Sekundärprophylaxe der zerebralen Ischämie

Wann, wie, welchen Thrombozytenfunktionshemmer?

Kompetenznetzes Schlaganfall

3. Internationales Symposium und Fortbildungsakadem ie 13. – 14. November 2009 Robert-Koch-Hörsaal, Institut für Mikrobiologie und Hygiene, Campus Charité Mitte,

Gerhard Jan Jungehülsing

Leitlinien - Primärprävention

• Niedrig-dosiertes Aspirin ist für >45jährige Frauen ohne erhöhtes Risiko einer ICB und mit guter GI-Verträglichkeit empfohlen; allerdings ist der Effekt sehr klein (IA)

• Empfehlung niedrig-dosiertes Aspirin für Männer für die Primärprävention von MI in Erwägung zu ziehen; allerdings wird dadurch das Hirninfarktrisiko nicht verrringert (IA)

• Andere TFH als Aspirin werden nicht für Primärprävention des Schlaganfalls empfohlen (IV, GCP)

• Aspirin empfohlen für <65jährige Patienten mit nicht-valvulärem VHF ohne vaskuläre RF (IA)

• Aspirin oder OAK (INR 2-3) für Patienten mit nicht-valvulärem VHF 65-75 J. ohne vaskuläre RF (IA)• OAK (INR 2-3) empfohlen für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern >75 J. Jahren, oder für jüngere Patienten mit RF wie arterielle Hypertonie, linksventrikuläre Dysfunktion o. DM (IA).

• Patienten mit VHF die nicht antikoaguliert werden können, sollten mit Aspirin behandelt werden (IA)

• Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz sollten langfristig antikoaguliert werden mit Ziel-INRin Abhängigkeit vom Klappentyp, aber nicht unter 2,0–3,0 (IIB)

Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.

5

1.373 nicht Diabetiker versus 1.059 Typ 2 Diabetiker in Finnland7 – Jahres – Inzidenz für Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod

keine Atherothrombose in der Vorgeschichte

Atherothrombose in der Vorgeschichte

10,3

15,4

7,2

19,515,9

42

2,11,9

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

nicht Diabetiker Diabetiker nicht Diabetiker Diabetiker

7-Ja

hres

Inzi

denz

(%)

p < 0,01 p < 0,001p < 0,001 p < 0,001

Schlaganfall Kardiovaskuläre Mortalität

Haffner, 1998

Primärprävention – Indikation Diabetes Mellitus

Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe

• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

0 0,5 1 1,5 2

♦

ASS besser ASS schlechter

ASS 500-1500 mg 30

ASS 160-325 mg 12

ASS <160 mg 7

Subtotal: ASS 46

21 %

28 %

26 %

25 %

Medikation Studienzahl odds ra tio odds reduction

Algra and van Gijn1996, ATC 2002, Diener 1998

RRR: 18-22% (95% CI 6-19%) für kombiniertem Endpun kt (ARR: 1,3% (NNT 75)

⇒ keine Dosisunterschiede bzgl. Wirksamkeit/Riskoredu ktion⇒ GI-NW sind dosisabhängig ⇒ ab 150mg/Tag erhöhtes Risiko für Blutungen

⇒ 100mg ASS

Meta-Analyse ASS - Endpunkt MI / Schlaganfall / Tod

Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe

• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Trif lusal gegeben werden (IA)

ESPS 2 1997

ESPS 2 – Risikoreduktion Schlaganfall/Tod

37,0% (ARR 3%; NNT 35 ); p < 0,001

16,3%18,1%

23,1% (ARR 2,4%; NNT 60 ); p = 0,006

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

32,0%

40,0%

RRR

n=1649 n=1649 n=1654n=1650

ASS/DP vs.

Placebo

ASS/DP vs.ASS

ASS vs.

Placebo

DP vs.

Placebo

20%* RR*ITT-Analyse

(ARR 1%; NNT 104)

ASS + Dipyridamol

ASS

Beobachtungszeit (Jahre)

0

5

10

20

25

1 2 3 4 5

kum

ulat

ive

Ere

igni

srat

e(%

)

15

ESPRIT 2007

⇒ Kombination ASS+DP wirksamer als ASS allein ⇒ wirksam auch bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko⇒ Kombination erhöht nicht Zahl der Blutungskombinati onen

ESPRIT – Ergebnis primärer Endpunkt

Patienten nach Schlaganfall (n=6.431)

Patienten nach Myokardinfarkt (n=6.302)

Patienten mit PAVK (n=6.452)

Alle Patienten1

(n=19.185) 8,7*(ARR: 0,5%; NNT220)

23,8*

- 3,7

7,3

ASS Clopidogrel

*p ≤≤≤≤ 0,043

Relative Risikoreduktion (%)

*p ≤≤≤≤ 0,0028

-30 -20 -10 0 10 20 30 40

Kombinierter Endpunkt Schlaganfall, MI und vaskulärer Tod.

