Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit

Creutzfeld-Jakob

Eine beim Menschen bislang sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und transmissible (übertragbare) spongiforme Enzephalopathie (TSE).

Eine Hirnerkrankung, bei der es zu einer schwammartigen Veränderung des Gehirngewebes kommt (bei Mensch und bei Tier).

Verursacher sind atypische Eiweiße die Prionen

Alfons Maria Jakob (links) und Hans Gerhard Creutzfeldt

Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit(englisch: Creutzfeldt-Jakob Disease , CJD) wurde Anfang der 20er Jahre des letzten Jahrhunderts von den beiden Deutschen Neurologen Hans Gerhard Creutzfeldt und Neuropathologen Alfons Maria Jakob beschrieben.

Prionkrankheiten beim Tier

                   

                                                        

Krankheit: Wirt:

Traberkrankheit (Scrapie) Schaf

Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz

Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh

Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen

Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu

Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind

Prionkrankheiten beim Tier

                   

                                                        

Krankheit: Wirt:

Traberkrankheit (Scrapie) Schaf

Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME) Nerz

Chronischer Kräftezerfall (CWD) Maultier, Hirsch, Reh

Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE) Katzen

Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE) Nyala, Kudu

Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE) Rind

Prionkrankheiten beim Mensch

                   

                                                        

Krankheit: Ätiologie:

Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Mutationen Syndrom (GSS)

Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen

Kuru Infektion durch Nahrung

Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion

Prionkrankheiten beim Mensch

                   

                                                        

Krankheit: Ätiologie:

Gerstmann-Sträussler-Scheinker- Mutationen Syndrom (GSS)

Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI) Mutationen

Kuru Infektion durch Nahrung

Creutzfeld-Jakob (CJD) Iatrogen Infektion Sporadisch unbekannt Familiär Mutationen Neue Variante (nvCJD) Infektion

Kurze Wiederholung: Proteinstruktur

Primärstruktur (Aminosäuresequenz, 1D)

Sekundärstruktur (beta-Faltblatt; alpha-Helix)

Tertiärstruktur (ein Polypeptid)

Quartiärstruktur (mehrere Polypeptide)

Was bestimmt die 3-dimensionale Struktur eines Proteins? Polarität Ladung Hydrophobie Größe Faltung an den Ribosomen und mittels Chaperonen!

Methoden zur Aufklärung von ProteinstrukturenKernresonanzspektroskopie

(NMR); von nuclear magnetic resonance = kernmagnetische Resonanz

Kristallstrukturanalyse

Krankheitsbild BSE und Creutzfeldt-Jakob Krankheit Schreckhaftigkeit,

Depressionen,Wahnvorstellungen Ataxie Gedächtnisstörungen Störungen der Wahrnehmung und

Persönlichkeitsveränderungen Kreislaufprobleme und Verwirrtheit Demenz

Krankheitsbild von BSE und CJD

Krankheitsbild von BSE und CJD

Das Prion-Protein (PrPC) und PrPSC

Sruktur Vorkommen Funktion Eigenschaften

PrPC (natürlich) und PrPSc (infektiös)

Aus 254 AS bestehendes Glykoprotein

Vorkommen des PrPC

im lymphoretikulären Gewebe Oberfläche von Neuronen(Synapsen) Oberfläche von Astrozyten

intrazellulär

extrazellulär GPI

Prion-Protein

Funktion des zellulären Prion-Proteins

Signalübertragung von Neuronen In der Bildung von Synapsen involviert Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus

sowie dem Überleben der Zellen

PrPC bindet Kupfer und hat antioxidative Wirkung!

Eigenschaften von PrPC (zellulär) und PrPSc (infektiös)

schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer

verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar

Wann wirken Prion-Proteine toxisch?PrPC enthält zum

großen Anteil a-Helices (43%)

PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%)

schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer

verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar

Wann wirken Prion-Proteine toxisch?PrPC enthält zum

großen Anteil alpha-Helices (43%)

Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz

PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%)

schlechter wasserlöslich hitzestabil Durch Proteasen nur schwer

verdaulich Resistent gegen Proteolyse Aggregatbildung In Detergentien nicht lösbar

Wann wirken Prion-Proteine toxisch?PrPC enthält zum

großen Anteil alpha-Helices (43%)

Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt.

PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, a-Helices (30%), b-sheets (43%)

Theorie der Umfaltung

PrP C

PrPSc

PrP C

PrPScPrPSc

PrPSc

PrPSc

Mutante

PrPSc

Infektion

Wie wirken Prion-Proteine toxisch?

