Risikofaktoren G. Jungeh lsing Welche ... · Zusätzliche TIA oder Ischämie 1 Myokardinfarkt 1...
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Sekundärprophylaxe der zerebralen Ischämie Wann, wie, welchen Thrombozytenfunktionshemmer? Kompetenznetzes Schlaganfall 3. Internationales Symposium und Fortbildungsakademie 13. – 14. November 2009 Robert-Koch-Hörsaal, Institut für Mikrobiologie und Hygiene, Campus Charité Mitte, Gerhard Jan Jungehülsing
Transcript of Risikofaktoren G. Jungeh lsing Welche ... · Zusätzliche TIA oder Ischämie 1 Myokardinfarkt 1...
Sekundärprophylaxe der zerebralen Ischämie
Wann, wie, welchen Thrombozytenfunktionshemmer?
Kompetenznetzes Schlaganfall
3. Internationales Symposium und Fortbildungsakadem ie 13. – 14. November 2009 Robert-Koch-Hörsaal, Institut für Mikrobiologie und Hygiene, Campus Charité Mitte,
Gerhard Jan Jungehülsing
Leitlinien - Primärprävention
• Niedrig-dosiertes Aspirin ist für >45jährige Frauen ohne erhöhtes Risiko einer ICB und mit guter GI-Verträglichkeit empfohlen; allerdings ist der Effekt sehr klein (IA)
• Empfehlung niedrig-dosiertes Aspirin für Männer für die Primärprävention von MI in Erwägung zu ziehen; allerdings wird dadurch das Hirninfarktrisiko nicht verrringert (IA)
• Andere TFH als Aspirin werden nicht für Primärprävention des Schlaganfalls empfohlen (IV, GCP)
• Aspirin empfohlen für <65jährige Patienten mit nicht-valvulärem VHF ohne vaskuläre RF (IA)
• Aspirin oder OAK (INR 2-3) für Patienten mit nicht-valvulärem VHF 65-75 J. ohne vaskuläre RF (IA)• OAK (INR 2-3) empfohlen für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern >75 J. Jahren, oder für jüngere Patienten mit RF wie arterielle Hypertonie, linksventrikuläre Dysfunktion o. DM (IA).
• Patienten mit VHF die nicht antikoaguliert werden können, sollten mit Aspirin behandelt werden (IA)
• Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz sollten langfristig antikoaguliert werden mit Ziel-INRin Abhängigkeit vom Klappentyp, aber nicht unter 2,0–3,0 (IIB)
Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229-234.
5
1.373 nicht Diabetiker versus 1.059 Typ 2 Diabetiker in Finnland7 – Jahres – Inzidenz für Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod
keine Atherothrombose in der Vorgeschichte
Atherothrombose in der Vorgeschichte
10,3
15,4
7,2
19,515,9
42
2,11,9
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
nicht Diabetiker Diabetiker nicht Diabetiker Diabetiker
7-Ja
hres
Inzi
denz
(%)
p < 0,01 p < 0,001p < 0,001 p < 0,001
Schlaganfall Kardiovaskuläre Mortalität
Haffner, 1998
Primärprävention – Indikation Diabetes Mellitus
Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe
• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).
0 0,5 1 1,5 2
♦
ASS besser ASS schlechter
ASS 500-1500 mg 30
ASS 160-325 mg 12
ASS <160 mg 7
Subtotal: ASS 46
21 %
28 %
26 %
25 %
Medikation Studienzahl odds ra tio odds reduction
Algra and van Gijn1996, ATC 2002, Diener 1998
RRR: 18-22% (95% CI 6-19%) für kombiniertem Endpun kt (ARR: 1,3% (NNT 75)
⇒ keine Dosisunterschiede bzgl. Wirksamkeit/Riskoredu ktion⇒ GI-NW sind dosisabhängig ⇒ ab 150mg/Tag erhöhtes Risiko für Blutungen
⇒ 100mg ASS
Meta-Analyse ASS - Endpunkt MI / Schlaganfall / Tod
Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe
• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).
• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Trif lusal gegeben werden (IA)
ESPS 2 1997
ESPS 2 – Risikoreduktion Schlaganfall/Tod
37,0% (ARR 3%; NNT 35 ); p < 0,001
16,3%18,1%
23,1% (ARR 2,4%; NNT 60 ); p = 0,006
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
32,0%
40,0%
RRR
n=1649 n=1649 n=1654n=1650
ASS/DP vs.
Placebo
ASS/DP vs.ASS
ASS vs.
Placebo
DP vs.