CAPRIE 1996

CAPRIE

CAPRIE 1996, Bhatt 2000, Ringleb 2004

0,5 %

2,7%

2,1%

6,4%

CAPRIE-gesamt

lipidsenkende Behandlung

Diabetes mellitus

koronarer Bypass

0 1 2 3 4 5 6 7

NNT=220

NNT=37

NNT=47

NNT=15

absolute Risikoreduktion (ARR) in %

1,4%Schlaganfall o. MI NNT=71

CAPRIE – Subanalysen bei Atherothrombosepatienten

Studienvergleich – ESPS-2 + ESPRIT vs. CAPRIE

21 - 8 = 14

Kent and Thaler 2008

PRoFESS – Primary Outcome: Stroke Recurrence

Sacco 2008

PRoFESS – Characterization of first recurrent stroke

Sacco 2008

21 - 8 = 14 21 - 8 = -2

Studienvergleich – ESPS-2, ESPRIT, CAPRIE plus PRoFESS

Kent and Thaler 2008

15.6%15.4%Stroke of undetermined etiology

2.1%2.0%Acute Stroke

of other determined etiology

TOAST

Classification

52.1%52.0%Small-artery Occlusion (lacune)

1.8%1.8%Cardioembolism

28.3%28.8%Large-artery Atherosclerosis

40.0%39.6%<=10 days

15.015.0MedianTime from Stroke

1015110181Number of Randomized Patients

ClopidogrelASA+ER-DP

PRoFESS – Einschluss und TOAST-Klassifikation

Sacco 2008

Rothwell 2007

Rezidivrisiko – EXPRESS-Studie

Mediane Verzögerung bis Sekundärprophylaxe

Phase 1: 20d (8-53) Phase 2: 1d (0-3)

10.1% (32/310)

2.1% (6/281)

Rezidiv 90d

15.6%15.4%Stroke of undetermined etiology

2.1%2.0%Acute Stroke

of other determined etiology

TOAST

Classification

52.1%52.0%Small-artery Occlusion (lacune)

1.8%1.8%Cardioembolism

28.3%28.8%Large-artery Atherosclerosis

40.0%39.6%<=10 days

15.015.0MedianTime from Stroke

1015110181Number of Randomized Patients

ClopidogrelASA+ER-DP

PRoFESS – Einschluss und TOAST-Klassifikation

Sacco 2008

Bath 2006, Steg 2007

REACH – 1-Jahres-Risiko nach Manifestationen

1Andere kardiovaskuläre Ereignisse (außer MI u. VHF)

1pAVK

1Nikotin

1Zusätzliche TIA oder Ischämie

1Myokardinfarkt

Risikoniedrig <3 <4%/Jahrhoch > 3 >4%/Jahrsehr hoch > 7 sehr hoch

1Diabetes mellitus

1Arterielle Hypertonie

2>75a

165-75a

0<65a

PunkteRisikofaktor

Leitlinien DGN und DSG

Essener Stroke Risk Score - Berechnung Rezidivrisiko

REACH und ESRS – Prädiktion Stroke und CVE

Weimar 2009

Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe

• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)

• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Pat ienten mit kürzlichem Schlaganfall nichtempfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. in stabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)

RRR: 6.4% (p=0.244)

Clopidogrel + ASS

ClopidogrelC

umul

ativ

e ev

entr

ate

0.00

0.04

0.08

0.12

0.16

0.20

Months of follow-up

0 3 6 9 12 15 18

MATCH: Schlaganfall - Clopidogrel + ASS vs. Clopidogrel

⇒ 1.9% vs. 3,5% Blutungen >3Mo⇒ Einschluss v.a. >4 Wochen

Usman 2009

Auftreten schwerer Blutungen – TFH und OAK

Endpunkt ASS+Placebo(%)

Clopidogrel+ASS(%)

Risk Ratio p-Wert

Kardiovaskulärer Tod,MI, Schlaganfall

11,47 9,28 0,80 0,00005

- Kardiovaskulärer Tod 5,49 5,06 0,92 n.a.

- Myokardinfarkt 6,68 5,19 0,77 0,001

- Schlaganfall 1,40 1,20 0,85 n.a.

