Eine Reise zu den Plättchenfunktionsstörungen

Erworbene Formen

• Dialyse

• Parenterale Ernährung

• Medikamentös:

- Antibiotika

- selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer

- COX Hemmer: Aspirin (irreversibel), NSAID

- PDE Hemmer: Dipyridamol

- GPIIb/IIIa Hemmer: Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban

- Clopidogrel, Prasugrel (irrev.) / Ticagrelor (rever)

Interfering with

Platelet

Membrane

Inhibition of

Prostaglandin

Pathways

Inhibition of Platelet

Phosphodiesterase

Unknown

Mechanism

of Action

Amitriptyline Aspirin Caffeine Acetazolamide

Imipramine

Nonsteroidal anti-

inflammatory

drugs

Dipyridamole Ethacrynic acid

Chlorpromazine Furosemide Aminophylline Hydroxychloroqui

ne

Cocaine Verapamil Theophylline Nitroprusside

Lidocaine Hydralazine Vinblastine Cyproheptadine

Isoproterenol Cyclosporine Vincristine Nitroglycerin

Propranolol Hydrocortisone Colchicine Famotidine

Penicilline Papaverine Cimetidine

Ampicillin

Cephalothin

Promethazine

Diphenhydramine

Carbenicillin

hereditär

• Manifestationsalter: Kind – Erwachsene je nach Schweregrad

• Inzidenz: Orphan Disease zT: <1:1 Million

• Familienanamnese ist bei Diagnose hilfreich

Thrombo-zytopenien Genetischer

Ursache

• Platelet Clumping

• Found in: In vitro artefact

• EDTA

• cold

• false low platelet count

http://sun025.sun.ac.za/portal/page/portal/Health_Sciences/English/Departments/Pathol

ogy/Haematological_Pathology/Haematology%20Atlas/Platelet%20morphology

Qualitative Thrombozytendefekte ICD10: D69.1

Bernard-Soulier-Syndrom [Riesenthrombozyten-Syndrom]

Glanzmann- (Naegeli-) Syndrom

Grey-platelet-Syndrom [Syndrom der grauen Thrombozyten]

Thrombasthenie (hämorrhagisch) (hereditär)

Thrombozytopathie

Oberflächenproteine

rare and very rare

von Willebrand disease Type II

MYH9 (inclusion bodies)

Bernard Soulier Syndrome

Congenitale Amegakaryozytic Thrombocytopenia (CAMT)

Thrombocytopenia with absent radius (TAR-Syndrome)

Thrombocytopenia with radioulnary synostosis

Wiskott Aldrich Syndrome (WAS, small platelets)

BSS

• GPIA, GPIB, GP9

• 30.000 bis 200.000 pro µl

• Thrombozyten: 4-10 µm

• Blutungsdauer: 5-20 Minuten • J. Bernard, J. P. Soulier: Sur une nouvelle variete de dystrophie

thrombocytaire-hemorragipare congenitale. In: Semin Hop Paris 24/1948,

S.3217–22 Free access Lanza Orphanet J Rare Dis. 2006; 1: 46

Von Willebrand Disease or Bernard Soulier Syndrome

http://www.practical-haemostasis.com/Platelets/platelet_function_testing_lta.html#

ADP Adrenalin Kollagen Ristocetin

Glanzmann

GT

http://www.texaschildrenshospital.org/Web/progressnotes/12-06Glanzman%27s.html

GT

GT or afibrinogenemia

ADP Adrenalin Kollagen Ristocetin

control T. Glanzmann B. Soulier Syndrom

Klinik

• Schleimhautblutungen

• Epistaxis,

• Zahnfleischblutungen

• Ecchymosen, Bruising, Menorrhagie, Blutungen nach Trauma, OP, Zahnarzt, Zirkumzision.

