Post on 05-Apr-2015
Diabetes = InsulinmangelDiabetes = Insulinmangel
Akute Auswirkungen: Blutglucose steigt
Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-
Definition) Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose
nach 2 h >200 mg/dl (11 mmol/L): Diabetiker (WHO) 140-200 eingeschränkte
Glucosetoleranz Polyurie, Polydipsie
Versuch der Reparatur Erhöhte Gluconeogenese Hohe Glucosekonzentration als Versuch, genügend
Glucose in die Zellen zu bekommen Störung des Citratzyklus: Mangel an Brenztraubensäure
führt zu Anhäufung von Acetat Acetonämie (Uhu-Geruch), Acidose
Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose
Diabetes: TypenDiabetes: Typen
Typ 1 = juveniler Diabetes Insulin produzierende B-Zellen des Pankreas
sterben völlig ab A: immunologisch vermittelt B: idiopathisch
Typ 2 = “Altersdiabetes“
Zunehmende Einschränkung der Insulinproduktion
periphere Insulintoleranz Häufig adipöse Patienten
Typ 2a: normal oder untergewichtig (10-20%) Typ 2b: übergewichtig (80-90%)
Keine Ketoacidose
Manifestationsfördernde Manifestationsfördernde Faktoren des Typ-2-Faktoren des Typ-2-DiabetesDiabetes
Fettsucht
Ernährung Überernährung Mangel an
ballaststoffhaltiger Kost
Alter Diabetes-Morbidität nimmt
zu Glucose-Toleranz nimmt ab
Lebensweise Stress Infektionen Operationen Akut bedrohliche Zustände Mangel an Bewegung
Außerdem Alkohol
Pankreatitis Fettleibigkeit Leberzirrhose
Iatrogener Diabetes Corticosteroide Thiazid-Präparate Ovulationshemmer
Schwangerschaft
Endokrine Erkrankungen
androide
Fettsucht
Gesteigerte Nahrungszufuh
r
Muskuläre Insulinresisten
z
Hyperinsulinismus
Dyslipoproteinämie
Hypertonie
Typ-2-Diabetes
Bewegungsmangel
Genetische Faktoren
Stammfettsucht Apfelform
waist to hip ratio (Taille/Hüfte)
hohe genetische Penetranz:
ein Elternteil... 50% beide Eltern... 70%
der Kinder bekommen auch Typ-2-Diabetes
Risikogene ??früher bei
Unterversorgung mit Nahrung ein Vorteil?
heute bei Überversorgung eine Krankheit?
Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie in der Pathogenese des Typ-2-in der Pathogenese des Typ-2-
DiabetesDiabetes
frühe Phase
späte Phase
Normal
Metabolisches Syndrom
IGT = gestörte Glucosetoleranz
fTyp2 = früher Typ-2-Diabetes
sTyp2 = später Typ-2-Diabetes
Insulinsekretion
Glucose
Insulinsekretion
IGT
fTyp2
sTyp2
MS
N
Insulinsekretion
Spätschäden bei Diabetes (1)Spätschäden bei Diabetes (1)
Hauptursache: Glykosylierung von Strukturproteinen Mikroangiopathie Verdickung der Basalmembran kleiner und kleinster Gefäße praktisch überall, aber bes. in Niere und peripheren Nerven
Nachweis: Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Hb A1c (normal 7% sollte bei eingestelltem Diabetiker unter 10% liegen
Wichtigste Auswirkungen:
Nephropathie 30-50% aller Dialysepatienten sind Diabetiker Hockdrucktherapie, reduzierte Eiweißzufuhr
Retinopathie Typ I: nach 20 Jahren fast bei jedem; Typ II: 20%
haben schon bei Diagnose Photokoagulation
Diabetesdauer (Jahre)
9 14 19 >2424
100
80
40
60
20
0
Retinopathie(%)
Prävalenz der Retinopathie in Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit von der DiabetesdauerAbhängigkeit von der Diabetesdauer
Manifestationsalter(Jahre)
0 - 45 - 9
10 - 1415 - 1920 - 2425 - 29
Spätschäden bei Diabetes (2)Spätschäden bei Diabetes (2) Polyneuropathie
peripher sensomotorisch (Schmerzen, Parästhesien, Taubheit) autonom (Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit etc, Miktions-,
Erektionsschwäche, Osteoarthropathien) verminderte Wahrnehmung und Gegenregulation der Hypoglykämie
Herz, arterielle Verschlusskrankheit Angina pectoris, Infarkt, Schlaganfall, Ischämien (neben
Neuropathie und Hochdruck auch durch Makroangiopathie), erhöhte Thromboseneigung
Dyslipoproteinämie Hypertriglyceridämie, Cholesterin: LDL , HDL
Hypoglykämien dreifach erhöhtes Risiko beim Versuch normoglykämischer
Einstellung
Erhöhtes Krebsrisiko ?
