die Vena jugularis interna links als zentralvenöser Zugang gelegt.
Über den gleichen Zugang wurde ein weiterer Katheter zum Bulbus jugularis
links vorgeführt.
Ein 4 F PiCCO-Katheter (Fa. Pulsion Medical Systems AG, München,
Deutschland) in einer der beiden Arteriae femorales und ein intraoperativ nach
Sternotomie gelegter Swan-Ganz-Katheter (7 F, Edwards Swan-Ganz-Katheter,
Baxter Edwards Critical Care, Irvine, USA) in der Arteria pulmonalis dienten
zusätzlich der Beurteilung von hämodynamischen Parametern.
Messungen einer Ultraschall-Flow-Probe (T 206 Fa. Transonic Systems Inc.,
Ithaca, New York, USA) an der nicht instrumentierten Arteria femoralis lieferten
Informationen über den subdiaphragmalen Blutfluss.
Intraoperativ wurden nach Sternotomie noch weitere intrakardiale Katheter
gelegt, um ergänzende Messparameter zu erhalten. Dazu gehörten ein LAP-
Katheter (3 F LAP-Katheter, Fa. Medtronic dlp®, Minneapolis, USA) im linken
Vorhof und ein IVC-Katheter (3 F LAP-Katheter, Fa. Medtronic dlp®,
Minneapolis, USA) in der Vena cava inferior.
Um Aussagen über die zerebrale Perfusion treffen zu können, wurde eine
weitere Ultraschall-Flow-Probe (T 206, s. o.) an der rechten Arteria carotis
communis angebracht.
4.3.3 Operationsverfahren
Die Operation wurde mit einer Mini-Unterbauch-Laparotomie und Anlage eines
Kinder-Cystofix-Systems (Cystofix®Päd, Kinder-Cystofix-System, Fa. Braun,
Melsungen, Deutschland) zur Harnableitung begonnen.
Die eigentliche Herzoperation folgte anschließend nach einer üblichen
medianen Sternotomie, Perikarderöffnung und Heparingabe (400 IE/kg KG).
Lag die gemessene ACT (ACT-Gerät, Hemotec ACT II, Fa. Medtronic,
Minneapolis, USA) über 500 s, war die Antikoagulation ausreichend und es
- 9 - erfolgte der Anschluss an die HLM (Stöckert, München) mittels Kanülierung der
Aorta ascendens (12 F Fem-Flex II, Fa. Edwards Lifesciences GmbH,
Unterschleissheim, Deutschland) und des rechten Vorhofs (24 F gerade
Kanüle, Fa. Medtronic dlp®, Minneapolis, USA). Anschließend konnte mit der
Perfusion (HLM-Sollfluss 100 ml/kg/min) nach einem standardisierten Protokoll
begonnen werden.
Aortenkanüle
Venöse Kanüle
Abb. 1: Platzierung der Kanülen und Katheter
4.3.3.1 Swan-Ganz-Katheter
Der Swan-Ganz-Katheter wurde intraoperativ über den rechten Ventrikel in die
Arteria pulmonalis vorgeschoben und dort mittels eines entfaltbaren Ballons an
der Katheterspitze platziert. Nach der Thermodilutionsmethode können so im
Rahmen standardisierter Messprotokolle die Herzfunktion und
Kreislaufwiderstände bestimmt werden. In gewissem Ausmaß lässt sich
zusätzlich der Flüssigkeitshaushalt des Organismus mit beurteilen.
LAP-Katheter
Pulmonaliskatheter
- 10 - Der Pulmonalarterienkatheter lieferte während des Versuchs Auskunft über
folgende Parameter:
Herzzeitvolumen (HZV)
Cardiac Index (CI)
Pulmonalarteriendruck (PAP)
Pulmonalarterieller Widerstand (PVR)
4.3.3.2 PiCCO-Katheter
Parallel wurden mittels eines PiCCO-Katheters (Pulse Contour Cardiac Output)
weitere hämodynamische Messungen vorgenommen. Der PiCCO-Katheter
kombiniert die transpulmonale Thermodilution mit der arteriellen
Pulskonturanalyse, um folgende hämodynamische Parameter zu bestimmen:
Herzzeitvolumen (HZV)
Cardiac Index (CI)
Kardialer Funktionsindex (CFI)
Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI)
Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI)
Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI)
Systemvaskulärer Widerstand (SVR)
Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI)
4.3.4 Herzlungenmaschine
Ein Standard-Kinder-HLM-Set (Fa. Sorin; Mailand, Italien) wurde luftfrei mit
einem definierten physiologischen Flüssigkeitsgemisch (s.u.) vorgefüllt
(Priming). Das Priming aus 500 ml HAES 6%, Heparin 100 IE/kg, 300 ml
Schweineblut und 20 ml Bikarbonat 8,4% wurde zunächst hämofiltriert, um den
Hämatokrit anzuheben. Der Hb-Wert sollte dabei im Priming mindestens 4,6
g/dl erreichen.
- 11 - Je nach Bedarf wurden zusätzlich noch 200 ml Schweineblut aus einem
Spenderpool blutgruppengleicher Tiere zugegeben.
Der Sollfluss an der HLM wurde mit 100 ml/kg KG definiert. Während der
gesamten Zeit an der EKZ wurde konventionell hämofiltriert (Hämoconcentrator
DHF O2, Fa. Dideco, Mirandola, Italien) und darauf geachtet, dass der Hb-Wert
während der EKZ nicht unter 5,0 g/dl sinkt und der Base-Excess (BE) -5 nicht
überschreitet. Reguliert wurden diese Parameter durch Zugaben von Blut,
Bikarbonat, bzw. den HLM-Flow. Nach Ende der EKZ wurde in beiden Gruppen
eine modifizierte Ultrafitration (MUF) durchgeführt (32).
4.3.5 Perfusionsverfahren
4.3.5.1 Tiefer hypothermer Kreislaufstillstand
Nach Abkühlen der Körperkerntemperatur an der HLM auf eine rektale
Temperatur von 20 °C (Gruppe 1 / DHCA), wurde die Aorta ascendens
abgeklemmt. Über die Aortenwurzel wurde eine 4 °C kalte kristalloide
Kardioplegie nach Bretschneider (30 ml/kg KG Custodiol®, Fa. Dr. Franz Köhler
Chemie GmbH, Alsbach-Hähnlein, Deutschland) infundiert. Anschließend
wurde der Kreislauf für die folgenden 60 Minuten abgestellt. Nach diesem
einstündigen Kreislaufstillstand folgten zehn Minuten Reperfusion in tiefer
Hypothermie mit anschließender Wiedererwärmung an der HLM auf eine
rektale Temperatur von 37 °C. Zeigte das Herz in der Wiedererwärmungsphase
bei 35 °C von selbst noch keine Aktivität, wurde je nach Bedarf mit 5 bis 15 J
defibrilliert. Durch Infusion von Katecholaminen (Dobutrex 5 µg/kg/min.), bzw.
durch zusätzliche Volumengabe wurden die Kontraktilität des Herzmuskels,
bzw. der Blutdruck reguliert.
War eine rektale Temperatur von 37 °C erreicht, erfolgte die Beendigung der
EKZ. Nach Operationsende wurde für 20 Minuten eine modifizierte Ultrafiltration
nach Elliott et. al., bzw. in dem von Münch et al. modifizierten Erlanger-
Verfahren (32) angeschlossen.
- 12 - 4.3.5.2 Kontinuierliche hypotherme Low-Flow-Perfusion
Versuchstiere der Gruppe 2 (LF) wurden über die HLM analog zum aktuellen
klinischen Vorgehen auf eine weniger protektive Temperatur von nur 24 bis
25°C rektal gekühlt. Wie in Gruppe 1 wurde nun die Aorta ascendens
abgeklemmt und die Herzaktivität durch Infusion einer 4 °C kalten kristalloiden
Kardioplegielösung nach Bretschneider (30 ml/kg KG; s.o.) gestoppt. Um den
anschließenden Aortenbogeneingriff in einem blutleeren Operationsfeld
durchführen zu können ohne aber die Organperfusion für diesen Zeitraum zu
unterbinden, wurde die arterielle Perfusionskanüle nach Induktion des
kardioplegischen Herzstillstands von der Aorta ascendens in den Truncus
brachiocephalicus rechts vorgeschoben und dort mit einem Tourniquet fixiert.
Mit einem zusätzlich angelegten arteriellen Druckmesskatheter in der Arteria
subclavia konnten die Drücke auch während der anschließenden Low-Flow-
Phase kontinuierlich überwacht werden. Die Kopf-Hals-Gefäße sowie die Aorta
descendens wurden abgeklemmt. Anschließend folgte eine 60-minütige Phase
der kontinuierlichen, hypothermen, antegraden Low-Flow-Perfusion über die
Aortenkanüle im Truncus brachiocephalicus mit 30% des Sollflusses (30 ml/kg
KG/min). Während dieser Operationsphase war keine konventionelle
Ultrafiltration möglich. Nach Beendigung der einstündigen kontinuierlichen
hypothermen Low-Flow-Perfusion wurden die Gefäßklemmen geöffnet und die
Aortenkanüle wieder in die Aorta ascendens zurückgeschoben. Sowohl die
Reperfusion, als auch die anschließende MUF erfolgten analog zu dem
Vorgehen in Gruppe 1 (s. 4.3.5.1).