• Schwangerschaft (maternal and fetal); ante-natale post-partum

• Gastrointestinal (GI) Blutung (ältere Patienten)

• Intrakraniell, Hemarthrose tiefe Hämatome wie Hämophilie, Hematurie selten

Nurden Blood2011-07-365635

Scott Syndrom

• Autosomal dominant

• Keine Phosphatidylserin Translokation an Plt Oberfläche (↓Tenase & Prothrombinase Komplex Aktivität)

• Reduzierter Mikropartikel Release

• Verminderter Prothrombinverbrauch gemessen als Serum Prothrombin Zeit

• Spontane SH-Blutungen, oder verlängerte Blutung nach Trauma oder OP

• Plättchentransfusion bei Blutungen

WAS

• Thrombozytopenie

• Mikrothrombozyten

• Atopisches Ekzem (81%)

• IgM Defizienz

• Immundefizienz (hum &cell)

• Lymphopenie ab 6a

• Autoimmunerkrankungen

• Maligne hämatologische Erkr.

• X-linked (Buben 4:1 Million, 1 Mädchen NEJM 1998)

• Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASp).

• Hematopoietsche Zellen

• Brücke zwischen Signalling und Bewegung der Actin Filamente im Zytoskelett der Lymphozyten

• Für zelluläre Funktionen wie Wachstum, Endo/Exozytose und Zytokinese

• Notwendig für T-cell Chemotaxis.

• Abnormale Migration und Motilität von dendritischen Zellen und Neutrophilen , B and T Lymphoz.).

• Neutrophilen Adhesion and Migration abnormal, (Clustering von beta-2 integrins).

• CD43 (T-cell Sialoglycoprotein) auf Microvilli betroffen;

• fehlende WASp Expression: classic WAS,

• Mutierte WASp Expression: X-linked Thrombozytopenie

• WASp Missense Mutationen an Cdc42-Bindungsstelle: X-linked Neutropenie

Medianes Überleben: 8 Mo (vor 1935); >6 Jahre (nach 1964) (Median 11 Jahre

Todesursachen: • Infektionen (44%), • Blutungen (23%), • 12% Malignome, Lymphoretikuläre

Tumore & Leukemie (Risiko 100-fach) Unter aggressiver Therapie (zB

Splenektomie), längeres Überleben möglich.

KMT: ASAP

• Petechien oder Purpura in 78%,

• Schwere GI Blutungen (hematemesis or melena) in 28%,

• Intrakraniale Blutungen in 2%

• Supportive Therapie:

Cotrimazol (Pneumocystis)

Penicillin V (Pneumococcus)

IgG

Intrazelluläre Organellen & zytoplasmatische Proteine

Alpha Granules

Quebec platelet disorder

u-PA (ng/mL)

D-dimer (ng/mL)

PAP (ng/mL)

Controls

(n=5)

Plasma 0.7 ±0.1 350 + 210 230 + 110

Serum 0.8 ±0.2 19000 + 3000

279 + 130

Quebec Plasma 15 + 2 520 + 10 200 + 40

Serum 47 + 14 >2000000 >18000

• Gain of function Mutation, Duplizierung von PLAU • ↑↑urokinase-type plasminogen activator (u-PA) in Plättchen • Plasmin-ogen Aktivierung degradiert Proteine α-granules • platelet factor V, Von Willebrand factor, fibrinogen,

thrombospondin-1, und osteonectin. • u-PA beschleunigt Clot Lyse, verzögert einsetzende Blutung

(12-24 Std. nach Verletzung) • Schwere Blutungen durch Plt nicht kontrollierbar

Makrothrombozyten (>1/3 Ery)

• Gesteigerter Plt Turnover MPS

• MDS

• Grey platelet syndrome

• Bernard Soulier

• May Hegglin anomaly

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ogy/Haematological_Pathology/Haematology%20Atlas/Platelet%20morphology

