Das akute Leberversagen (ALV)-

Epidemiologie und Therapiekonzepte

Alexander DechêneKlinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie und

Ernährungsmedizin

Adventssymposium 2018

15.12.2018

Akutes Leberversagen

ALV –Klinische Manifestation einer

akuten und schwerwiegenden Leberschädigung

IkterusGerinnungsstörungHepatische Enzephalopathie

Plötzlicher Verlust der Leberfunktion ohne vorbestehende Leberschädigung

O´Grady et al. J Lancet 1993

Hepatische Enzephalopathie

Conn et al Gastroenterology 1977

Minimale HE / HE I°: Zahlenverbindungstest „animal-naming“-Test

Der akute LeberschadenDefinitionen

Amino-transferasenakut erhöht

INR > 1.5 Hepatische Enzephalopathie

Multiorgan-dysfunktion

Diagnose

x Akute Hepatitis

x x Schwere akute Hepatitis

x x x (Primäres) akutes Leberversagen

x x x x (Sekundäres) akutes Leberversagen

?

ALV

N

ASTALT

PT (Factors

I,II,V,VII,X)

Albumin ChE

GSStd.-Tage

Synthese ?

Gerinnung ?

HRS ?

HE ?

Hepatozyt

Akutes Leberversagen

Akutes Leberversagen

ALV

Intoxikationen(akut)

Paracetamol,

Amanita

Ecstasy

(Idiosynkrasie)

Virushepatiden

Hepatitis A,B,C,D,E

(B+D)

HSV

EBV

CMV

Immunologisch

Autoimmun-

hepatitis ,

GvHD

Metabolisch

Morbus

Wilson,

Alpha-1

Antitrypsin-

mangel

Schwanger-

schafts- assoziiert:

Fettleber

HELLP-

Syndrom

Kardio-vaskuläre

Genese:Budd-Chiari-

Syndrom,

Ischämie

Veno-occlusive

disease

Anamnese + Untersuchung:mentaler Status, chronische Lebererkrankungen, Ikterus,

Leberpalpatation: vergrößert akute virale Hepatitis, Tumor, Budd-Chiari-Syndrom

verkleinert Leberzirrhose (kein ALV!)

Labordiagnostik

Blutzucker, Elektrolyte, großes Blutbild, Blutgase,

Gerinnungsparameter, Leberenzyme

( GOT, GPT GLDH, , LDH 9)), Lipase, LDL, Bilirubin, Ammoniak,

Laktat, Gesamteiweiß, Albumin, CRP, PCT,

Nierenretentionswerte, Urinstatus und Urinelektrolyte,

Blutgruppe,

Serologie ( HAV, HBV, HEV, EBV, CMV, HSV, VZV, HIV )

Urinkupfer, Coeruloplasmin, Ferritin,

Immunglobuline, Auto-Antikörper ( ANA, LKM, SLA, SMA )

Bei Verdacht: Toxikologie aus Serum und Urin

Apparative DiagnostikSonographie mit Farbdoppler des Abdomen

Röntgen-Thorax

Laparoskopie mit Leberbiopsie

Lebergewebeelastizitätsmessung (Fibroscan)

CCT ( ab Enzephalopathie III bzw. bei Verdacht auf

Hirnödem)

Angio-CT ( bei V. a. Budd-Chiari-Syndrom )

Echokardiographie ( bei kardiologischen Symptomen /

Anamnese, V. a. pulmonale Hypertonie)

Elektroenzephalogramm

Ggf. invasive Hirndruckmessung

Potentielle Ursachen des ALV

1% 2%

15%

44%

38%

Indien 1989-1996 (n=180)

2% 7%

20%

60%

11%

Pakistan 2003-2005 (n=45)

46%

12%

14%

3%

25%

USA 1998-2007 (n=1147)

36%

6%

4%10%

44%

Australien 1988-2001 (n=80)

8%

22%

5%65%

Sudan 2003-2004 (n=37)

Acetaminophen toxisch HAV HBV HEV Andere

9%7%

42%

42%

Japan 1998 -2003 (n=643)

Ätiologien Global

Khuroo et al. J Viral Hepat 2003

Lee et al. Hepatology 2008

Fujiwara et al. Hepatology Research 2015

Leberversagen Deutschlandweit(11 Zentren; 2008-2009; n=272)

Ätiologie ALV in Deutschland

Canbay et al. Z Gastro 2009

ALVÜberlebenswahrscheinlichkeit

Bernal et al. J Hepat 2013

Akutes LeberversagenCharakteristika nach Ätiologie

N=2000 Patienten (multizentrisch-retrospektiv, USA) 1998 - 2014

Bernal et al. J Hepat 2015

Bernal J Hepatol 2015

Akutes LeberversagenHirnödem

Canbay Hepatology 2017

Ein/Ausfuhr,HCO3,Lactat,Nephrotox. Med. > CVVHD

BZ-Überwachung (Hypoglykämie,Kont. Gabe von G20%)

Invasive RR-Messung (Ziel MAP>65mmHg), Kristalloide, Noradrenalin (Terlipressin), HF, Pulsoxymetrie

HE, III/IV Intubation (Propofol), Laktulose, Antibiotika (Neomycin, Rifaximin), 30° OK-Hochlagerung