Abb. 2: Platzierung der Aortenkanüle im Truncus brachiocephalicus
- 13 - 4.4 Messzeitpunkte
Die standardisierten Messzeitpunkte wurden gemäß dem Versuchsprotokoll
konstant über den gesamten Versuchszeitraum eingehalten und galten für alle
Gruppen gleichermaßen. Sie sind in folgender Tabelle aufgelistet.
MESSZEITPUNKT VERSUCHSPHASE
t 0 Baseline-Messung nach Narkoseeinleitung
t 1
Baseline-Messung nach voller Instrumentierung, nach
Thorakotomie und kompletter Anlage aller
Messkatheter und Ultraschall-Flow-Proben, vor
Anschluss an die HLM
t 2 an der HLM, ca. 20 Minuten nach Kühlung, ca. fünf
Minuten vor Aortenabklemmung
t 3 (nur bei Gruppe 2) nach 30 Minuten Low-Flow-Perfusion
t 4 fünf Minuten nach Wiedereröffnen der Aortenklemme
(frühe Reperfusion)
t 5 30 Minuten nach Reperfusion
t 6 Nach Abgang von der HLM
t 7 Nach Beendung der MUF
Tab. 1: Messzeitpunkte
4.5 Laboranalysen
Zu jedem Messzeitpunkt (t 0 bis t 7) wurden aus der Arteria femoralis, der Vena
jugularis interna und der Vena cava inferior Blutproben entnommen.
Anschließend wurden Blutgasanalysen (BGA) und Laboranalysen im Serum
durchgeführt. Letztere wurden nach Zentrifugation der Proben in der
Kühlzentrifuge und vierwöchiger Lagerung bei -20 °C en bloc vorgenommen.
- 14 -
4.5.1 Blutgasanalyse
Mit Hilfe eines Auto-Analyzers (Fa. Radiometer Copenhagen) konnten die
Blutgasanalysen (BGA) ausgewertet werden. Somit lagen zu jedem
Messzeitpunkt neben der Oxymetrie auch folgende Parameter des Elektrolyt-
und Säure-Basen-Haushalts vor:
pH-Wert
Sauerstoffpartialdruck (pO2)
Kohlendioxidpartialdruck (pCO2)
Natrium (Na+)
Kalium (K+)
Calcium (Ca2+)
Lactat (Lac)
Glucose (Glu)
Base excess (BE)
Bikarbonat (HCO3-)
Hämatokrit (Hkt)
Hämoglobin (Hb)
Sauerstoffsättigung (SaO2)
4.5.2 Laboranalysen im Serum
Im Serum der gewonnenen Blutproben wurden im Zentrallabor der
Universitätsklinik Erlangen (Leiter: Dr. med. H. Parsch) nach standardisierten
Untersuchungsmethoden verschiedene Laborparameter bestimmt, die als
Kenngrößen Aufschluss über den intraoperativen Zustand der wichtigsten
Organsysteme geben können.
Dabei diente Troponin I als relativ spezifischer kardialer Marker (Auto-Analyzer
Access II, Chemifluoreszenz-Immunoassay, Fa. Beckman-Coulter, Fullterton
CA, USA).
- 15 - 4.6 Versuchsgenehmigung
Die Durchführung der Versuche richtete sich nach den geltenden Richtlinien
des Tierschutzgesetzes.
Genehmigt wurde der Versuchsantrag am 03.12.2003 durch die zuständige
Regierung Mittelfrankens (AZ 621 - 2537.31-20/03).
4.7 Datenauswertung
Die erhobenen Daten wurden in eine Datenbank übertragen und
computergestützt ausgewertet (EXCEL®, Fa. Microsoft® und SPSS® für
Windows, Fa. Microsoft Cooperation, Redmond, USA). Die berechneten
Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM angegeben.
Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf Unterschiede auf ein Signifikanzniveau
von p < 0,05 (signifikant *), bzw. von p < 0,01 (hoch signifikant **) geprüft. Lag
eine Normalverteilung vor, erfolgte die statistische Auswertung mittels des
Student-t-Test für unpaare Daten, bei Nicht-Normalverteilung mittels des nicht-
parametrischem U-Test.
- 16 -
5. Ergebnisse
5.1 Basisvergleiche
5.1.1 Größe und Gewicht der Versuchstiere
Mit einer Durchschnittsgröße von 71,5 ± 1,0 cm in der Stillstandgruppe
(Gruppe 1) und 68,6 ± 0,7 cm in der Low-Flow-Gruppe (Gruppe 2), bzw. einem
Durchschittsgewicht von 12,4 ± 0,3 kg in Gruppe 1 und 11,0 ± 0,2 kg in
Gruppe 2 berechnete sich trotz der nur geringen Differenz für beide Parameter
eine Signifikanz von p < 0,05.
5.1.2 Operationszeiten
Die komplette Operationszeit (Schnitt-Nahtzeit) in Gruppe 1 (LF) betrug
200,2 ± 3,7 Minuten, in Gruppe 2 (DHCA) hingegen nur 184,9 ± 2,8 Minuten,
woraus sich ein hoch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen
berechnete (p < 0,01).
Aufgrund der unterschiedlichen Perfusionsverfahren war die Perfusionszeit an
der HLM (HLM-Zeit) in der Stillstandgruppe mit 105,2 ± 3,2 Minuten um etwa 45
Minuten kürzer, als in der Low-Flow-Gruppe mit 149,9 ± 2,8 Minuten. Auch hier
lag verfahrensbedingt mit p < 0,01 ein hoch signifikanter Unterschied vor.
Hinsichtlich der Abklemmzeiten der Aorta ascendens (Ischämiezeit des
Myokards) berechnete sich definitionsgemäß bei strikter Einhaltung des
vorgegebenen Versuchsprotokolls keine Differenz zwischen den untersuchten
Versuchsgruppen (DHCA: 68,0 ± 3,7 Minuten; LF: 68,0 ± 3,5 Minuten; n.s.).
- 17 -
Abb. 3: Operationszeiten der Versuchstiere
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
5.1.3 Temperaturverlauf
Der Verlauf der rektal gemessenen Temperatur wurde über die gesamte Dauer
des Versuchs aufgezeichnet.
Bei korrektrer Anwendung des vorgeschriebenen Versuchsprotokolls für beide
Gruppen zeigten sich im Zeitintervall kurz vor Abklemmung der Aorta
ascendens bis zur frühen Reperfusion (t 2, t 3, t 4) Temperaturunterschiede mit
einer hohen Signifikanz von p < 0,01. Ausschlaggebend hierfür ist die Tatsache,
dass die Tiere aus Gruppe 2 mit 25 °C um etwa fünf °C weniger stark in die
Hypothermie versetzt wurden, als die Tiere in Gruppe 1 mit 20 °C.
200,2 184,9
68,0
105,2
68,0
149,9
0
50
100
150
200
250
HLM-Zeit OP-Zeit
Zeit (min)
**
**
n. s.
Ischämiezeit
- 18 -
Abb. 4: Rektal gemessener Temperaturverlauf
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
5.1.4 Flüssigkeitshaushalt
Rückschlüsse auf Veränderungen des Flüssigkeitshaushalts konnten anhand
der Mengen des Urins, der konventionellen Ultrafiltration (KUF) und der
modifizierten Ultrafiltration (MUF) gezogen werden. Darin zeigt sich allgemein
eine veränderte Flüssigkeitsbilanz in Gruppe 1.
Die Urinausscheidung der Tiere aus der Stillstandgruppe lag durchschnittlich
bei 333,4 ± 74,4 ml und damit signifikant höher als bei den Tieren aus der
Low-Flow-Gruppe mit 219,5 ± 27,7 ml (p < 0,05).
Die Menge des konventionellen Ultrafiltrats (KUF), die während der HLM-
Perfusion überschüssige Flüssigkeitsmengen eliminieren sollte, zeigt einen
hochsignifikanten Unterschied (p < 0,01). Während in Gruppe 2 die
Filtratmenge 484,17 ± 88,2 ml beträgt, ist sie in Gruppe 1 mit 817,14 ± 74,4 ml
fast doppelt so hoch.
Temperatur (°C)
*
** ** **
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
t 0 t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7
Messzeitpunkt
- 19 -
Anders verhält es sich mit den Filtratmengen der modifizierten Ultrafiltration
(MUF), die nach Abschluss der Operation für 20 Minuten durchgeführt wurde.
Hier ließ sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen verzeichnen
(DHCA: 430,71 ± 21,1 ml vs. LF: 411,7 ± 21,1 ml; n. s.).
Abb. 5: Flüssigkeitshaushalt
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
333,4
219,5
817,14
484,17
430,71 411,67
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
*
**
Urin KUF MUF
Flüssigkeitsmenge (ml)
- 20 -
5.2 Hämodynamik
5.2.1 Flow-Messungen
Durch Anwendung von kontinuierlich messenden Ultraschall-Flow-Proben
sowohl an der rechten Arteria femoralis, als auch an der rechten Arteria carotis
communis konnten zu jedem Zeitpunkt während des Versuchs einerseits
subdiaphragmale, andererseits zerebrale Blutflussveränderungen während der
unterschiedlichen Operationsphasen zugeordnet und miteinander verglichen
werden.
