Neuroanatomie, neurophysiologie

et neuropathologie du

vieillissement

Qui est le plus vieux?

Qui est cognitivement normal? Et qui

est le plus vieux?

Est-ce normal?

Une histoire …

Une histoire

• Femme de 61 ans encore en activité.

• Haut niveau socio-culturel.

• Pas de plainte cognitive.

• Bilan neuropsychologique très poussé normal.

• ATCD de Maladie d’Alzheimer chez sa mère.

• Témoin dans un protocole d’imagerie et pourtant …

IRM

PET-scan au glucose

PET-scan AV45

Tau fusion IRM

Neuroanatomie, neurophysiologie

et neuropathologie du

vieillissement

Neuroanatomie, neurophysiologie et

neuropathologie du vieillissement

• Qu’appeler vieillissement?

• Le « vieillissement cérébral normal »

• Hypothèse de la « réserve » cérébrale et de la « réserve » cognitive

• Vieillissement: neurophysiologie?

• Neuropathologie du vieillissement

• Comment voir la maladie d’Alzheimer en 2014?

Qu’appeler vieillissement?

Vieillir, Vieillir …

• Le nombre de théories est impressionnant : plus de 300 …

• Prenons trois grandes hypothèses:

• La théorie du bien de l'espèce

• La théorie du taux de vie

• La théorie évolutionniste du vieillissement

La théorie du bien de l'espèce

• L'évolution d'une espèce, via la sélection naturelle, ne peut survenir que s'il y a un renouvellement des générations.

• Le vieillissement permet le renouvellement des générations, les individus les plus âgés mourant pour laisser place aux plus jeunes.

• Ex: Le saumon ou la souris marsupiale Antechinus. Ces animaux se reproduisent une seule fois au cours de leur vie, et subissent aussitôt après un vieillissement accéléré qui entraîne rapidement leur mort.

• Suppose que l'évolution sélectionne les caractéristiques qui sont favorables au groupe et non à l'individu.

La théorie du taux de vie

• Le métabolisme crée des sous-produits (notamment les radicaux libres) capables d'endommager les cellules, mécanisme important du vieillissement.

• La vitesse du métabolisme d'un individu - ce que l'on peut appeler son taux de vie - conditionne son vieillissement.

• Chaque cellule, de quelque espèce animale qu'elle soit, aurait ainsi le même « capital métabolique », que l'on peut voir comme sa consommation énergétique.

• Les cellules, et donc l'organisme, vieilliraient ainsi au fur et à mesure de la consommation de ce capital.

• Il faudrait en conclure que pour vieillir plus lentement, et donc vivre plus longtemps, il faudrait manger peu, mais suffisamment, et éviter des exercices physiques trop consommateurs d'énergie !

La théorie évolutionniste du

vieillissement

• La maladie de Huntington touche une personne sur 15 000 dans les populations européennes.

• La sélection naturelle aurait dû quasiment l'éliminer.• La particularité de cette maladie est qu'au moment où elle

frappe les porteurs du gène concerné, ceux-ci ont déjà eu pratiquement tous les enfants qu'ils auraient eu s'ils n'avaient pas été atteints.

• La maladie n'agissant en général qu'après la période de procréation, la sélection naturelle ne peut pas agir dessus, ce qui explique le nombre élevé de porteurs.

• Ce qui se passe pour la maladie de Huntington pourrait se passer pour le vieillissement : celui-ci n'avait en quelque sorte pas été prévu par l'évolution, ses conséquences n'apparaissant que parce que nous vivons dans un environnement sur-protégé.

Comment voir le vieillissement?

Relation vieillissement - maladie

• L’avancement en âge est associé après l’âge adulte à une augmentation exponentielle du taux de mortalité.

• Cette mortalité est précédée par une augmentation exponentielle similaire de la morbidité.

• La question est de déterminer quand le vieillissement est normal et quand il est pathologique.

Comment vieillit-on? Pourquoi

devient-on malade?

Poids de l’environnement

Naissance

DécèsVieillissement

Accident de la vie

Poids de la génétique

Naissance

Vieillissement Décès

Des effets différentiels

Naissance

Vieillissement

Effets protecteurs

Effets délétères

Naissance

Décès

Des effets différentiels

Naissance

Vieillissement

Effets protecteurs

Effets délétères

Naissance

Décès

Un cumul de facteurs

Naissance

Accident de la vie

Accident de la vie

Vieillissement

Naissance

Décès

MaladiesMaladies

Maladies

Le vieillissement

• Ensemble des processus physiologiques et psychologiques qui modifient la structure et les fonctions de l’organisme à partir de l’âge mûr.

