PatientInnen mit CED: Diagnostik, Therapie

& Monitoring

Pavol Papay, Dr.med.

Regional Ileitis A pathological and clinical entity

Crohn B et al JAMA, 1932

Hauptformen der CED

Colitis ulcerosa

Morbus Crohn

“Colitis yet to be classified” (Colitis indeterminata; ca. 10%)

Nord Amerika Europa Asien

CU Inzidenz 19 24 6

CU Prävalenz 249 320

MC Inzidenz 20 13 5

MC Prävalenz 319 505

Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012

CED - Stationäre Aufenthalte

Österreich

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

80001

99

2

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3

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4

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5

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6

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7

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8

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0

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1

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2

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3

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4

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5

200

6

An

zahl de

r st

ation

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n A

ufe

nth

alte

(K50) Crohn-Krankheit / Morbus

Crohn (Enteritis regionalis)

(K51) Colitis ulcerosa

Inzidenz der CED bezogen auf Alter und Geschlecht

Genetische Suszeptibilität

Umwelt Mikroflora

Immunantwort

Psychosomatik

Multifaktorielle Pathogenese

Identifizierung von Genen bei CED

Reported linkage

Replicated linkage

IBD9

IBD5

IBD4

IBD3

IBD2

IBD1

IBD7

IBD6

DLG5

CARD15

OCTN

NOD1

Genetik bei CED • >100 genetisch veränderte Loci

– Erregererkennung

– Lymphozytenaktivierung

– Zytokin“signaling“

– Intestinale Epithelabwehr regulieren

Erhöhte Prävalenz

• Ethnische Gruppen

• Familiär

– 10-25% d Betroffenen haben einen Verwandten 1. Grades mit CED

Konkordanz

• Monozygote Zwillinge

Cho H, et al Gastroenterology 2011

Geographische Verteilung von CED

Morbus Crohn: Umweltfaktor Rauchen

Cosnes J et al. Gastroenterology 2001;120:1093-99.

• erhöhtes Risiko für MC (x2)

• schwere Verläufe

• Erhöhtes Risiko zur Operation

• Erhöhtes Risiko zum postop. Rezidiv

• Geringeres Ansprechen auf Therapie

MC CU

• Schützt gegen CU

• Schützt gegen PSC

• Schützt gegen Pouchitis

• Nikotin als Therapie?

Nahrungsmittelbestandteile

Darmepithel

Immunantwort bei CED

Th0

Th1 IL-2

IFN-γ TNF-α

Darmflora

Erworbenes Immunsystem

Makrophage

TNF-α IL-12

IL-18

TNF-α

IL-12 p40

Angeborenes Immunsystem

Abraham C, Cho JH, NEJM 2011

SPECIAL ARTICLE

The second European evidence-based consensus on

the diagnosis and management of Crohn's disease:

Definit ions and diagnosis

Gert Van Assche ,1, Axel Dignass ,1, Julian Panes, Laurent Beaugerie,John Karagiannis, Mathieu Allez, Thomas Ochsenkühn, Tim Orchard,Gerhard Rogler, Edouard Louis, Limas Kupcinskas, Gerassimos Mantzaris,Simon Travis, Eduard Stangefor the European Crohn's and Colit is Organisat ion (ECCO)

Received 11 September 2009; received in revised form 7 December 2009; accepted 7 December 2009

KEYWORDS

Crohn's disease;

Definit ions;

Diagnosis;

Investigat ions;

Histopathology;

Classificat ion;

Activity indices

Contents

1. Introduct ion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.1. Definit ions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.1.1. Act ive disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.1.2. Remission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.1.3. Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.4. Relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.5. Early relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.6. Pattern of relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.7. Steroid-refractory disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.8. Steroid-dependent disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.9. Recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Corresponding authors. Van Assche is to be contacted at Division of Gastroenterology, Leuven University Hospitals, 49 Herestraat, BE3000

Leuven, Belgium. Tel.: +32 16 34 42 25; fax: +32 16 34 44 19. Dignass, Department of Medicine I, Markus-Krankenhaus Wilhelm-Epstein-Str. 2,

D-60431 Frankfurt/ Main, Germany. Tel.: +49 69 9533 2201; fax: +49 69 9533 2291.

E-mail addresses: Gert.vanassche@uzleuven.be (G. Van Assche), axel.dignass@fdk.info (A. Dignass).1 These authors acted as convenors of the Consensus and contributed equally to this paper.

