Schizophrenie p

Verhaltenspharmakologische und ti h M th dgenetische Methoden

Tiermodelle - Schizophrenie-Symptomatike ode e Sc op e e Sy pto at

Art des Klinische Präklinische

P iti

Art des Symptoms

P h t i h A it ti

Klinische Erscheinungsform

Präklinische Modelle

Hyperlokomotion in neuerPositiv Psychomotorische AgitationHypersensitivität gegenüber Psychostimulantien

Hyperlokomotion in neuer Umgebung oder bei StressHyperlokomotion nach Verabreichung von

Negativ

y

Sozialer Rückzug

Verabreichung von Psychostimulantien Verringerte Interaktion mit

Anhedonie

Artgenossen

Verminderte Einnahme des

KognitivGedächtnis-DefizitA f k k it D fi it

Suchtmittels

Verzögerte Reaktionen inKognitiv Aufmerksamkeits-DefizitExekutive Dysfunktion

Verzögerte Reaktionen in unterschiedlichen Lernparadigmen

Nicht modellierbare SymptomeNicht modellierbare Symptome

Positive Symptome: Paranoide Wahnvor stellungPositive Symptome: Paranoide Wahnvor-stellung,Halluzination, gestörtes Reden und Denken -modellieren mit Mäusen unmöglichmodellieren mit Mäusen unmöglichNegative Symptome: Abgestumpfter emotionalerAusdruck, geringe Motivation

Modelle für kognitive Defiziteode e ü og t e e te

Defizite im exekutiven sensorischen „Gating“

) ) hibi

tion

Rea

ctio

n (g

)

Rea

ctio

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repu

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Time (msec) Time (msec)

R R P

Time (msec) Time (msec)

dB)

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d-in

tens

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tens

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Time (msec)Time (msec)Time (msec)

Sou

nd

Sou

n

Time (msec)Time (msec)Time (msec)

Modelle für kognitive DefiziteModelle für kognitive Defizite

Defizite in der Aufmerksamkeit: Serial choice test

Modelle für kognitive Defiziteg„Latent Inhibition“: Ein Stimulus wird wiederholt präsentiert,jedoch zunächst ohne Konsequenz Die anschließendejedoch zunächst ohne Konsequenz. Die anschließendeAssoziation zwischen diesem Stimulus und einerBelohnung ist gestört - in gesunden Menschen und Tierene o u g st gestö t gesu de e sc e u d e e

Modelle für GedächtnisdefiziteDefizite im Arbeits- (working) und im episodischen (episodic) Gedächtnis.

Arbeitsgedächtnis: Fähigkeit, Informationen zu behalten undevtl. mit anderen kognitiven Prozessen zu integriereng gEpisodisches Gedächtnis: Fähigkeit, Zeit und Ort derGeschehnisse abzurufenY-maze - Modell für Arbeitsgedächtniso Spontane Armwechsel als Instinkt

Radial arm mazeVier von acht Armen enthalten Futter zur Belohnung

F hl d A b it dä ht i Rü kk h i i Ao Fehler des Arbeitsgedächtnisses: Rückkehr in einen Armo Fehler in episodischem Gedächtnis: Besuch eines Armes, der

kein Futter zur Belohnung enthält.g

Untersuchung der Schizophrenie in ModellorganismenUntersuchung der Schizophrenie in Modellorganismen

Pathophysiologische ModellePathophysiologische Modelleo Pharmakologische Modelle: Psychoaktive Drogen

produzieren psychopathologische Symptomeproduzieren psychopathologische Symptomeo Genetische Mausmodelle

• Model für dopaminerge Dysregulation• Model für dopaminerge Dysregulation• Model für glutamaterge Dysregulation• Kandidatengene von humanen Assoziationsstudiena d date ge e o u a e sso at o sstud e

o Pathogenetische Modelle• Läsion des ventralen Hippocampus bei neugeborenen Rattenpp p g• Behandlung von Nagertier-Föten mit Methylierungs-Agens