• Résulte des effets intriqués:– De facteurs génétiques (vieillissement intrinsèque)– De facteurs environnementaux auxquels est soumis

l’organisme tout au long de sa vie

• L’état de santé résulte habituellement:– Des effets du vieillissement– Des effets additifs de maladies passées (séquelles)– Des effets additifs des maladie actuelles, chroniques ou

aiguës.

Le « vieillissement cérébral

normal »

Vieillissement cérébral « normal »

• Nombreux facteurs de confusion.• Qu’est ce qui définit le « normal » ?• Les sujets témoins sont-ils sains ?• Avec le « vieillissement » on voit:

– Atrophie– Dilatation des espaces périvasculaires (espaces de Virchow

et Robin)– Modifications de la substance blanche– Modification de la distribution en fer des noyaux gris

centraux (NGC)– Microsaignements intra parenchymateux (microbleeds)– …

Atrophie cérébrale

• Atrophie du cortex = élargissement des sillons et des citernes

• Atrophie de la Substance Blanche = élargissement du système ventriculaire

• Phénomène visuellement harmonieux et proportionnel• Visible à partir de 50 ans, « normal » à 60 ans• Plus marqué chez l’homme• Plus marqué chez le sujet dément• Quelle limite entre normal et pathologique ?• Le volume cérébral n’est pas un bon indicateur de la

fonction cérébrale

Coffey CE et al. Sex differences in brain aging: a quantitative MRI study. Arch Neurol. 1998 Feb;55(2):169-79

Volume hippocampique VS volume cérébral total

� Intérêt diagnostique+++� Implication précoce

dans l’évolution� MA légère ↓ 15-25%

/ sujets contrôles� Atrophie

hippocampiqueprésente 5 ans avant atrophie cérébrale diffuse

VOLUME HIPPOCAMPIQUE VOLUME CEREBRAL TOTAL

Taux d’atrophie hippocampique/an

Taux d’atrophie cérébrale totale/an

MA 3-6% 1.5-2.2%

Sujets normaux (70 ans) 1-2% 0.5%

� Marqueur attractif de l’évolution +++

Dilatation des espaces périvasculaires ( espaces

de Virchow et Robin)

Anomalies de la substance blanche

• « Normale »

– Anomalies périventriculaires

• Périfrontales

• en bandes

• Facteurs de risque vasculaire

– Anomalies confluentes

• périventriculaires

• couronne rayonnante

Anomalies de la substance blanche

• Périventriculaire– 0 : Absent– 1 : Cornes– 2 : Halo – 3 : Irrégulières, extensives

• Profonde sous-corticale– 0 : Absent – 1 : Points focaux FLAIR– 2 : Confluence débutante – 3 : Large confluence

• Sous-corticale– 0 : Absent – 1 : Punctiforme – 2 : Points multiples – 3 : Diffus

• NON VASCULAIRE : profonde < 2 et Sous-corticale < 2 « en rapport avec l’âge »• VASCULAIRE : profonde > 2 ou Sous-corticale > 2

Microsaignements intra parenchymateux

(microbleeds)

• 6.4% des patients sains de plus de 65 ans

• 60 % des patients porteurs d’une HTA

• À l’emplacement des lacunes: NGC, protubérance

• Dépistage sur une séquence en T2 écho de gradient (T2*)

Augmentation de la teneur en fer

85a

Donc: neuroanatomie du

vieillissement• Avec le « vieillissement » on voit:

– Atrophie corticale et sous-corticale

– Dilatation des espaces périvasculaires (espaces de Virchow et Robin)

– Modifications de la substance blanche

– Modification de la distribution en fer des noyaux gris centraux (NGC)

– Microsaignements intra parenchymateux (microbleeds)

– …

Oui, mais …

Le vieillissement s’accompagne-t-il vraiment d’une

atrophie cérébrale et une perte neuronale ?

• Parmi les mythes concernant le vieillissement cérébral, il y a celui de la perte des cellules nerveuses.

• Nous en perdrions de 10 000 à 100 000 par jour selon les versions.• Nous aurions de 10 à 100 milliards de neurones.• L’atrophie cérébrale, objectivée par le scanner ou l’IRM, est fréquente au

cours du vieillissement.• Rien ne prouve que le vieillissement soit la cause de cette atrophie.

• Il s’agit peut être d’une erreur d’interprétation car cette régression résulte la plupart du temps d’une pathologie neurodégénérative qui s’installe.

• Par exemple, la maladie d’Alzheimer touche un patient sur quatre, voire trois, à l’âge de 90 ans, et 40 % des nonagénaires sont déments.

