Post on 19-Jun-2019
Kristallarthropathien
Thomas Langenegger
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Gicht Apatit-Kristall-Erkrankung
KristallerkrankungenKalziumpyrophosphaterkrankung
=CPPD, Chondrocalcinose
Calciumpyrophosphatablagerungskrankheit
Calcium-Pyrophosphate Deposition Disease = CPPDChondrocalcinose (radiologischer Begriff !! )
• 2 wesentliche Enzyme im CPP-StoffwechselAufbau: NTP-PyrophosphohydrolaseAbbau: alk.Phosphatase
• Wirkung der alk.Phosphatase vermindert durch Komplexbildung: + Ca++ (Hyperparathyroidismus)+ Fe++ (Hämochromatose)+ Cu++ (M. Wilson)
• Hypophosphatasie
• Wirkung vermindert durch Co-Enzym-Mangel Magnesium: z.B. Gitelman
• Familiäre Formen− Noch kein Enzymdefekt bekannt
Pathogenese
Pathogenese: Sekundäre Formen
• Hämochromatose
• Hyperparathyroidismus
• Hypophosphatasie
• Hypomagensiämie
• Gitelman Syndrom
• Hypothyroidismus
• M. Wilson
• Klinische Häufigkeit bei > 60 Jährige 15 %
• radiologisch: 75 – 84 Jährige 36 %
> 85 Jährige > 50 %
Epidemiologie
• Pseudogicht:
- meistens abrupter Beginn, mit Synovialitiden, typische Gelenke: Knie, Handgelenk), AZ vermindert, Fieber, Verwirrtheit, Leukozytose
• Pseudomeningitis
- Akute Entzündung im Atlantodentalgelenk, radiologisch «CrownedDens»
• Chronische, polyartikulär (pseudo-rheumatoide Arthritis)
• Polymyalgisches Syndrom mit Fieber, AZ Verschlechterung und sehr hohen Entzündungsparametern
• arthrotische Form:
- „schubartige“ Polyarthrose
Klinische Manifestationen
Definitive CPPD: Nachweis von CPPD-Kristallen in Gewebe/Synovialflüssigkeit
Wahrscheinliche CPPD: Radiologisch typische Veränderungen undpassende Klinik
Mögliche CPPD: akute Arthritis grosser Gelenke im Alter nach Ausschluss anderer Ursachen oderchronische Arthritiden und Arthrosen an atypischer Lokalisation (HG, MCP, STT, Ellen-bogen, Schulter) mit schubartigem Verlauf
Diagnosekriterien
Auslöser der akuten CPPD Arthritis
• Verschiedene Stressoren:
- Infekte
- Postoperativ
• Trauma
Gelenkpunktat
CPPD: Röntgen
Hydroxyapatit-Arthropathie
• Chronisch-rezidivierende Periarthritis (am häufigsten Schulter)
• Destruktive Arthropathie (Milwaukee - Schulter; rapid progrediente Coxarthrose)
Aetiologie und Pathogenese
• Familiäre Formen, keine Enzymdefekte bekannt
• Lokale Faktoren, die die Kristallablagerung begünstigen (z.B. chronische Sehnenüberlastung, Engpass)
• Entzündliche Bindegewebserkrankungen (Sklerodermie, Polymyositis)
- Weichteilverkalkungen an aussergewöhnlichen Lokalisationen
Tendinitis calcarea
Gicht
Gicht: Definition
• Gicht bezeichnet per Definition eine Purin-Stoffwechselerkrankung, bei der sich im Blut zu viel Harnsäure (>360 µmol/L oder 6 mg/dl)* ansammelt.
• Unter bestimmten Bedingungen kommt es zu einer Ausfällung von Harnsäurekristallen in verschiedenen Geweben.
