Dr. med. Johann-W: Schmier

MVZ Hämatologie und Onkologie

Sinsheim

Steroide sparen, warum ist das wichtig?

A.W., weibl., *1953

19.3.2013 Notfallambulanz wegen Epistaxis und Hämatomen, 1 Woche zuvor Infekt, Thrombozyten 7.000, 100 mg Prednison

21.3.2013 Entlassung mit 22.000 Thrombozyten

26.3.2013 amb. Kontrolle, 112.000 Thrombozyten, 75 mg Prednison, “Bitte um langsame Reduktion”

26.6.2013 WV, Thrombozyten 45.000, 20 mg Prednison“Bitte um Therapieüberprüfung, Absetzen Prednison nicht möglich”

Gesamtmenge Prednison 4300 mg

Strehl, Buttgereit, Internist, 2016

- Riskogruppe einfach (> 70 Jahre, frühere Frakturen)

- Großer Graubereich- kumulative Gesamtdosis schnell in Risikobereichen

> 5 gr Prednisonäquiv.)- keine sichere Untergrenze

Osteoporoserisiko nur eines der Probleme

Nebenwirkungen (und off label use) der Bisphosphonate als Prophylaxe

Spätschäden nicht abschätzbar

Rezidivbehandlung ?

Osteoporoseprophylaxe bei Rezidivbehandlung

Fracture Risk Assessement Tool re assessemnt

Osteoporoseprophylaxe

Ernährungs- und Verhaltenshinweise

Vit. D und Kalziumgabe

frühzeitige Risikoevaluation (klinisch, Knochendichte)

frühzeitiger Einsatz von Bisphophonaten

mediscope

P.P., weibl., *1965

2001 ED ITP, Prednisolon 4 Monate

2003 1. Rezidiv, Prednisolon 4 Monate

2006 2. Rezidiv, Prednisolon 6 Monate > 20 mg, Vorstellung zur Zweitmeinung

Zusammenhang zwischen Depression

und Angststörungen bei Patienten mit

einer seltenen Blutgerinnungsstörungen

Dr. med. Rosa Sonja Alesci

IMD Gerinnungszentrum Bad Homburg

Studie während der Tätigkeit an der Goethe-Universitätsklinik Frankurt

in Kooperation mit der Celenus-Fachklinik Freiburg

Ziel

Untersuchung des Zusammenhangs zwischen reaktiver

Angst und Depression nach Diagnose einer

Immunthrombocytopenie

Methode

Prospektive Untersuchung mittels Selbstbeurteilungs-

Fragebögen (PHQ-D und Bögen nach Zung)

N= 35 Patienten haben teilgenommen (19 w, 16 m)

Kontrollgruppe n=50

Ergebnis 1 Statistisch signifikante

Erhöhung von Depression

und Angststörung in beiden

Kollektiven (p=0.0002)

Höhere Prävalenz für beide

psychische Erkrankungen

verglichen zum

Normalkollektiv

Statistisch signifikante

Korrelation zwischen

beiden Erkrankungen

(p<0.0001)

Ergebnisse 2

Kein Zusammenhang zu

Alter und Geschlecht

Tendenz eines

Zusammenhangs

zwischen Auftreten einer

psychischen Erkrankung

und Rezidivhäufigkeit

Je mehr Rezidive, umso

weniger Angst und

Depression (Coping?)Quellen:

Deutsche Übersetzung und Validierung des „Brief Patient Health Questionnaire (Brief PHQ)“ durch B. Löwe, S. Zipfel und W. Herzog, Medizinische Universitätsklinik

Heidelberg. (Englische Originalversion: Spitzer, Kroenke & Williams, 1999)

Zusammenfassung

Analog zu anderen chronischen Erkrankungen zeigte sich

eine hohe Prävalenz von psychischen „Veränderungen“

bei den Patienten mit ITP

Insgesamt kleine Fallzahl

Fragebogen stellen ein geeignetes Screening Instrument

dar: Implementierung im Alltag?