Speciesunterschiede: früherhäufige Ursache für allergi-sche Reaktionen
Anzahl Diabetiker weltweit: 2000 18 Mio Typ 1 157 Mio Typ 2Prognose für 2010 23 Mio Typ 1 215 Mio Typ 2
Im Jahr 2000 wurden 1,35 von 5,35 Millionen Diabetikern in Deutschland mit Insulin behandelt
Anstieg des Verteilungsraums vonGalaktose (schlecht metabolisiert)von 45% auf 70% des KGW
mit Insulin
500
400
300
200
100
00 1 2 3
Stunden
Wirkung von Insulin auf die Galaktoseverteilung
ohne Insulin
in nephrektomierten, pankreatektomierten und eviszerierten Hunden
Glucosetransporter
Glucose
Zellstoffwechsel
Glykogenaufbau (Leber, Muskel)
Proteinsynthese Fettsynthese Triglyceridsynthese
(Fettzellen)
führt zur Verminderung derRezeptoren (Down regulation)
Internalisierung
Insulinrezeptor
Insulin
InsulinpräparationenInsulinpräparationen
gleichmäßige Blutzuckersenkung über 24 Std.
HOE 901 (Insulin Glargine)
12-18 Std.4-8 Std.1 Std.Intermediär wirkende Insuline (NPH-I., Semilente-I., Surfen-I.)
3-4 Std.¾ Std.¼ Std.Lis-Pro-Insulin
5-8 Std.2-3 Std.½ Std.Schnell wirkende Insuline (reguläres I., Normal-I., Alt-I.)
klingt ab nach
ist ausge-prägt in
beginnt in
Wirkung nach subkutaner Injektion:Präparate-Typen
28-34 Std.7-24 Std.2-3 Std.Lang wirkende Insuline (Ultra-lente-I., Long-I., Ultratard-I.)
Cave Hypoglykämie
NPH = neutrales Protamin-Insulin Hagedorn... derZink-NPH-Komplex muss erst abgebaut werden
unsinnig weil unphysiologisch; besser Normalinsulin1/ 4 Std. vor den Mahlzeiten, dazu NPH-Insulin frühund abends als Basalwert
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie
Gegenregulation
Autonome Symptome
Blu
tglu
cose
(m
g/d
l)
Hypoglykämie (1)Hypoglykämie (1)
Autonome Symptome Schwitzen Zittern Herzklopfen Blässe Hunger Nervosität/Angst
0
10
20
30
40
50
60
70
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90
Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie
Gegenregulation
Autonome Symptome
Neuroglukopenische Symptome
Blu
tglu
cose
(m
g/d
l)
Hypoglykämie (2)Hypoglykämie (2)
Neuroglukopenische Symptome verminderte intellektuelle Funktionen visuelle Störungen Wortfindungs-/Artikulationsstörungen Schwindel Schläfrigkeit Stimmungsschwankungen
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie
Gegenregulation
Autonome Symptome
Neuroglukopenische Symptome
Lethargie
Koma
Konvulsion
Permanente Schäden, Tod
Blu
tglu
cose
(m
g/d
l)
Therapie der leichten Therapie der leichten Hypoglykämie Hypoglykämie
Einnahme von 15-20 g rasch verwertbarer Kohlenhydrate
10 g Zucker sind enthalten in: 3-4 Traubenzuckertabletten 3-4 Würfelzucker (à 4 g) 1 dl Fruchtsaft, Cola etc 2-3 gedörrten Aprikosen 15 g Rosinen (ca. 40 Stück)
Glukose
KarottenCorn-flakes
Honig
Kartoffelbrei
Weißbrot; SchwarzbrotZwieback
TraubenBananen
Zucker; Reis; gekochte Kartoffeln;Mais; Haferflocken
Teigwaren
Orangen
Äpfel; Joghurt;Speiseeis; Milch
Erbsen; Bohnen
Linsen; Gerste;Schokolade; Grapefruit
FruktoseErdnüsse
130
115