Placebo
20%* RR*ITT-Analyse
(ARR 1%; NNT 104)
ASS + Dipyridamol
ASS
Beobachtungszeit (Jahre)
0
5
10
20
25
1 2 3 4 5
kum
ulat
ive
Ere
igni
srat
e(%
)
15
ESPRIT 2007
⇒ Kombination ASS+DP wirksamer als ASS allein ⇒ wirksam auch bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko⇒ Kombination erhöht nicht Zahl der Blutungskombinati onen
ESPRIT – Ergebnis primärer Endpunkt
Patienten nach Schlaganfall (n=6.431)
Patienten nach Myokardinfarkt (n=6.302)
Patienten mit PAVK (n=6.452)
Alle Patienten1
(n=19.185) 8,7*(ARR: 0,5%; NNT220)
23,8*
- 3,7
7,3
ASS Clopidogrel
*p ≤≤≤≤ 0,043
Relative Risikoreduktion (%)
*p ≤≤≤≤ 0,0028
-30 -20 -10 0 10 20 30 40
Kombinierter Endpunkt Schlaganfall, MI und vaskulärer Tod.
CAPRIE 1996
CAPRIE
CAPRIE 1996, Bhatt 2000, Ringleb 2004
0,5 %
2,7%
2,1%
6,4%
CAPRIE-gesamt
lipidsenkende Behandlung
Diabetes mellitus
koronarer Bypass
0 1 2 3 4 5 6 7
NNT=220
NNT=37
NNT=47
NNT=15
absolute Risikoreduktion (ARR) in %
1,4%Schlaganfall o. MI NNT=71
CAPRIE – Subanalysen bei Atherothrombosepatienten
Studienvergleich – ESPS-2 + ESPRIT vs. CAPRIE
21 - 8 = 14
Kent and Thaler 2008
PRoFESS – Primary Outcome: Stroke Recurrence
Sacco 2008
PRoFESS – Characterization of first recurrent stroke
Sacco 2008
21 - 8 = 14 21 - 8 = -2
Studienvergleich – ESPS-2, ESPRIT, CAPRIE plus PRoFESS
Kent and Thaler 2008
15.6%15.4%Stroke of undetermined etiology
2.1%2.0%Acute Stroke
of other determined etiology
TOAST
Classification
52.1%52.0%Small-artery Occlusion (lacune)
1.8%1.8%Cardioembolism
28.3%28.8%Large-artery Atherosclerosis
40.0%39.6%<=10 days
15.015.0MedianTime from Stroke
1015110181Number of Randomized Patients
ClopidogrelASA+ER-DP
PRoFESS – Einschluss und TOAST-Klassifikation
Sacco 2008
Rothwell 2007
Rezidivrisiko – EXPRESS-Studie
Mediane Verzögerung bis Sekundärprophylaxe
Phase 1: 20d (8-53) Phase 2: 1d (0-3)
10.1% (32/310)
2.1% (6/281)
Rezidiv 90d
15.6%15.4%Stroke of undetermined etiology
2.1%2.0%Acute Stroke
of other determined etiology
TOAST
Classification
52.1%52.0%Small-artery Occlusion (lacune)
1.8%1.8%Cardioembolism
28.3%28.8%Large-artery Atherosclerosis
40.0%39.6%<=10 days
15.015.0MedianTime from Stroke
1015110181Number of Randomized Patients
ClopidogrelASA+ER-DP
PRoFESS – Einschluss und TOAST-Klassifikation
Sacco 2008
Bath 2006, Steg 2007
REACH – 1-Jahres-Risiko nach Manifestationen
1Andere kardiovaskuläre Ereignisse (außer MI u. VHF)
1pAVK
1Nikotin
1Zusätzliche TIA oder Ischämie
1Myokardinfarkt
Risikoniedrig <3 <4%/Jahrhoch > 3 >4%/Jahrsehr hoch > 7 sehr hoch
1Diabetes mellitus
1Arterielle Hypertonie
2>75a
165-75a
0<65a
PunkteRisikofaktor
Leitlinien DGN und DSG
Essener Stroke Risk Score - Berechnung Rezidivrisiko
REACH und ESRS – Prädiktion Stroke und CVE
Weimar 2009
Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe
• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).
• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)
• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Pat ienten mit kürzlichem Schlaganfall nichtempfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. in stabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)
RRR: 6.4% (p=0.244)
Clopidogrel + ASS
ClopidogrelC
umul
ativ
e ev
entr
ate
0.00
0.04
0.08
0.12
0.16
0.20
Months of follow-up
0 3 6 9 12 15 18
MATCH: Schlaganfall - Clopidogrel + ASS vs. Clopidogrel
⇒ 1.9% vs. 3,5% Blutungen >3Mo⇒ Einschluss v.a. >4 Wochen
Usman 2009
Auftreten schwerer Blutungen – TFH und OAK
Endpunkt ASS+Placebo(%)
Clopidogrel+ASS(%)
Risk Ratio p-Wert
Kardiovaskulärer Tod,MI, Schlaganfall
11,47 9,28 0,80 0,00005
- Kardiovaskulärer Tod 5,49 5,06 0,92 n.a.
