Kristallarthropathien

Thomas Langenegger

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Gicht Apatit-Kristall-Erkrankung

KristallerkrankungenKalziumpyrophosphaterkrankung

=CPPD, Chondrocalcinose

Calciumpyrophosphatablagerungskrankheit

Calcium-Pyrophosphate Deposition Disease = CPPDChondrocalcinose (radiologischer Begriff !! )

• 2 wesentliche Enzyme im CPP-StoffwechselAufbau: NTP-PyrophosphohydrolaseAbbau: alk.Phosphatase

• Wirkung der alk.Phosphatase vermindert durch Komplexbildung: + Ca++ (Hyperparathyroidismus)+ Fe++ (Hämochromatose)+ Cu++ (M. Wilson)

• Hypophosphatasie

• Wirkung vermindert durch Co-Enzym-Mangel Magnesium: z.B. Gitelman

• Familiäre Formen− Noch kein Enzymdefekt bekannt

Pathogenese

Pathogenese: Sekundäre Formen

• Hämochromatose

• Hyperparathyroidismus

• Hypophosphatasie

• Hypomagensiämie

• Gitelman Syndrom

• Hypothyroidismus

• M. Wilson

• Klinische Häufigkeit bei > 60 Jährige 15 %

• radiologisch: 75 – 84 Jährige 36 %

> 85 Jährige > 50 %

Epidemiologie

• Pseudogicht:

- meistens abrupter Beginn, mit Synovialitiden, typische Gelenke: Knie, Handgelenk), AZ vermindert, Fieber, Verwirrtheit, Leukozytose

• Pseudomeningitis

- Akute Entzündung im Atlantodentalgelenk, radiologisch «CrownedDens»

• Chronische, polyartikulär (pseudo-rheumatoide Arthritis)

• Polymyalgisches Syndrom mit Fieber, AZ Verschlechterung und sehr hohen Entzündungsparametern

• arthrotische Form:

- „schubartige“ Polyarthrose

Klinische Manifestationen

Definitive CPPD: Nachweis von CPPD-Kristallen in Gewebe/Synovialflüssigkeit

Wahrscheinliche CPPD: Radiologisch typische Veränderungen undpassende Klinik

Mögliche CPPD: akute Arthritis grosser Gelenke im Alter nach Ausschluss anderer Ursachen oderchronische Arthritiden und Arthrosen an atypischer Lokalisation (HG, MCP, STT, Ellen-bogen, Schulter) mit schubartigem Verlauf

Diagnosekriterien

Auslöser der akuten CPPD Arthritis

• Verschiedene Stressoren:

- Infekte

- Postoperativ

• Trauma

Gelenkpunktat

CPPD: Röntgen

Hydroxyapatit-Arthropathie

• Chronisch-rezidivierende Periarthritis (am häufigsten Schulter)

• Destruktive Arthropathie (Milwaukee - Schulter; rapid progrediente Coxarthrose)

Aetiologie und Pathogenese

• Familiäre Formen, keine Enzymdefekte bekannt

• Lokale Faktoren, die die Kristallablagerung begünstigen (z.B. chronische Sehnenüberlastung, Engpass)

• Entzündliche Bindegewebserkrankungen (Sklerodermie, Polymyositis)

- Weichteilverkalkungen an aussergewöhnlichen Lokalisationen

Tendinitis calcarea

Gicht

Gicht: Definition

• Gicht bezeichnet per Definition eine Purin-Stoffwechselerkrankung, bei der sich im Blut zu viel Harnsäure (>360 µmol/L oder 6 mg/dl)* ansammelt.

• Unter bestimmten Bedingungen kommt es zu einer Ausfällung von Harnsäurekristallen in verschiedenen Geweben.

