Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam

Das Immunsystem des Gastrointestinaltraktes

-

Von der Mundhöhle bis zum Darm

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Besonderheiten des Immunsystems des Darmes

Orale (mukosale) Toleranzmechanismen regulatorische T-Lymphozyten

neutralisierende Antikörper

…………

Bedeutung des Darmes für die systemische Entzündung

Beispiele für Trigger mukosal vermittelter Entzündung

Mucosaimmunsystem (MIS) = vernetzes System!

GALT

BALT GALT

Zytokine

Neuropeptide

Zytokine

Neuropeptide

Zytokine

Neuropeptide

Vegetatives

Nervensystem

Vegetatives

Nervensystem Vegetatives

Nervensystem

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Der Darm ist eine stets bedrohte 300 m2 Grenzfläche

Das intestinale Immunsystem steht vor der Herausforderung intestinale

Pathogene zu erkennen und gleichzeitig die eigene Darmflora, Antigene der

Nahrung, Zahnersatz, Umwelt etc. zu tolerieren

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Mikrobiota

Verdauungsenzyme

Mukus

IgA-Antikörper, MBL

Epithel

tight junctions

Immunzellen

7 Barrieren sichern die Darmintegrität

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B-Zelle

B-Zelle

B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe

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B-Zelle

B-Zelle

B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe

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B-Zelle

B-Zelle B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz

?

Mechanismen der intestinalen Immunabwehr

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B-Zelle

Die Darmschleimhaut-eigene Immunabwehr

• Darmflora - erste Verteidigungslinie

• Darmschleimhaut mit Muzinen, Schutzfaktoren etc. - mechanische Barriere

Das Darmschleimhaut-eigene Immunsystem (MALT)

Lokale Abwehr Dentritische Zellen

körpereigene antimikrobielle Peptide (AMP´s)

sIgA

intraepitheliale Lymphozyten (IEL, v.a. CD8)

Lamina propria Lymphozyten (Lp L)

Systemische Abwehr Antigenaufnahme über Peyersche Plaques (M-Zellen)

Produktion von sIgA sowie (systemisch) IgG und IgM

Generierung von antigen-spezifischen TH1-Zellen

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B-Zelle

B-Zelle

B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz

?

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T T

T

B

B B

T

T- und B-Zellaktivierung

ohne Entzündung

Endozytose

durch M-Zellen

sIgA

Antigenaufnahme über

Peyersche Plaques

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T T

T

B

B B

T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing

via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung

ohne Entzündung

Endozytose

durch M-Zellen

sIgA

PLZ

IgG, IgM

Antigenaufnahme über

Peyersche Plaques

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T T

T

B

B B

T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing

via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung

ohne Entzündung

IEL = Intraepitheliale

Lymphozyten

Endozytose

durch M-Zellen

sIgA

LpL = Lamina propria

Lymphozyten

CD8 CD8

CD4

CD4

CD8

Dentritische Zellen

PLZ

IgG, IgM

Antigenaufnahme über

Peyersche Plaques

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T T

T

B

B B

T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing

via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung

ohne Entzündung

IEL = Intraepitheliale

Lymphozyten

Endozytose

durch M-Zellen

sIgA

LpL = Lamina propria

Lymphozyten

CD8 CD8

Dentritische Zellen

CD4

CD8

TH1

IFN-g PLZ

IgG, IgM

Antigenaufnahme über

Peyersche Plaques

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T T

T

B

B B

T

PLZ

PLZ

PLZ

Plasmazell homing

via. B2-Integrine und CCR9

dIgA T- und B-Zellaktivierung

ohne Entzündung

IEL = Intraepitheliale

Lymphozyten

Endozytose

durch M-Zellen

sIgA

LpL = Lamina propria

Lymphozyten

CD8 CD8

Dentritische Zellen

CD4

CD8

TH1

IFN-g PLZ

IgG, IgM

AMP´s

Paneth-Z.)