100%
85
70
55
40
25
Glykämischer Index Glykämischer Index von Nahrungsmittelnvon Nahrungsmitteln
Vorteilhaft wegen tiefemglykämischen Index
AUC (0-2 h)= Referenz (100%)
R1 SO2 NH
C
O
NH
R2
Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffpräparate1. Generation2. Generation3. Generation CH3 C
H2
CH2
CH2
CH3
NH2 CH2
CH2
CH2
CH3
Tolbutamid
Carbutamid
mg proTablette500-1000
500
HWZ
(h)
36
5,7
1-3 5-8
genetisch variabel: 2,5-15,5
9
7
Spätphase: 20
1955
1956
CH2
CH2
NH
CO
OMe
Cl
N
N
CH2
CH2
NH
COCH3 Glipizid
Glibenclamid 3,5
5
1969
N CH2
CH2
NH
CO
CH3
CH2
CH3 O
CH3
HGlimepirid
1995
Nährstoff(Glucose)
Substrat
Granulum
Insulin-synthese Citratzyklus
NAD(P)H
AtemketteATP
Weitere “indirekte” Wirkungen:Senkung der basalen Insulinsekretion, Erhöhung der Rezeptor-zahl auf der Oberfläche, etc.
K+ K+
Tolbutamid u.a.Hemmung desK+-Ausstroms
Ca++
Ca++
Exocytose
Insulin
B-Zelle
Dualer Wirkungsmechanismus:
Stimulation der Glucose-aufnahme in der Peripherie... Glucosetransporter
RepaglinideRepaglinide kein Sulfonylharnstoffderivat wirkt auch am Kalium-Kanal der B-Zellen Vorteile
keine Hemmung der Proteinsynthese (also auch nicht der Insulinproduktion keine kontinuierliche Insulinfreisetzung
(ohne Glucose-Reiz) kaum HypoglykämienA4
Alpha-Glucosidase-HemmerAlpha-Glucosidase-Hemmer Acarbose
modifiziertes Tetrasaccharid bindet 15 000-fach stärker als Saccharose an die -Glucosidase reversible, kompetitive Hemmung verzögerte postprandiale Glucoseresorption unvollständige Zuckerresorption führt zu Nebenwirkungen
Vorteile (Acarbose) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Keine Nebenwirkungen außer am Gastrointestinaltrakt Praktisch keine Kontraindikationen
Nachteile (Acarbose) Frühes Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen bei zu hoher Dosierung
(Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich)
BiguanideBiguanide Metformin (Phenformin, Buformin vom Markt wegen Lactacidosegefahr)
hemmt ATP-Generation in den Mitochondrien energieabhängig Glucoseresorption im Dünndarm gehemmt verzögerte postprandiale Glucoseresorption auch starke Hemmung der Glucosefreisetzung in der Leber Förderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie mit Erhöhung der Glucosetransporter
Vorteile (Metformin) Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie Abschwächung der Insulinresistenz Keine Hypoglykämiegefahr Günstiger Effekt auf Fettstoffwechsel (Senkung der Triglyceride) Anorexigener Effekt hilft weitere Gewichtszunahme zu verhindern Angioprotektive Effekte Praktisch keine Lactacidose-Gefahr, wenn Kontraindikationen berücksichtigt
Nachteile (Metformin) Kontraindikationen (Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter, anoxische Zustände) Bei höherer Dosierung häufig gastrointestinaler Nebenwirkungen
(Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich Lactacidose bei totaler Missachtung der Kontraindikationen (Niereninsuffizienz!)