* mg/dl mal 60 in µmol/L

1.Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:1431-1446. 2.Desideri G, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:1295-1306

Gicht: Prävalenz

1. Zhu Y, et al. Arthritis Rheum 2011;63:3136–41. 2. Annemans L, et al. Ann Rheum Dis 2008;67:960–6. 3. Trifiro G, et al. Ann Rheum Dis

2013;72:694–700.4. Zeng QY, et al. Arthritis Res Ther 2008;10:R17. 5. Cardiel MH, Rojas-Serrano J. Clin Exp Rheumatol 2002;20:617–24. 6. Robinson P, et al.

Intern Med J 2012;42:997–1007. 7. Winnard D, et al. Rheumatology 2012;51:901–9.

Gicht: Epidemiologie

• Gicht ist die häufigste Form der entzündlichen Arthritis bei Erwachsenen

• Männer : Frauen 4:1

Doghramji et al Postgrad Med 2012;124:98–109.

Gicht: Purinstoffwechsel

NH

NH

NHN

O

O

Uric acid

Purine Hpoxanthine Xanthine

Xanthine oxidase

Xanthine oxidase

Overall uricacid excretedvia gut: 30%

Uric acid

reabsorbed

(90%)

Kidney

Gut 4.0–6.8 mg/dL

Exogenous(dietary) purines

(~33%)

Endogenouspurines(~66%)

Dietary

purine

absorption

Uric acid excreted

(10%)

Overall uricacid excreted

via kidney: 70%

NH

N

NHN

O

NH

N

NN

NH

NH

HNHN

O

O

O

Fam AG. J Rheumatol 2002;29:1350‒1355. Rock KL, et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:13‒23.

Gicht: Aetiologie

• Primäre Form:- Verminderte renale Harnsäureelimination

- Nutritive Faktoren eher untergeordnet

• Sekundäre Formen:- Myelo- und lymphoproliferative Erkrankungen, Tumore,

hämolytische Anämien, ineffektive Erythropoese

- Psoriasis

- Hereditäre Enzymdefekte: HGPRT Mangel,

- Eingeschränkte Nierenfunktion, Azidose,

- Medikamente: Diuretika, niedrigdosiert Aspirin, Ciclosporin A, Tacrolimus, Pyrazinamid

Hyperuricämie und assoziierte Komborbiditäten

Richette P, et al. Nat Rev Rheumatol 2014;10:654-661

Gicht: Risikofaktoren

• Risiko :

- purinhaltige LM

- Alkohol

- Fructose

- Medikamente: Diuretika, Ciclosporin A, Aspirin low Dose

• Risiko :

- purinfreie Eiweisse (Milch)

- Kaffee, Tee

Gicht und Alkoholika

Choi et al. Lancet 2004

Harnsäurekonzentration von Lebensmitteln• hohe Harnsäurekonzentration (über 200 mg/100 g): Forelle, Hering,

Sprotten, Grillhähnchen, Leber, Niere, Kalbsbries, Kernfleisch, Fleischbrühe, Suppenwürfel und Bäckerhefe

• mittlere Harnsäuremenge (80–150 mg/100 g): Schollenfilet, Bierschinken, Muskelfleisch (Rind, Schwein, Huhn, Wild), Hülsenfrüchte und Erdnüsse

• keine/wenig Harnsäure (0–50 mg/100 g): Milch, Joghurt, Ei, Kürbis, Paprika, Kartoffel, Apfel, Vollkornbrot, Weißbrot und Käse

• Bier (10–23 mg/100 g) und Cola (10 mg/100 g)

Gicht: Klinik

Akute Gicht

• Initial 80 - 90% Monoarthritis, ca. 50% MTP I

• Polyartikulärer Beginn möglich, v.a bei ältere Patienten/innen

• Peripherer Gelenke mehr betroffen !

• Harnsäure kristallisiert besser in Kälte !

• Evtl. Fieber, AZ Verschlechterung

Chronische Gicht

• Mono- polyartikuläre Gichtarthopathie

• Rez. Schübe

• Tophiablagerung

• Nephropathie

Gicht: Auslöser

• Stress

• Kälte

• Ernährung (opulentes Mahl, Alkohol etc.)