• Giant Platelets

• >1 Ery

• Increased platelet turnover

• MPS

• MDS http://sun025.sun.ac.za/portal/page/portal/Health_Sciences/English/Departments/Pathol

ogy/Haematological_Pathology/Haematology%20Atlas/Platelet%20morphology

• Grey platelet syndrome Degranulation in vivo (CPB,Haarzell-leukämie) oder in vitro (schlechte Blutabnahmetechnik)

http://sun025.sun.ac.za/portal/page/portal/Health_Sciences/English/Departments/Pathol

ogy/Haematological_Pathology/Haematology%20Atlas/Platelet%20morphology

GPS

BLOOD, 2 DECEMBER 2010 VOLUME 116, NUMBER 23: p4990ff

• GPS Control

BLOOD, 2 DECEMBER 2010 VOLUME 116, NUMBER 23: p4990ff

Progressive Thrombozytopenie

BLOOD, 2 DECEMBER 2010 VOLUME 116, NUMBER 23: p4990ff

Myelofibrose

BLOOD, 2 DECEMBER 2010 VOLUME 116, NUMBER 23: p4990ff

• AR: 25/28 pat

• 7/8 Patienten mit schweren Blutungen menometrorrhagie

• ↓Endogene Prot, endozytierte Prot. sowie Membranproteine normal

Pseudo-gray Platelet Syndrome

76y woman: NSTEMI, CVD, PAOD, diabetes, sepsis. No history of bleeding or bruising.

EDTA: platelets gray and agranular.

Without EDTA: platelets appear normal.

Cockbill, S.R., Burmester, H.B.C., and S. Heptinstall. Pseudo-gray platelet syndrome-

Gray platelets due to degranulation in blood collected into EDTA. European Journal of

Haematology 41:326-333 (1988).

caused by a plasma factor, although no IgG

Arthrogryposis, renal dysfunction, and cholestasis

• AR

• -Granules

• (soluble und Membran

• gebundene Proteine)

Das Arthrogrypose-Nierenfunktionsstörung-Cholestase (ARC)-Syndrom

neurogener Arthrogryposis multiplex congenita, gestörter Nierentubulusfunktion und

neonataler Cholestase mit niedriger Aktivität der Gammaglutamyl-Transferase im

Serum.

Der Phänotyp ist unterschiedlich,

isolierter renaler tubulärer Azidose bis zum voll ausgeprägten Fanconi-Syndrom

(Polyurie, Aminoazidurie, Glykosurie, Phosphaturie und Bikarbonatverlust).

Leber:, Hypoplasie der intrahepatischen Gallengänge und Ablagerung von Lipofuszin.

Schwere Gedeihstörung, Thrombozyten-Dysfunktion (mit evtl. schweren Blutungen),

faziale Dysmorphien (tiefsitzende Ohren, schlaffe Haut, hoher Gaumenbogen,

schnabelförmige Nase, kleine vordere Fontanelle), Diarrhoe, rezidivierende

Fieberschübe, Hirnfehlbildungen und Schallempfindungs-Schwerhörigkeit. In 75% der

Familien wurden ursächliche Mutationen im VPS33B-Gen (15q26.1) gefunden.

Die meisten Patienten versterben innerhalb des ersten Lebensjahres, trotz Behandlung

der metabolischen Azidose und der Choletase. Länger überlebende Patienten haben

eine Leberzirrhose und sind schwer entwicklungsretardiert.

reversible, first wave aggregation is seen with ADP, adrenaline and collagen and only

partial agglutination with ristocetin. The picture is clearly different from the two traces

above 1) or 2): the results suggest a failure of granule release and and is consistent with

either platelet storage pool disorder or a defect in nucleotide release.

• Small platelets.

