Post on 06-Apr-2016
Biometrie und Epidemiologiein der
Klinischen Forschung
Kontrollierte Klinische StudienKontrollierte Klinische StudienInterventionsstudienInterventionsstudien
Prof. Hense, Institut für EpidemiologieProf. Köpcke, Institut für Biomathematik
Klinische Epidemiologie:
Abnormalität Was ist krank / gesund?
Ursache Was bedingt eine Krankheit?
Risiko Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine Krankheit?
Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit?
Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium?
Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?
Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?
Klinische Epidemiologie:
Abnormalität Was ist krank / gesund?
Ursache Was bedingt eine Krankheit?
Risiko Welche Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit für eine Krankheit?
Diagnose Wie gut sind welche Tests für welche Krankheit?
Prognose Wie verläuft die Erkrankung in welchem Stadium?
Therapie Therapie Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?Wie verändert eine Behandlung den Verlauf?
Kosten Welche Kosten verursachen Krankheit / Therapie?
Im Rahmen einer Studie wurden 1000 Kinder ausgewähltund geimpft. Im Verlauf von 10 Jahren blieben 95%von der Krankheit komplett verschont. Ist die Impfung effektiv?
Diverse FKS und Prospektivstudien fanden eine protektive Wirkung von postmenopausaler Hormontherapie (Hormon”ersatz”therapie) auf Inzidenz oder Tod durch kardio-vaskuläre Erkrankungen. Nachfolgende kontrollierte Studien zeigten dagegen keineoder sogar eine potenziell schädigende Wirkung!
Epidemiologische Studienformen 2Epidemiologische Studienformen 2
Analytische Studien
- Beobachtungsstudien
Fall-Kontroll Studien
Prospektive (Kohorten-, Follow-Up-)Studie
Interventionsstudien
Kontrollierte Klinische Studien
Auswahl(Kriterien?)
Patientengruppe
Goldstandard Goldstandard Randomisierte, kontrollierte klinische StudieRandomisierte, kontrollierte klinische Studie
Randomized Controlled Trial (RCT)Randomized Controlled Trial (RCT)
Behandlung /Intervention
Krank Gesund
Krank GesundPlacebo /
Vergleichs-behandlung
Gegenwart Zukunft
Prospektive BeobachtungRandomisierung
Prinzipien Prinzipien
Kontrollierter Klinischer Studien Kontrollierter Klinischer Studien
Kontrollierte Klinische StudienKontrollierte Klinische Studien
Phase IIIPhase III
Bestandteile kontrollierter klinischer StudienBestandteile kontrollierter klinischer Studien
• Patientenbeobachtung prospektivPatientenbeobachtung prospektiv– Beobachtungsgleichheit
• klare Definition der Ein-klare Definition der Ein- und Ausschlußkriterienund Ausschlußkriterien– Verallgemeinerung der Ergebnisse
• Zufallszuteilung Zufallszuteilung (Randomisierung)(Randomisierung)– gleichmäßige Verteilung der unbekannten Störfaktoren
• Genaue Festlegung und Einhaltung der BehandlungenGenaue Festlegung und Einhaltung der Behandlungen– kausaler Schluß von der Behandlung auf das Ergebnis
• klare Definition der Zielkriterienklare Definition der Zielkriterien– objektive und einheitliche Bewertung
• Angemessene statistische BewertungAngemessene statistische Bewertung– Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten
Bestandteile kontrollierter klinischer StudienBestandteile kontrollierter klinischer Studien
• Patientenbeobachtung prospektivPatientenbeobachtung prospektiv– Beobachtungsgleichheit
• klare Definition der Ein-klare Definition der Ein- und Ausschlußkriterienund Ausschlußkriterien– Verallgemeinerung der Ergebnisse
• Zufallszuteilung Zufallszuteilung (Randomisierung)(Randomisierung)– gleichmäßige Verteilung der unbekannten Störfaktoren