5.2.1.1 Carotisflow
Die an der rechten Arteria carotis communis ermittelten Blutflüsse (Carotisflow)
waren während der gesamten Operation zwischen beiden untersuchten
Versuchgruppen nicht signifikant verschieden. Ein deutlicher Unterschied des
gemessenen Carotisflows machte sich definitionsgemäß zum Messzeitpunkt t 3
bemerkbar. In der Stillstandgruppe (Gruppe 1) war hier entsprechend des
Perfusionsverfahrens kein Fluss zu verzeichnen, während in der Low-Flow-
Gruppe (Gruppe 2) ein Flow von 120,5 ± 9,0 ml/min vorlag. Verglichen mit dem
Blutfluss vor Aortenabklemmung (t 2: 75,1 ± 10,7 ml/min) war dieser also fast
doppelt so hoch. Nach Wiedereröffnen der Aortenklemme (t 4) stiegen die
Flüsse in beiden Versuchsgruppen kontinuierlich bis auf höhere Werte als die
Ausgangswerte an und veränderten sich dann nach Abgang von der HLM (t 6)
kaum noch.
- 21 -
Abb. 6: Intraoperativ gemessener Carotisflow (ml/min)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
5.2.1.2 Femoralisflow
Die Flüsse sanken in beiden Gruppen bis zum Messzeitpunkt t 3 auf einen
Nullfluss ab und stiegen in der Reperfusionsphase kontinuierlich wieder an, bis
die EKZ abgeschlossen war.
Wie bei den Carotisflows zeigen sich auch bei den Flüssen in der Arteria
femoralis über die Dauer des kompletten Versuchs keine signifikanten
Unterschiede. Dies gilt auch für den Messzeitpunkt t 3. War in Gruppe 1
definitionsgemäß kein Fluss zu messen, lässt er sich in Gruppe 2 mit einem
Wert von 1,0 ± 0,3 ml/min ebenfalls faktisch als Nullfluss bezeichnen.
Anschließend stiegen die Flüsse in allen Versuchsgruppen wieder an und
erreichten schließlich am Versuchsende (t 7) höhere Werte als anfangs (t 1).
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7
Flow (ml/min)
Messzeitpunkt
- 22 -
Abb. 7: Intraoperativ gemessener Femoralisflow (ml/min)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
5.2.2 Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD)
Die Kurven für den mittleren arteriellen Blutdruck (MAD) verlaufen ohne
wesentliche signifikante Unterschiede weitgehend parallel. Zum Messzeitpunkt
t 3 war in der Stillstandgruppe aufgrund des Kreislaufstillstands kein Blutdruck
messbar. Gleichzeitig wurde der Blutfluss in der Low-Flow-Gruppe über einen
Bypass im Truncus brachiocephalicus bei 30% des Soll-Herzzeitvolumens
(HZV) aufrechterhalten. Intravenös applizierte Vasodilatatoren (Nitroprussid-
Natrium) halfen, den Blutdruck in der rechten Arteria subclavia während der
Low-Flow-Phase auf Werte von maximal 50 mmHg zu begrenzen.
Die Gruppe 1 (DHCA) unterschied sich während der frühen Reperfusionsphase
(t 4) von Gruppe 2 (LF) signifikant (p < 0,05). Der zu diesem Zeitpunkt
gemessene MAD-Wert von 50,1 ± 2,9 mmHg war signifikant niedriger, als der
für Gruppe 2 bestimmte Wert (63,8 ± 5,4 mmHg).
In beiden Versuchsgruppen fielen die MAD-Werte während der Phase der
Wiedererwärmung (t 4, t 5) wieder etwas ab (Gruppe 1: 41,2 ± 1,6 mmHg,
Gruppe 2: 43,1 ± 2,7 mmHg), um anschließend bis zum Versuchsende wieder
langsam anzusteigen.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7
Messzeitpunkte
Flow (ml/min)
- 23 - Nach Abschluss der EKZ (t 6) war ein weiterer signifikanter Unterschied von
p < 0,05 zu messen. Die Gruppe 1 lag mit Mitteldrücken um 50,8 ± 2,6 mmHg
signifikant unter den für Gruppe 2 ermittelten Werten von 59,6 ± 2,0 mmHg.
Abb. 8: Mittlerer arterieller Blutdruck (MAD in mmHg)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 0 84,0 ± 7,8 73,8 ± 5,0 n. s.
t 1 67,3 ± 3,5 62,5 ± 3,1 n. s.
t 2 52,9 ± 2,1 55,1 ± 3,4 n. s.
t 3 0 49,7 ± 4,7 n. s.
t 4 50,1 ± 2,9 63,8 ± 5,4 p < 0,05
t 5 41,2 ± 1,6 43,1 ± 2,7 n. s.
t 6 50,8 ± 2,6 59,6 ± 2,0 p < 0,05
t 7 62,1 ± 4,8 65,4 ± 4,1 n. s.
Tab. 2: Mittlerer arterieller Druck (MAD in mmHg)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
**
Messzeitpunkt0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
t 0 t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7
MAD (mmHg)
- 24 - 5.2.3 Linker Vorhofdruck (LAP)
Vor Anschluss und nach Abgang von der HLM (t 1, t 6, t 7) wurde der linke
Vorhofdruck (LAP in mmHg, Normwerte: 6 bis 12 mmHg) mit Hilfe eines LAP-
Katheters im linken Herzohr gemessen. Die Ausgangswerte vor Anschluss der
HLM (t 1: DHCA: 6,1 ± 1,0 mmHg; LF: 6,5 ± 0,7 mmHg) und die Werte am
Versuchsende (t 7: DHCA: 6,8 ± 1,2 mmHg; LF: 7,0 ± 1,2 mmHg) lagen in
beiden Gruppen nahe beieinander. Nach Abgang von der HLM (t 6) zeigte sich
eine etwas größere Differenz (DHCA: 7,1 ± 0,9 mmHg; LF: 0,8 ± 0,2 mmHg),
die allerdings statistisch nicht signifikant ist.
Abb. 9: Linker Vorhofdruck (LAP in mmHg)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
5.2.4 Herzzeitvolumen (HZV)
Informationen über das Herzzeitvolumen (HZV in l/min) vor und nach der EKZ
lieferten sowohl der Swan-Ganz-Katheter, als auch der PiCCO-Katheter. Da der
Pulmonalarterienkatheter (PAK) erst intraoperativ gelegt wurde, liegen zum
Zeitpunkt t 0 im Gegensatz zum PiCCO-Katheter noch keine Messwerte vor.
Die unterschiedlichen Messmethoden führten zu differierenden Ergebnissen.
3
4
5
6
7
8
9
t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
LAP (mmHg)
- 25 -
Das über den PiCCO-Katheter gemessene HZV war im Vergleich kontinuierlich
größer, als das über den Swan-Ganz-Katheter ermittelte.
Die mit dem Pulmonalarterienkatheter (PAK) ermittelten Meßwerte lieferten
signifikante Unterschiede zwischen den Versuchgruppen zu den Zeitpunkten
t 1, t 6 und t 7. Deutlich wird auch, dass das „Brutto-HZV“ (ohne
Berücksichtigung von Größe und Gewicht) der Stillstandstiere (DHCA) während
des gesamten Versuches höher war, als das der Low-Flow-Tiere (LF).
Zur Baselinemessung (t 1) lag ein HZV von 1,6 ± 0,1 l/min in Gruppe 1 und
eines von 1,1 ± 0,1 l/min in Gruppe 2 vor. Bis zum nächsten Messzeitpunkt t 6
stiegen die Werte in beiden Gruppen bis auf 1,8 ± 0,1 l/min (DHCA), bzw. 1,6 ±
0,1 l/min (LF) an, um anschließend bis zum Zeitpunkt t 7 auf diesem Niveau zu
stagnieren (DHCA: 1,8 ± 0,1; LF: 1,5 ± 0,1). Zu all diesen Messzeitpunkten
berechnet sich eine Signifikanz von p < 0,05.
Abb. 10: HZV des Pulmonalarterienkatheters (HZVPAK in l/min)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
HZV (l/min)
** *
- 26 -
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 1 1,6 ± 0,1 1,1 ± 0,1 p < 0,05
t 6 1,8 ± 0,1 1,6 ± 0,1 p < 0,05
t 7 1,8 ± 0,1 1,5 ± 0,1 p < 0,05
Tab. 3: HZV des Pulmonalarterienkatheters (HZVPAK in l/min)
p < 0,05 (signifikant)
Die mit dem PiCCO-Katheter ermittelten Herzzeitvolumina zeigten schon zur
Baseline-Messung unmittelbar nach Narkoseeinleitung (t 0) höhere Werte mit
einem signifikanten Unterschied (p < 0,05) für die Tiere aus Gruppe 1
verglichen mit Gruppe 2 (2,5 ± 0,2 l/min vs. 1,7 ± 0,1 l/min). In beiden
Versuchsgruppen sank das HZV nach medianer Thorakotomie mit Vertiefung
der Narkose, allerdings waren die Unterschiede zum Messzeitpunkt t 1 noch
immer signifikant verschieden (p<0,05). Während die Stillstandtiere (Gruppe 1)
zu diesem Zeitpunkt ein HZV von 1,9 ± 0,1 l/min erreichten, lag es bei den Low-
Flow-Tieren (Gruppe 2) um 1,5 ± 0,1 l/min.