Antigenaufnahme über

Peyersche Plaques

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B-Zelle

B-Zelle B-Zelle

Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz

?

Mechanismen der Immuntoleranz

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Orale Toleranz

Lokale und

systemische

Entzündung

TGFb , IL10, IL4

Treg

B-Zelle

Immunität

DZ

CD4

TH1

IFN-g / IL12

IL-2

IFN-g

Anergie /Apoptose → Toleranz

Neutralisierende

Antikörper IgG/IgG4 – IgM

CD4

TH1

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TH1

Eine TH1-Effektorzellantwort geht mit Entzündung einher

IFNg

Systemische

Entzündung

B-Zelle

TH1

Lokale

Entzündung

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Treg-Zellen verhindern antigenspezifisch die T-Effektorzellantwort

B-Zelle

Keine

Systemische

Entzündung

Treg

TH3

IL-10

TGF-b

Treg

TH3

Anergie / Apoptose

IL-10

TGF-b

Anergie / Apoptose

Lokale

Entzündung

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Die Lamina propria Immunzellen können lokale und

systemische Entzündung induzieren !

TNF-a, IL-1

IL-10

TGF-b

TH1

Treg

TH3

IFNg

Systemische

Entzündung

Mastzelle

Histamin

B-Zelle

DZ

IL-12

IFN-g +

Lokale

Entzündung

T-Lymphozyt Typ IV-Allergene (bei Sensibilisierung)

Viren

intrazellulär

persistierende

Bakterien IFN-g (messbar

über IP-10)

Lymphozytäre

Entzündung

(TH1-Immunaktivierung)

Mastzelle

Bakterien

Pilze

Xenobiotika (z.B. Flammschutzmittel,

Biozide usw.)

Histamin Entzündung durch

Mastzellaktivierung

Typ I-Allergene (bei Sensibilisierung)

Parasiten

Makrophage

Monozyten-/

Makrophagen

Entzündung Immunkomplexe

extrazelluläre

Bakterien

Pilze

Partikel (z.B. Titanoxid)

Xenobiotika

TNF-a IL-1, IL-6

IL8

…. CRP

TH1 Zelluläre

Autoantigene

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TNF-a, IL-1

TH1

Bei Bakterien, Proteinen, Glykoproteinen etc. Neutralisation

durch IgG(4)-Antikörper

IFNg

Keine

Systemische

Entzündung

Mastzelle

Histamin

B-Zelle

Keine lokale

Entzündung

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Hohe IgG(4)-Antikörperspiegel weisen auf leaky gut hin

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6-9 % der Bevölkerung haben einen IgG-4-Subklassenmangel

Patienten mit IgG(4)-Antikörpermangel bilden kein IgG4 !

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Bedeutung des vegetativen Nervensystems

für Darmentzündung und leaky gut

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Der Darm kommuniziert mit dem Nervensystem

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Parasympathikus = antientzündlich

„Toleranz“

Sympathikus = proentzündlich

„Angriff“

Intestinale Mastzellen halten sich bevorzugt in der Nachbarschaft

von Nervenendigungen auf.

Substanz P

TNF-a

IL-1

TGF-b

Tryptase

Histamin

LTC4

u.v.a.

d.h., Stress kann über lokale Freisetzung von Neuropeptiden die

Mastzellen aktivieren.

ins Gewebe

reichende

Nervenfasern

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Allergene bei Bindung an Mastzell-

gebundenes IgE

Bakterien

Lipopolysaccharide

Komplement

TNF-a, IL-1 u.a.

Leukotriene

Protaglandine

Neurotensin

Substanz P

CRH

Oxytocin

Intestinales Peptid (VIP)

Cannabinoide

Adenosin

Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren,

u.v.a.)

Neuropeptide als Histaminaktivatoren

IL-1

IL-3

IL-6

IL-8

IL-10

IL-13,

TNF-a

MIPs

GM-CSF

bFGF

Histamin Tryptase

TGF-b

VPF/VEGF

PGD2, LTB4

LTC4, PAF

Serotonin

ECP

Heparin

Chondroitinsulfat

Chymase

Cathepsin G

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Der Darm als Entzündungsquelle ?

