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Impfung

– eine neue Strategie zur

Bekämpfung der

antimikrobiellen Resistenz (?)

Prof. Dr. med. Isabelle Bekeredjian-Ding

Abteilungsleiterin Mikrobiologie

Paul-Ehrlich-Institut

Österreichische Ärztekammer „Giftiger Dienstag“

Wien, den 31. 10. 2017

© Bekeredjian-Ding, PEI

Tissue

Engineering-

Arzneimittel

somatische

Zelltherapeutika/

Gentherapeutika

Human- und Veterinär-Impfstoffe

Blutprodukte(Blutstammzell-

transplantation,

transfusionsmed.

Produkte)

Rek.Gerinnungs-

faktoren/

Plasmaprodukte

klassische

Gewebe-

zubereitungen

Abstammung von

und Herstellung mit

Hilfe von Zellen oder

Lebewesen

Abstammung von

und Herstellung mit

Hilfe von Mikro-

organismen oder

Viren

Gentherapeutika:

DNA und Vektoren

Arzneimittel enthält

Zellen

oder

wird ausgehend von

lebendem Gewebe

hergestellt

monoklonale

Antikörper,

Sera, IVIGs

ImpfstoffeSeren

Biologische Arzneimittel

Allergene

(Testallergene,

Therapieallergene)

Pneumokokkenimpfung

Eine Erfolgsstory für die

Antibiotikaresistenz!

© Bekeredjian-Ding, PEI

© Bekeredjian-Ding, PEI

Kinder & Ältere

Post-Influenza Pneumonie

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*Pneumococcal polysaccharide vaccine; ** Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine; A Vaccine is no longer marketed in Germany1 CRM197 is a non-toxic mutant of diphtheria toxin2 TT = Tetanustoxoid; DT = Diphtheriatoxoid; D = Protein D, 42 kD lipoprotein from H. Influenzae3 Aluminumphosphate

All vaccines shown in the above table are distributed by Marketing authorization holders as wells as Parallel traders. For more information see

http://www.pei.de/EN/information/license-applicants/marketing-authorisation-human-use/procedures/parallel-importing/parallel-importing-node.html

Zugelassene Pneumokokkenimpfstoffe in der EU

Name MAH License Seroptypes / AG

content

Carrier Adjuvant Therapeutic

indications

Pneumovax

23*

SPMSD 3/2001 1,2,3,4,5,6B,7F,8,9N, 9V,

10A, 11A,12F, 14 15B,

17F,18C19F,19A, 20,

22F,23F, 33F (25 µg PS)

---- ---- ≥2y: Disease caused

by serotypes

Prevenar**A Pfizer 2/2001 6B (4µg PS);

4, 9V,14, 18C,19F, 23F (2

µg PS)

CRM1971 ALPO43

500µg/dose

2mo - 5y: Disease

caused by serotypes

incl. AOM, sepsis,

meningitis, pneu-

monia, bacteriaemia,

Prevenar 13** Pfizer 12/2009 6B (4,4 µg PS);

1,3,4,5,6A,7F,9V,14,

18C,19F,19A, 23F (2,2 µg

PS)

CRM197 ALPO4

125µg/dose

6w–17y: ID, AOM

Pneumonia;

≥18 y & Elderly:

ID, Pneumonia

Synflorix** GSK 3/2009 1, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 23F

(1µg PS);

4, 18C, 19F (3µg PS)

TT2

DT

D

ALPO4

500µg/dose

6w–17y: ID, AOM,

Pneumonia

23 Serotypen

7 Serotypen

13 Serotypen

10 Serotypen

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Kinder <5 Jahre:

non-PCV Serotypen

Alter (>65 Jahre)

Meningitis

Unempfindlichkeit

gg. Penicillin

Risikofaktoren für Sterblichkeit

Navarro-Torné et al. EID 2015

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Prävalenz der Serotypen nach Einführung der Impfung

Van der Linden et al. PloS ONE 2015

NRZ Aachen

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Prävalenz der AB-Resistenz

nach Einführung PCV Impfung

Imöhl et al. IJMM 2015 (NRZ Aachen)

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Prävalenz der AB-Resistenz

nach Einführung PCV Impfung

Imöhl et al. IJMM 2015 (NRZ Aachen)

Penicillin resistent

Makrolid resistent

B-Streptokokkenimpfung

Antibiotic Stewardship in der

Schwangerschaft?