• Medikamente

• Akute Niereninsuffizienz

Gicht: Diagnose

• Labor:

- CRP, BSR oft stark erhöht

- Procalcitonin kann erhöht sein !!!

- Leukozytose

- Harnsäure kann im Anfall normal sein !!!!

• Gelenkpunktat:

- weiss, bis eitrig bis sanguinolent

- Zellzahl bis 150‘000 /ul, v.a polynukleär

- Nachweis von Harnsäurekristalle

DD: septische Arthritis

Gicht: Diagnose

• Uratkristalle im Gelenkspunktat

• Uratkristalle im Tophus

• EULAR/ACR Kriterien 2015

EULAR/ACR Klassifikationskriterien 2015

Neogi et al. A & R Oct 2015; 2557–2568

Gicht-Diagnose Ultraschall

Thiele et al. Rheumatology 2007

Dual Energy CT (DECT)

Gicht: Therapie

Therapie und Mortalität

Chen JH, et al. J Rheumatol 2015;42(9):1694–1701.

• Patienten mit Gicht, die ULT erhielten, hatten signifikant bessere Überlebensraten als Patienten mit Gicht, die keine ULT erhielten*

Mortality risk based

on ULT

CVD mortality All-cause mortality

HR p value HR p value

Gout patients on ULT (n=764; compared with matched gout

patients not on ULT)0.31 0.02 0.51 0.01

Richtlinien zur Gichtbehandlung

Khanna D, et al. Arthritis Care Res 2012;64:1431–46. 2. Richette P, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1–14. Jordan KM, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1372–4.

≤5.0 mg/dL (≤0.30 mmol/L)

Harnsäurespiegel-Zielwert nicht erreicht

4.0(0.24)

7.0(0.42)

8.0(0.48)

Serum Harnsäure-Konzentration, mg/dL (mmol/L)

<5.0 mg/dL (<0.30 mmol/L)Für Patienten mit schwerer Gicht

empfohlen (Tophi, chronische Arthropahtie, häufige Attacken)

<6.0 mg/dL (<0.36 mmol/L)

5.0(0.30)

6.0(0.36)

Harnsäurespiegel-Zielwert erreicht

ACR (2012)1

EULAR (2016)2

ACR (2012)1

EULAR (2016)2

BSR (2007)3

Gicht: Allgemeine Massnahmen

• Adäquate Trinkmenge

• Purinarme Diät: Geringe Senkung (< 60 µmol/l)

• Alkohol- und Fructosekarenz

• Gewichtsreduktion

• Meiden von Medikamenten, welche die Serumharnsäure erhöhen:

- Diuretika, niedrigdosiert Aspirin, Ciclosporin A

• Urikostatika, Urikosurika und Urikolytika

Chen LX et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; Zhang W et al. Ann Rheum Dis 2006,Perez-Ruiz F, Lioté F. Arthritis Rheum 2007

Verschiedene Klassen von ULT sind für die Behandlung von Gicht indiziert

•Neogi T, et al. N Engl J Med 2011;364:443–52. Burns CM, Wortmann RL. Lancet 2011;377:165–77.

Hypoxanthin

Endogene und exogenePurine und Fruktose

Harnsäure

Gastrointestinal TraktNieren

Ausscheidung (30%)Ausscheidung (70%)

Xanthin-oxidase

XanthinoxidaseInhibitoren

(Allopurinol und Febuxostat)

Urikosurika(Lesinurad, Probenecid,

Sulfinpyrazon, Benzbromaron)

Im Überschusszirkulierende

Harnsäure

Reabsorption

Xanthin

Allantoin(Ausscheidung via Niere)

Urikolytika(Rasburicase)

Gicht: Medikamentöse Behandlung

Schumacher HR, et al. Rheumatology 2009; 48:188-194.