Kooperation wichtig

Multizentrische Studien sinnvoll

Thema nicht ausreichend beachtet (Zeitmangel…?)

Mitgestalten heißt verändern!

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

ITP nach der 1st Line– „Into the Darkness“

A. MatzdorffInnere Medizin II, Asklepios Klinikum Uckermark, SchwedtHämatologie/Onkologie, Gastroenterologie, Nephrologie, Palliativmedizin

Therapiealgorithmus 20181st Line Therapie

2/13

Steroideund

i.v. Immunglobulinezusätzlich erwägen:

Thrombozytenkonzentrate

TRA2, OL

RituximabOL

Immunthrombozytopenie

Steroide

(Predniso(lo)n,

Methylprednisolon,

Dexamethason)

Thrombozyten

>20-30 x 109/L,

fehlende bis milde

Blutungsneigung

w &w1

Steroideund

i.v. Immunglobuline

bei

lebensbedrohlichen

Blutungen

bei schweren

Blutungen (

WHO °III/IV)

oder

Thrombozyten

<20-30 x 109/L,

fehlende bis milde

Blutungsneigung

Quelle: Onkopedia Leitlinie ITP, www.onkopedia.deOL = Off-Label1 w&w = Watch and Wait2 TRA = Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist

ANGST

3/13

‚4x4‘ abgel. aus 6–10 Dexamethason 40 mg p.o. d1–4, q3-4 Wo., 4 Zyklen

1st Line Steroide

Pizzuto 19841 Prednison 1–3 mg/kg/d für 2–4 wochen dann 0.3–1 mg/kg für 90 Tage

McMillan 19972 Prednison 1–2 mg/kg/d für 1–2 Wochendann Reduktion um 10 mg/w bis 0.5 mg/kg erreichtdann Reduktion um 5 mg/w

Godeau 20023 Methylprednisolon 15 mg/kg d1–3 i.v.dann Prednison 1 mg/kg/d für 3 Wochendann um 10 mg/d reduzieren

Provan 20104 Prednison 0.5–2 mg/kg/d für max. 4 Wochen

Neunert 20115 Prednison 1 mg/kg/d für 3 Wochen, dann reduzieren

Für einen Erwachsenen mit 75 kg bedeutet das eine Behandlung von→ 12 Wochen bei Startdosis 1 mg/kg→ 20 Wochen mit 2 mg/kg

1Pizzuto J, et al. Blood. 1984;64:1179-83.2McMillan R. Ann Intern Med. 1997;126:307-14.3Godeau B, et al. Lancet. 2002;359:23-9.4Provan D, et al. Blood. 2010;115:168-86.5Neunert C, et al. Blood. 2011;117:4190-207.

6Andersen JC. N Engl J Med. 1996; 330:1560-4.7Cheng Y, et al. N Engl J Med. 2003;349:831-6.8Gillis S, et al. 1998;11:361-78.9Matschke J, et al. Acta Haematol. 2016;136:101-7. 10Praituan W, et al. J Thromb Haemost. 2009;7:1036-8.

Patientin mit Petechien

4/13

Frieda M., 78 Jahre,

Petechien, Hämatome10.000 Thrombozyten/µl

Wo. 1-6 1st Line Steroide → 120.000/µlWo. 8 Abfall auf 20.000/µl, keine BlutungenWo. 12 Hämatome, Petechien,

MundschleimhautblutungenWo. 12-20 erneut Steroide → 130.000/µl

Danach wieder Abfall auf 20.000/µlPetechien, wenige, kleine Hämatome

ANGST

oder

therapiepflichtig keine oder nur

minimale Blutungen

TRA6w &w5 oder

keine Remission,

Rezidiv

Splenektomie

5/13

Steroideund

i.v. Immunglobulinezusätzlich erwägen:

Thrombozytenkonzentrate

TRA6

RituximabOL

Immunthrombozytopenie

Steroide

(Predniso(lo)n,

Methylprednisolon,

Dexamethason)

Thrombozyten

>20-30 x 109/L,

fehlende bis milde

Blutungsneigung

w &w5

Steroideund

i.v. Immunglobuline

bei

lebensbedrohlichen

Blutungen

bei schweren

Blutungen

(WHO °III/IV)

oder

Thrombozyten

<20-30 x 109/L,

fehlende bis milde

Blutungsneigung

Dauerhafte Remissionen nur ca. ⅓1-4

1George JN, et al. Blood. 1996;88:3-402Provan D, et al. Blood 2010;115:168-1863Pizzuto J, et al. Blood 1984;64:1179-11834Godeau B, et al. Lancet 2002;359:23-29

2nd Line Therapie

Therapiealgorithmus

Quelle: Onkopedia Leitlinie ITP, www.onkopedia.deOL = Off-Label5 w&w = Watch and Wait6 TRA = Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist

oder

therapiepflichtig keine oder nur

minimale Blutungen

TRA2w &w1 oder

keine Remission,

Rezidiv

Splenektomie

Therapiealgorithmus

6/13

1 Jahr warten?

Quelle: Onkopedia Leitlinie ITP www.onkopedia.de

1 w&w = Watch and Wait2 TRA = Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist

2nd Line Therapie

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v

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Mai

Jun

Jul

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Sep

Frieda M.

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0/µ

l

7/13

INTODARKNESS

Patientin mit Petechien

Splenektomie?

8/13

oder

therapiepflichtig

TRA1

keine Remission,

Rezidiv

Splenektomie

2nd Line Therapie

Courtesy Prof. Dr. A. SalamaCa. ⅔ langfristige

Remissionen

Quelle: Onkopedia Leitlinie ITP www.onkopedia.de

1 TRA = Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist

Chaturvedi S, et al. Blood. 2018;131:1172-82.

Splenektomie„down“ aber nicht „out“

9/13

10/13

SplenektomieReality-Check

2nd LineSplenektomie oder Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten

11/13

Die Entscheidung soll aufgrund der unterschied-lichen Behandlungsmodalitäten (Operation vs. lang-fristige medikamentöse Therapie) nur nach entspre-chender Information und Aufklärung des Patientenerfolgen.

Patienten, die Wert auf die Vermeidung von medi-kamentösen Langzeittherapien legen, kann dieSplenektomie angeboten werden.

Patienten, die eine Operation zunächst vermeidenmöchten, sollten Thrombopoetin-Rezeptor-Agonis-ten erhalten.

Die Bevorzugung einer Therapiemodalität über dieandere aus gesundheitsökonomischen Erwägungenist abzulehnen.

?

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Jun

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Verlauf der ITP

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Okt

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Dez Jan

Feb

Mrz

Ap

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Jun

Jul

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12/13

Was das Labelupdate “6 Monate”für die Patienten bedeutet

Zusammenfassung

13/13

Nach einer 1st Line Therapie mit Kortikosteroiden sind Rezidive häufig.

Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten waren bisher nur für die chronische ITP,die mindestens schon ein Jahr “läuft”, zugelassen. Dies konnte in Einzelfällenzu Diskussionen mit den Kostenträgern führen.

Splenektomie ist „down“, aber nicht „out“ und sollte angeboten werden, wennder Patient keine medikamentöse Dauertherapie wünscht. Die meistenPatienten möchten jedoch eine Splenektomie vermeiden.

Durch die Verkürzung der „Wartezeit“ auf Thrombopoetin-Rezeptor-Agonistenauf jetzt 6 Monate wird vielen Patienten eine neue Tür geöffnet.

Für die Zukunft: Verbesserung der 1st Line Therapie, um die unbefriedigenden

Langzeitremissionsraten von Steroiden zu verbessern, Therapie von therapierefraktären (multiresistenten) Patienten.