• Genaue Festlegung und Einhaltung der BehandlungenGenaue Festlegung und Einhaltung der Behandlungen– kausaler Schluß von der Behandlung auf das Ergebnis
• klare Definition der Zielkriterienklare Definition der Zielkriterien– objektive und einheitliche Bewertung
• Angemessene statistische BewertungAngemessene statistische Bewertung– Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten
Studienprotokoll
Fallzahlschätzung
– Risiko, z. B. Inzidenz
– Effekt, z. B. Relatives Risiko
– Fehler 1. und 2. Art
– Beobachtungszeit, Drop-out Rate
Power
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
010
020
030
040
050
0
170202
244
310
496
Tota
l sam
ple
size
Total sample size - two sample design p1=0.2 p2=0.4
Alpha=1%
„Konsumentenrisiko“
„Produzentenrisiko“
Power
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
010
020
030
040
050
0
170202
244
310
496
Tota
l sam
ple
size
104130
164
218
378
Total sample size - two sample design p1=0.2 p2=0.4
Alpha=1%Alpha=5%
Power
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
010
020
030
040
050
0
170202
244
310
496
Tota
l sam
ple
size
104130
164
218
378
78100
130
178
324
Total sample size - two sample design p1=0.2 p2=0.4
Alpha=1%Alpha=5%Alpha=10%
Power
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
020
060
010
0014
00
104 130 164218
378Tota
l sam
ple
size
Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4
RR = 0.2
Power
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
020
060
010
0014
00
104 130 164218
378368464
588
786
1370
Tota
l sam
ple
size
Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4
RR = 0.5RR = 0.75
Power
0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
020
060
010
0014
00
104 130 164218
378368464
588
786
1370
176 220278
370
644
Tota
l sam
ple
size
Total sample size - two sample design alpha=0.05, p1=0.4
RR = 0.5RR = 0.75RR = 0.67
Auswahl(Kriterien?)
Patientengruppe
Goldstandard Randomized Clinical Trial (RCT)
Behandlung /Intervention
Krank Gesund
Krank GesundPlacebo /
Vergleichs-behandlung
Vorteile:• Belegt die Wirkung einer Intervention
• Randomisierung vermeidet Verzerrung durch prognose-relevante Faktoren
• Verblindung (einfach, doppelt, dreifach) ermöglicht Reduktion von subjektiven
Verzerrungen durch Arzt/Patient
Gegenwart Zukunft
Prospektive BeobachtungRandomisierung
RandomisierungRandomisierung
Randomisierung produziert im Allgemeinen Studiengruppen, die
bezüglich bekannter wie unbekannter prognostischer Faktoren
vergleichbar sind.
Sie verhindert Selektionsbias durch Patientenzuordnung und
garantiert, dass die statistischen Tests valide Signifikanzniveaus
besitzen.
Ein ungewöhnliches Beispiel für einen RCT….
Auswahl(Kriterien?)
Patientengruppe
Goldstandard Randomized Clinical Trial (RCT)
Behandlung /Intervention
Krank Gesund
Krank GesundPlacebo /
Vergleichs-behandlung
Vorteile:• Belegt die Wirkung einer Intervention
• Randomisierung vermeidet Verzerrung durch prognose-relevante Faktoren
• Verblindung (einfach, doppelt, dreifach) ermöglicht Reduktion von subjektiven
Verzerrungen durch Arzt/Patient
Gegenwart Zukunft
Prospektive BeobachtungRandomisierung
Wie bestimmt man das Ergebnis in Wie bestimmt man das Ergebnis in
Kontrollierten Klinischen Studien?Kontrollierten Klinischen Studien?
ABSTRACT
Background
The effect of screening with prostate-specific–antigen (PSA) testing and
digital rectal examination on the rate of death from prostate cancer is
unknown. This is the first report from the Prostate, Lung, Colorectal, and
Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial on prostate-cancer mortality.