NichtkardiovaskulärerTod

0,70 0,67 0,96 n.a.

CHARISMA: instabile AP - Clopidogrel + ASS vs. ASS

ACI-Stenose – Mikroembolie und kardiovaskuläres Risiko

Asympt. Karotisstenose >60%; n = 349; 2 Jahre follow up

Keine Mikroemboliesignale

Mikroemboliesignale 2x TCCS für 1h (baseline)

TIA

Schlaganfall

Herzinfarkt

Tod

1.0 %

15.6 % *

3.5 %

9.4 %

Ereignisrate0 % 10 %

1.4 %

12.5 % *

2.4 %

12.5 % *

Spence 2005

% pro Jahr

* p < 0.05

ASS+Clopidogrel – frühe kombinierte Sekundärprophylaxe?

CHARISMA (Clopidogrel+ASS vs ASS) Post-hoc-Analyse

• signifikante ARR 7,3 vs. 8,8% zugunsten Kombination

• keine erhöhte Blutungsrate

• höchster Effekt unmittelbar nach Ereignis

FASTER: ASS+Clopidogrel oder Simvastatin <24h

• wegen ungenügender Rekrutrierung abgebrochen

• Erneute Schlaganfälle Clopidogrel+ASS 14/198 vs. 21/194 ASS-Mono

EARLY AGGRENOX

• Vergleich ASS+DP vs. ASS Mono in der Frühphase

⇒ Kombinationstherapie gleich sicher und wirksam wie ASS 100

Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe

• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)

• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. instabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)

•Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfal l unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP)

ASS-Resistenz – Kardiovaskuläres Risiko

Krasopoulos 2009

ASS-Resistenz – Kardiovaskuläres Risiko

Hankey 2009

Hankey 2009

ASS-Resistenz – Therapie- (Antwort-) Versagen

Optische Aggregometrie nach Born

Plateletworks ®

(Single platelet counting)

Flow Zytometrie

Accumetrics ®

PFA-100 ®

Plättchen Funktions Analyzer

Chrono-log ®

Impendanz Aggregometrie

Multiplate® Analyzer

Thrombozytenfunktion – Testverfahren zur Messung

Clopidogrel und Protonenpumpenhemmer – Risiko ACS-Rezidiv

Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe

• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)

• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. instabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)

•Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfall unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP)

•Patienten mit nicht-kardio-embolischem Hirninfarkt sollten nicht antikoaguliert werden, außer unter speziellen Umständen wie Aortenatheromen, fusiforme n Basilarisaneurysmen, Halsgefäßdissektionenoder PFOs mit gleichzeitiger Venenthrombose oder Vor hofseptumaneurysma (IV)

WATCH – Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failu re

Thrombozytenfunktionshemmer

1. jeder, der nicht antikoaguliert wird

2. TIA ist ein Schlaganfall

3. orientiert an Risiko und Komorbiditäten

4. früh (hohes Rezidivrisiko, kombiniert?)

5. konsequent (lebenslang!)

Sekundärprävention – Zusammenfassung

ASS + ProtonenpumpenhemmerASS-Unverträglichkeit/NW

Clopidogrel + ASS für 3-6 MonateTIA/Schlaganfall und akutes Koronarsyndrom

ClopidogrelHohes Rezidivrisiko (> 4%/Jahr) und pAVK

ASS+DPHohes (> 3 ESRS) Rezidivrisiko (> 4%/Jahr)

ASSGeringes (<3 ESRS) Rezidivrisiko (<4%/Jahr)

Sekundärprävention - Therapieempfehlung

ASS+DPClopidogrel+ASS für 1-3 Monate(früh und zeitlich begrenzt)

kürzl. Schlaganfall/sehr hohes Rezidivrisiko?IAS, entzündlicher Plaques, Spontan-HITS?

ASS+DPClopidogrel

Rezidiv / Therapieversagen

ASS + ProtonenpumpenhemmerClopidogrel

ASS-Unverträglichkeit/NW

Clopidogrel + ASS für 3-6 MonateTIA/Schlaganfall und akutes Koronarsyndrom

ClopidogrelHohes Rezidivrisiko (> 4%/Jahr) und pAVK, MI oder schwere KHK

ASS+DPHohes (> 3 ESRS) Rezidivrisiko (> 4%/Jahr)

ASSASS+DP

Geringes (<3 ESRS) Rezidivrisiko (<4%/Jahr)

Sekundärprävention - Therapieempfehlung (modifiziert)

jan.jungehuelsing@charite.de