Post on 15-Aug-2019
Sicherheit von Nicht-Opioidanalgetika
Manuel Haschke
Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Universitätsspital / Inselspital Bern
Inhalt
• Nicht-Opioid-Analgetika: Wirksamkeit bei akuten Schmerzen
• wachsender Einsatz von nicht-Opoid-Analgetika in der Schweiz
• Einfluss von Sicherheitsprofil auf Risiko-Nutzen Beurteilung und Einsatz
• Typische unerwünschte Wirkungen von nicht-Opoid-Analgetika
– Paracetamol: Lebertoxizität
– NSAR: GI-, Leber-, kardiovaskuläre Toxizität
– Metamizol: Anaphylaktische Reaktionen, Agranulozytose
2
Wirksamkeit von nicht-Opioid-Analgetika1
Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 11. Art. No.: CD010794
1setting: acute postoperative pain (mostly 3rd molar extractions)
Paracetamol-Intoxikation - Leberversagen
5
Dosisabhängige Hepatotoxizität, kritische Einzeldosis 8-10 g
Prospektive multizenter Kohorte in 22 Tertiärzentren der USA 1998-2003:
• 662 Patienten mit akutem Leberversagen (INR≥1.5 und hepatische Encephalopathie)
• 42% davon mit Paracetamol Überdosis
• mediane Dosis 24 g
• 48% unbeabsichtigt, 44% suizidal, 8% nicht eruierbar
• 63% Kombinationspräparat mit Opioiden
• Mortalitätsrate 27%, von den Überlebenden 8% transplantiert
• Risikopatienten: Depression, chronische Schmerzen, Alkohol- oder Schlafmittelabusus,
gleichzeitige Einnahme mehrerer Paracetamol-haltiger Präparate
Hepatology 2005;42:1364-72
ca 100 Erwachsene und 200 Kinder/Jahr mit Paracetamol-Intoxikation0-1 Todesfall / Jahr
Inselspital (2012-2018): 181 Intoxikationen, 79% absichtlich, 2 Todesfälle (1.1%)
• In empfohlener Dosierung (bis max 4g/Tag) sehr gut verträglich
• Leichter Anstieg der Transaminasen auch bei gesunden Personen möglich
26 Probanden mit 4g
Paracetamol/die während 14 Tagen
behandelt
Alle waren vor der Studie gesund,
keine Alkoholiker
10 Probanden (38%) machten eine
Transmainasenerhöhung >3 ULN
Keine kombinierten Erhöhungen
von Transaminasen und Bilirubin
JAMA 2006;296:87-93
Paracetamol – Lebertoxizität bei therapeutischen Dosen
Risikofaktoren für Hepatotoxizität unter therapeutischen Dosen:
CYP-Induktion (induzierende Medikamente, regelmässiger Alkoholkonsum)
GSH-Depletion (Malnutrition, schwere Co-Morbidiäten
NSAR - Hepatotoxizität– Hospitalisation ca 20/100‘000, akutes Leberversagen ca. 1:100’000– Toxizität hängt u.a. ab von Wirkstoffstruktur (Diphenylaminderivate),
nicht von Therapiedauer (z.B. Diclofenac, AJG2009; 104:356–362) sowie von genetischer Prädisposition (z.B. Lumiracoxib, Nat Genet.
2010 Aug;42(8):711-4)
JPET 292:982–987, 2000
lumiracoxib
Diphenylamin: entkoppelt oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien, senkt ATP-Gehalt in Hepatozyten
Diclofenac - Hepatotoxizität• Prospective, doulbe-blind study in patients with rheumatoid arthritis or
osteoarthritis on diclofenac or etoricoxib (60-90mg/d)
• 17’289 patients on diclofenac 150mg/d for a mean of 18 months
Am J Gastroenterol 2009; 104:356–362
>10xULN: Diclo 0.5% / Etori 0.05%
>3ULN: Diclo 3.1% / Etori 0.7%
• Liver-related hospitalization– 16 (4 - 40) per 100,000 patient-years or– 3 per 1 million patients / week
NSAR – gastrointestinale Toxizität• 30% der Patienten haben Dyspepsie
– 50% der Patienten mit Dyspepsie haben Erosionen (Gastroskopie)
N Engl J Med 1999;340:1888-99
• Ca 10% der Patienten hat ein Ulcus/Jahr
• Ca 1% der Patienten hat eine schwere Ulcus-Komplikation (Blutung, Perf)/Jahr
• Ca 0.1% der Patienten stirbt an einer Ulcus-Komplikation/Jahr
Ulcusblutung, Perforation • Risiko ca. 5-fach erhöht unter NSAID• Risikofaktoren: hohe Dosis, Alter
>60J, Alkohol, Ulcusanamnese, Steroide, Antikoagulation
• Prophylaxe/Therapie: PPI
NSAID – risk of re-MI / death• 83’677 patients admitted with first-time MI (1997-2006, Denmark)• Risk of death and recurrent MI according to duration of NSAID treatment
analyzed by multivariable time-stratified Cox proportional-hazard models
Circulation 2011;123:2226-2235
Significantly increasedrisk even after short-term NSAID treatment
Highest risk for diclofenac
Lowest risk for naproxen(but large CIs)
NSAID – Risiko MI oder Tod bei Gesunden• Retrospektive nationale Kohortenstudie Dänemark• Study population: 1,028,437 individuals without hospitalisation or prescription
drugs, observed for 9 years• Cox proporional hazard ratios for MI and death vs non-exposed
Clin Pharmacol Ther, 2009, 85:190-197
Coxibs and high-dose NSAIDs (except Naproxen) withincreased HR
Observed for short treatmentduration (9-34 days)
absolute risk0.25-4/100’000 persons/year2.5-40/1 million persons/year
NSAIDs/Coxibs – absolute annual excess risk per 1000 usersMeta-analysis• NSAID vs placebo
– 280 trials– 124 513 participants– 68 342 person-years
• NSAID vs other NSAID– 474 trials– 229 296 participants– 165 456 person-years
• vascular risks of high-dose diclofenac, and possibly ibuprofen, comparable to coxibs
• high-dose naproxen associated with lower vascular risk than other NSAIDs
• Naproxen and ibuprofen higher GI risk compared to coxib/diclofenac
Lancet 2013; 382: 769–79
Metamizol - UAW
16
Isolierte hyptensive Reaktionen, v.a. nach i.v Applikation• Ca. 1:400, kann letal sein, Mechanismus unklar (direkte Vasodilatation ?)
Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen• Nach intravenöser Gabe ca. 1:5’000• Allergologie Insel 2018: 13 IgE-vermittelte Fälle (davon 7 mit Grad III od IV Rx)
Agranulozytose• Sehr selten, ca 3/1 Mio Anwender/Woche• Letalität ca 10% (ca 0.3/1 Mio Anwender/Woche)
Hautreaktionen • inkl. schwergradige (Stevens Johnson Syndrom, TEN), sehr selten
Risikofaktoren Vorsichtsmassnahmen
schnelle Injektion (hyperosmolare Lösung!)Dehydratationstehender Patient
CH-Fachinfo: langsam i.v. über ca. 5 min am liegenden Patienten (max 500mg/min), in Klinik idR Kurz-Infusion über 20 min, engmaschige Blutdruckkontrolle bis 2 Stunden nach Injektion
17Eur J Clin Pharmacol (2015) 71:209–217 and 219–227
5-fold increase
Defined daily doses of metamizol dispensed to outpatients in Germany
International annual reporting rate for metamizole-associated hematological ADRs (WHO global database)
(Individual Case Safety Report)
1968-20131417 ICSRs920 (57%) agranulocytoses186 (13%) fatal outcomeIAAAS International Agranulocytosis
and Aplastic Anemia Study
Metamizol - Agranulozytose
18
Eur J Clin Pharmacol (2015) 71:209–217
Latency time
Source: WHO Global Database of Individual Case Safety Reports (ICSR) 1968 – 2013
• 50% der Fälle innerhalb der 1. Woche• 96% der Fälle innerhalb von 2 Monaten
Fatal vs non-fatal Swiss ICSR 1991-2012
• Keine Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen
• Patient informieren: Bei Halsschmerzen mit oder ohne Fieber, Erkältung, Geschwüre der Mundschleimhaut Medikament sofort Absetzen und unmittelbar Arzt aufsuchen
Mortalität unter NSAR / Paracetamol / Metamizol
19
J Clin Epidemiol 1998;51:1357-65
wee
kly
exce
ssm
orta
lity
Zusätzliche Todesfälle/1 Mio: Aspirin 1.85 Diclofenac 5.92 Paracetamol 0.2 Metamizol 0.25
überwiegend durch GI-Blutungen
Zusätzliche Todesfälle /1 Mio: Metamizol (Agranulozytose) 0.07
Metamizol - Agranulozytose
20SMF 2017;17(48):1067–1073
Agranulozytose-Risiko: 1.0-3.5 Pat / 1 Mio Anwender / Woche Letale Agranulozytose: 0.1-0.35 Pat / 1 Mio Anwender / Woche
Nicht-opioid Analgetika – geschätzte UAW-Häufigkeitestimated incidence
per 1 mioper week
estimated incidenceper 1 mioper year
Reference
Paracetamolall cause mortality 0.20 JCE1998
NSAIDsMI or death in otherwise healthy (0.05-0.8) 2.5-40 CPT2009
MI or death post MI (9) 500 CIRC2011
Diclofenacall cause mortality 5.9 JCE1998
upper GI complications (38-72) 2000-4000 LANC2013
major vascular events (fatal andnonfatal) (38) 2000 LANC2013
fatal vascular events (9) 500 LANC2013
fatal events (7.7) 400 CIRC2011
Metamizoleall cause mortality 0.25 JCE1998
mortality agranulocytosis 0.07 JCE1998
agranulocytosis 1.0-3.5 SMF2017
estim. mortality agranulocytosis 0.1-0.35 SMF2017 21values in parenthesis: based on yearly incidence estimates
Nicht-opioid Analgetika – geschätzte UAW-Häufigkeitestimated incidence
per 1 mioper week
estimated incidenceper 1 mioper year
Reference
Paracetamolall cause mortality 0.20 JCE1998
NSAIDsacute liver failure (0.2) 10
Diclofenacall cause mortality 5.9 JCE1998
Liver related hospitalizations (3) AJG2009
22
Zusammenfassung• Zunehmender Einsatz von Nicht-Opoid-Analgetika (ausser Coxibe) in der Schweiz
• NSAR, Coxibe und Metamizol gut, Paracetamol nur schwach wirksam bei akuten postoperativen Schmerzen
• Paracetamol: dosisabhängige Lebertoxizität, bei Risikofaktoren auch unter normaler Dosierung
• NSAR/Coxibe assoziiert mit
– Lebertoxizität (va Diphenylaminderivate)
– GI-Toxizität (v.a. unselektive)
– Kardiovaskulären Ereignissen (v.a. COX-2 präferentielle, kaum Naproxen)
• Metamizol assoziiert mit
– Isolierten hypotensiven Reaktionen (v.a. iv-Applikation, Dehydratation)
– Anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen
– Agranulozytose (sehr viel seltener als GI-Komplikationen unter NSAR)
23