Anders als beim PAK glichen sich bei den Messungen des PiCCO-Katheters
die ermittelten HZV-Werte nach Ende der EKZ (t 6, t 7) einander an, nachdem
sie vor Anschuss an die HLM, ebenso wie beim Swan-Ganz-Katheter, in der
Stillstandgruppe über den Werten der Low-Flow-Gruppe lagen. Nach
Beendigung der extrakorporalen Zirkulation (t 6), bzw. der modifizierten
Ultrafiltration (t 7) war kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zu
erkennen.
- 27 -
Abb. 11: HZV des PiCCO-Katheters (HZVPiCCO in l/min)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 0 2,5 ± 0,2 1,7 ± 0,1 p < 0,05
t 1 1,9 ± 0,1 1,5 ± 0,1 p < 0,05
t 6 2,3 ± 0,1 2,3 ± 0,2 n. s.
t 7 2,3 ± 0,2 2,0 ± 0,2 n. s.
Tab. 4: HZV des PiCCO-Katheters (HZVPiCCO in l/min)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
Verglichen mit den Ausgangswerten (t 0, t 1) war für die Tiere der Gruppe 2
(LF) zum Ende des Versuchs (t 6, t 7) ein relativer Anstieg des HZV zu
verzeichnen, während das HZV der Tiere aus Gruppe 1 (DHCA) zu diesen
Zeitpunkten unter den ermittelten Ausgangwerten lag. Berechnet man die
Differenz der HZV-Werte am Versuchende (t 6, t7) von den Ausgangs-HZV-
Werten (t 0, t1) so ermittelt sich statistisch ein signifikanter bzw.
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
HZV (l/min)
*
*
- 28 - hochsignifkanter Unterschied für die Tiere der Gruppe 2 nach Anwendung der
kontinuierlichen hypothermen Low-Flow-Perfusionstechnik. Ähnliches, jedoch in
deutlich abgeschwächter Form lässt sich auch für die Tiere der Gruppe 1 nach
Anwendung des tiefen hypothermen Kreislaufstillstandes berechnen.
HZV-Differenz Signifikanzniveau p
Messzeitpunkte im Vergleich
Gruppe 1
(DHCA)
Gruppe 2
(LF)
Gruppe 1
(DHCA)
Gruppe 2
(LF)
t 6 vs. t 0 - 0,16 ± 0,24 0,53 ± 0,23 n. s. p < 0,05
t 7 vs. t 0 - 0,22 ± 0,28 0,22 ± 0,14 n. s. p < 0,05
t 6 vs. t 1 0,49 ± 0,17 0,74 ± 0,28 p < 0,01 p < 0,01
t 7 vs. t 1 0,43 ± 0,23 0,43 ± 0,17 p < 0,05 p < 0,01
Tab. 5: HZV des PiCCO-Katheters im Vergleich
p < 0,01 (hoch signifikant)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
5.2.5 Cardiac-Index (CI)
Der Cardiac-Index (CI in l/min/m2) beschreibt das HZV im Bezug auf die
Körperoberfläche (KÖF). Analog zum HZV wurde der CI aus den mit dem PAK-
und dem PiCCO-Katheter ermittelten Werten berechnet.
Im Gegensatz zum HZV waren hier aber die Ergebnisse zwischen den beiden
Gruppen nicht verschieden. Bei beiden Kathetermessungen lagen während der
gesamten Operation die CI-Werte der Versuchsgruppe 1 zwar tendenziell höher
als die Werte der Versuchsgruppe 2, der Unterschied war aber zu keinem
Zeitpunkt signifikant.
Der Swan-Ganz-Katheter ermittelte nur vor Beginn der EKZ (t 1) eine
signifikante Differenz zwischen der Gruppe 1 (2,9 ± 0,2 l/min/m2) und Gruppe 2
(2,3 ± 0,2 l/min/m2). Zu allen anderen Messzeitpunkten unterschieden sich die
Messungen des PAK in beiden Gruppen nicht signifikant voneinander.
- 29 -
Abb. 12: Cardiac Index des Pulmonalarterienkatheters (CIPAK in l/min/m2)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 1 2,9 ± 0,2 2,3 ± 0,2 p < 0,05
t 6 3,4 ± 0,2 3,2 ± 0,2 n. s.
t 7 3,4 ± 0,1 3,0 ± 0,2 n. s.
Tab. 6: Cardiac Index des Pulmonalarterienkatheters (CIPAK in l/min/m2)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
Die Messungen des PiCCO-Katheters zeigten schon bei der Baseline-Messung
(t 0) Unterschiede. So war der CI in Gruppe 1 mit 5,1 ± 0,4 l/min/m2 signifikant
(p < 0,05) höher, als in Gruppe 2 mit 3,7 ± 0,2 l/min/m2. Anschließend fielen die
CI-Werte ab und lagen zum Zeitpunkt t 1 bei 3,9 ± 0,2 l/min/m2 in Gruppe 1 und
bei 3,2 ± 0,2 l/min/m2 in Gruppe 2. Auch hier zeigt sich noch eine Signifikanz
von p < 0,05. Zu den restlichen Messzeitpunkten stiegen die CI-Werte wieder
an, signifikante Unterschiede waren aber nicht mehr zu verzeichnen.
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
CI (l/min/m2)
*
- 30 -
Wie bei den Messungen des PAK-, war auch bei den Ergebnissen des PiCCO-
Katheters der CI während der gesamten Operation in Gruppe 1 höher als in
Gruppe 2.
Abb. 13: Cardiac Index des PiCCO-Katheters (CIPiCCO in l/min/m2)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 0 5,1 ± 0,4 3,7 ± 0,2 p < 0,05
t 1 3,9 ± 0,2 3,2 ± 0,2 p < 0,05
t 6 5,0 ± 0,3 4,4 ± 0,3 n. s.
t 7 4,9 ± 0,4 4,2 ± 0,3 n. s.
Tab. 7: Cardiac Index des PiCCO-Katheters (CIPiCCO in (l/min/m2)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
CI (l/min/m2)
*
*
- 31 -
Der CI liegt in der Stillstandgruppe zum Messzeitpunkt t 0 höher, als am
Versuchsende (t 7), während er in der Low-Flow-Gruppe dagegen zum
Zeitpunkt t 7 angestiegen ist und hoch signifikant über dem Baselinewert (t 0)
liegt.
CI - Differenz Signifikanzniveau p
Messzeitpunkte im Vergleich
Gruppe 1
(DHCA)
Gruppe 2
(LF)
Gruppe 1
(DHCA)
Gruppe 2
(LF)
t 6 vs. t 0 - 0,30 ± 0,47 0,71 ± 0,21 n. s. p < 0,01
t 7 vs. t 0 - 0,17 ± 0,58 0,49 ± 0,30 n. s. p < 0,05
t 6 vs. t 1 1,08 ± 0,35 1,15 ± 0,35 n. s. p < 0,01
t 7 vs. t 1 0,94 ± 0,50 0,93 ± 0,35 n. s. p < 0,01
Tab. 8: Cardiac Index des PiCCO-Katheters im Vergleich
p < 0,01 (hoch signifikant)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
5.2.6 Prozentuale Verbesserung des Cardiac Index (CI) und des
Herzzeitvolumens (HZV)
Bezogen auf die Ausgangslage vor Versuchsbeginn zeigten die im
Kreislaufstillstand operierten Tiere sogar eine verschlechterte
Myokardauswurfleistung als die Tiere nach Anwendung einer kontinuierlichen
hypothermen Low-Flow-Perfusion. Am Ende des Versuchs lagen sowohl der
Cardiac Index (CI), als auch das Herzzeitvolumen (HZV) aller Tiere, die mittels
Low-Flow-Perfusionstechnik operiert wurden, über dem Ausgangswert vor
Beginn des Versuchs, während die Auswurfleistung der im Stillstand operierten
Tiere ausnahmslos unter den Ausgangswerten lag.
- 32 -
Abb. 14: Prozentuale Verbesserung des HZV verglichen mit t 0
1: DHCA (Deep Hypothermic Circulatory Arrest)
2: LF (Low-Flow)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
Abb. 15: Prozentuale Verbesserung des Cardiac Index verglichen mit t 0
1: DHCA (Deep Hypothermic Circulatory Arrest)
2: LF (Low-Flow)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
94,7
76,4
127,2
87,8
0
50
100
150
200
CO (t 1) CO (t 7)
**
%
n. s.
91,2
74,0
113,9
87,9
0
50
100
150
CI (t 1) CI (t 7)
**
%
n. s.
- 33 - 5.2.7 Spezielle Parameter des Swan-Ganz-Katheters
5.2.7.1 Pulmonalarterieller Druck (PAP)
Der Pulmonalarteriellendruck (PAP in mmHg) beträgt normalerweise 15 bis
25 mmHg und lag bei den Versuchstieren auch etwa in diesen Grenzen.