Die Zahl der Gichtanfälle nimmt bei konsequenter Behandlung deutlich ab

Anteil der Patienten mit Gicht, die eine antiinflammatorische

Behandlung während der Langzeittherapie benötigten

Pat

ient

en (

%)

Monat

‘n’ Anzahl Patienten mit mindestens einem behandlungsbedürftigen Gichtanfall

‘N’ Anzahl Patienten mit finaler und stabiler Febuxostatdosierung

Anfallsfreiheit erfordert Langzeit-therapie

Patient aufklären über initiale Flares

Gicht und Schubprophylaxe

• Bei Rezidivfreiheit etwa 6 Monate nach Erreichen der Normourikämie sistieren

• NSAR und low-dose Prednison möglich

• Cholchicin 2 mal 0.5 mg

- Cave Intoxikation (1 OP: 20 Tab. à 1 mg)

- Relevante NW: Neuropathie, Myopathie

Urikostatika

• Allopurinol (Zyloric®)

> Dosis 100 – 900 mg

• Febuxostat (Adenuric®)

- Zulassung in CH seit 2016

- Limitatio: Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben bei erwachsenen Patienten, bei denen Allopurinol sich als nicht genügend wirksam erweist oder die auf Grund von Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten mit Allopurinol nicht behandelt werden können. Die maximale tägliche Dosierung beträgt 80 mg

Allopurinol: Sicherheit-Übersicht

Zyloric(Allopurinol) Fachinformation, www.swissmedicinfo.chDalbeth N, Stamp LK. Chapter 13. In: Terkeltaub R (ed). Gout and Other Crystal Arthropathies (First edition). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012.

• 20% rapportieren Nebenwirkungen:

- NW: Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom> Fieber, Exanthem, Hepatitis, Nephritis,

> Leukozytose und Eosinophilie

> Häufiger bei höherer Dosis zu Beginn !!

> Häufiger bei Niereninsuffizienz

> Häufig gleichzeitig Thiazide

> Letalität etwa 20%

• Medikamenten Interaktionen:- Coverabreichung mit Ampicillin oder Amoxicillin sind assoziiert mit

einem 20% igen Risiko für Ausschläge2

- PK Interaktionen mit Azathioprin, Theophyllin, 6-Mercaptopurin und Warfarin, mit Toxizitäts-Potenzial

Wieviel und wann Allopurinol ?

• Mit 300 mg/d erreichten nur 53% der Patienten eine Serumharnsäure von < 360 mmol/l.

Die übrigen 47% erreichten mit 450-600 mg/d das Ziel.

• Therapiebeginn erst nach vollständigem Abklingen des Schubes

• Dosisbeginn 100mg, danach Dosissteigerung 2 wöchentlich bis Harnsäure unter 300 mmol/l

• Evtl. 50 mg bei CKD > Stadium 4

• Max. Dosis 900 mg/die

• Cave: Gichtanfälle können noch Monate nach Beginn auftreten !!Deshalb initial Anfallsprophylaxe mit Cholchizin 2 mal 0.5 mg oder Prednison 5 mg ca. 6 Monate

Perez-Ruiz F et al. Ann Rheum Dis 1998, Dalbeth N et al. J Rheumatol 2006

Becker MA. Arthritis Rheum 2005; 25(3):916-923. Becker MA. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461.Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008; 59(11):1540-1548. Becker MA, et al. Arthritis Res Ther 2010;12:R63.