• On peut donc s’attendre à trouver souvent une atrophie infra-cliniquechez les non-déments âgés de plus de 70 ans.

Perte neuronale: un mythe?

• Quant à la perte neuronale liée au vieillissement, elle n’a jamais été démontrée:• le comptage des cellules nerveuses est difficile à effectuer. • Il faut corriger les nombreuses erreurs de dénombrement

possibles.

• Après correction, les experts donnent des chiffres très variables, ce qui peut laisser perplexe.

• Au total, la perte significative des cellules nerveuses au cours du vieillissement reste à démontrer.

• L’exemple de certains cerveaux centenaires, pratiquement parfaits, démontrent que l’encéphale peut résister à l’usure du temps.

Comment aborder la

neurophysiologie du

vieillissement2 aspects:

-Le fonctionnement cérébral

-La réserve cérébrale et la réserve

cognitive

Vieillissement: le

fonctionnement cérébral?

Principe général de fonctionnement

du système nerveux (1)

• Le cerveau est un organe qui fonctionne selon des règles générales très simples dans leur principe mais extrêmement complexes dans leur application.– Le principe général est que nous disposons de

capteurs permettant de recevoir des informations du monde extérieur.

– Ces informations sont ensuite analysées et intégrées de manière à générer de nouvelles informations qui sont alors stockées ou utilisées pour interagir avec le monde extérieur via des effecteurs.

Principe général de fonctionnement

du système nerveux (2)

• Les capteurs sont nos différents sens, et en particulier la vision et l’audition.

• La transmission de l’information sensorielle, d’abord codée sous forme d’influx nerveux par nos capteurs biologiques, est ensuite transmise par les neurones sensoriels vers différentes régions du système nerveux central.

• Les informations sont réceptionnées dans des régions cérébrales « primaires » spécialisées (le pôle occipital pour la vision par exemple), puis intégrées et brassées avec les informations résidentes, dans des régions cérébrales associatives.

Nos capteurs vieillissent mal

• Nos capteurs fondamentaux diminuent en performance au cours du temps (Hoft P & Mobbs CV 2001).

• La perte de souplesse de l’oreille interne liée à l’âge diminuera par exemple la capacité à distinguer une conversation d’un bruit de fond ambiant.

• Ceci diminue donc les entrées pertinentes d’information.

• Les effets peuvent être importants avec la possibilité de répercussions importantes sur l’état psychique, et un effet délétère accélérateur en boucle possible.

La transmission des informations est

ralentie

• Les informations se propagent sous forme de trains d’influx nerveux le long des membranes neuronales.

• La vitesse de l’influx est déterminante dans la capacité de transmission des informations.

• La vitesse aussi bien que l’amplitude de l’onde de dépolarisation diminuent de manière linéaire avec l’âge chez les plus de 50 ans.

• Les données de la littérature indiquent une diminution qui va

de 10 à 30 %.

• Résulte d’une altération progressive de la structure de la membrane plasmique, notamment suite à l’attaque des radicaux libres qui modifie la structure des lipides et des lipoprotéines (Rivner MH & AL 2001).

Autres aspects: neuromédiateurs,

récepteurs, …

• Le vieillissement du tissu se répercute également sur d’autres aspects du fonctionnement neuronal.

•• Chez les animaux âgés, on observe une diminution

significative

– des concentrations de neuromédiateurs (Morgan D & May P 1990),

– de leurs récepteurs et des capacités de liaison de ces récepteurs (Mishizen A & AL 2001).

Exemple, la dopamine.

Dopamine• Parmi les troubles de la neurotransmission qui

accompagnent le vieillissement cérébral, l'atteinte dopaminergique est sans doute:

– la plus constante,

– la plus précoce

– et la plus marquée.

• Elle concerne les trois systèmes dopaminergiques ascendants et pourrait expliquer nombre des symptômes moteurs, émotionnels, affectifs et cognitifs du vieillissement cérébral.

Dopamine et vieillissement

Ollat H, J Neurol 1993

Perte cellules dopaminergiques

0 100 ans

Do

pa

min

e

1

2

Age

1- Vieillissement physiologique

2- Maladie de Parkinson

Seuil « moteur »

-5-7% par décennie

-12% par an dans la maladie de Parkinson

Vieillissement: le fonctionnement

cérébral?

• Le vieillissement progressif :

– des capteurs,

– de la transmission de l’influx nerveux

– et des constituants neurochimiques

diminue sérieusement l’acquisition et la transmission des données.

Réserve cérébrale et réserve

cognitive

Hypothèse de la « réserve » cérébrale

• Pour une atrophie corticale identique, l’atteinte cognitive est moins sévère chez les sujets ayant un niveau d’éducation élevé.