* mg/dl mal 60 in µmol/L
1.Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1431-1446. 2.Desideri G, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:1295-1306
Gicht: Prävalenz
1. Zhu Y, et al. Arthritis Rheum 2011;63:3136–41. 2. Annemans L, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:960–6. 3. Trifiro G, et al. Ann Rheum Dis
2013;72:694–700.4. Zeng QY, et al. Arthritis Res Ther 2008;10:R17. 5. Cardiel MH, Rojas-Serrano J. Clin Exp Rheumatol 2002;20:617–24. 6. Robinson P, et al.
Intern Med J 2012;42:997–1007. 7. Winnard D, et al. Rheumatology 2012;51:901–9.
Gicht: Epidemiologie
• Gicht ist die häufigste Form der entzündlichen Arthritis bei Erwachsenen
• Männer : Frauen 4:1
Doghramji et al Postgrad Med 2012;124:98–109.
Gicht: Purinstoffwechsel
NH
NH
NHN
O
O
Uric acid
Purine Hpoxanthine Xanthine
Xanthine oxidase
Xanthine oxidase
Overall uricacid excretedvia gut: 30%
Uric acid
reabsorbed
(90%)
Kidney
Gut 4.0–6.8 mg/dL
Exogenous(dietary) purines
(~33%)
Endogenouspurines(~66%)
Dietary
purine
absorption
Uric acid excreted
(10%)
Overall uricacid excreted
via kidney: 70%
NH
N
NHN
O
NH
N
NN
NH
NH
HNHN
O
O
O
Fam AG. J Rheumatol 2002;29:1350‒1355. Rock KL, et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:13‒23.
Gicht: Aetiologie
• Primäre Form:- Verminderte renale Harnsäureelimination
- Nutritive Faktoren eher untergeordnet
• Sekundäre Formen:- Myelo- und lymphoproliferative Erkrankungen, Tumore,
hämolytische Anämien, ineffektive Erythropoese
- Psoriasis
- Hereditäre Enzymdefekte: HGPRT Mangel,
- Eingeschränkte Nierenfunktion, Azidose,
- Medikamente: Diuretika, niedrigdosiert Aspirin, Ciclosporin A, Tacrolimus, Pyrazinamid
Hyperuricämie und assoziierte Komborbiditäten
Richette P, et al. Nat Rev Rheumatol 2014;10:654-661
Gicht: Risikofaktoren
• Risiko :
- purinhaltige LM
- Alkohol
- Fructose
- Medikamente: Diuretika, Ciclosporin A, Aspirin low Dose
• Risiko :
- purinfreie Eiweisse (Milch)
- Kaffee, Tee
Gicht und Alkoholika
Choi et al. Lancet 2004
Harnsäurekonzentration von Lebensmitteln• hohe Harnsäurekonzentration (über 200 mg/100 g): Forelle, Hering,
Sprotten, Grillhähnchen, Leber, Niere, Kalbsbries, Kernfleisch, Fleischbrühe, Suppenwürfel und Bäckerhefe
• mittlere Harnsäuremenge (80–150 mg/100 g): Schollenfilet, Bierschinken, Muskelfleisch (Rind, Schwein, Huhn, Wild), Hülsenfrüchte und Erdnüsse
• keine/wenig Harnsäure (0–50 mg/100 g): Milch, Joghurt, Ei, Kürbis, Paprika, Kartoffel, Apfel, Vollkornbrot, Weißbrot und Käse
• Bier (10–23 mg/100 g) und Cola (10 mg/100 g)
Gicht: Klinik
Akute Gicht
• Initial 80 - 90% Monoarthritis, ca. 50% MTP I
• Polyartikulärer Beginn möglich, v.a bei ältere Patienten/innen
• Peripherer Gelenke mehr betroffen !
• Harnsäure kristallisiert besser in Kälte !
• Evtl. Fieber, AZ Verschlechterung
Chronische Gicht
• Mono- polyartikuläre Gichtarthopathie
• Rez. Schübe
• Tophiablagerung
• Nephropathie
Gicht: Auslöser
• Stress
• Kälte
• Ernährung (opulentes Mahl, Alkohol etc.)