• Wiskott Aldrich syndrome

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Dense granules lysosomale Organellen

• Hemophagozytische Lymphohistiocytose Chediak Higashi

• Griselli

• Hermansky Pudlak

Letale Hämophagozytose

CHS

Giant granules (microtubules resulting in fusion of lysosomal granules), ↓chemotaxis

Nuclear lobation & neutropenia Single large azurophile in cytotox T cells

Griselli Syndrom

• Prolongiertes Fieber

• Lymphadenopathie

• Hepatosplenomegalie

• Hirnnervenlähmungen

• ZNZ Krämpfe

94500 µg/mL Ferritin

CMV, EBV, HSV possible triggers; screening

Dexamethasone, Cyclosporin A, Etoposid

• Verschiedene Subtypen

• Fatales hemophagozytisches Syndrom

• ↑ Lymphzyten Aktivierung & Zytokin Freisetzung

• Neurologische Defekte und/oder Immundefizienz durch defekte zytotoxische Aktivität von Lymphozyten

HPS

Defekte Melaninsynthese

AR. Ablagerung von Ceroid in den Lysosomen, den

Melanozyten und den Serotoningranula (δ-Granula)

Colitis

Lungenfibrose geht auf anormale "lamellar bodies" in den

Alveolarzellen zurück

Komplexe Biogenese von Lysosomen-assoziierten

Organellen

Therapie & Fazit

• Plt (HLA compatibel): cave: Iso-AK bei GT & BSS

• Lokal: Fibrinkleber, Nasentamponade, autologes RPR nach Zahnextraktion

• Orale Kontrazeptiva: Menorrhagia

• Desmopressin

• FVIIa: bes bei Ak gegen Fibrinogenrezeptor

• Antifibrinolytika: Quebec

• BMT: WAS, CHS, CAML

Genet. Durchmischung ist nicht nachteilig

May Hegglin anomaly – the blood film may show the presence of Döhle bodies

[light blue-gray, oval, basophilic, leukocyte inclusions located in the peripheral

cytoplasm of neutrophils.]

Gesunde

Kontrolle

Mutation MYH9 D1424N L.E. Lubenow, A. Greinacher,

Abt. Transfusionsmedizin, Uni-Greifswald

Purpura und sonstige hämorrhagische Diathesen Exkl.:

Benigne Purpura hyper(gamma)globulinaemica (D89.0)

Essentielle (hämorrhagische) Thrombozythämie (D47.3)

Kryoglobulinämische Purpura (D89.1)

Purpura fulminans (D65)

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (M31.1)

D69.0 Purpura anaphylactoides

Allergische Vaskulitis

Purpura allergica

nichtthrombozytopenisch:

hämorrhagisch

idiopathisch

Schoenlein-Henoch

vaskulär

ICD-10

D69.2 Sonstige nichtthrombozytopenische Purpura

Purpura senilis

simplex

D69.3 Idiopathische thrombozytopenische Purpura

Evans-Syndrom

Werlhof-Krankheit

D69.4 Sonstige primäre Thrombozytopenie exkl.

Thrombozytopenie mit Radiusaplasie (Q87.2)

Transitorische Thrombozytopenie beim Neugeborenen (P61.0)

Wiskott-Aldrich-Syndrom (D82.0)

D69.5 Sekundäre Thrombozytopenie

D69.6 Thrombozytopenie, nicht näher bezeichnet

D69.8 Sonstige näher bezeichnete hämorrhagische Diathesen

Kapillarbrüchigkeit (hereditär)

Vaskuläre Pseudohämophilie

D69.9 Hämorrhagische Diathese, nicht näher bezeichnet

Disorder Characteristic Findings on LTA

Glanzmann's Thrombasthenia

OR afibrinogenaemia

No or↓all agonists except ristocetin.

Ristocetin-induced agglutination shows only

primary wave - aggregation cannot occur

because fibrinogen cannot bind.

Bernard Soulier Syndrome OR Von

Willebrand Disease

No or↓ platelet agglutination with ristocetin.

Storage Pool Disorder OR Platelet

Release Defect

Primary aggregation only with ADP,

adrenaline and collagen and only partial

agglutination with ristocetin

Aspirin [or defects in the COX

pathway]

No aggregation to arachidonic acid.

Primary wave aggr. egation only with

ADP.

Decreased or absent aggregation with

collagen.

Clopidogrel Absent aggregation with ADP

2B VWD/Platelet-type [pseudo]VWD Aggregation with low dose ristocetin e.g. 0.5

mg/mL.