• A niveau d’atteinte cognitive identique les sujets à niveau d’éducation élevé ont une atrophie corticale plus importante.

•Coffey CE et al. Relation of education to brain size in normal aging. Implication for the reserve hypothesis. Neurology 1999;53:189-196

•Le Carret N et al. Brain Cogn 2005

Qu’est-ce que la réserve?

La réserve peut expliquer la disjonction entre le degré d’altération cérébrale et les manifestations cliniques de ces lésions.

Altérations cérébrales

Manifestations cliniques

Réserve

Seuil passif

Lesion

Lesion

Cap

acit

é d

e ré

serv

e cé

réb

rale

Seuil fonctionnel clinique

Patient 1 Patient 2

LesionC

apac

ité

de

rése

rve

céré

bra

le

Déclin fonctionnel

Patient 1 Patient 2

Lesion

Seuil actif

Déclin mnésique chez des sujets âgés

non-déments

Manly et al, JCEN 2003

Modification neurologique “liée” au vieillissement

Grande Réserve

Faible Réserve

Déclin mnésique chez des sujets

âgés non-déments

Temps

6543210-1

SR

T R

appe

l Tot

al

20

15

10

5

Education Group

Low Predicted

High Predicted

Low Actual

High Actual

Déclin mnésique plus rapide chez les AD avec un

haut niveau d’éducation

Stern et al Neurology 1999

AD Neuropathologie

Grande Réserve (scolarité)

Faible Réserve (scolarité)

Score au diagnostic

Stern et al Neurology 1999

Déclin mnésique plus rapide chez les AD avec un

haut niveau d’éducation

Faible réserve

Haute réserve

AD

légè

reno

rmal

MC

I Seuil Diagnostique

ModéréLéger

MA Neuropathologie

Sév

érité

clin

ique

Réserve, MA Neuropathologie, et

diagnostic clinique

Stern, JINS 2002

Hypothèse de compensation

• Selon l’hypothèse de la compensation– Les connaissances acquises au cours des années

d’éducation permettent aux sujets âgés de mieux réussir les épreuves cognitives (Christensen et al., 1997).

– Des connaissances générales accrues compensent le déclin associé à l’âge dans des aspects plus généraux:

– comme la vitesse de traitement, en utilisant des stratégies alternatives

– ou par une plus grande familiarité avec du matériel abstrait, apparenté au matériel scolaire.

Hypothèse de la réserve cérébrale

• Les expériences complexes et stimulantes acquises au fil des années de scolarisation engendrent des réseaux neuronaux plus élaborés, c'est-à-dire contenant plus de connections synaptiques, dus à des apprentissages plus poussés. (Fillit et al., 2002; Orrell & Sahakian, 1995; Jacobs et al., 1993).

• Ainsi, malgré des changements neuronaux, morphologiques et physiologiques, une réserve neuronale accrue permettrait de maintenir un certain niveau d’efficience cognitive.

• Cette hypothèse expliquerait le fait que l’éducation semble protéger les individus des pathologies du vieillissement, comme l’indiquent les résultats de l’étude canadienne sur la santé et le vieillissement (Arbuckle et al., 1998).

Vieillissement cérébral: des

changements spécifiques?

Des changements spécifiques apparaissent

systématiquement au cours du vieillissement cérébral

• La maladie d’Alzheimer est caractérisée par la présence de deux types de lésions cérébrales :

– les plaques amyloïdes

– et la dégénérescence neuro-fibrillaire.

• Ces deux types de lésions sont également

observées assez fréquemment, en quantité

variable mais généralement faible, au cours

du vieillissement cérébral. (Bouras C & al 1993)

DISTRIBUTION CEREBRALE DES DNF AU COURS DU VN ET DE LA MA

M C I

MA

VN

D’après Delacourte et al., 1999

Les observations du tissu

cérébral humain au cours du

vieillissement et à différents

stades de la maladie d’Alzheimer

permettent de proposer les

hypothèses suivantes.

Première hypothèse

• Il y a un consensus pour dire que les dépôts d’Aβ signent la maladie d’Alzheimer. Les arguments les plus forts proviennent des formes familiales, rares, mais où les mutations concernent systématiquement le métabolisme de l’APP et la production de peptide Aβ.

• Le dysfonctionnement de l’APP est indiscutablement lié à la pathologie Alzheimer, mais pas forcément les dépôts Aβ qui ne seraient que des marqueurs (Neve RL 2001 ; Sergeant N & al 2002).