Methods
From 1993 through 2001, we randomly assigned 76,693 men at 10 U.S.
study centers to receive either annual screening (38,343 subjects) or usual
care as the control (38,350 subjects). Men in the screening group were
offered annual PSA testing for 6 years and digital rectal examination for 4
years. The subjects and health care providers received the results and
decided on the type of follow-up evaluation. Usual care sometimes
included screening, as some organizations have recommended. The
numbers of all cancers and deaths and causes of death were ascertained.
Results
In the screening group, rates of compliance were 85% for PSA testing and
86% for digital rectal examination. Rates of screening in the control group
increased from 40% in the first year to 52% in the sixth year for PSA testing
and ranged from 41 to 46% for digital rectal examination.
After 7 years of follow-up, the incidence of prostate cancer
per 10,000 person-years was 116 (2820 cancers) in the screening group
and 95 (2322 cancers) in the control group
(rate ratio, 1.22; 95% confidence interval [CI], 1.16 to 1.29).
The incidence of death per 10,000 person-years was 2.0 (50 deaths) in
the screening group and 1.7 (44 deaths) in the control group
(rate ratio, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70).
Conclusions
After 7 years of follow-up, the rate of death from prostate cancer was
very low and did not differ significantly between the two study groups.
Welche Schlussfolgerung lässt diese Studie zu?
0%
0%
0%
0%
0% 1. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 113%.
2. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 13%.
3. PSA Screening steigert die Mortalität an Prostata-Ca. um 13%.
4. PSA Screening senkt die Inzidenz an Prostata-Ca. um 2.1 ‰.
5. PSA Screening steigert die Inzidenz des Prostata-Ca. um 2.1 ‰.
Ist das Studienergebnis statistisch signifikant?
0%
0% 1. Ja2. Nein
Results
In the screening group, rates of compliance were 85% for PSA testing and
86% for digital rectal examination. Rates of screening in the control group
increased from 40% in the first year to 52% in the sixth year for PSA testing
and ranged from 41 to 46% for digital rectal examination.
After 7 years of follow-up, the incidence of prostate cancer
per 10,000 person-years was 116 (2820 cancers) in the screening group
and 95 (2322 cancers) in the control group
(rate ratio, 1.22; 95% confidence interval [CI], 1.16 to 1.29).
The incidence of death per 10,000 person-years was 2.0 (50 deaths) in
the screening group and 1.7 (44 deaths) in the control group
(rate ratio, 1.13; 95% CI, 0.75 to 1.70).
Conclusions
After 7 years of follow-up, the rate of death from prostate cancer was
very low and did not differ significantly between the two study groups.
ABSTRACT
Background
The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer was
initiated in the early 1990s to evaluate the effect of screening with
prostate-specific–antigen (PSA) testing on death rates from prostate cancer.
Methods
We identified 182,000 men between the ages of 50 and 74 years
through registries in seven European countries for inclusion in our study.
The men were randomly assigned to a group that was offered PSA screening
at an average of once every 4 years or to a control group that did not receive
such screening. The predefined core age group for this study included
162,243 men between the ages of 55 and 69 years.
The primary outcome was the rate of death from prostate cancer.
Mortality follow-up was identical for the two study groups and ended on
December 31, 2006.
Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90).
Conclusions PSA-based screening reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.
Ist das Studienresultat statistisch signifikant?
1. Ja2. Nein
Welche Schlussfolgerung lässt diese Studie zu?
21%
13%
8%
4%
54% 1. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 20%.
2. PSA Screening reduziert die Mortalität an Prostata-Ca. um 80%.
3. PSA Screening steigert die Mortalität an Prostata-Ca. um 0.71 ‰.
4. PSA Screening senkt die Mortalität an Prostata-Ca. um 7.1 ‰.
5. PSA Screening ist ohne Effekt auf die Mortalität.
Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90).
Conclusions PSA-based screening significantly reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.