Insgesamt war der PAP in der Low-Flow-Gruppe während der Operation
kontinuierlich höher als in der Stillstandgruppe. Die Ausgangswerte des PAP
vor Beginn der HLM-Perfusion (t 1) waren mit 12,9 ± 0,6 mmHg (DHCA) und
13,7 ± 0,8 mmHg (LF) fast identisch. Als die EKZ beendet war (t 6), waren alle
PAP-Werte im Vergleich zu t 1 erhöht, eine Signifikanz ergab sich aber erst
zum Zeitpunkt t 7. Konnte nun der PAP in der Stillstandgruppe durch die MUF
noch gesenkt werden, so hatte sie in der Low-Flow-Gruppe keinen Einfluss
mehr. Somit ergab sich eine hoch signifikante Differenz von p < 0,01 zwischen
Gruppe 1 (21,6 ± 1,8 mmHg) und Gruppe 2 (29,4 ± 2,0 mmHg) zum
Versuchsende.
Abb. 16: Pulmonalarteriendruck (PAP in mmHg)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
0
5
10
15
20
25
30
35
t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
PAP (mmHg)
**
- 34 -
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 1 12,9 ± 0,6 13,7 ± 0,8 n. s.
t 6 24,1 ± 2,4 29,6 ± 2,4 n. s.
t 7 21,6 ± 1,8 29,4 ± 2,0 p < 0,01
Tab. 9: Pulmonalarteriendruck (PAP in mmHg)
p < 0,01 (hoch signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
5.2.7.2 Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR)
Mit Hilfe der mit dem Swan-Ganz-Katheter ermittelten Messwerte wurde der
pulmonalarterielle Widerstand (PVR in dyn x s x cm-5) zu den Messzeitpunkten
t 1, t 6 und t 7 nach folgender gängigen Formel errechnet:
PVR = [(PAPmittel – LAP) x 80] / HZV
Der PVR definiert den Afterload des rechten Ventrikels und kann mit Werten
von 80 bis 120 dyn x s x cm-5 als normal eingestuft werden. Bei den
Versuchstieren wurden diese für den Menschen ermittelten Normwerte deutlich
überschritten.
Die Werte der Low-Flow-Gruppe lagen dabei immer über denen der
Stillstandgruppe. Zu Beginn fielen noch keine signifikanten Unterschiede auf.
Dies änderte sich nach Abgang von der HLM. Alle PVR-Werte waren im
Vergleich zu t 1 angestiegen. Zum Messzeitpunkt t 6 war der PVR der Gruppe 1
(756,9 ± 121,1 dyn x s x cm-5) mit p < 0,05 signifikant geringer, als der von
Gruppe 2 (1297,2 ± 199,6 dyn x s x cm-5).
Trotz der MUF stieg in Gruppe 2 der PVR zum Zeitpunkt t 7 sogar noch auf
1399,0 ± 230,9 dyn x s x cm-5 an, so dass er mit einem fast doppelt so hohen
Wert einen hoch signifikanten Unterschied (p < 0,01) zur Gruppe 1
(752,2 ± 77,8 dyn x s x cm-5) aufzeigte.
- 35 -
Abb. 17: Pulmonalarterieller Widerstand (PVR in dyn x s x cm-5)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
** p < 0,01 (hoch signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 1 189,5 ± 65,7 575,9 ± 84,9 n. s.
t 6 756,9 ± 121,1 1297,2 ± 199,6 p < 0,05
t 7 752,2 ± 77,8 1399,0 ± 230,9 p < 0,01
Tab. 10: Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR in (dyn x s x cm-5)
p < 0,01 (hoch signifikant)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
PVR (dyn x s x cm-5)
***
- 36 -
5.2.8 Spezielle Parameter des PiCCO-Katheters
5.2.8.1 Cardiac Function Index (CFI)
Mit dem Cardiac Function Index (CFI in l/min), der aus dem Verhältnis von CI
und GEDVI ermittelt wird, kann die Inotropie des Herzens abschätzend beurteilt
werden. Bei Werten von 4,5 bis 6,5 l/min kann man beim Menschen von einer
normalen Kontraktilität des Herzens ausgehen. Diese berechneten Werte waren
bei allen Tieren im Versuch deutlich höher gelegen.
Der CFI schwankte während der Operation kaum. Die Werte der
Stillstandgruppe lagen im Verlauf kontinuierlich über denen der Low-Flow-
Gruppe.
Zu den Berechnungen lässt sich darüber hinaus noch sagen, dass im
Versuchsverlauf (t 1 bis t 6) der CFI in beiden Gruppen anstieg.
Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bestanden nicht.
Abb. 18: Cardiac Function Index (CFI in l/min)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
0
5
10
15
20
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
CFI (l/min)
- 37 -
5.2.8.2 Systemvaskulärer Widerstand (SVR)
Während der PVR die Nachlast (Afterload) des rechten Ventrikels darstellt,
kann man mit dem Systemvaskulären Widerstand (SVR in dyn x s x cm-5) den
Afterload des linken Ventrikels beurteilen:
SVR = [(MAD – ZVD) x 80] / HZV
Die beim Menschen vorliegenden Normwerte von 900 bis 1200 dyn x s x cm-5
wurden in den Versuchen speziesbedingt übertroffen.
Der SVR war in beiden Versuchsgruppen vor Anschluss an die HLM (t 0, t 1)
erhöht, fiel aber nach Beendung der EKZ (t 6, t 7) deutlich ab. Dabei lagen die
SVR-Werte der Low-Flow-Tiere tendenziell während der gesamten Operation
über denen der Stillstand-Tiere.
Ganz zu Beginn (t 0) unterschied sich der SVR der Gruppe 1 dabei mit
2692,9 ± 266,4 dyn x s x cm-5 signifikant von dem der Gruppe 2 mit
3400,2 ± 245,7 dyn x s x cm-5 (p < 0,05).
Abb. 19: Systemvaskulärer Widerstand (SVR in dyn x s x cm-5)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
p < 0,05 (signifikant)
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
SVR (dyn x s x cm-5)
*
- 38 -
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 0 2692,9 ± 266,4 3400,2 ± 245,7 p < 0,05
t 1 2752,5 ± 253,4 3422,3 ± 360,8 n. s.
t 6 1660,0 ± 142,9 1877,5 ± 167,4 n. s.
t 7 1850,2 ± 232,6 2131,8 ± 174,0 n. s.
Tab. 11: Systemvaskulärer Widerstand (SVR in dyn x s x cm-5)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
5.2.8.3 Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI)
Der SVR in Bezug auf den CI ergibt den Systemvaskulären Widerstandsindex
(SVRI in dyn x s x cm-5 x m2):
SVRI = [(MAD – ZVD) x 80] / CI
Dieser lag, wie auch der SVR, vor der EKZ (t 0, t 1) höher, als danach (t 6, t 7)
und zeigte ebenfalls höhere Werte in der Low-Flow-Gruppe, als in der
Stillstandgruppe.
Allerdings ließen sich bei ihm zu keinem Messzeitpunkt signifikante
Unterschiede ermitteln.
- 39 -
Abb. 20: Systemvaskulärer Widerstandsindex (SVRI in dyn x s x cm-5 x m2)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
5.2.8.4 Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI)
Das dem Herzen zur Verfügung stehende intrathorakale Blutvolumen wird über
den Intrathorakalen Blutvolumenindex (ITBVI in ml/m2) abgeschätzt und setzt
sich rechnerisch aus dem GEDV, dem Blutvolumen im Herzen und dem
Blutvolumen in der Lunge zusammen. Es ist somit eine volumetrische Messung
des Preloads und sollte sich beim erwachsenen Menschen im Bereich 850 bis
1000 ml/m2 bewegen. Bei den Tieren ließen sich wesentlich geringere Werte
ermitteln.
Bei allen Versuchsgruppen fiel der ITBVI von höheren Ausgangswerten (t 0, t 1)
auf niedrigere Werte nach Abgang von der HLM (t 6, t 7). Dabei verläuft die
Kurve der Stillstandtiere immer oberhalb der der Low-Flow-Tiere.
Es waren keine signifikanten Unterschiede zu finden.
0
500
1000
1500
2000
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
SVRI (dyn x s x cm-5 x m2)
- 40 -
Abb. 21: Intrathorakaler Blutvolumenindex (ITBVI in ml/m2)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
n. s. (nicht signifikant)
5.2.8.5 Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI)
Der Extravasale Lungenwasserindex (EVLWI in ml/kg) macht bezogen auf die
Körperoberfläche als „Lungenödemmarker“ Aussagen über das Volumen,
welches sich extravasal im Lungengewebe befindet. Somit ist er auch ein Maß
für das thorakale Volumen, das vom Herzen nicht ausgeworfen wird und dem
Kreislauf daher nicht zur Verfügung steht. Als Normwert beim erwachsenen
Menschen gelten 3 bis 7 ml/kg. Die EVLWI-Werte der Versuchstiere lagen bei
diesem Versuchsaufbau alle darüber.