• Medikamente
• Akute Niereninsuffizienz
Gicht: Diagnose
• Labor:
- CRP, BSR oft stark erhöht
- Procalcitonin kann erhöht sein !!!
- Leukozytose
- Harnsäure kann im Anfall normal sein !!!!
• Gelenkpunktat:
- weiss, bis eitrig bis sanguinolent
- Zellzahl bis 150‘000 /ul, v.a polynukleär
- Nachweis von Harnsäurekristalle
DD: septische Arthritis
Gicht: Diagnose
• Uratkristalle im Gelenkspunktat
• Uratkristalle im Tophus
• EULAR/ACR Kriterien 2015
EULAR/ACR Klassifikationskriterien 2015
Neogi et al. A & R Oct 2015; 2557–2568
Gicht-Diagnose Ultraschall
Thiele et al. Rheumatology 2007
Dual Energy CT (DECT)
Gicht: Therapie
Therapie und Mortalität
Chen JH, et al. J Rheumatol 2015;42(9):1694–1701.
• Patienten mit Gicht, die ULT erhielten, hatten signifikant bessere Überlebensraten als Patienten mit Gicht, die keine ULT erhielten*
Mortality risk based
on ULT
CVD mortality All-cause mortality
HR p value HR p value
Gout patients on ULT (n=764; compared with matched gout
patients not on ULT)0.31 0.02 0.51 0.01
Richtlinien zur Gichtbehandlung
Khanna D, et al. Arthritis Care Res 2012;64:1431–46. 2. Richette P, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–14. Jordan KM, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1372–4.
≤5.0 mg/dL (≤0.30 mmol/L)
Harnsäurespiegel-Zielwert nicht erreicht
4.0(0.24)
7.0(0.42)
8.0(0.48)
Serum Harnsäure-Konzentration, mg/dL (mmol/L)
<5.0 mg/dL (<0.30 mmol/L)Für Patienten mit schwerer Gicht
empfohlen (Tophi, chronische Arthropahtie, häufige Attacken)
<6.0 mg/dL (<0.36 mmol/L)
5.0(0.30)
6.0(0.36)
Harnsäurespiegel-Zielwert erreicht
ACR (2012)1
EULAR (2016)2
ACR (2012)1
EULAR (2016)2
BSR (2007)3
Gicht: Allgemeine Massnahmen
• Adäquate Trinkmenge
• Purinarme Diät: Geringe Senkung (< 60 µmol/l)
• Alkohol- und Fructosekarenz
• Gewichtsreduktion
• Meiden von Medikamenten, welche die Serumharnsäure erhöhen:
- Diuretika, niedrigdosiert Aspirin, Ciclosporin A
• Urikostatika, Urikosurika und Urikolytika
Chen LX et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; Zhang W et al. Ann Rheum Dis 2006,Perez-Ruiz F, Lioté F. Arthritis Rheum 2007
Verschiedene Klassen von ULT sind für die Behandlung von Gicht indiziert
•Neogi T, et al. N Engl J Med 2011;364:443–52. Burns CM, Wortmann RL. Lancet 2011;377:165–77.
Hypoxanthin
Endogene und exogenePurine und Fruktose
Harnsäure
Gastrointestinal TraktNieren
Ausscheidung (30%)Ausscheidung (70%)
Xanthin-oxidase
XanthinoxidaseInhibitoren
(Allopurinol und Febuxostat)
Urikosurika(Lesinurad, Probenecid,
Sulfinpyrazon, Benzbromaron)
Im Überschusszirkulierende
Harnsäure
Reabsorption
Xanthin
Allantoin(Ausscheidung via Niere)
Urikolytika(Rasburicase)
Gicht: Medikamentöse Behandlung
Schumacher HR, et al. Rheumatology 2009; 48:188-194.