Deuxième hypothèse

• La pathologie Alzheimer résulte d’une synergie entre les deux processus dégénératifs Aβ et Tau. (Delacourte A & al 2002).

Troisième hypothèse

• La pathologie Tau est le processus dégénératif le plus impliqué dans les syndromes démentiels.

• Elle est observée non seulement dans la maladie d’Alzheimer, mais également dans les dégénérescences fronto-temporales et dans de nombreux syndromes Parkinsoniens.

• Chaque fois qu’il y a une atteinte du métabolisme de la protéine Tau, on observe un processus dégénératif qui s’installe dans le système nerveux central.

• D’où le concept des tauopathies (Goedert M 1999).

Quatrième hypothèse

• La pathologie Tau du vieillissement cérébral, trouvée parfois sans dépôts Aβ, n’est donc pas liée à la maladie d’Alzheimer.

• Il s’agit d’une véritable pathologie, indépendante de la maladie d’Alzheimer, dont le premier facteur de risque est l’âge.

• Cette pathologie est observée systématiquement chez les plus de 75 ans, mais elle n’augmente pas ensuite d’une manière linéaire en fonction de l’âge.

• Il s’agit d’un processus indépendant de l’âge, mais

révélé par l’âge.

Constat

• Nous ne connaissons par l’impact de la pathologie Tau, avec ou sans Aβ, sur les fonctions mentales.

• Il n’y a en effet aucune étude prospective qui comporte à la fois des données psychométriques solides et fines et des données neuropathologiques et biochimiques détaillées.

Constat

• L’espèce humaine est frappée par deux

pathologies différentes et fréquentes au cours

du vieillissement:

– une vulnérabilité de la région entorhinale à une

pathologie Tau d’une part,

– et un dysfonctionnement de la protéine APP

d’autre part.

• C’est la rencontre de ces deux phénomènes qui

va les potentialiser l’un et l’autre, et provoquer

la forme clinique de la maladie d’Alzheimer.

Comment voir la maladie

d’Alzheimer dans tout ça …

Sujet normalsans atrophie

Sans charge en PIB

Sujet normalsans atrophie

Avec charge en PIB

Sujet démentAvec atrophie

Avec charge en PIB

Comment revoir notre histoire

Une histoire

• Femme de 61 ans encore en activité.

• Haut niveau socio-culturel.

• Pas de plainte cognitive.

• Bilan neuropsychologique très poussé normal.

• ATCD de MA chez sa mère.

• Témoin dans un protocole d’imagerie et pourtant …

Dynamique des biomarqueurs et

progression de la MA

Anormal

Normal TempsPrésymptomatique MCI

précoceMCI

tardifDémence

LCR Aβ42TEP-amyloïdeTEP-FDGVolume hippocampique IRMLCR TauPerformance cognitiveFonction (AVQ)

TEP-FDG

Volume hippocampique IRM

LCR Aβ42

TEP-amyloïde

Performance cognitive

Fonction (AVQ)

LCR Tau

Aisen PS, Petersen RC, Donohue MC, et al. Alzheimers Dement. 2010;6:239-246.

Comment modéliser le

vieillissement cérébral?

0 100 ans

Cerveau

100%1

Age

1- Vieillissement physiologique: génétique

Seuil « symptomatique »

2- Facteurs environnementaux

4- Pathologie chronique ou aigüe

3- Réserve cérébrale: éducation

0 100 ans

Cerveau

100%1

Age

1- Vieillissement physiologique: génétique

Seuil « symptomatique »

2- Facteurs environnementaux

4- Pathologie chronique ou aigüe

3- Réserve cérébrale: éducation

2

0 100 ans

Cerveau

100%1

Age

1- Vieillissement physiologique: génétique

Seuil « symptomatique »

2- Facteurs environnementaux

4- Pathologie chronique ou aigüe

3- Réserve cérébrale: éducation

23

0 100 ans

Cerveau

100%1

Age

1- Vieillissement physiologique: génétique

Seuil « symptomatique »

2- Facteurs environnementaux

4- Pathologie chronique ou aigüe

3- Réserve cérébrale: éducation

23

4

0 100 ans

Cerveau

100%1

Age

1- Vieillissement physiologique: génétique

Seuil « symptomatique »

2- Facteurs environnementaux

4- Pathologie chronique ou aigüe

3- Réserve cérébrale: éducation

23

4

Vieillissement cérébral« état de santé cérébral »

0 100 ans

Cerveau

100%1

Age

1- Vieillissement physiologique: génétique

Seuil « symptomatique »

2- Facteurs environnementaux

4- Pathologie chronique ou aigu

3- Réserve cérébrale: éducation

23

4