Während der Baseline-Messung (t 0) war zwischen beiden Gruppen
(Gruppe 1: 14,9 ± 1,5 ml/kg; Gruppe 2: 11,6 ± 0,9 ml/kg) ein signifikanter
Unterschied von p < 0,05 zu verzeichnen. Dieser war aber während des
Versuchs anschließend nicht mehr vorhanden. Außerdem fiel auf, dass die
Werte wenige Schwankungen zeigten und in Gruppe 1 während des gesamten
Versuches etwas höher ausfielen, als in der Gruppe 2.
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
ITBVI (ml/m2)
- 41 -
Abb. 22: Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI in ml/kg)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
* p < 0,05 (signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau p
t 0 14,9 ± 1,5 11,6 ± 0,9 p < 0,05
t 1 14,6 ± 1,8 11,9 ± 0,9 n. s.
t 6 13,3 ± 1,0 11,9 ± 0,8 n. s.
t 7 13,7 ± 1,1 11,5 ± 0,7 n. s.
Tab. 12: Extravasaler Lungenwasserindex (EVLWI in ml/kg)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
5.2.8.6 Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI)
Um die Vorlast des linken Ventrikels zu beurteilen, nimmt man den Globalen
enddiastolischen Volumenindex (GEDVI in ml/m2) zur Hilfe. Dieser berechnet
den Füllungszustand des linken Ventrikels nach der Diastole in Bezug auf die
Körperoberfläche (KÖF).
0
5
10
15
20
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
EVLWI (ml/kg)
*
- 42 - Zu Versuchsbeginn (t 0) waren in beiden Gruppen die höchsten Werte zu
verzeichnen (DHCA: 895,4 ± 129,0 ml/m2; LF: 555,9 ± 92,7 ml/m2). Der GEDVI
fiel dann auf niedrigere Werte ab. Sowohl zum Zeitpunkt t 0, als auch nach
Abgang von der HLM (t 6) gab es einen signifikanten Unterschied von p < 0,05
zwischen beiden Gruppen. Mit Werten von 639,8 ± 75,1 ml/m2 lag Gruppe 1
deutlich über Gruppe 2 mit 440,3 ± 49,2 ml/m2.
Abb. 23: Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI in ml/m2)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
*p < 0,05 (signifikant)
Messzeitpunkt Gruppe 1 (DHCA) Gruppe 2 (LF) Signifikanzniveau P
t 0 895,4 ± 129,0 555,9 ± 92,7 p < 0,05
t 1 620,2 ± 87,2 498,8 ± 87,5 n. s.
t 6 639,8 ± 75,1 440,3 ± 49,2 p < 0,05
t 7 562,2 ± 77,6 478,9 ± 58,7 n. s.
Tab. 13: Globaler enddiastolischer Volumenindex (GEDVI in ml/m2)
p < 0,05 (signifikant)
n. s. (nicht signifikant)
300
500
700
900
1100
t 0 t 1 t 6 t 7
Messzeitpunkt
GEDVI (ml/m2)
*
*
- 43 -
5.2.9 Katecholaminbedarf
Nach Abgang von der HLM (t 6, t 7) wurde allen Versuchstieren Dobutrex®
(Dobutamin) blutdruck- und pulsorientiert verabreicht, um die Herzfunktion
postoperativ zu unterstützen, wobei im Katecholaminbedarf des Kreislaufs
keinerlei Unterschiede zwischen beiden Gruppen zu verzeichnen war.
Während die benötigte Katecholaminmenge in der Stillstandgruppe von t 6 auf
t 7 gering abnahm, blieb sie in der Low-Flow-Gruppe konstant.
Abb. 24: Katecholaminbedarf (Dobutrex in µg/kg/min)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
5.3 Laborergebnisse: Troponin
Die Troponinwerte wurden als Parameter herangezogen, um das relative
Ausmaß einer substanziellen Myokardschädigung beurteilen zu können. Die
Troponinkurven beider Gruppen verliefen weitgehend parallel und es ergab sich
kein signifikanter Unterschied zwischen beiden untersuchten Gruppen.
Außerdem war für beide Gruppen zu beobachten, dass die Troponinwerte nach
der Phase der Aortenabklemmung (t 2 bis t 4) während der Reperfusionsphase
(t 4) und bis zum Versuchsende (t 5 bis t 7) kontinuierlich anstiegen.
0
1
2 3
4
5
6
7
8
9 10
11
12
t 6 t 7
Messzeitpunkt
Dobutrex (µg/kg/min)
- 44 -
Abb. 25: Troponin (in ng/ml)
DHCA (deep hypothermic circulatory arrest)
LF (Low-Flow)
n. s. (nicht signifikant)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
t 1 t 2 t 3 t 4 t 5 t 6 t 7
Messzeitpunkt
Troponin (ng/ml)
- 45 - 6. Diskussion
Operationen mit der Herzlungenmaschine (HLM) bedeuten eine entscheidende
Veränderung für jeden Organismus mit der potentiellen Schädigung
verschiedener Organsysteme. Je kürzer daher die einzelnen Phasen an der
HLM andauern, desto besser kann theoretisch der Eingriff verkraftet werden.
Möglichst kurze Ischämie- (Zeitspanne der intraoperativen Aortenabklemmung)
und HLM-Zeiten während herzchirurgischer Eingriffe sind daher zweifellos die
einfachsten Möglichkeiten, das Myokard bzw. den gesamten Organismus so
wenig wie möglich zu belasten.
Für komplexe Operationen, die zwangsweise mit langen Perfusionszeiten an
der HLM verbunden sind, ist es daher aber umso wichtiger, möglichst
schonende Perfusionsverfahren zu entwickeln. Dies gilt insbesondere für
Operationen am Aortenbogen, da hier neben einer Myokardschädigung und
allgemeinen Organschäden auch die Möglichkeit einer ausgeprägten
Hirnschädigung vorliegt.
6.1 Einflüsse des Perfusionsverfahrens
In der kontemporären Herzchirurgie sind sowohl das Verfahren des tiefen
hypothermen Kreislaufstillstands (DHCA), als auch das der hypothermen
antegraden Perfusion über den Truncus brachiocephalicus (Low-Flow-Bypass)
etablierte Methoden für Operationen am Aortenbogen bei Neugeborenen und
Kleinkindern.
Inwieweit die postoperativen hämodynamischen Veränderungen von dem
jeweils gewählten Perfusionsverfahren abhängig sind, sollte in diesem Versuch
verdeutlicht werden.
6.1.1 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf cerebral regionale Blutflüsse
Der Carotisflow nahm in beiden Versuchsgruppen während der Kühlphase
immer mehr ab, bis in der Stillstandgruppe definitionsgemäß ein Nullfluss
vorherrschte. In Gruppe 2 hingegen war während der Low-Flow-Perfusion der
Carotisflow fast doppelt so hoch wie vor der Aortenabklemmung.
- 46 -
Dies ist Folge der einseitigen Blutversorgung des Gehirns über den Truncus
brachiocephalicus rechts. Über den Circulus arteriosus Willisii werden in dieser
Phase beide Hemisphären perfundiert, wodurch die fehlende Blutzufuhr aus der
linken Arteria carotis communis kompensiert werden kann (10, 14, 48, 50, 52).
Beide Gruppen verhielten sich nach der Aortenabklemmung gleichartig. Die
Lactatwerte aus dem linken Bulbus jugularis waren für die Stillstandtiere und
Low-Flow-Tiere ähnlich verändert. Kompensatorisch stiegen in der
Reperfusionsphase die Flüsse mit steigendem HZV an. Am Ende des Versuchs
waren die Flüsse an beiden Gruppen deutlich höher als zu Beginn. Eine direkte
Messung des intrazerebralen Blutflusses durch die Anwendung von
Mikrospheren war nicht möglich.
Abb. 26: Cerebrale Perfusion über den Circulus arteriosus Willisii
6.1.2 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf subdiaphragmale Blutflüsse
Der Femoralisflow verhielt sich ähnlich zum vorbeschriebenen Verlauf des
Carotisflows. Er fiel in beiden Gruppen mit Abnahme der Temperatur ab und
erreichte in der Stillstandgruppe einen Nullfluss und in der Low-Flow-Gruppe
keinen wirklich relevanten antegraden Fluss (1 bis 3 ml/min.). Mit dem
vorliegenden Versuchsprotokoll ließ sich also nicht bestätigen, dass während
der Low-Flow-Perfusion eine effektive subdiaphragmale Perfusion existiert.
Circulus arteriosus Willisii
Arteria vertebralis dextra Arteria carotis
communis sinistra
Truncus brachiocephalicus
Arteria basilaris
Arteria carotis interna sinistra
- 47 - Dies wurde aufgrund der Kenntnis von nativen Kollateralkreisläufen zwischen
dem Truncus brachiocephalicus und der Aorta descendens vermutet. Denn
sowohl in unserem Versuch, als auch in anderen Studien wurde mehrfach
beobachtet, dass während der Low-Flow-Perfusion die Aorta descendens zwar
prall gefüllt war und nach Öffnen der Aortenklemme deutlich Blut retrograd in
den Aortenbogen floss (36, 37, 47). Möglicherweise ist die dabei beschriebene
Füllung der Aorta descendens Folge eines langsamen Blutflusses in der
unteren Körperhälfte, mit dem das Blut nur zäh vorankam („trickle-flow“) und
keine effektive Perfusion im Sinne von Sauerstofftransport und Entsorgung von
Stoffwechselabbauprodukten leisten konnte.