Wirksamkeit von Febuxostat gegenüber Allopurinol(Kombinierte Studiendaten der Phase III Doppelblindstudien)

Pat

ient

en (

%)

Kombinierte Studiendaten von Phase III DoppelblindstudienAnteil der Gichtpatienten mit sUA <360 µmol/l bei der letzten Visite

7267

7479 80

3942

36

*

*

** *

* p<0.001 vs. Allopurinol

Kontraindiziert

• bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin oder Azathioprin behandelt werden

Febuxostat wird nicht empfohlen

• bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder dekompensierter Herzinsuffizienz

Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout White et al NEJM Mar 2018;378;1200

• Hazard ratio for cardiovascular death, 1.34 (Febuxostat)

Vorsichtsmassnahmen bei Anwendung von Adenuric®

Fachinformation Adenuric

• Die Startdosis ist 40 mg 1 x täglich

• Die Dosierung sollte auf 80 mg erhöht werden, wenn der

Harnsäurespiegel nach Wochen 2 bis 4 ≥360 (360) µmol/l ist

• Das Harnsäureziel von <360 (300) µmol/l kann bereits 2

Wochen nach Therapiebeginn gemessen werden

Adenuric® - Dosierung und Anwendung

Fachinformation Adenuric

Febuxostat bei Pat. mit Allopurinol-Hypersensitivität

• EULAR 2016: SKIN EVENTS WITH FEBUXOSTAT IN GOUT PATIENTS WITH PREVIOUS SKIN REACTIONS TO ALLOPURINOL. A RETROSPECTIVE REVIEW. Quilis et al.

• Konklusion: Von 102 Patienten unter Febuxostat fanden sich 24, bei welchen unter Allopurinol ein Hautnebenwirkung auftrat. 5 dieser 24 Patienten entwickelten auch unter Febuxostat eine Hypersensitivitätsreaktion der Haut, darunter einer ein Stevens-Johnson Syndrom.

Urikosurika• Probenecid (Santuril®)

- Beginn mit 2 x 250 mg/d, max. 2 x 1500 mg/d

- Cave Harnsäureausscheidung > 4200 mmol (700 mg) pro 24h: Urin alkalisieren mit K-Citrat

- Cave Nephrolithiasis-Anamnese

• Lesinurad (Zurampic®) Firma Grünenthal

- neu zugelassen in CH 2017

- Im Handel ab 2018

• Sulfinpyrazon und Benzbromaron in CH nicht zugelassen

• Für andere Indikationen zugelassene Medikamente mit urikosurischerWirkung:

- Losartan (Cosaar®),Fenofibrat (Lipanthyl®)

- Vitamin C, Aspirin high dose

Urikosurische Medikamente inhibierten die renaleHarnsäure Reabsorption

Firestein GS, et al. (eds). Kelley's Textbook of Rheumatology (Ninth edition). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013.Perez-Ruiz F, et al. Chapter 12. In: Terkeltaub R (ed). Gout and Other Crystal Arthropathies (First edition). Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012. Shin HJ, et al. Nephrology (Carlton) 2011;16:156‒62.

Harnseite

(Tubulus Lumen)Blutseite

URAT1

OAT4

OAT10Glut9a

Harnsäure

Urat

Cl–, Lactat,

Nicotinat,

Pyrazinoat

Ap

ika

le

Ob

erflä

ch

e

Ba

so

late

rale

Ob

erf

läc

he

Dicarboxylat

Glut9b

Tubuläre Epithelzelle

Probenecid

ProbenecidSulfinpyrazone (nicht in CH)Benzbromarone(nicht in CH)

Lesinurad

Lesinurad

Harnsäure

Harnsäure

Harnsäure

Lactat,

Nicotinat,

Pyrazinoat

Indikation für Urikosurika

. Richette P, et al. Ann Rheum Dis 2016; Epub ahead of print. 2. Khanna D, et al. Arthritis Care Res 2012;64:1431–46.Jordan KM, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1372–4. 4. Neogi T, et al. N Engl J Med 2011;364:443–52.

• EULAR 2016 und ACR 2012− Wenn ungenügende harnsäuresenkung mit Urikosurika

• BSR 2007− Kombination von Benzbromaron mit Allopurinol wenn Gichtanfälle trotz

Allopurinol

Lesinurad: Eigenschaften

Tan PK, et al. Presented at EULAR 2011. Poster THU0025. Study 102 Clinical Study Report. Report Date: 19 March 2010.Ardea Biosciences, Inc. Investigator’s Brochure: Lesinurad Tablets. Edition Number 011. Date: 7 October 2013.