- Myokardinfarkt 6,68 5,19 0,77 0,001
- Schlaganfall 1,40 1,20 0,85 n.a.
NichtkardiovaskulärerTod
0,70 0,67 0,96 n.a.
CHARISMA: instabile AP - Clopidogrel + ASS vs. ASS
ACI-Stenose – Mikroembolie und kardiovaskuläres Risiko
Asympt. Karotisstenose >60%; n = 349; 2 Jahre follow up
Keine Mikroemboliesignale
Mikroemboliesignale 2x TCCS für 1h (baseline)
TIA
Schlaganfall
Herzinfarkt
Tod
1.0 %
15.6 % *
3.5 %
9.4 %
Ereignisrate0 % 10 %
1.4 %
12.5 % *
2.4 %
12.5 % *
Spence 2005
% pro Jahr
* p < 0.05
ASS+Clopidogrel – frühe kombinierte Sekundärprophylaxe?
CHARISMA (Clopidogrel+ASS vs ASS) Post-hoc-Analyse
• signifikante ARR 7,3 vs. 8,8% zugunsten Kombination
• keine erhöhte Blutungsrate
• höchster Effekt unmittelbar nach Ereignis
FASTER: ASS+Clopidogrel oder Simvastatin <24h
• wegen ungenügender Rekrutrierung abgebrochen
• Erneute Schlaganfälle Clopidogrel+ASS 14/198 vs. 21/194 ASS-Mono
EARLY AGGRENOX
• Vergleich ASS+DP vs. ASS Mono in der Frühphase
⇒ Kombinationstherapie gleich sicher und wirksam wie ASS 100
Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe
• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).
• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)
• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. instabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)
•Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfal l unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP)
ASS-Resistenz – Kardiovaskuläres Risiko
Krasopoulos 2009
ASS-Resistenz – Kardiovaskuläres Risiko
Hankey 2009
Hankey 2009
ASS-Resistenz – Therapie- (Antwort-) Versagen
Optische Aggregometrie nach Born
Plateletworks ®
(Single platelet counting)
Flow Zytometrie
Accumetrics ®
PFA-100 ®
Plättchen Funktions Analyzer
Chrono-log ®
Impendanz Aggregometrie
Multiplate® Analyzer
Thrombozytenfunktion – Testverfahren zur Messung
Clopidogrel und Protonenpumpenhemmer – Risiko ACS-Rezidiv
Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe
• Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) • Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).
• Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)
• Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.B. instabile Angina, non-Q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)
•Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfall unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP)
•Patienten mit nicht-kardio-embolischem Hirninfarkt sollten nicht antikoaguliert werden, außer unter speziellen Umständen wie Aortenatheromen, fusiforme n Basilarisaneurysmen, Halsgefäßdissektionenoder PFOs mit gleichzeitiger Venenthrombose oder Vor hofseptumaneurysma (IV)
WATCH – Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failu re
Thrombozytenfunktionshemmer
1. jeder, der nicht antikoaguliert wird
2. TIA ist ein Schlaganfall
3. orientiert an Risiko und Komorbiditäten
4. früh (hohes Rezidivrisiko, kombiniert?)
5. konsequent (lebenslang!)
Sekundärprävention – Zusammenfassung
ASS + ProtonenpumpenhemmerASS-Unverträglichkeit/NW
Clopidogrel + ASS für 3-6 MonateTIA/Schlaganfall und akutes Koronarsyndrom
ClopidogrelHohes Rezidivrisiko (> 4%/Jahr) und pAVK
ASS+DPHohes (> 3 ESRS) Rezidivrisiko (> 4%/Jahr)
ASSGeringes (<3 ESRS) Rezidivrisiko (<4%/Jahr)
Sekundärprävention - Therapieempfehlung
ASS+DPClopidogrel+ASS für 1-3 Monate(früh und zeitlich begrenzt)
kürzl. Schlaganfall/sehr hohes Rezidivrisiko?IAS, entzündlicher Plaques, Spontan-HITS?
ASS+DPClopidogrel
Rezidiv / Therapieversagen
ASS + ProtonenpumpenhemmerClopidogrel
ASS-Unverträglichkeit/NW
Clopidogrel + ASS für 3-6 MonateTIA/Schlaganfall und akutes Koronarsyndrom
ClopidogrelHohes Rezidivrisiko (> 4%/Jahr) und pAVK, MI oder schwere KHK
ASS+DPHohes (> 3 ESRS) Rezidivrisiko (> 4%/Jahr)
ASSASS+DP
Geringes (<3 ESRS) Rezidivrisiko (<4%/Jahr)
Sekundärprävention - Therapieempfehlung (modifiziert)