1873-9946/ $ - see front matter © 2009 Published by Elsevier B.V. on behalf of European Crohn's and Colit is Organisation.

doi:10.1016/ j .crohns.2009.12.003

av ai l ab le at w w w . sc ienced i rec t . com

Journal of Crohn's and Colit is (2010) 4, 7–27

SPECIAL ARTICLE

The second European evidence-based consensus on

the diagnosis and management of Crohn's disease:

Definit ions and diagnosis

Gert Van Assche ,1, Axel Dignass ,1, Julian Panes, Laurent Beaugerie,John Karagiannis, Mathieu Allez, Thomas Ochsenkühn, Tim Orchard,Gerhard Rogler, Edouard Louis, Limas Kupcinskas, Gerassimos Mantzaris,Simon Travis, Eduard Stangefor the European Crohn's and Colit is Organisat ion (ECCO)

Received 11 September 2009; received in revised form 7 December 2009; accepted 7 December 2009

KEYWORDS

Crohn's disease;

Definit ions;

Diagnosis;

Invest igat ions;

Histopathology;

Classif icat ion;

Act ivity indices

Contents

1. Int roduct ion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.1. Definit ions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.1.1. Act ive disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.1.2. Remission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1.1.3. Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.4. Relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.5. Early relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.6. Pat tern of relapse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.7. Steroid-refractory disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.8. Steroid-dependent disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1.9. Recurrence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Corresponding authors. Van Assche is to be contacted at Division of Gastroenterology, Leuven University Hospitals, 49 Herestraat , BE3000

Leuven, Belgium. Tel.: +32 16 34 42 25; fax: +32 16 34 44 19. Dignass, Department of Medicine I, Markus-Krankenhaus Wilhelm-Epstein-Str. 2,

D-60431 Frankfurt / Main, Germany. Tel.: +49 69 9533 2201; fax: +49 69 9533 2291.

E-mail addresses: Gert .vanassche@uzleuven.be (G. Van Assche), axel.dignass@fdk.info (A. Dignass).1 These authors acted as convenors of the Consensus and contributed equally to this paper.

1873-9946/ $ - see front matter © 2009 Published by Elsevier B.V. on behalf of European Crohn's and Colit is Organisat ion.

doi:10.1016/ j .crohns.2009.12.003

av ai l ab l e at w w w . sc i en c ed i r ec t . c o m

Journal of Crohn's and Colit is (2010) 4, 7–27

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

Symptome Statements:

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

Symptome: CD (n=279) % UC (n=113) %

Durchfall

Blut im Stuhl

Abd.Schmerzen

89.5

27.3

86.9

96.4

89.3

81.3

Müdigkeit 81.7 40.2

Gewichtsverlust

Arthralgie

Fieber

59.6

29.2

24.7

38.4

27.7

20.5

Nausea

Erbrechen

Fistelbeschwerden

28.1

20.2

39.3

6.3

4.5

3.6

Anamnese Statements:

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

Klinische Scores:

Schroeder KW et al. NEJM 1987 Harvey RF, Bradshaw RN. Lancet 1980

Harvey-Bradshaw (MC) Mayo Score (CU)

http://www.oeggh.at/images/stories/pdf2/ced_verlaufsprotokoll_patient2011.pdf

Labor Statement:

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

CRP vs. Calprotectin:

• CRP: 1/3 aktiv Pat. ohne CRP • 1/3 Pat. CRP aber inaktiv • verlässlicher bei MC wie bei UC

• Calprotectin: • Sensitivität: 93% Erw., 92% Kinder • Spezifität: 96% Erw., 76% Kinder

• exprimiert von neutrophil. Granulozyten • korreliert eng mit endoskopischer + histol. Aktivität • vor allem bei Dickdarmbeteiligung verlässlich

Van Reenen PF et al BMJ 2011

Boirivant M et al J Clin Gastro 1988

Vermiere S et al GUT 2006

Schoepfer AM et al AmJGastro 2011 Tibble J et al GUT 2000

Endoskopie-Statements:

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

Ileocoloskopie

Ileum

Rectum

C.ascendens

C.descendens

C.transversum

Histologie-Statements:

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

Lokalisation MC:

Lokalisation-Colitis ulcerosa

PROCTITIS

LINKSSEITIGE

COLITIS

EXTENSIVE COLITIS

Colitis ulcerosa verläuft progressiv !!!