Die Zahl der Gichtanfälle nimmt bei konsequenter Behandlung deutlich ab
Anteil der Patienten mit Gicht, die eine antiinflammatorische
Behandlung während der Langzeittherapie benötigten
Pat
ient
en (
%)
Monat
‘n’ Anzahl Patienten mit mindestens einem behandlungsbedürftigen Gichtanfall
‘N’ Anzahl Patienten mit finaler und stabiler Febuxostatdosierung
Anfallsfreiheit erfordert Langzeit-therapie
Patient aufklären über initiale Flares
Gicht und Schubprophylaxe
• Bei Rezidivfreiheit etwa 6 Monate nach Erreichen der Normourikämie sistieren
• NSAR und low-dose Prednison möglich
• Cholchicin 2 mal 0.5 mg
- Cave Intoxikation (1 OP: 20 Tab. à 1 mg)
- Relevante NW: Neuropathie, Myopathie
Urikostatika
• Allopurinol (Zyloric®)
> Dosis 100 – 900 mg
• Febuxostat (Adenuric®)
- Zulassung in CH seit 2016
- Limitatio: Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben bei erwachsenen Patienten, bei denen Allopurinol sich als nicht genügend wirksam erweist oder die auf Grund von Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten mit Allopurinol nicht behandelt werden können. Die maximale tägliche Dosierung beträgt 80 mg
Allopurinol: Sicherheit-Übersicht
Zyloric(Allopurinol) Fachinformation, www.swissmedicinfo.chDalbeth N, Stamp LK. Chapter 13. In: Terkeltaub R (ed). Gout and Other Crystal Arthropathies (First edition). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012.
• 20% rapportieren Nebenwirkungen:
- NW: Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom> Fieber, Exanthem, Hepatitis, Nephritis,
> Leukozytose und Eosinophilie
> Häufiger bei höherer Dosis zu Beginn !!
> Häufiger bei Niereninsuffizienz
> Häufig gleichzeitig Thiazide
> Letalität etwa 20%
• Medikamenten Interaktionen:- Coverabreichung mit Ampicillin oder Amoxicillin sind assoziiert mit
einem 20% igen Risiko für Ausschläge2
- PK Interaktionen mit Azathioprin, Theophyllin, 6-Mercaptopurin und Warfarin, mit Toxizitäts-Potenzial
Wieviel und wann Allopurinol ?
• Mit 300 mg/d erreichten nur 53% der Patienten eine Serumharnsäure von < 360 mmol/l.
Die übrigen 47% erreichten mit 450-600 mg/d das Ziel.
• Therapiebeginn erst nach vollständigem Abklingen des Schubes
• Dosisbeginn 100mg, danach Dosissteigerung 2 wöchentlich bis Harnsäure unter 300 mmol/l
• Evtl. 50 mg bei CKD > Stadium 4
• Max. Dosis 900 mg/die
• Cave: Gichtanfälle können noch Monate nach Beginn auftreten !!Deshalb initial Anfallsprophylaxe mit Cholchizin 2 mal 0.5 mg oder Prednison 5 mg ca. 6 Monate
Perez-Ruiz F et al. Ann Rheum Dis 1998, Dalbeth N et al. J Rheumatol 2006
Becker MA. Arthritis Rheum 2005; 25(3):916-923. Becker MA. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461.Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008; 59(11):1540-1548. Becker MA, et al. Arthritis Res Ther 2010;12:R63.