Ätiologische Modelleg

Wirkungsmechanismus von AmphetaminWirkungsmechanismus von Amphetamin

D1D1

D2

Wirkungsmechanismus von AmphetaminWirkungsmechanismus von Amphetamin

D1A h t i D1

D2

Amphetamin

D2

Amphetaminbehandlung als Schizophrenie-Modell

PProo Hyperaktivitäto Stereotypiao Reduzierte Präpuls-Inhibitiono Antipsychotika sind wirksam gegen diese Symptome

Kontrao Keine Änderung des Sozialverhaltenso Keine negativen Symptomeo Keine negativen Symptomeo In niedriger Dosis ist Amphetamin wirksam gegen

ADHDADHD

Wirkungsmechanismus von PhencyclidinWirkungsmechanismus von Phencyclidin

Glu Gly Glu GlyGlu y

PCP

C 2+ N +Ca2+ Na+

Phencyclidinbehandlung als Schizophrenie-Modell

PProo Hyperaktivitäto Stereotypieo Gerstörte PPIo Defizit in sozialer Interaktiono Kognitives Defizito Verhaltensänderungen sind reversibel nach

Behandlung mit AntipsychotikaKontrao Kein biochemischer Beweis einer glutamatergeno Kein biochemischer Beweis einer glutamatergen

Hypofunktion bei Schizophrenie

Ätiologische ModelleÄtiologische Modelle

Modelle zum Umwelteinfluss: Setzt manschwangere Tiere einer Virusinfektion ausschwangere Tiere einer Virusinfektion aus,zeigen die Nachkommen VerhaltensdefiziteTäglicher Stress nach der Geburt - maternaleDeprivation - niedrige Temperatur, Isolation,p g p , ,UnterernährungNeonatale GehirnläsionenNeonatale Gehirnläsionen

Dopaminerge MutantenDAT KODAT-KOo Anhaltend erhöhter Dopaminspiegelo D1-, D2-Rezeptoranzahl niedrigero D1 , D2 Rezeptoranzahl niedrigero Hyperaktivitäto Diurnaler Zyklus zerstörto Verminderte kognitive Fähigkeiteno Keine PPI

St t io Stereotypiao Keine Änderung des sozialen Verhaltenso Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotikabehandlungo Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotikabehandlung

DA-Rezeptor KOo Änderung in der motorischen Aktivitätg

TH-KOo Motorisches Defizit

COMT (Cathechol-O-Methyltransferase), MAO (Monoaminooxidase)KOo Kein Schizophrenie relevanter Phänotypo Kein Schizophrenie-relevanter Phänotyp

Glutamaterge MutantengNR1-KD

H kti itäto Hyperaktivitäto Stereotypie

f So Defizit im Sozialverhalteno Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotika- Behandlungo DA-Spiegel im Gehirn ist normal

NR2A KOo Hyperaktivitäto Kognitives Defizitgo Phänotyp ist reversibel mit Antipsychotika-Behandlungo DA, 5-HT Metabolismus-Änderung, g

Risk-Allel - Disc1 Mutation

Die Mäuse wurdenDie Mäuse wurden mit ENU-Mutagen generiertgeneriert

Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007

Verhaltens-Antworten von 31L d 100P t t31L- und 100P- mutanten Mäusen

Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007y

Das Verhalten von 31L-mutanten Mäusen ähnelt den Symptomen einer Depressioneiner Depression

Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007

Gehirnvolumen

13% kl i 6% kl i13% kleiner 6% kleiner

Clapcote, S.J. et al. Neuron 54, 387–402, May 3, 2007

Analyse des PDE4B-Gens

PDE4B (Phosphodiesterase 4B) Gen istb i P h d f ktbei Psychosen defektPDE4B (Protein) ist der Angriffspunkt von RolipramIn Tiermodellen wurde gezeigt, dass PDE4B mit Gedächtnisleistungen, Lernfähigkeit und mit derLernfähigkeit und mit der Stimmungslage gekoppelt istPDE4B-Aktivität wird durch DISC1reguliertreguliert