Merkmale bei CED MC CU

Lokalisation Gesamter GI-Trakt Colon (backwash ileitis)

Endoskopie Diskontinuierlich

Aphthoide Läsionen

Pflastersteinrelief

Kontinuierlich

Histologie Epitheloidzellige Granulome

Transmural

Mukosa/Submukosa

Komplikationen Fisteln

Stenosen

Konglomerattumor

Toxisches Megacolon

Serologie ASCA ANCA

Radiologiestatements:

Van Assche G et al JCC 2010, Stange EF et al. JCC 2008

MR- Abdomen, Becken

Zusammenfassung: Diagnostik

Labor: BB, CRP, α-1-sGP, Albumin, Elyte, GGT, AP, Eisenstatus

Stuhl: Calprotectin,Clost. difficile ,pathogene Keime, Parasiten, (CMV)

US-Abdomen+Darm

Ileocoloskopie mit Segmentbiopsien

Konv. Enteroklysma, E-CT, E-MRT, (Kapsel)

Gastroskopie bei OB-Beschwerden

MRT kleines Becken, Endoanalsonographie, bei

perianalen Fisteln, Abszessen

240 228 216 204 192 180 168 156 144 132 120 108 96 84 72 60 48 36 24 12 0

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Ku

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lative

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ein

lich

ke

it (

%)

Zeit (Monate)

fistulierend/penetrierend

stenosierend entzündlich

Pariente B et al. IBD 2012, Cosnes J et al. IBD 2004

Langzeitverlauf Morbus Crohn

Langzeitverlauf Colitis ulcerosa

Therapieziele- CED:

Therapie / CU:

Probiotika

Aminosalizylate

Mild

Moderat

Schwer

30% proctitis

40% left-sided colitis

30% extensive disease

Travis S,et al. JCC 2006

Aminosalicylate für

Remissionerhaltung bei CU

• The minimal effective dose of oral 5-ASA is around 1g/day [EL1a, RG

A]. For rectal treatment 3g/week in divided doses is sufficient to maintain

remission. …All the different available preparations of oral 5-ASA are

effective [EL1a, RG A]. At the moment, there is no robust evidence to

support the choice of any specific 5-ASA preparation for maintenance.

[EL1a, RG A].

• ECCO-Statement 6J

• The general reccomendation is to continue 5-ASA maintenance

treatment long-term [EL3b, RG C].Since it can reduce the risk

of colon cancer. [EL4, RG D].

Eaden JA , GUT 2001

Canavan C. APT 2006

Rubin DT, Inflamm Bowel Dis 2008

Aminosalicylate zur

Chemoprävention

• Inzidenz von CRC: 30 Jahre nach Diagnosestellung: 8-18%

• Dosis: >1.2g/Tag, Risikoreduktion 50-70%

• CAVE: Compliance: 1x täglich

• Dauer: unbekannt (10 Jahre mässige Reduktion)

Kruis, W., et al. Gut 2004;

Therapie / CU:

Probiotika

Aminosalizylate

Kortikosteroide

Infliximab

AZA/6-MP

Mild

Moderat

Schwer

Cortison (Prednisolon, Aprednislon®) • KEINE DAUERTHERAPIE! • Dosierung: 1mg/kg KG • Kalzium-Vit. D Prophylaxe täglich! • KEIN abruptes Absetzen >Ausschleichen (z.B. wöchentlich) • NW:

– Morbus Cushing (Atrophie der NNR) bei Langzeittherapie – Diabetes, Hyperlipidämie, Fettumverteilung – Osteoporose, Muskelatrophie – Haut (Striae, Atrophie, Wundheilungstörung) – Infektneigung – Katarakt, Glaukom – Ulcusneigung – Hypertonie (Na+ & H20 Retention)

Azathioprin (Imurek, Immunoprin®)

• Beginn mit 50mg ,nach 1 Woche auf KG-Dosis • Dosierung 2.0-2.5 mg/ kg/KG • Regelmäßige Laborkontrollen! • Pankreatitis! > Absetzen! • Idiosynkrasie- Umstellung auf 6-Mercaptopurin

(Purinethol®) • Krebsrisiko :

– Basaliom, PlattenepithelCA der Haut – Hepatosplenale T-Zell Lymphome

Azathioprin

Reinisch W et al. Z Gastroenterol 2004

Therapie / CU:

i.v. Steroide

Probiotika

Aminosalizylate

Kortikosteroide

Infliximab

AZA/6-MP

CyA

OP

Mild

Moderat

Schwer

Cyclosporin A

• Beginn intravenös, nach 1 Woche auf oral

• Dosierung nach Spiegel (ca. 250)

• Regelmäßige Laborkontrollen!