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TNF-a, IL-1

IL-10

TGF-b

TH1

Treg

TH3

IFNg

Systemische

Entzündung

Mastzelle

Histamin

B-Zelle

DZ

IL-12

IFN-g +

Lokale

Entzündung

Umweltfaktoren sind Trigger für chronische Entzündungen

Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML,

Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“

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Bakterien

Gewürze Alkohol

Antibiotika/

Medikamente

NSAIR

Stress

Xenobiotika

Metalle

AGE´s

Nahrungsmittel

Pilze

Weichmacher

Viele der Umweltfaktoren wirken über und auf den Darm…

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… und stören die intestinale Barriere

B-Zelle

Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability ….

Sapone A et al. Diabetes. 2006

Intestinale Barriere

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Zonulin steigt im Serum an als Zeichen einer

gesteigerten intestinaler Permeabilität (leaky gut).

Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. Wang W et al. J Cell Sci. 2000;24

Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and

therapeutic implications. Fasano A., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012,10(10):1096

Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in

subjects with type 1 diabetes and their relatives. Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443

Wang W et al. J Cell Sci. 2000 24:4435-40.

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Zonulin im Serum ersetzt den früher verwendeten

Laktose/Mannitol-Quotienten für den Nachweis von leaky gut.

Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443-9.

Erstuntersuchung

bei Reizdarm-

Symptomatik nach

4 Wochen

Doxycyclin 200mg/d

Folgeuntersuchung

6 Wochen nach

Absetzen des

Antibiotikums

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Zwischen Zonulin im Blut und im Stuhl gibt es keine

Korrelation !

10

20

30

40

50

60

0 50 100 150 200 250

Zonulin im Serum (ng/ml)

Zo

nu

lin

im

Stu

hl (

ng

/ml)

Gesunde

Morbus Crohn

(vor Therapie)

Normbereich

Ursachen Präanalytik ?

Proteinabbau abhängig von der Darmpassage ?

Dickdarm/Dünndarmanteil am Serumzonulin ?

Verdünnungseffekt ?

Leaky gut fördert die systemische Inflammation !

Leaky gut fördert die systemische Inflammation !

Entzündung

Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Sekundäre Mitochondriopathie

Leaky gut

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Sapone A et al. Diabetes. 2006

B-Zelle

Metalle aus Zahnersatz stören die intestinale Barriere

Toxische Metalle im Speichel = Darmbelastung !!!

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Darmlumen

IL-10

TGF-b

TH1

Metalle induzieren lokale und systemische Entzündung

IFNg

Systemische

Entzündung

Mastzelle

Histamin

TNF-a, IL-1

B-Zelle

Lokale

Entzündung

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Darmlumen

IL-10

TGF-b

TH1

Metalle induzieren lokale und systemische Entzündung

IFNg

Systemische

Entzündung

Mastzelle

Histamin

TNF-a, IL-1

B-Zelle

Lokale

Entzündung

Metalle fördern „leaky gut“ und „leaky gut“ steigert die

systemische Belastung mit Metallen

Steigerung der Metallresorption

systemische Metallbelastung

orale Aufnahme (Metalle aus Zahnersatz, Nahrung, Trinkwasser)

Schädigung der Darmintegrität „leaky gut“

Sapone et al., Diabetes 2006; 55

+

+

Parodontitis/Aphten

Sodbrennen !

Gastritis

Darmentzündung /Reizdarm

+

Systemische Entzündung

Systemische Metallintoxikation (?)

Zusammenfassung

Darm = Immunantwort vs. Toleranz

Darm = Entzündungsorgan

Darm = Kontaktort zu Antigenen, Allergenen, Schadstoffen …..

Jede abnorme Reizüberflutung des Darmimmunsystems

stört die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz

schafft Entzündung

erhöht die Gefahr von Infektionen

Vorankündigung

Vorankündigung

Vorankündigung