Das Immunsystem des Gastrointestinaltraktes Von der ... · Lamina propria Lymphozyten (Lp L)...
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Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Das Immunsystem des Gastrointestinaltraktes
-
Von der Mundhöhle bis zum Darm
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Besonderheiten des Immunsystems des Darmes
Orale (mukosale) Toleranzmechanismen regulatorische T-Lymphozyten
neutralisierende Antikörper
…………
Bedeutung des Darmes für die systemische Entzündung
Beispiele für Trigger mukosal vermittelter Entzündung
Mucosaimmunsystem (MIS) = vernetzes System!
GALT
BALT GALT
Zytokine
Neuropeptide
Zytokine
Neuropeptide
Zytokine
Neuropeptide
Vegetatives
Nervensystem
Vegetatives
Nervensystem Vegetatives
Nervensystem
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Der Darm ist eine stets bedrohte 300 m2 Grenzfläche
Das intestinale Immunsystem steht vor der Herausforderung intestinale
Pathogene zu erkennen und gleichzeitig die eigene Darmflora, Antigene der
Nahrung, Zahnersatz, Umwelt etc. zu tolerieren
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Mikrobiota
Verdauungsenzyme
Mukus
IgA-Antikörper, MBL
Epithel
tight junctions
Immunzellen
7 Barrieren sichern die Darmintegrität
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B-Zelle
B-Zelle
B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
B-Zelle
B-Zelle
B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
B-Zelle
B-Zelle B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz
?
Mechanismen der intestinalen Immunabwehr
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
B-Zelle
Die Darmschleimhaut-eigene Immunabwehr
• Darmflora - erste Verteidigungslinie
• Darmschleimhaut mit Muzinen, Schutzfaktoren etc. - mechanische Barriere
Das Darmschleimhaut-eigene Immunsystem (MALT)
Lokale Abwehr Dentritische Zellen
körpereigene antimikrobielle Peptide (AMP´s)
sIgA
intraepitheliale Lymphozyten (IEL, v.a. CD8)
Lamina propria Lymphozyten (Lp L)
Systemische Abwehr Antigenaufnahme über Peyersche Plaques (M-Zellen)
Produktion von sIgA sowie (systemisch) IgG und IgM
Generierung von antigen-spezifischen TH1-Zellen
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B-Zelle
B-Zelle
B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz
?
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
T T
T
B
B B
T
T- und B-Zellaktivierung
ohne Entzündung
Endozytose
durch M-Zellen
sIgA
Antigenaufnahme über
Peyersche Plaques
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
T T
T
B
B B
T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing
via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung
ohne Entzündung
Endozytose
durch M-Zellen
sIgA
PLZ
IgG, IgM
Antigenaufnahme über
Peyersche Plaques
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
T T
T
B
B B
T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing
via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung
ohne Entzündung
IEL = Intraepitheliale
Lymphozyten
Endozytose
durch M-Zellen
sIgA
LpL = Lamina propria
Lymphozyten
CD8 CD8
CD4
CD4
CD8
Dentritische Zellen
PLZ
IgG, IgM
Antigenaufnahme über
Peyersche Plaques
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
T T
T
B
B B
T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing
via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung
ohne Entzündung
IEL = Intraepitheliale
Lymphozyten
Endozytose
durch M-Zellen
sIgA
LpL = Lamina propria
Lymphozyten
CD8 CD8
Dentritische Zellen
CD4
CD8
TH1
IFN-g PLZ
IgG, IgM
Antigenaufnahme über
Peyersche Plaques
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
T T
T
B
B B
T
PLZ
PLZ
PLZ
Plasmazell homing
via. B2-Integrine und CCR9
dIgA T- und B-Zellaktivierung
ohne Entzündung
IEL = Intraepitheliale
Lymphozyten
Endozytose
durch M-Zellen
sIgA
LpL = Lamina propria
Lymphozyten
CD8 CD8
Dentritische Zellen
CD4
CD8
TH1
IFN-g PLZ
IgG, IgM
AMP´s
Paneth-Z.)
Antigenaufnahme über
Peyersche Plaques
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B-Zelle
B-Zelle B-Zelle
Nährstoffe Schadstoffe Immuntoleranz
?