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Bekeredjian-Ding /AL1

Ziel: Protektion von Mutter und

Neugeborenem

Kokonstrategie im Rahmen von

Lieferengpässen

Pertussis

Respiratory syncytial virus

Group B-Streptococci

Zikavirus?

Indikationsimpfungen in der Schwangerschaft

Bekeredjian-Ding /AL1

B-Streptokokkeninfektionen in der Schwangerschaft

und bei Neugeborenen

Schrag et al. Vaccine 2015

• Verfrühte Wehentätigkeit und

Blasenruptur

• Chorioamnionitis

• Fetale und

Neugeborneneninfektionen

einschließlich Sepsis

• postpartum Endometritis

• postpartum Sepsis

• Postpartum Wundinfektionen

• Harnwegsinfektionen

• Endokarditis

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Antibiotika (Tetrazyklin)-Resistenz führt weltweit zur

Selektion von B-Streptokokken Stämmen

Da Cunha et al. Nat Comm 2015

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Antibiotikaresistenz bei B-Streptokokken

Bekeredjian-Ding /AL1

GBS Impfung

Seib et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 5): 109–116

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Impfung von Schwangeren

Sobanjo-Ter Meulen et al. Vaccine 2015

Einsparung der intrapartum Antibiotikaprophylaxe (IAP)?

Vermeidung der Selektion durch IAP (Relevanz?)

MRE-besiedelte Mütter: jede Selektion durch Antibiotika muss

vermieden werden!

Neue und alte Indikationen

Antibiotikaresistenz bei spezifischen

Infektionserkrankungen & One Health

© Bekeredjian-Ding, PEI

© Bekeredjian-Ding, PEI

(Multi-)resistente Problemkeime

MDR Erreger Quelle Alternative Therapien

Fakultativ pathogene

Kommensale

(MRSA, VRE, MRGN)

Import, AB-Therapie,

Transmission im

Krankenhaus, Tiere

Phagen, Impfung

mAb prophylaktisch

und therapeutisch

C. difficile AB-Therapie? Stuhltransplantation,

synthetische

Mikrobiome, mAb

Impfung

Enteritiserreger

(z.B. EHEC,

Salmonellen,

Campylobacter)

Tiere (Zoonosen)

Import

Phagen

Impfung

(Tier? / Mensch?)

XDR-Tuberkulose Import Impfung?

Immunstimulantien?

Geschlechtserkran-

kungen (Gonorrhö)

Import Impfung?

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Aktivimmunisierung

Vakzinantigene: Oberflächenstrukturen, z.B. Kapselantigene,

Lipopolysaccharide und Glykoproteine

Potentielle Zielantigene: Resistenz-vermittelnde Strukturen?

Stamm-spezifische Konzepte?

Ganzkeimvakzine?

Passivimmunisierung

Schutz durch Antikörpergabe

Therapeutische Antikörper

Targeting der Erreger bzw. Virulenzfaktoren mit/ohne

Antibiotikum

In Kombinationstherapie oder kovalent gebunden

Impfstoffprophylaxe als Alternative zu Antiinfektiva

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Impfung gegen MRE?

Die ultima ratio?

© Bekeredjian-Ding, PEI

© Bekeredjian-Ding, PEI

Schutzmaßnahmen bei Krankenhauserregern

Infektionen

Ausbrüche

Dauerhafte Kolonisation

Risikopatienten für Krankenhausinfektionen

Zeit bis notwendige

Handlung

Tage

Wochen

- Monate

Stunden

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Besonderheiten

Konventioneller Impfstoff

Säuglinge/Kinder

Kein vorheriger Kontakt:

Priming einer nicht existenten

Immunantwort

Epidemiologie bekannt und

kalkulierbar

Impfkalender

Neue Impfstoffindikation

Ältere Patienten mit

chronischen Grundleiden

Dauerhafte Exposition durch

Kolonisation: Präformierte

Immunantwort

Epidemiologie und Zeitpunkt

nicht vorhersagbar

Impfung on-demand?

Indikationsimpfung bei

Risikopatienten?

Impfkonzepte gegen nosokomiale Erreger

Toxinneutralisation versus

Dekolonisiation

- lessons learned -

© Bekeredjian-Ding, PEI

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Gram positive Erreger

Staphylococcus aureus

(MRSA)

Kolonisation von

Haut/Schleimhaut

Enterokokken (VRE)

Darmflora

Staphylococcus

epidermidis (MRSE)

Hautkommensale

C. difficile

Gram negative Erreger

Acinetobacter baumanii

Hautkommensale

Klebsiella spp.