Results In the screening group, 82% of men accepted at least one offer of screening. During a median follow-up of 9 years, the cumulative incidence of prostate cancer was 8.2% in the screening group and 4.8% in the control group. The rate ratio for death from prostate cancer in the screening group, as compared with the control group, was 0.80 (95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.98; adjusted P=0.04). The absolute risk difference was 0.71 death per 1000 men. The analysis of men who were actually screened during the first round (excluding subjects with noncompliance) provided a rate ratio for death from prostate cancer of 0.73 (95% CI, 0.56 to 0.90).
Conclusions PSA-based screening significantly reduced the rate of death from prostate cancer by 20%.
Optionen der Analyse in Clinical TrialsBeispiel: 2-Jahres-Mortalität bei stabiler AP (Lancet 1979;i:889-893).
‚As treated‘ 9.5 % (33/349) 4.1 % (17/418) 5.4 % (1.9 - 9.3)
‚Per protocol‘ 8.4 % (27/323) 4.1 % (15/368) 4.3 % (0.7 – 8.2)
‚Intention-to-treat‘ 7.8 % (29/373) 5.3 % (21/394) 2.4 % ( -1.0 - 6.1)
Zuordnung Drugs Surgery
Wirklich erhalten Drugs Surgery Surgery Drugs Differenz (95% CI)
N 323 50 368 26
Gestorben 27 (8.4%) 2 (4.0 %) 15 (4.1%) 6 (23.1%)
Optionen bei der Analyse von RCTs
Intention-to-treat Analysen beantworten die Frage:
„Welche Behandlungsstrategie ist insgesamt aktuell die beste?“
So ausgewertete Trials nennt man auch Management Trials.
On-treatment und Per-protocol Analysen beantworten die Frage:
„Ist die experimentellle Therapie, soweit genommen, besser?“
So ausgewertete Trials nennt man auch exploratorische Trials.
After: Fletcher, Fletcher and Wagner: Clinical Epidemiology, 3rd Edition:
Was kann schief gehen in Was kann schief gehen in
Kontrollierten Klinischen Studien?Kontrollierten Klinischen Studien?
StatistischeAnalyse
Stichprobe
Patienten /Bevölkerung
anderePatienten /
Bevölkerung
Interventions-gruppe
Kontrollgruppe
Effekte
Effekte
2 Teilnahme
1 Ein-/Ausschluss
3Randomi-sierung
4Art der Kontrolle(Placebo? ‚Standardtherapie‘)
5
Klinische Relevanz
6Compliance
7Kontamination
8
8
Abbruch
Abbruch
9Ko-Intervention 10 Endpunkttyp
11 Endpunktvalidität
12 Analyse:Intention-to-treatAs-treated
13 Statistik
14
Generalisierbarkeit,Externe Validität
Table 1: Baseline Creatinine Values and Clearances with Regard to Different Stages of Chronic Kidney Disease (in accordance to the National Kidney foundation (19))
Hydration only
Hydration + Dialysis
Hydration + N-ACC
p-value
Stage 2 (GFR 89-60 ml/min)
Number of patients in group 13 5 13
Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 1.30 [1.30 1.30] 1.32 [1.26 1.38] 1.30 [1.30 1.30] 0.070
Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 61.9 [60.7 63.2] 60.9 [60.0 61.8] 62.8 [61.6 64.1] 0.163
Stage 3 (GFR 59-30 ml/min)
Number of patients in group 121 110 118
Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 1.51 [1.47 1.55] 1.56 [1.51 1.61] 1.51 [1.47 1.55] 0.250
Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 48.3 [46.8 49.8] 46.6 [45.0 48.2] 48.1 [46.6 49.5] 0.142
Stage 4 (GFR 29-15 ml/min)
Number of patients in group 5 19 8
Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 2.32 [2.00 2.64] 2.68 [2.40 2.92] 2.46 [2.01 2.91] 0.366
Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 25.5 [20.7 30.2] 23.8 [21.7 26.0] 25.0 [20.7 29.4] 0.708
All patients
Number of patients in group 139 134 139
Baseline creatinine, mean [95% CI], mg/dl 1.52 [1.47 1.56] 1.70 [1.62 1.79] 1.54 [1.49 1.60] <0.001
Baseline clearance, mean [95% CI], ml/min 48.7 [47.1 50.4] 43.9 [42.9 45.9] 48.1 [46.4 49.8] <0.001
Aufhebung der Randomisierung führt zu CONFOUNDING!!