Therapie der ITP nach 6 Monaten

Erkrankung Eltrombopag - was sagen die Daten?

C. Alexander Burchardt

OA Medizinische Klinik 4/5, Abteilung Hämatologie

Universitätskliniken Gießen und Marburg

Standort Gießen

Persistierende ITP - Daten

• neu: Eltrombopag Zulassung in der zweiten Linie für eine

persistierende ITP ab 6 Monaten

• Bei Studienkonzeption zu den Zulassungs-/ Erweiterungsstudien:

andere Definition der ITP Phasen (akut vs. chronisch)

• Heute: akut (< 3 Monaten), persistierend (3 – 12 Monate), chronisch

(> 12 Monate)

• Daten einer Subgruppen Analyse der „Extend Studie“ zum

Einsatz von Eltrombopag bei persistierender vs. chronischer

ITP

• Wong RSM et al. Blood 2017;130:2527–2536

• Wong RSM et al. Eltrombopag treatment in patients with persistent versus chronic immune thrombocytopenia: comparison of efficacy and safety results from

the phase III EXTEND study and a phase IV study, EHA 2018; Poster PF671

• Wong RSM et al. Eltrombopag treatment improved platelet counts in patients with persistent or chronic ITP, ASH 2017; Poster 3628

• Die mediane Thrombozytenzahl in beiden Subgruppen erhöhte sich innerhalb von 2

Wochen auf ≥ 50×109/l1,2

• Insgesamt erreichten 276/302 (91 %) Patienten eine Thrombozytenzahl von ≥

30×109/l und 259/302 (86 %) erreichten eine Thrombozytenzahl von ≥ 50×109/l

während der Studie ohne Notfalltherapie1

• 6/7 (86 %) persistierende ITP- (≥6 Monate ITP) und 230/258 (89 %) chronische ITP-

Patienten (≥ 12 Monate ITP) erreichten eine Thrombozytenzahl ≥ 50×109/l ohne

Notfalltherapie2

• 5/7 (71 %) persistierende ITP- und 148/258 (57 %) chronische ITP-Patienten hielten

kontinuierlich einen Thrombozyten-Spiegel ≥ 50×109/l für ≥ 28 Wochen aufrecht

während der Behandlung2

• Wong RSM et al. Blood 2017;130:2527–2536

• Wong RSM et al. Eltrombopag treatment in patients with persistent versus chronic immune thrombocytopenia: comparison of efficacy and safety results from

the phase III EXTEND study and a phase IV study, EHA 2018; Poster PF671

• Wong RSM et al. Eltrombopag treatment improved platelet counts in patients with persistent or chronic ITP, ASH 2017; Poster 3628

Persistierende ITP – Daten - Wirksamkeit

Mediane Thrombozytenzahl im zeitlichen Verlauf über 104 Wochen1,2

Persistierende ITP Chronische ITP

12842 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104

500

400

300

200

100

0

Thro

mbozyte

nzahl

10

9/L

Mediane Thrombozytenzahl stieg während der 2.

Woche an

Patienten, n

Persistierende ITP

Chronische ITP

Wochen

7

258

5

237

4

218

3

175

5

152

5

121

3

116

3

106

4

96

1

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0

90

0

86

1

68

1

80

2

78

3

78

3

75

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74

3

71

2

63

2

73

3

64

1

65

1

65

1

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0

66

0

63

Persistierende ITP – Daten - Wirksamkeit

1. Wong RSM et al. Blood 2017;130:2527–2536.

2. Wong RSM, et al. Eltrombopag treatment in patients with persistent versus chronic immune thrombocytopenia: comparison of efficacy and safety

results from the phase III EXTEND study and a phase IV study. EHA. 2018;Poster PF671.