Mechanismen der Immuntoleranz
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Orale Toleranz
Lokale und
systemische
Entzündung
TGFb , IL10, IL4
Treg
B-Zelle
Immunität
DZ
CD4
TH1
IFN-g / IL12
IL-2
IFN-g
Anergie /Apoptose → Toleranz
Neutralisierende
Antikörper IgG/IgG4 – IgM
CD4
TH1
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TH1
Eine TH1-Effektorzellantwort geht mit Entzündung einher
IFNg
Systemische
Entzündung
B-Zelle
TH1
Lokale
Entzündung
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Treg-Zellen verhindern antigenspezifisch die T-Effektorzellantwort
B-Zelle
Keine
Systemische
Entzündung
Treg
TH3
IL-10
TGF-b
Treg
TH3
Anergie / Apoptose
IL-10
TGF-b
Anergie / Apoptose
Lokale
Entzündung
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Die Lamina propria Immunzellen können lokale und
systemische Entzündung induzieren !
TNF-a, IL-1
IL-10
TGF-b
TH1
Treg
TH3
IFNg
Systemische
Entzündung
Mastzelle
Histamin
B-Zelle
DZ
IL-12
IFN-g +
Lokale
Entzündung
T-Lymphozyt Typ IV-Allergene (bei Sensibilisierung)
Viren
intrazellulär
persistierende
Bakterien IFN-g (messbar
über IP-10)
Lymphozytäre
Entzündung
(TH1-Immunaktivierung)
Mastzelle
Bakterien
Pilze
Xenobiotika (z.B. Flammschutzmittel,
Biozide usw.)
Histamin Entzündung durch
Mastzellaktivierung
Typ I-Allergene (bei Sensibilisierung)
Parasiten
Makrophage
Monozyten-/
Makrophagen
Entzündung Immunkomplexe
extrazelluläre
Bakterien
Pilze
Partikel (z.B. Titanoxid)
Xenobiotika
TNF-a IL-1, IL-6
IL8
…. CRP
TH1 Zelluläre
Autoantigene
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TNF-a, IL-1
TH1
Bei Bakterien, Proteinen, Glykoproteinen etc. Neutralisation
durch IgG(4)-Antikörper
IFNg
Keine
Systemische
Entzündung
Mastzelle
Histamin
B-Zelle
Keine lokale
Entzündung
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Hohe IgG(4)-Antikörperspiegel weisen auf leaky gut hin
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6-9 % der Bevölkerung haben einen IgG-4-Subklassenmangel
Patienten mit IgG(4)-Antikörpermangel bilden kein IgG4 !
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Bedeutung des vegetativen Nervensystems
für Darmentzündung und leaky gut
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Der Darm kommuniziert mit dem Nervensystem
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Parasympathikus = antientzündlich
„Toleranz“
Sympathikus = proentzündlich
„Angriff“
Intestinale Mastzellen halten sich bevorzugt in der Nachbarschaft
von Nervenendigungen auf.
Substanz P
TNF-a
IL-1
TGF-b
Tryptase
Histamin
LTC4
u.v.a.
d.h., Stress kann über lokale Freisetzung von Neuropeptiden die
Mastzellen aktivieren.
ins Gewebe
reichende
Nervenfasern
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Allergene bei Bindung an Mastzell-
gebundenes IgE
Bakterien
Lipopolysaccharide
Komplement
TNF-a, IL-1 u.a.
Leukotriene
Protaglandine
Neurotensin
Substanz P
CRH
Oxytocin
Intestinales Peptid (VIP)
Cannabinoide
Adenosin
Histaminliberatoren (Kontrastmittel, ASS Chemikalien, Erdbeeren,
u.v.a.)
Neuropeptide als Histaminaktivatoren
IL-1
IL-3
IL-6
IL-8
IL-10
IL-13,
TNF-a
MIPs
GM-CSF
bFGF
Histamin Tryptase
TGF-b
VPF/VEGF
PGD2, LTB4
LTC4, PAF
Serotonin
ECP
Heparin
Chondroitinsulfat
Chymase
Cathepsin G
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Der Darm als Entzündungsquelle ?