Darmflora

Pseudomonas aeruginosa

Kolonisation von Wunden,

Respirations- und GI-Trakt

Enterobacter spp.

Darmflora

Wachstum in Infusionlösungen

Krankenhausinfektionen & Ausbrüche

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Osteomyelitis

Harnwegsinfektion

toxic shock

syndrome

Staphylococcal

scalded skin syndrome

Erysipel

Pneumonie Endocarditis

Eiter, Karbunkel,

FurunculoseSinusitis

ArthritisEnteritis

Sepsis

Impetigo

Implantat -

infektionen

Staphylococcus aureusnasale

Kolonisation

(20-60% der

Erwachsenen)

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Impfziele und Vakzinantigene

1. Verbesserung der Opsonophagozytose:

Kapselpolysaccharide, Adhesionsfaktoren, Zellwandmoleküle

2. Neutralisierung von Toxinen

klinische Studien zeigten jedoch keine Schutzwirkung!

StaphVAX (Nabi Biopharmaceuticals)

Polysaccharid-Konjugatvakzine,

Wirksamkeit zunächst bei Dialysepatienten, in einer größeren Phase III

Studie konnte der Vorteil gegenüber Placebo aber nicht gezeigt werden

V710 (Merck)

Vakzinantigen: iron surface determinant B (IsdB)

Erhöhte Sterblichkeit bei geimpften Patienten (Kardiochirurgie)

Impfstoffentwicklung gg. Staphylococcus aureus

(MRSA) (I)

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Staphylococcus aureus (MRSA) (II)

Erreger Wirkme-

chanismus

Impfstoffkandidaten Spezifische

Hürden

S. aureus

Pneumonie,

Sepsis, Wund-

infektionen,

Osteomyelitis

Opsono-

phagozytose

Kapselpolysaccharid-

Konjugatimpfstoff*

(1) Phase 3: keine

klinische Evidenz

für Wirksamkeit

Adhäsionsfaktoren

(IsdB)*

(2) Phase 3: negativer

Effekt auf

Überleben

Ganzzellvakzine** (3) Stammvariabilität

PBP2a (Methicillin-R)**

- DNA und

rekombinante Vakzine

(4) nur MRSA;

Kreuzreaktivität

mit Wildtyp-PBP?

Opsono-

phagozytose

+ Toxin-

neutralisatio

n

Kombinationsimpf-

stoffe*** aus Toxinen,

Kapselpolysacchariden,

Oberflächenproteinen

(5) Einsatz von neuen

Adjuvantien

* Phase 3; Klinische Entwicklung abgebrochen (14);

** Frühe Entwicklungsstadien

*** Präklinik, Phase 1 oder 2;

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Erforderlich

Definition des immunologischen „Korrelat der Protektion“

Entwicklung aussagekräftiger präklinischer Modelle

Neuentwicklungen

Phase 2

SA3Ag (Pfizer): CP5 + 8 konjugiert mit CRM197 und clumping

factor A (ClfA).

SA4Ag (Pfizer): zusätzliches Antigen Mangantransporter;

Phase 1

GSK2392103A (GSK): -Toxin, Clumping factor A, CP5 + CP8 mit

Tetanus Toxoid konjugiert + AS03B); Phase 1

Präklinik

4C-Staph (GSK (Novartis)) 4-valent (inkl. hemolysin A)

Frühe Entwicklungsphase

DNA Vakzinierung gegen PBP2a

Impfstoffentwicklung gg. Staphylococcus aureus

(MRSA) (III)

© Bekeredjian-Ding, PEIMedscape

Medscape

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Strategien für die Aktivimmunisierung

a. Toxinneutralisierung durch inaktivierte Impfstoffe

Klassische Toxoidimpfstoffe

Phase III: formalin-inaktivierte TcdA und TcdB (Sanofi Pasteur )

Phase II: rekombinantes Toxin (Pfizer)

rekombinante Toxin Domänen und Fragmente

Phase II: Zell-bindende UE von TcdA and TcdB in the VLA84 (IC84)

DNA Vakzinierung (experimentell)

b. Kolonisationsresistenz

Zelloberflächenmoleküle und Polysaccharide, Ganzzellvakzine

Clostridium difficile (I)

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Impfstoffentwicklungen gegen C. difficile (II)

Erreger und

Erkrankung

Ziel Impfstoff-

kandidaten

Spezifische Hürden

C. difficile

Toxin-ver-

mittelte

Pseudo-

membra-

nöse Entero-

colitis

Toxin-

neutralisation

durch

Antikörper*

Bakterielle

Toxine: Toxin A

(TcdA), Toxin B

(TcdB)