Wie wirken Prion-Proteine toxisch?

Übertragungs-/ InfektionswegeDie Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen:

Sporadisch Prionenerkrankung

Genetische Prionenerkrankung

Infektion durch Ansteckung

Übertragungs-/ Infektionswege Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in

die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

Übertragungs-/ Infektionswege Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC

in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

Genetische Prionenerkrankung: Das codierende Gen für PrPC das PRNP-Gen enthält einen Fehler (Mutation).

Das fehlerhafte PrPC ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc. Die fehlerhafte Information wird von Eltern auf die Kinder vererbt. - familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD) - Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) - tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI)

Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD,

GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für

Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.

Genetische Ursachen der Creutzfeldt-Jakob Krankheit Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD,

GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für

Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.

PRNP

P102LP105L

A117V

Y145*

M129V E219K

D178NV180I

F198SE200K

V210IQ217R

M232R

fCJD Die familären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD) sind

umfassen ca. 10 bis 15 % aller CJD-Fälle

im allgemeinen autosomal-dominant vererbt und sind eine Folge bestimmter Mutationen des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20.

Gegenwärtig werden 23 verschiedene Mutationen des Prion-Proteingens beschrieben (Punktmutationen, Insertionen in der Repeat-Region oder Deletionen des Prion-Proteingens).

spezifische Mutation (E200K-Mutation) des PRNP zurückführen. In Europa kommt neben der FFI-Mutation die E200K-Mutation als zweithäufigste CJD-Mutation vor.

Genetische Ursachen des GSS Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative

Krankheit durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R

des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.

GSS Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative

Krankheit durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R

des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen werden kann.

PRNP

P102LP105L

A117V

Y145*

M129V E219K

D178NV180I

F198SE200K

V210IQ217R

M23R

Genetische Ursachen des FFI Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial

Insomnie, FFI), hereditären Prionerkrankungen eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178

des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20

Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor.

FFI Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial

Insomnie, FFI), hereditären Prionerkrankungen eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178

des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20

Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des mutierten Allels vor.

P102LP105L

A117V

Y145*

M129V E219K

D178NV180I

F198SE200K

V210IQ217R

M232R

PRNP

Übertragungs-/ Infektionswege „Ansteckung“ durch stark PrPSc-haltiges Material:

Zufuhr von PrPSc von außerhalb in denn Organismus

Körperfremde PrPSc wandelt körpereigene PrPC in die pathogene Form um

Mengen abhängig

Art des PrPSc

Artenbarriere

Inkubationszeit kann über Jahre erfolgen

PrPSc-haltiges Material: über die Nahrung: von Kuh zu Kuh: 1g infiziertes Hirn (BSE) von Mensch zu Mensch:

Kannibalismus Transplantation: Hirnhaut und Hornhaut der Augen (CJD)

Hormonpräparate: Hypophysenextrakte (CJD)

Blutprodukte: CJD: keine Fälle bekannt

Therapieansätze? Therapieansätze bei Prionerkrankungen

Eine Therapie aller Creutzfeldt-Jakob Krankheitsformen (sCJD, fCJD, iCJD, vCJD, GSS, FFI) gibt es bislang nicht. Die Erkrankungen endet immer mit dem Tode.

Eine Behandlung der BSE oder Scrapie ist bisher nicht möglich. Die Isolation erkrankter Tiere ist wegen der langen Inkubationszeit und dem innerhalb des Krankheitsverlaufes späten Auftreten der typischen Symptome schwierig.

Bei Schafen ist bekannt, dass ein Polymorphismus (natürliche Variabilität mehrere Aminosäuren in der Proteinkette) an drei Positionen des Prion-Proteins (136 A/HV; 154(R/H), 171 (R/Q) die Empfänglichkeit für Scrapie bestimmt. Es soll daher durch Zuchtprogramme der Anteil der Scrapie-resistenten Schafe erhöht werden.

Quellen www.prionforschung.de www.Wikipedia.org Prions; Stanley B. Plusiner; Nobel Lecture; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95

(1998) The Ninth Datta Lecture; Molecular biology of transmissible spongiform

encephalopathies; Charles Weissmann; 1996 Zürich, Schwitzerland Proin reseach: the next frontiers; Adriano Aguzzi and Charles Weissmann;

Nature VOL 389 ; 23 October 1997