Bei keinem Versuchstier war es auch mit 30 % des Sollflusses möglich, wie er
beim Versuch während der Low-Flow-Perfusion gefahren wurde,
hämodynamisch relevante Blutvolumina über die Kollateralkreisläufe zu fördern
und diese subdiaphragmal zu messen. Eine in den Vorversuchen
vorgenommene Flow-Erhöhung auf mehr als 50 % des Sollflusses konnte auch
keinen messbaren Blutfluss in der Arteria femoralis erzeugen, sondern bewirkte
lediglich einen massiven Blutdruckanstieg. Darüber hinaus konnten in den
Vorversuchen auch keine relevanten Flüsse in der Arteria hepatica und der
Arteria mesenterica gemessen werden.
Wie der Carotisflow, nahm auch der Femoralisflow nach Öffnen der
Aortenklemme in allen Versuchsgruppen mit steigender Temperatur während
der Reperfusion zu. Das lässt sich durch die zunehmende Inotropie des
Herzens in der Reperfusionsphase, gemessen mit dem CFI, erklären. Während
das HZV und somit auch der CI anstiegen, sanken gleichzeitig die Nachlast des
linken Ventrikels, also die Widerstände SVR und SVRI. All diese
Zusammenhänge führten zu einer Flowzunahme in der Arteria femoralis
während der Reperfusion. Trotz Katecholamingabe nach Abgang von der HLM
nahm der Femoralisflow in der Low-Flow-Gruppe ab, der der Stillstandgruppe
nahm geringfügig zu. Durch die MUF wurde dem Kreislauf Volumen entzogen,
was den geringen Effekt auf den Femoralisflow erklären könnte. Aus den
während des Versuchs ermittelten Flusswerten in der Arteria femoralis wird
deutlich, dass die nativen Kollateralsysteme ohne eine vorherige
Konditionierung nicht ausreichend leistungsfähig sind, um ein angemessenes
Quantum an Blutvolumen in die subdiaphragmalen Perfusionsgebiete zu
fördern.
- 48 -
Allerdings kann man in der klinischen Situation häufiger damit rechnen, dass
bereits konditionierte Kollateralkreisläufe vorliegen. In Folge der sehr
langsamen Entwicklung einer Aortenbogenstenose oder der intrauterinen
Entstehung einer Bogenunterbrechung werden zu einem gewissen Grad
Kollateralsysteme trainiert, die mehr zu einer subdiaphragmalen Perfusion
beitragen können (s.u.).
Kollateralsystem Blutfluss
Über die rechte
Arteria subclavia
Rechte Arteria subclavia
Rechte Arteria thoracica interna
Interkostalarterien
Über den Circulus
arteriosus Willisii
Rechte Arteria carotis
Circulus arteriosus Willisii
Arteria vertebralis
Linke Arteria subclavia
Linke Arteria thoracica interna
Interkostalarterien
Über die rechte
Arteria vertebralis
Rechte Arteria vertebralis
Arteria basilaris Circulus ateriosus Willisii
Linke Arteria vertebralis
Linke Arteria subclavia
Linke Arteria thoracica interna
Interkostalarterien
Tab. 14: Native Kollateralsysteme zwischen dem Truncus
brachiocephalicus und der Aorta descendens
- 49 -
6.1.3 Einfluss des Perfusionsverfahrens auf kardiovaskuläre
Funktionsparameter
Mit dieser Studie konnten sehr wichtige Erkenntnisse über die Einflüsse des
Stillstand-, bzw. des Low-Flow-Verfahrens auf die jeweilige Hämodynamik
gewonnen werden. Diese führten zu dem Ergebnis, dass das Low-Flow-
Verfahren nicht nur neuroprotektiv, sondern auch kardioprotektiv ist. Diese
Tatsache lässt sich nicht nur an vereinzelten hämodynamischen Parametern,
sondern auch an einer global verbesserten myokardialen Funktion nachweisen.
Dieses Ergebnis ist für den klinischen Alltag ein sehr wichtiger Aspekt, um im
Rahmen von komplexen Aortenbogenoperationen eine optimale
Myokardprotektion zu erreichen. Relativ gesehen zur Ausgangssituation hat
sich die Myokardfunktion der Low-Flow-Tiere nach der Operation verbessert,
während die Stillstandstiere in etwa ihre Ausgangsituation wieder erreichten.
Eine solche myokardiale Leistungssteigerung nach Aortenbogenoperationen
kann für kritische Vitien, wie z.B. das hypoplastische Linksherzsyndrom (HLHS)
eine große Rolle spielen. Neugeborene mit einem HLHS nutzen einen
singulären rechten Ventrikel als Systemventrikel, der per se bereits ohne die
notwendige Aortenbogenerweiterung nach Norwood an der Grenze seiner
Belastungsfähigkeit arbeitet. Aus diesem Grund könnte der Verzicht auf einen
Kreislaufstillstand für diese Patientengruppe einen enormen Vorteil bieten.
Obwohl sich MAD, LAP und Blutflüsse in der Arteria carotis, bzw. Arteria
femoralis in beiden Versuchsgruppen fast gleich verhielten, war global gesehen
die myokardiale Funktion der Low-Flow-Tiere intra- und postoperativ besser.
Verschiedene hämodynamische Parameter belegen diese relativ neue
Erkenntnis. Während der CFI der Stillstandtiere nach Abgang von der HLM
sank, blieb er bei den Low-Flow-Tieren auf etwa gleicher Höhe bestehen. Das
„Brutto-HZV“ lag in der DHCA-Gruppe während des gesamten Eingriffs über
den Werten der Low-Flow-Tiere. Gleiches galt für den Cardiac-Index vor
Perfusionsbeginn. Man muss dabei aber berücksichtigen, dass die Tiere der
Stillstandsgruppe etwas größer und schwerer waren, als die der Low-Flow-
Gruppe, und sich somit definitionsgemäß höhere HZV-Werte ergeben.
- 50 -
Für beide Gruppen kam es nach Beendigung der Operation und während der
MUF zu einer Zunahme des HZV und des CI. Betrachtet man aber die
Ausgangslage vor Perfusionsbeginn, so konnten die Low-Flow-Tiere
postoperativ ihre Auswurfleistung steigern, was für die Stillstandstiere nicht
zutraf. Diese Beobachtung wird durch die Tatsache gestützt, dass die Tiere der
Low-Flow-Gruppe am Ende der EKZ nicht mehr an Katecholaminen benötigten,
um ein adäquates Cardiac Output zu generieren, als die Tiere der
Stillstandsgruppe. Die Stillstand-Gruppe erfuhr trotz Katecholaminunterstützung
im Gegensatz zur Low-Flow-Gruppe eine Kardiodepression (verglichen mit der
Ausgangslage vor Anschluss der HLM). Daraus lässt sich schließen, dass das
Low-Flow-Perfusionsverfahren neben den neuroprotektiven Eigenschaften auch
ein kardioprotektives Potenzial besitzt und somit für die Patienten einen
doppelten Vorteil bietet, was das postoperative Outcome angeht.
Troponin als hochspezifischer Marker eines Myokardschadens, der bereits die
Entstehung von „Mikronekrosen“ anzeigt, ist im Rahmen kardiochirurgischer
Eingriffe regelmäßig erhöht und war während des Versuchs in beiden
Versuchsgruppen nachweisbar. Die absolut gemessenen Troponinwerte der
Tiere wiesen aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den
Versuchsgruppen auf.
Man kann auch die Überlegung anstellen, ob die bessere Pumpfunktion in der
Low-Flow-Gruppe damit zusammenhängt, dass diese Tiere im Gegensatz zur
Stillstandgruppe statt auf 20 °C, nur auf 24 °C gekühlt wurden. Eventuell führt
die höhere Perfusionstemperatur in Gruppe 2 zu einer geringeren myokardialen
Beeinflussung und somit besseren Herzleistung zu Versuchende.
Verschiedene Parameter blieben durch das Perfusionsverfahren im
Wesentlichen unbeeinflusst. Dies gilt u.a. für die PiCCO-Messwerte, die eine
Veränderung des Volumenstatus anzeigen.
Nach Abgang von der HLM ließen sich erhöhte Werte für den PVR und den
PAP in der Low-Flow-Gruppe messen. Diese Veränderungen lassen sich
folgendermaßen erklären: Durch die längere EKZ werden vermehrt Toxine
freigesetzt. Diese führen zu einem Lungenschaden, was sich eben in oben
genannten erhöhten PVR- und PAP-Werten äußert (11). Diese ließen sich auch
durch die MUF nicht senken, sodass man davon ausgehen kann, dass die
erhöhten Widerstände nicht durch eine Volumenbelastung verursacht wurden.
- 51 -
Negative Auswirkungen hatte dies für die Versuchstiere nicht, dennoch muss
man im klinischen Alltag mit postoperativen Problemen rechnen, wenn Kinder
zusätzlich zu einem Aortenbogenfehler an einem Links-Rechts-Shunt (z.B.
großer VSD) mit flussbedingter pulmonaler Hypertonie leiden. Pulmonal-
hypertensive Krisen beeinflussen die postoperative Morbidität und Mortalität,
was eine intensive Beobachtung von Risikopatienten notwendig macht. Noch
liegen nicht genügend Erfahrungen aus klinischen Studien vor, aber bisher
konnte keine Häufung von pulmonal-hypertensiven Krisen nach Einsatz einer
kontinuierlichen hypothermen Low-Flow-Perfusion festgestellt werden (7).