(1) Drittes Toxin (CDT oder

binary toxin) nicht

erfasst

(2) Natürlich vorkommende

tolerogene Immunität

(3) Sicherheit und

Wirksamkeit müssen in

immunsupprimierten

Patienten nach-

gewiesen werden

(4) Zeitfenster zwischen

Immunisierung und

Erkrankung kurz

Prävention der

intestinalen

Besiedlung**

Bakterielle

Oberflächen-

strukturen,

einschließlich

Polysaccharide

Lebende,

genetisch

modifizierte

Mikro-

organismen* Toxin-basierte Impfstoffentwicklungen in klein. Studien der Phasen 2 und 3.

** Frühe Entwicklungsstadien; noch keine klinischen Daten.

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Praktische Hürden

(gilt auch für mAb Therapien)

(1) Eradikation/Prävention der Besiedlung: Definition des

immunologischen Korrelats der Protektion steht noch aus

(2) Adjuvantienzugabe notwendig, um tolerogene immunantwort

gegen C. difficile im Darm zu überwinden

(3) Eine Impfdosis reicht nicht aus (Wiederholte Impfung notwendig)

(4) Präzise Labordiagnostik: Klinischer Verdacht nicht ausreichend

Diagnose muss im Labor gestellt werden (Ausschluß der

Studienteilnehmer bei Fehldiagnose)

Andere Darminfektionen müssen ausgeschlossen werden

Clostridium difficile (III)

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Acinetobacter

baumanii

Haut

Klebsiella spp.

Darmflora

Pseudomonas

aeruginosa

Wunden,

Respirations-

und GI-Trakt

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Frühe Entwicklungsstadien/Forschung

Mausmodelle für Pneumonie und Sepsis

Intranasale und intramuskuläre Applikation

Vakzinantigene

K1 Kapselpolysaccharid

Zellwandmoleküle: OmpA, Omp22, OmpW, FilF, Ata

Synthetische Oligosaccharide (Poly-N-acetyl--(1,6)-glucosamine)

Outer membrane vesicles (OMV)

Ganzzellvakzine

Spezifische Hürden

immunologische “Korrelate der Protection” nicht bekannt

Epidemiologie unvorhersehbar (Problem für klinische Studien)

Acineobacter baumanii

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Erste Generation

Polysaccharid-Konjugatvakzine: 24-valenter Impfstoff in klinischer Testung;

Spezifisches Problem: hohe Diversität der Serotypen gepaart mitgroßen regionalenUnterschieden

Zweite Generation (frühe Entwicklungsstadien)

Konservierteimmunogene Proteine(OMP)

OmpA and OmpK36-basierte DNA Vakzine

Outer membrane vesicles (OMV)

Alternativen (in klinischer Prüfung)

Immunovac (or VP4): multi-KomponentenVakzine ausAntigenkomplexen von K. pneumoniae, S. aureus, P. vulgaris und E. coli

Klebsiella pneumoniae

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Klebsiella pneumoniae

Erreger Ziel Impfstoff-

kandidaten

Spezifische

Hürden

K. pneumoniae

Pneumonie,

Sepsis

Opsono-

phagozytose

Polysaccharid-

Konjugatvakzine*

(1) hohe Diversität

der Serotypen

(2) große regionale

Unterschiede

im Vorkommen

der Serotypen

Opsono-

phagozytose

+ T-Zell Immunität

konservierte

immunogene

Proteine (OMP)**

(1) unklare

intraspezies-

Variabilität

(2) Unklare Rolle

der T-

Zellimmunität

outer membrane

vesicles (OMV)**

* 24-valenter Impfstoff war in klinischer Testung; Entwicklung abgebrochen.

** Frühe Entwicklungsstadien; keine klinischen Daten.Bekeredjian-Ding AVP, in Druck

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Pseudomonas aeruginosa

Erreger Zielgruppe I Impfstoff-

kandidaten

Spezische

Hürden

P. aeruginosa

Pneumonie,

Sepsis

Patienten mit

Zystischer

Fibrose

Flagellen* (1) Hohe Variabilität

der flagellaren

Subtypen

Lipopolysaccharid

(LPS)**

O-Polysaccharid-

detoxifiziertes

Exotoxin A

Konjugat**

(2) Hohe Variabilität

der LPS-Spezies

Ganzzellvakzine** (3) LPS- und

Stamm-

heterogenität* Phase 3; Klinische Entwicklung abgebrochen;