Wirksamkeit von Febuxostat gegenüber Allopurinol(Kombinierte Studiendaten der Phase III Doppelblindstudien)
Pat
ient
en (
%)
Kombinierte Studiendaten von Phase III DoppelblindstudienAnteil der Gichtpatienten mit sUA <360 µmol/l bei der letzten Visite
7267
7479 80
3942
36
*
*
** *
* p<0.001 vs. Allopurinol
Kontraindiziert
• bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin oder Azathioprin behandelt werden
Febuxostat wird nicht empfohlen
• bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz
Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout White et al NEJM Mar 2018;378;1200
• Hazard ratio for cardiovascular death, 1.34 (Febuxostat)
Vorsichtsmassnahmen bei Anwendung von Adenuric®
Fachinformation Adenuric
• Die Startdosis ist 40 mg 1 x täglich
• Die Dosierung sollte auf 80 mg erhöht werden, wenn der
Harnsäurespiegel nach Wochen 2 bis 4 ≥360 (360) µmol/l ist
• Das Harnsäureziel von <360 (300) µmol/l kann bereits 2
Wochen nach Therapiebeginn gemessen werden
Adenuric® - Dosierung und Anwendung
Fachinformation Adenuric
Febuxostat bei Pat. mit Allopurinol-Hypersensitivität
• EULAR 2016: SKIN EVENTS WITH FEBUXOSTAT IN GOUT PATIENTS WITH PREVIOUS SKIN REACTIONS TO ALLOPURINOL. A RETROSPECTIVE REVIEW. Quilis et al.
• Konklusion: Von 102 Patienten unter Febuxostat fanden sich 24, bei welchen unter Allopurinol ein Hautnebenwirkung auftrat. 5 dieser 24 Patienten entwickelten auch unter Febuxostat eine Hypersensitivitätsreaktion der Haut, darunter einer ein Stevens-Johnson Syndrom.
Urikosurika• Probenecid (Santuril®)
- Beginn mit 2 x 250 mg/d, max. 2 x 1500 mg/d
- Cave Harnsäureausscheidung > 4200 mmol (700 mg) pro 24h: Urin alkalisieren mit K-Citrat
- Cave Nephrolithiasis-Anamnese
• Lesinurad (Zurampic®) Firma Grünenthal
- neu zugelassen in CH 2017
- Im Handel ab 2018
• Sulfinpyrazon und Benzbromaron in CH nicht zugelassen
• Für andere Indikationen zugelassene Medikamente mit urikosurischerWirkung:
- Losartan (Cosaar®),Fenofibrat (Lipanthyl®)
- Vitamin C, Aspirin high dose
Urikosurische Medikamente inhibierten die renaleHarnsäure Reabsorption
Firestein GS, et al. (eds). Kelley's Textbook of Rheumatology (Ninth edition). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013.Perez-Ruiz F, et al. Chapter 12. In: Terkeltaub R (ed). Gout and Other Crystal Arthropathies (First edition). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012. Shin HJ, et al. Nephrology (Carlton) 2011;16:156‒62.
Harnseite
(Tubulus Lumen)Blutseite
URAT1
OAT4
OAT10Glut9a
Harnsäure
Urat
Cl–, Lactat,
Nicotinat,
Pyrazinoat
Ap
ika
le
Ob
erflä
ch
e
Ba
so
late
rale
Ob
erf
läc
he
Dicarboxylat
Glut9b
Tubuläre Epithelzelle
Probenecid
ProbenecidSulfinpyrazone (nicht in CH)Benzbromarone(nicht in CH)
Lesinurad
Lesinurad
Harnsäure
Harnsäure
Harnsäure
Lactat,
Nicotinat,
Pyrazinoat
Indikation für Urikosurika
. Richette P, et al. Ann Rheum Dis 2016; Epub ahead of print. 2. Khanna D, et al. Arthritis Care Res 2012;64:1431–46.Jordan KM, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1372–4. 4. Neogi T, et al. N Engl J Med 2011;364:443–52.
• EULAR 2016 und ACR 2012− Wenn ungenügende harnsäuresenkung mit Urikosurika
• BSR 2007− Kombination von Benzbromaron mit Allopurinol wenn Gichtanfälle trotz
Allopurinol
Lesinurad: Eigenschaften
Tan PK, et al. Presented at EULAR 2011. Poster THU0025. Study 102 Clinical Study Report. Report Date: 19 March 2010.Ardea Biosciences, Inc. Investigator’s Brochure: Lesinurad Tablets. Edition Number 011. Date: 7 October 2013.