Durch die KUF wurde dem Kreislauf während der HLM-Zeit kontinuierlich
überschüssige Flüssigkeit entzogen und somit sanken der SVR und folglich
auch der SVRI nach der EKZ im Vergleich zur Baselinemessung.
Zusätzlich ließ die Gabe von Dobutrex den SVR aufgrund der Katecholamin-
verursachten Vasodilatation sinken. Während der MUF am Versuchsende
verändern sich die systemischen Widerstände nicht mehr, sondern stagnieren.
All diese Beobachtungen ließen sich gleichermaßen in beiden Versuchgruppen
machen.
Gemäß dem Frank-Starling-Mechanismus richtet sich das Schlagvolumen nach
der enddiastolischen Wandspannung, welche vor allem vom Volumen und
weniger vom Druck abhängt. Je größer die Zunahme der Vorlast, desto mehr
nimmt auch das Schlagvolumen zu (6). Bei komplexen Eingriffen, wie
Aortenbogenoperationen ist es wichtig, den Volumenstatus der Patienten
konstant zu halten. Als die zuverlässigsten experimentellen Preload-Parameter
gelten der ITBVI und der GEDVI, da sie sowohl das rechte, als auch das linke
enddiastolische Volumen einschließen und somit Aussagen über den
Füllungszustand des gesamten Herzens machen. Der GEDVI scheint ein
sensitiverer Preload-Parameter zu sein, da er nur die Herzvolumina einschließt,
während sich der ITBVI zusätzlich noch auf die Lungenblutvolumina bezieht
(15, 29, 42, 43). In den Versuchsgruppen zeigten beide Parameter keine
relevanten Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen.
- 52 -
6.2 Limitationen des Projekts
Die Versuche erfolgten an gesunden, wenige Tage alten deutschen
Jungschweinen. Die Versuchsbedingungen, wie Operationsdauer, operative
Belastung, operativer Zugangsweg und das Perfusionssystem waren in allen
vier Versuchsgruppen ähnlich, bzw. analog zu den Operationsbedingungen
Neugeborener oder Kleinkinder.
Wie in der klinischen Praxis üblich, wurde eine durch die HLM verursachte
Hämodilution trotz Blutpriming (Schweinespenderblut) vorgenommen. Um
xenoreaktive Effekte sicher zu umgehen, verzichtete man auf Transfusionen
von humanen rhesusnegativen Erythrozytenkonzentrationen der Blutgruppe 0.
Obwohl das Schwein in Anatomie und Physiologie erfahrungsgemäß ein sehr
gutes Äquivalent zum Menschen darstellt, muss man mit möglichen
speziesbedingten Unterschieden zwischen Mensch und Schwein rechnen.
Deshalb können die gewonnen Ergebnisse nicht vollständig und ohne
Einschränkungen auf den Menschen übertragen werden. Es fehlen zum
Beispiel anatomische Informationen darüber, ob die nativ vorhandenen
Kollateralkreisläufe des Schweins eine ähnliche Kapazität haben, wie beim
Menschen. Auch sind die Normbereiche für alle untersuchten
hämodynamischen Parameter am Menschen ermittelt worden. Die
Normbereiche bzgl. HZV, CI, SVR, PVR etc. sind für Ferkel nicht bekannt.
Trotzdem ist man davon ausgegangen, dass die hämodynamischen
Messmethoden, die am Menschen validiert wurden, auch für Schweine
verwendet werden können.
- 53 -
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8. Abkürzungsverzeichnis
Abb Abbildung
BGA Blutgasanalyse
BE Base Excess
CBF Cerebral Blood Flow
CFI Cardiac Function Index
CI Cardiac Index
CO Cardiac Output
DHCA Deep Hypothermic Circulatory Arrest
EKG Elektrokardiogramm
EKZ Extrakorporale Zirkulation
EVLWI Extravasaler Lungenwasserindex
GEDVI Globaler enddiastolischer Volumenindex
HAES Hydroxy-Aethyl-Stärke
Hb Hämoglobin
HLHS Hypoplastisches Linksherzsyndrom
HLM Herzlungenmaschine
HZV Herzzeitvolumen
ITBVI Intrathorakaler Blutvolumenindex
IVC Inferior vena cave (= Vena cava inferior)
J Joule
KÖF Körperoberfläche
LAP Left atrial pressure (= linker Vorhofdruck)
LF Low-Flow
MAD Mittlerer arterieller Blutdruck
MUF Modifizierte Ultrafiltration
n. s. nicht signifikant
p Probability (= Signifikanz)
PAK Pulmonalarterienkatheter
PAP mittlerer Pulmonalarteriendruck
- 63 -
pCO2 Kohlendioxidpartialdruck
PiCCO Pulse Contour Cardiac Output
pO2 Sauerstoffpartialdruck
PVR Pulmonalvaskulärer Widerstand
RRdia Diastolischer Blutdruck
RRsys Systolischer Blutdruck
SaO2 Sauerstoffsättigung
SEM Standardabweichung
SVR Systemvaskulärer Widerstand
SVRI Systemvaskulärer Widerstandsindex
t Messzeitpunkt
Tab Tabelle
VSD Ventrikelseptumdefekt
ZVK Zentraler Venenkatheter
- 64 -
9. Danksagung
Ich danke hiermit Herrn Professor Dr. med. Robert Cesnjevar, Leiter der
Kinderherzchirurgischen Abteilung der Universität Erlangen, für die
Bereitstellung des Themas und die freundliche Betreuung der Arbeit.
Mein besonderer Dank gilt unserer gesamten Arbeitsgruppe, zu der das Team
der Herzchirurgie, der Anästhesie, der Kardiotechnik und meine beiden
Mitdoktorandinnen gehören, ohne die es gar nicht erst möglich gewesen wäre,
diese Studie durchzuführen.
Mit Erhalt des Ernst-Derra-Preises, der Herrn Prof. Dr. med. Robert Cesnjevar
im Februar 2008 in Innsbruck von der deutschen Gesellschaft für Herz-Thorax-
und Gefäß-Chirurgie für unsere Forschungsergebnisse überreicht worden ist,
können wir stolz darauf sein, bei dieser Studie mitgewirkt zu haben.
Zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie ganz herzlich für die liebevolle
Unterstützung während meines Studiums mit all seinen Höhen und Tiefen
bedanken.
- 65 - 10. Lebenslauf
Persönliche Informationen
Name Omar Mahmoud
Vorname Nora
Geburtsdatum 29. April 1982 in Dannenberg (Elbe)
Eltern Dr. med. Faidi und Carola Omar Mahmoud
Geschwister Toman und Beke Omar Mahmoud
Berufliche Tätigkeit
Seit 01.05.2008 Assistenzärztin in der Weiterbildung für Kinder- und
Jugendmedizin (Kinder- und Jugendklinik,
Allgemeines Krankenhaus Celle)
06/2009 – 11/2009 Austauschprogramm mit der Kinderabteilung des
Klinikum Uelzen
Ausbildung
30.11.2007 Approbation (Regierung von Unterfranken,
Würzburg)
10/2001 – 11/2007 Medizinstudium an der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen mit Abschluss des
Staatsexamens am 28. November 2007 (Note: „gut“)
09/1992 – 06/2001 Gymnasium Fridericianum (humanistisch), Erlangen
(Abiturnote: 1,9)
09/1988 – 07/1992 Grundschule Loschgeschule, Erlangen
- 66 - Praktika
Praktisches Jahr:
08 – 12/2006 Chirurgie (Hand-/Plastische Chirurgie), Kantonsspital
St. Gallen (Schweiz)
12/2006 – 03/2007 Wahlfach Pädiatrie, Salmaniya Medical Complex
(Arabian Gulf University), Manama (Bahrain)
04 – 07/2007 Innere Medizin (Pulmologie, Gastroenterologie);
Universitätsklinikum Erlangen (Med I)
Famulaturen:
09/2005 Praxis für Pulmologie, Umweltmedizin und
Allergologie, Bamberg
03/2005 Herz- und Thoraxchirurgie, Groote Schur Hospital,
Kapstadt (Südafrika)
10/2004 Herzchirurgie, Universitätsklinikum Erlangen
04/2004 Gynäkologie, Pädiatrie, Arabic Hospital, Amman
(Jordanien)
Pflegepraktikum:
09/2001 Elbe-Jeetzel-Klinik (Internistische Station),
Dannenberg
03/2001 Kinderklinik, Universitätsklinik Erlangen
Sonstiges
10/2002 – 07/2006 Betreuung Behinderter bei alltäglichen und
pflegerischen Tätigkeiten, „Zentrum für
selbstbestimmtes Leben Behinderter“ (ZSL),
Erlangen
Sprachkenntnisse
Deutsch: Muttersprache
Englisch: Fließend
Arabisch: Grundkenntnisse
Latein: Großes Latinum
Altgriechisch: Graecum