• Selektiv für URAT1 und OAT4

• Einmal tägliche Dosierung

• Moderater CYP3A4 Induktor- Tiefes Potential für drug-drug Interaktionen

• Wirksam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen*- *Lesinurad is contraindicated in patients with severe renal

impairment (CrCl <30 mL/min).

63

Lesinurad: Wirksamkeit

Saag KG, et al. Arthritis Rheum 2016.

• Significantly greater (by ~2–2.5 fold) proportions of subjects achieved target sUA <6.0 mg/dL at Month 6 with lesinurad (200 mg or 400 mg) + allopurinol compared with allopurinol alone

CLEAR2CLEAR1

Pro

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n o

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(%

)

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

N=201 N=201 N=201 N=206 N=204 N=200

Allopurinol durchschnittlich 300 mg in allen Gruppen !!

Urikolytika

• Für mit Malignomen assoziierte Hyperurikämie

• Nur nach KoGu bei Krankenkasse bei schwerer therapierefraktärer tophöser Gicht

• Wandelt Harnsäure in Allantoin um

- Rasburicase (Fasturtec®) in CH

- Pegloticase (Krystexxa®) nicht in CH erhältlich

Bomalaski JS et al. J Rheumatol 2002

IL-1 Hemmung bei Gicht

• So et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra* in acute gout. (Arthritis Res Ther 2007; 9: R 28)

• Sparsa et al. Efficiency of anakinra in a corticotherapy refractory gout disease (AB0840 EULAR 2008)

• Bollet et al. IL-1-Inhibition as promising therapeutictarget in acute msu crystal induced arthritis(AB0824 EULAR 2008)

• Sundy et al. Placebo-controlled pilot study ofrilonacept (IL-1 trap) a long acting IL-1-inhibitor in refractory chronic active gouty arthritis (OP-0156 EULAR 2008)

* Kineret-Spritze 100 mg ca. 100 Euro

Therapie CPPD

• Pseudogicht:

- NSAR

- i.a. Glukokortikoide

- Prophylaxe mit Magnesium ?

- Cholchizin bei häufigen Schüben

- Therapie einer allfälligen Grunderkrankung

• Chronische arthrotische Form:

- keine gezielte Therapie, übliche Therapie der Arthrose

- Probenecid in Untersuchung

Therapie CPPD

• Polyartikuläre (rheumatoide Form):

- NSAID oder Colchizin als Dauertherapie

- Tiefdosierte Glukokortikoidtherapie

- Methotrexat, Anakinra (IL-1 Hemmung)

• Polymyalgische Form:

- Systemische Glukokortikoide,

- Häufig Dosis > 20 mg notwendig für gute Krankkheitskontrolle

- Chronische form schwierig zu behandeln

- Evtl. MTX

Therapie CPPD

Conclusion: the results of this trial with MTX in this older population with chronic or reccurrent CPPD arthropathy suggest no strong effect of MTX on disease activity !!!

Therapie CPPD

• Conclusion: Both anakinra and prednisone seem to be effective in the treatment of acute CPPDinduced

• arthritis and we observed a trend in favour of anakinra, but non statistically significant,

• due to an underpowered study.

Conclusion: Both anakinra and prednisone seem to be effective in the treatment of acute CPPDinducedarthritis and we observed a trend in favour of anakinra, but non statistically significant,due to an underpowered study.

Tendinitis calcarea - Therapie

• Sehnenverkalkungen oft asymptomatisch

• Spontane Remission möglich

• Akute Entzündung führt oft zur Auflösung

• Subacromiale Steroidinfiltration

• Needling/ Kalkspülung (Durchleuchtung; Ultraschall)

• Extrakorporelle Stosswellentherapie ?

• Operative Kalkentfernung