Verhaltensantworten der 31L- und 100P- Mäusee a te sa t o te de 3 u d 00 äuse

31L -Depressions-pähnliches Verhalten

100P -Schizophrenie-ähnliches Verhalten

DAO Knockout- und transgene Mäuse

SRDAO G72

NMDA-

L-Ser D-Ser

Mauslinie D-Serin LevelNMDA-

Rezeptor Aktivität

Schizophrenia

SR- Transgene

DAO- Knockout

DAO-Transgene

G72 Transgene

D-Serin bei Schizophreniep

Gene/locus Chromosomal Evidence in Evidence in localisation schizophrenia bipolar

DAOA (G72)/G30 13q34 ++ ++

DAAO 12q24 ++q

P tiDAAO

G72

G72

G72

Presynaptic neuron

AstrocyteGRIP

Ca2+Glutamate

AMPA receptor

G72

PKCCa2+

NMDA

P

Postsynaptic neuron

Serine racemase

D-serine

NMDA receptor

L-serine

Positive SymptomePositive SymptomeSymptom Clinical manifestation Preclinical model DAAO KO DAAO tg Ser. Rac. Tg G72

Psychomotor agitation Open-field normalVertical act. increased

normal normal

Stereotype behaviourSpontaneous und amphetamine-induced stereotypy

normal normal normalcompulsive behaviour

Positivestereotypy

Hypersensitivity to stimulant

PCP-induced hyperactivity normal increased normalincreased in

males

Emotionale StörungenSymptom Clinical manifestatio Preclinical model DAAO KO DAAO tg Ser. Rac. Tg G72

Anxiety episodes Zero-maze test normal normal normal ?

Startle test normal normal normal normal

Open-field normal normal normal normal

Depression Porsolt test normal normalreduced immobil

normal

Emotional disturbance

immobil.

USV reduced normal reduced normal

Konfliktsituation SituationsunabhängigKonfliktsituationMotivation: ErkundungNegativ: Angst vor freien FlächenAktivitäten in freien Flächenund die darin verbrachte

SituationsunabhängigDie Intensität der Schreck-Reaktionkorreliert mit dem Ausmaß der Angst

und die darin verbrachteZeit korrelieren mit derMotivation und dem Angst-Level der Tiere.

DepressionsmodellBewegungslosigkeit -Depression-ähnlichesVerhalten

AffektivitätsmodellDauer und Häufigkeitder Ultraschal-Laute korre-lieren mit dem GefühlszustandVerhalten lieren mit dem Gefühlszustand der Tiere

Kognitives DefizitKognitives Defizit

Symptom Clinical manifesta Preclinical modelDAAO KODAAO tgSer. Rac. Tg G72Information processingsensory gating deficits

Prepulse inhibition reduced normal normal reduced

Working memory Y maze test normal normal normal ?Cognitive Working memory Y-maze test normal normal normal ?Learning deificits Operant learning ? ? normal ?

g

Negative SymptomeNegative Symptome

Symptom Clinical manifesta Preclinical modelDAAO KODAAO tgSer. Rac. Tg G72

Social withdrawal Social interaction testLower social normal normal normalN ti Social withdrawal Social interaction test social

activitynormal normal normal

Anhedonia Saccharine preference test normal normal normal normal

Negative

Zusammenfassung der ErgebnisseZusammenfassung der Ergebnisse

Symptome DAAO KO DAAO tg Ser. Rac. tg G72

Positive Symptome

Normal Erhöht Normal Erhöht

Emotionale Störungen

Normal Normal Normal NormalStörungen

Kognitives Sensorisches ti “ N l

Depression-ähnliches D fi itKognitives

Defizit„gating“ reduziert

Normal ähnliches Verhalten reduziert

Defizit

Ni d iNegative Symptome

Niedrige soziale Aktivität

Normal Normal Normal