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TNF-a, IL-1
IL-10
TGF-b
TH1
Treg
TH3
IFNg
Systemische
Entzündung
Mastzelle
Histamin
B-Zelle
DZ
IL-12
IFN-g +
Lokale
Entzündung
Umweltfaktoren sind Trigger für chronische Entzündungen
Abb. modifiziert nach M. Pall, Lehrstuhl Biochemie Washington State University ML,
Quelle: „Explainig Unexplained Illnesses“
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Bakterien
Gewürze Alkohol
Antibiotika/
Medikamente
NSAIR
Stress
Xenobiotika
Metalle
AGE´s
Nahrungsmittel
Pilze
Weichmacher
Viele der Umweltfaktoren wirken über und auf den Darm…
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… und stören die intestinale Barriere
B-Zelle
Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability ….
Sapone A et al. Diabetes. 2006
Intestinale Barriere
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Zonulin steigt im Serum an als Zeichen einer
gesteigerten intestinaler Permeabilität (leaky gut).
Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. Wang W et al. J Cell Sci. 2000;24
Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and
therapeutic implications. Fasano A., Clin Gastroenterol Hepatol. 2012,10(10):1096
Zonulin upregulation is associated with increased gut permeability in
subjects with type 1 diabetes and their relatives. Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443
Wang W et al. J Cell Sci. 2000 24:4435-40.
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Zonulin im Serum ersetzt den früher verwendeten
Laktose/Mannitol-Quotienten für den Nachweis von leaky gut.
Sapone A et al. Diabetes. 2006;55:1443-9.
Erstuntersuchung
bei Reizdarm-
Symptomatik nach
4 Wochen
Doxycyclin 200mg/d
Folgeuntersuchung
6 Wochen nach
Absetzen des
Antibiotikums
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Zwischen Zonulin im Blut und im Stuhl gibt es keine
Korrelation !
10
20
30
40
50
60
0 50 100 150 200 250
Zonulin im Serum (ng/ml)
Zo
nu
lin
im
Stu
hl (
ng
/ml)
Gesunde
Morbus Crohn
(vor Therapie)
Normbereich
Ursachen Präanalytik ?
Proteinabbau abhängig von der Darmpassage ?
Dickdarm/Dünndarmanteil am Serumzonulin ?
Verdünnungseffekt ?
Leaky gut fördert die systemische Inflammation !
Leaky gut fördert die systemische Inflammation !
Entzündung
Oxidativer Stress
Nitrosativer Stress
Sekundäre Mitochondriopathie
Leaky gut
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Sapone A et al. Diabetes. 2006
B-Zelle
Metalle aus Zahnersatz stören die intestinale Barriere
Toxische Metalle im Speichel = Darmbelastung !!!
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Darmlumen
IL-10
TGF-b
TH1
Metalle induzieren lokale und systemische Entzündung
IFNg
Systemische
Entzündung
Mastzelle
Histamin
TNF-a, IL-1
B-Zelle
Lokale
Entzündung
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam
Darmlumen
IL-10
TGF-b
TH1
Metalle induzieren lokale und systemische Entzündung
IFNg
Systemische
Entzündung
Mastzelle
Histamin
TNF-a, IL-1
B-Zelle
Lokale
Entzündung
Metalle fördern „leaky gut“ und „leaky gut“ steigert die
systemische Belastung mit Metallen
Steigerung der Metallresorption
systemische Metallbelastung
orale Aufnahme (Metalle aus Zahnersatz, Nahrung, Trinkwasser)
Schädigung der Darmintegrität „leaky gut“
Sapone et al., Diabetes 2006; 55
+
+
Parodontitis/Aphten
Sodbrennen !
Gastritis
Darmentzündung /Reizdarm
+
Systemische Entzündung
Systemische Metallintoxikation (?)
Zusammenfassung
Darm = Immunantwort vs. Toleranz
Darm = Entzündungsorgan
Darm = Kontaktort zu Antigenen, Allergenen, Schadstoffen …..
Jede abnorme Reizüberflutung des Darmimmunsystems
stört die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz
schafft Entzündung
erhöht die Gefahr von Infektionen
Vorankündigung
Vorankündigung
Vorankündigung