** Phase 1 (Immunogenitätsstudien); Entwicklung abgebrochen;

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Pseudomonas aeruginosa

Erreger Zielgruppe II Impfstoff-

kandidaten

Spezische

Hürden

P. aeruginosa

Pneumonie,

Sepsis

Beatmungs-

pneumonie

(Intensivstations-

patienten)

Verbrennungs-

patienten

Äußere

Membranproteine

(outer membrane

proteins)***

(1) Impfung muss

10-14 Tage vor

Infektion erfolgen

(2) informed consent

muss vor

Studien-

einschluss

erfolgen

*** Phase 3 klinische Testung (3);

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Besonderheiten der Patientenrekrutierung und

des Studiendesign

Frühzeitig planen und neue Wege gehen

© Bekeredjian-Ding, PEI

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Patientenrekrutierung und Studiendesign I

Schritt Problemstellung Lösungsansätze

Probanden-

rekrutierung

Beatmete Patienten sind nicht

einwilligungsfähig, aber informed

consent muss vor Studieneinschluss

erfolgen

im Vorfeld Aufklärung von

Angehörigen und

Risikopatienten, früherer

Studieneinschluss

Auswahl

Studienzentren

Unerwartet niedrige Rate an

Infektionen (hit rate) in einem oder

mehreren klinischen Studienzentren;

dadurch unzureichende statistische

Power der Studien

Auswahl der klinischen

Studienzentren anhand der

lokalen Epidemiologie, z.B.

jährlicher Antibiotika-

resistenzbericht

Diagnostik Sichere Unterscheidung von

Kolonisierung und Infektion

• Präzisionsdiagnostik, zum

Ausschluss von Ko-

Infektionen

• invasive Diagnostik und

Materialgewinnung (z.B.

bronchoalveoläre Lavage)

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© Bekeredjian-Ding, PEI

Patientenrekrutierung und Studiendesign II

Schritt Problemstellung Lösungsansätze

Studiendesign Zeitfenster zwischen

Impfung und Erkrankung zu

klein, um ausreichende

Immunität zu gewährleisten

Frühzeitige Identifizierung

und Einschluss von

Risikopatienten; längere

Vorlaufzeiten

Epidemiologie

unvorhersehbar:

Zeitpunkt der Erkrankung fällt

nicht notwendigerweise in

den Zeitraum der klinischen

Studie

Epidemiologische Studien

und Big Data Analysen zur

Identifizierung von

Risikopatienten für den

Einschluss in Pathogen-

spezifische Studien

Bekeredjian-Ding AVP, in Druck

© Bekeredjian-Ding, PEI

Patientenrekrutierung und Studiendesign IIISchritt Problemstellung Lösungsansätze

Studiendesign II Epidemiologie

unvorhersehbar (Forts.):

Zeitpunkt der Erkrankung fällt

nicht notwendigerweise in

den Zeitraum der klinischen

Studie

Bei bekanntem Korrelat der

Protektion:

Surrogatparameter für

Immunogenität ermöglichen

unter Umständen die

Wirksamkeit auch ohne

klinischen Endpunkt

abzuschätzen oder von

einem Patientenkollektiv auf

das andere zu extrapolieren

Zu weite Definition der

klinischen Endpunkte, z.B.

Beatmungspneumonie oder

Sterblichkeit ohne

Erregerbezug

Präzisierung des klini-

schen Endpunkts mit Bezug

auf den Erreger; präzise und

schnelle Diagnostik für

Indikationsstellung und

Koinfektionen; ggf. Rückgriff

auf / Erstellung verlässlicher

FallbeschreibungenBekeredjian-Ding AVP, in Druck

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„To do“ für Zulassung & Studiendesign

Einsatz neuer Adjuvantien (Immunoseneszenz, Wirtsadaptation)

Entwicklung aussagekräftiger präklinischer Modelle

Identifikation der immunologischen „Korrelate der Protektion“

bietet die Möglichkeit die Immunogenität zu messen

ggf. die Wirksamkeit auch ohne klinischen Endpunkt abzuschätzen

ggf. von einem Patientenkollektiv auf das andere zu extrapolieren

Definition der (spezifischen) klinischen Endpunkte

(z.B. Pseudomonas-Pneumonie)

Schnelle und sehr präzise Begleitdiagnostik

(Indikationsstellung/Koinfektionen)

Genaue Kenntnis der Epidemiologie erforderlich für Auswahl der

Studienzentren

Hers

tellu

ng

Stu

die

ndesig

n

Danke für Ihre

Aufmerksamkeit!