Temp. 36°C

Intensivstation (IMC)

ALV Intensivtherapie

ALV – spezifische Therapie

Spezifische Therapien des ALV

Knollenblätterpilz

Silibinin:

20-50 mg/kg/Tag

Paracetamolvergiftung

N-Acetylcystein:

600 mg/kg/72h Gesamtdosis

Std 1: 150mg/kg

Std 2-5: 12,5mg/kg

Std. 6-72: 6,25mg/kg

Hepatitis B

Entecavir:

0,5-1,0 mg/Tag

oder

Tenofovir

245 mg/Tag

HELLP/AFLP

Entbindung/Sectio

Autoimmunhepatitis

Prednison

1-2 mg/kg/Tag

Budd-Chiari-Syndrom

TIPSS/

Chirurgischer Shunt

High-volume Plasma Exchange bei ALVZiel: Limitation inflammatorischer Kaskaden

Prospectives RCT (1998-2009) Standardtherapie n = 90 HVP n = 92 High-volume PE (10 L/d) für 3 Tage

Überleben bis Entlassung(90 d follow-up):

HVP 59% vs. ST 48% (p=0.008)Kein Effekt vor LTX (p=0.75)

Larsen et al. J Hepatol 2016

ALV: Entscheidungsfindung LTX Scoring-System Ätiologietyp Prognosefaktoren

King´s College - Kriterien Paracetamol-Intoxikation

art. pH <7,25oder 2 von 3:INR >6,5Kreatinin >3,4mg/dlHepat. Enzephalopathie Grad 3 - 4

Andere Ätiologie INR >6,5 oder 3 von 5:Alter <10 oder >40 JahreÄtiologie unklar oder DILIIkterus bis Enzephalopathie >7dINR > 3,5Bilirubin >17,5 mg/dl

Clichy - Kriterien alle Hepatische Enzephalopathie Grad 3-4undFaktor V <20% (Alter <30 Jahre)Faktor 5 < 30% (Alter >30 Jahre)

MELD Alle Bilirubin / INR / Kreatinin(Dialyse)

Minilaparoskopie

endoskopisches Verfahren zur Leberdiagnostik

durchführbar auch bei Gerinnungseinschränkung

Gesunde Leber Leberzirrhose Kapselfibrose bei ALV

ALV: Entscheidungsfindung LTX

Minilaparoskopie (n=39 Patienten mit ALV)

Biochemische Untersuchung von Biopsaten

Korrelation mit serologischen Daten

M30: Zelltod-Marker

Differenzierung zwischen spontaner Erholung und Progress nur aus Leberbiopsaten, nicht serologisch möglich

Hilfe bei der Indikation zur Lebertransplantation

LeberSerum

ALV: Entscheidungsfindung LTX

Dechene et al. Digestion 2014

Unklare Ätiologie / Prognose?

ML-Biopsie

Management-Algorithmus

Interdisz. Intensivmedizin

LTX-Zentrum

Transplantations-Chirurgie

ErstkontaktKoagulopathie, Ikterus, Hohe Transaminasen, Hepatische Enzephalopathie

Ursache?

Klinische Einschätzung

Prognose-Scores (KKC, Clichy-K; MELD)

Konservative,

spezifische TherapieLTx

Hepatologie

Überweisung an

Beobachtung / Feststellung

Ursache ermitteln

DifferenzierungALV vs. AOC vs. ACLF

Akutes Leberversagen(ALV)

Acute-on-chronic(AOC)

Acute-on-cirrhosis(ACLF)

ohne Vorschaden mit Vorschaden ohne Zirrhose

mit Zirrhose

Jahre

Leb

erfu

nkt

ion

ALVAOC

100%

Kritische

funktionsfähige

Leberzellmasse

Kritische Zellmasse ALV / AOC

Prognosegruppen ACLF

Subgruppen28-Tages-Mortalität

90-Tages-Mortalität

Kein ACLF

- Kein Organversagen- Einzelnes Organversagen außer Niere

(Serumkreatinin < 1,5 mg/dl, keine HE)

- Zerebrales Versagen (Serumkreatinin< 1,5 mg/dl)

4,7 % 14 %

ACLF Grad 1

- Isoliertes Nierenversagen- Isoliertes Versagen des Kreislaufs o.

der Atmung (Serumkreatinin 1,5 – 1,9 mg/dl +/- milde bis moderate HE)

- Isoliertes zerebrales Versagen (Serumkreatinin 1,5 – 1,9 mg/dl)

22,1 % 40,7 %

ACLF Grad 2 - 2 Organversagen 32,0 % 52,3 %

ACLF Grad 3 - ≥ 3 Organversagen 76,7 % 79,1 %

Zusammenfassung

Zur den Kriterien des ALV gehören Ikterus, Koagulationsdefekt und Enzephalopathie

Akut-auf-chronische Verläufe sind (oft schwierig) abzugrenzen

Medikamenten-induzierte Verläufe sind häufigste Ursache in D

Neben spezifischen Ätiologien sind kryptogene Ursachen nicht selten

Für einige spezifische Ursachen existieren wirksame Therapien

Im Zweifelsfall ist eine frühe Verlegung an ein Transplantationszentrum sinnvoll