• Therapie < 6 Monaten

• Umstellung auf Azathioprin bei CU, (Biologika)

• Krebsrisiko: eher bei transplant. Patienten

Cyclosporin A (Sandimmun®)

Reinisch W et al. Z Gastroenterol 2004

Therapie / CU:

i.v. Steroide

Probiotika

Aminosalizylate

Kortikosteroide

Infliximab

AZA/6-MP

CyA

OP

Mild

Moderat

Schwer

Kolektomie: Rate & Risiken • 20-30% Patienten mit UC werden innerhalb von 10-20 Jahren nach Diagnosis

operiert

• Hohe Rate an Morbidität (20%–40%)

• Komplikation: Stomarevision (10%–25%), Pouchitis, perineal Wundprobleme (10%–20%), Ileus (15%–20%), Impotenz (5%)

Elective Urgent Emergency

Becker JM. Gastroenterol Clin North Am. 1999;28:371-390, viii-x.

Langholz E et al. Gastroenterology. 1994;107:3-11.

Operation bei CU

Operationsverfahren: Proktokolektomie mit ileo-analer-pouch Anastomose und Anlage eines passageren, protektiven Ileostomas; alternativ: Proktokolektomie mit definitiven Stoma

Therapie / MC:

Budesonid

Aminosalizylate

Kortikosteroide

AZA/6-MP/MTX

Mild

Moderat

Schwer

OP

Biologika

Biologika

Chimaeric

monoclonal

antibody

Human

monoclonal

antibody

infliximab adalimumab

Fc

IgG1

Weir et al. Therapy 2006;3(4):535-545

Langzeittherapie mit IFX in MC

• observational single center study

– Regelmässige Therapie n=357/614 (65%)

• Mediane Beobachtungszeit 55 months, 7 (3-17) infusions

• Ergebnisse:

• Anhaltender klinischer Benefit 63%

– 71% of those free of steroids after 3mo

– 32% of those with IMM free after 2y

– 70% after intervention back to 5mg/kg q8weeks

• Verlust des Ansprechens 22%

– Other 2% (death n=10)

Schnitzler F et al. GUT 2009

Langzeittherapie mit ADA in MC • single center

• 168 Non-responder auf IFX

• median FU 20.4 (11-30) mo

• Ergebnisse:

• Anhaltender klinischer Benefit 61.5% – 52% davon (25%)/ steroidfrei nach 3mo

– 65% Dosiserhöhung (→70% response)

• Verlust des Ansprechens 26.3%

– Other 2% (Tod n=10)

Karmiris K et al. Gastroenterology 2009

AZA & IFX in neu diagnostiziertem MC • Prospektive Kohorte mit MC

(n=296), Beobachtung median 5 Jahre

• Ergebnise:

– AZA, anti-TNF Gebrauch ↑

– ↓ Darmoperation

– Prediktoren für Operation:

– Stenosierender/penetrierender MC

– Anti-TNF Therapie <18 Monate,

– AZA Therapie <1.5mo

Peyrin-Biroulet L et al. GUT 2011

AZA

antiTNF

Sicherheit der Therapie:

Marehbian J et al. Am J Gastro 2009

Monitoring: • Labor & klinische Scores • Klinische Scores ( Harvey-Bradshaw <4, Mayo-Score<3) • CRP <0.5 mg/dl • Calprotectin < 50μg/g • Hämoglobin >12 g/dl bei Frauen, >14 g/dl bei Männern

• Endoskopie • nicht bei asymptomatischen Patienten • zur Surveilance • Ansprechen auf Therapie?

• Bildgebung • Beim Verdacht auf Komplikationen • Vorsicht Strahlenbelastung

Risiko für Dickdarmkrebs bei CED:

Risikofaktoren:

- Erkrankungsdauer

- Befall

- Entzündliche Aktivität

- PSC

Chemoprophylaxe mit 5-ASA-Med.> 1.2 g/Tag