GlitazoneGlitazone
Thiazolidindione Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon Insulin-Sensitizer:
Verbesserung der muskulären Insulinresistenz (Mechanismus ???) auch antioxidativ (Wirkung gegen Gefäß- und
Nierenschäden ?) gute Verträglichkeit besonders geeignet für Kombinationstherapie...
Senkung der Nebenwirkung anderer oraler Diabetika, verringerter Insulinbedarf
Wirkorte der oralen Therapie bei Typ-2-Diabetes
Pankreas (Insulinsekretion) SulfonylharnstoffeRepaglinideNateglinide
Leber (Glucoseproduktion) MetforminGlitazone
Muskel (Periphere Glucoseaufnahme) MetforminGlitazone
Fettgewebe (Periphere Glucoseaufnahme) MetforminGlitazone
Magen/Darm (Glucoseresorption) alpha-Glucosidaseinhibitoren
Stufenschema der DifferentialtherapieStufenschema der Differentialtherapiebei Typ-2-Diabetes mit Übergewichtbei Typ-2-Diabetes mit Übergewicht**
zunehmende Insulinresistenz und nachlassende Insulinsekretion*Bei Typ-2-Diabetes mit Unter- oder Normalgewicht frühzeitige Insulintherapie
Diät allein
Ernährungs-/
Bewegungs-therapie
Orale Mono-Therapie
+
Diät
OraleKombinations-Therapie
+
Diät
Kombinations-Therapie:
Insulin plusorale Anti-diabetika
+
Diät
Insulinallein
+
Diät
Die späteren Therapiestufen kommen bei vielen Patienten von Anfang an zum Einsatz, weil die Diagnose „Typ-2-Diabetes“ oft um viele Jahre verspätet gestellt wird und die Kapazität der Insulinsekretion schon weitgehend eingeschränkt ist.
Einfluss einer GewichtsabnahmeEinfluss einer Gewichtsabnahmeum 30 () bzw. 21 () kg*
Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% Orale Antidiabetika abgesetzt 100% Insulintherapie abgesetzt 87% Insulindosis reduziert 10%
*Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d
Prävalenz vor Diät Hypertonie (RR >140/90) 41%
RR normalisiert, keine Pharmaka 71% RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% RR weiterhin erhöht 17%
Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41%
normalisiert 73% erniedrigt 27%
Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% normalisiert 77% erniedrigt 23%
Ende
Hyperinsulinämie
Stimulation
IR
IR = Insulinrezeptor
IGF-IR
Non-Insulin dependent diabetes mellitus Typ II (NIDDM) und Krebs
IGF-IR =Insulin-like growth factor I Rezeptor
Aktivierung von Genen Wachstum
Präneoplastische / TumorzelleBrust-, Kolon-, Leber-, Pankreas-und Gebärmutterkrebs
IGF-1
SHR
Östrogen/Testosteron
SHR = Steroidhormonrezeptor
Unlösliche Fasern
Hemmung
Glycämie
Hohe Kalorienzufuhr
LöslicheFasern
Fettreiche Kost
Insulin - Resistenz
Fettsucht
Körperliches Training
Rezeptor-störungen
N-3 PUFA
N-6 PUFA
PUFA =mehrfach ungesättigte Fettsäuren
SUs = Sulfonylharnstoffderivate
schnellere, und weniger lang anhaltende Wirkung auf den Glucosereiz als bei SUs der 1. und 2. Generation... geringe Gefahr von Hypoglykämien