• Selektiv für URAT1 und OAT4
• Einmal tägliche Dosierung
• Moderater CYP3A4 Induktor- Tiefes Potential für drug-drug Interaktionen
• Wirksam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen*- *Lesinurad is contraindicated in patients with severe renal
impairment (CrCl <30 mL/min).
63
Lesinurad: Wirksamkeit
Saag KG, et al. Arthritis Rheum 2016.
• Significantly greater (by ~2–2.5 fold) proportions of subjects achieved target sUA <6.0 mg/dL at Month 6 with lesinurad (200 mg or 400 mg) + allopurinol compared with allopurinol alone
CLEAR2CLEAR1
Pro
po
rtio
n o
f s
ub
jec
ts a
ch
ievin
gs
UA
<6
.0 m
g/d
L a
t M
on
th 6
(%
)
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
N=201 N=201 N=201 N=206 N=204 N=200
Allopurinol durchschnittlich 300 mg in allen Gruppen !!
Urikolytika
• Für mit Malignomen assoziierte Hyperurikämie
• Nur nach KoGu bei Krankenkasse bei schwerer therapierefraktärer tophöser Gicht
• Wandelt Harnsäure in Allantoin um
- Rasburicase (Fasturtec®) in CH
- Pegloticase (Krystexxa®) nicht in CH erhältlich
Bomalaski JS et al. J Rheumatol 2002
IL-1 Hemmung bei Gicht
• So et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra* in acute gout. (Arthritis Res Ther 2007; 9: R 28)
• Sparsa et al. Efficiency of anakinra in a corticotherapy refractory gout disease (AB0840 EULAR 2008)
• Bollet et al. IL-1-Inhibition as promising therapeutictarget in acute msu crystal induced arthritis(AB0824 EULAR 2008)
• Sundy et al. Placebo-controlled pilot study ofrilonacept (IL-1 trap) a long acting IL-1-inhibitor in refractory chronic active gouty arthritis (OP-0156 EULAR 2008)
* Kineret-Spritze 100 mg ca. 100 Euro
Therapie CPPD
• Pseudogicht:
- NSAR
- i.a. Glukokortikoide
- Prophylaxe mit Magnesium ?
- Cholchizin bei häufigen Schüben
- Therapie einer allfälligen Grunderkrankung
• Chronische arthrotische Form:
- keine gezielte Therapie, übliche Therapie der Arthrose
- Probenecid in Untersuchung
Therapie CPPD
• Polyartikuläre (rheumatoide Form):
- NSAID oder Colchizin als Dauertherapie
- Tiefdosierte Glukokortikoidtherapie
- Methotrexat, Anakinra (IL-1 Hemmung)
• Polymyalgische Form:
- Systemische Glukokortikoide,
- Häufig Dosis > 20 mg notwendig für gute Krankkheitskontrolle
- Chronische form schwierig zu behandeln
- Evtl. MTX
Therapie CPPD
Conclusion: the results of this trial with MTX in this older population with chronic or reccurrent CPPD arthropathy suggest no strong effect of MTX on disease activity !!!
Therapie CPPD
• Conclusion: Both anakinra and prednisone seem to be effective in the treatment of acute CPPDinduced
• arthritis and we observed a trend in favour of anakinra, but non statistically significant,
• due to an underpowered study.
Conclusion: Both anakinra and prednisone seem to be effective in the treatment of acute CPPDinducedarthritis and we observed a trend in favour of anakinra, but non statistically significant,due to an underpowered study.
Tendinitis calcarea - Therapie
• Sehnenverkalkungen oft asymptomatisch
• Spontane Remission möglich
• Akute Entzündung führt oft zur Auflösung
• Subacromiale Steroidinfiltration
• Needling/ Kalkspülung (Durchleuchtung; Ultraschall)
• Extrakorporelle Stosswellentherapie ?
• Operative Kalkentfernung