Aufhebung der Randomisierung führt zu CONFOUNDING!!
Die Wirksamkeit einer Therapie wird belegt durch
91%
0%
3%
6%
0% 1. Querschnittsstudie2. Prospektivstudie3. Fall-Kontroll-Studie4. Experimentelle Laborstudie5. Randomisierte kontrollierte Studie
Randomisierung erfolgt mit dem Ziel was zu erreichen?
11%
16%
20%
53%
0% 1. Beobachtungsgleichheit2. Strukturgleichheit3. Repräsentativität4. Validität der statistischen Tests5. Sicherung der Signifikanz
Beim Vergleich von Therapie A mit der Standardtherapie B fand sich ein Relatives Risiko
von RR = 0.74 [0.55 – 0.99] .
4%
57%
17%
4%
17% 1. A ist weniger wirksam als B.2. A ist genauso wirksam wie B.3. B ist wirksamer als A.4. A ist wirksamer als B.5. B ist nicht wirksam.
Die wichtigen patienten-relevanten Endpunkte einer Wirksamkeitsstudie zu einem neuen Hochdruckmedikament
(z.B. Renin-Antagonist) sind
46%
0%
9%
11%
35% 1. Signifikate Senkung des Systolischen und Diastolischen Blutdrucks.
2. Signifikante Senkung des SBD oder des DBD.
3. Verbesserte Lebensqualität.
4. Verringerte Nebenwirkungsrate.5. Verringerte Komplikationsrate (z.B. Herzinfarkte,
Schlaganfälle, Todesfälle).
Fragen und AntwortenFragen und Antworten
• Die Wirksamkeit einer neuen Therapie wird am bestenbelegt durch- Prävalenzstudien- Fall-Kontroll-Studien- Prospektivstudien- Randomisierte kontrollierte Studien- Tierexperimente
• Randomisierung dient dem Zweck,- die Power der Studie zu steigern,- statistische Signifikanz zu sichern,- prognose-relevante Faktoren gleich zu verteilen,- die Fallzahlberechnung ausreichend zu präzisieren,- die externe Validität der Studie zu steigern.
Fragen und AntwortenFragen und Antworten
Die patienten-relevante Wirksamkeit einer LDL-senkenden Therapie mit Statinen in einer placebo-kontrolliertenRCT wird am besten belegt durch- LDL-Senkung- Lebensqualität- Geringe Rate von Nebenwirkungen- Geringe Abbruchrate- Senkung der Herzinfarktrate
Beim Vergleich von Medikament A mit B in einem RCT ergibt sichbezüglich des Auftretens eines Infarktes eine RR = 0.74 [0.50 – 0.99].- A ist weniger wirksam als B - A ist genauso wirksam wie B- B ist wirksamer als A- A ist wirksamer als B- B ist unwirksam .
Fragen und AntwortenFragen und Antworten
In einer randomisierten, kontrollierten Studie wird die Wirksamkeitvon Thiaziddiuretika (TD) vs ACE-Inhibitoren bei der Behandlung desHochdrucks untersucht. Bezüglich des Risikos von Schlaganfallfindet sich folgendes Ergebnis:
Alle: ACE –I vs. TD: RR = 1.15 [1.02 - 1.30]
Welche Schlussfolgerung ergibt sich aus dem Ergebnis?