Persistierende ITP (n=37) Chronische ITP (n=124)

Unerwünschte Ereignisse (UE)(bei ≥15% der Patienten in einer Gruppe)

Gesamt Grad 3 oder 4 Gesamt Grade 3 oder 4

Alle UE, n (%) 32 (86) 10 (27) 108 (87) 32 (26)

Arthralgie 8 (22) 0 (0) 14 (11) 0 (0)

Kopfschmerzen 8 (22) 0 (0) 23 (19) 1 (<1)

Dyspepsie 7 (19) 0 (0) 9 (7) 0 (0)

Ermüdung 6 (16) 1 (3) 11 (9) 0 (0)

Husten 6 (16) 0 (0) 17 (14) 1 (<1)

Schwindel 6 (16) 1 (3) 6 (5) 2 (2)

Übelkeit 6 (16) 2 (5) 15 (12) 1 (<1)

Grippe-ähnliche Symptome 6 (16) 0 (0) 9 (7) 0 (0)

Diarrhö 4 (11) 0 (0) 18 (15) 0 (0)

Wong RSM et al. Eltrombopag treatment improved platelet counts in patients with persistent or chronic ITP, ASH 2017; Poster 3628.

Persistierende ITP – Daten - Sicherheit

Die mediane Thrombozytenzahl stieg binnen 1 Woche nach Beginn des Eltrombopag auf ≥50×109/l sowohl in der

persistierenden (≥ 6 Monate) als auch in der chronischen ITP-Gruppe (≥ 12 Monate)

Die Ergebnisse nach einer Eltrombopag-Behandlung bei persistierender ITP (≥6 Monate) stimmten mit denen bei chronischen ITP-Patienten (≥12 Monate) überein

350

300

250

200

150

100

50

0

Me

dia

ne

(IQ

R)

Th

rom

bo

zyte

nza

hl 1

09/l

1284 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104BL

Wochen

Persistierende ITP Chronische ITP

Zahl der Patienten

37

124Persistierend

Chronisch

35

119

30

84

21

72

19

56

15

59

17

50

15

49

16

43

16

56

12

39

14

48

12

44

20

65

12

42

10

52

9

41

7

35

12

31

10

21

12

35

10

38

9

31

13

34

12

22

8

35

18

56

Schneller Anstieg der Thrombozytenzahl bereits in der ersten Woche1

Persistierende ITP – Daten - Wirksamkeit

Wong RSM et al. Eltrombopag treatment improved platelet counts in patients with persistent or chronic ITP, ASH 2017; Poster 3628

ASH 2018 – Lucchini et al.; #1135

Italienische GIMEMA Gruppe:

Prüfung von Eltrombopag als 2nd-Line Therapie bei Erwachsenen

mit primärer ITP mit dem Ziel eine Langzeitremission zu erreichen

• Phase II

• Multizentrisch

• Prospektiv

• N = 55

• ITP

Diagnose < 1 Jahr

ASH 2018 – Lucchini et al.; #1135

Prüfung von Eltrombopag als 2nd-Line Therapie bei Erwachsenen

mit primärer ITP mit dem Ziel eine Langzeitremission zu erreichen

ASH 2018 – Lucchini et al.; #1135

Ergebnisse (Tapering-Phase und Absetzen/Nachbeobachtung)

Prüfung von Eltrombopag als 2nd-Line Therapie bei Erwachsenen

mit primärer ITP mit dem Ziel eine Langzeitremission zu erreichen

ASH 2018 – Lucchini et al.; #1135

Schlussfolgerungen

• Fast 70% der Patienten mit ITP (Erkrankungsdauer < 1 Jahr) erreichten

eine anhaltende Response nach 6 Monaten Revolade-Therapie.

• 30% der Patienten, die eine Response (> 30.000 /µl und mind. 2 fache

Erhöhung vs. Baseline) erreichten und aufrechterhielten konnten

erfolgreich ausschleichen und die Therapie beenden ohne Wirkverlust

und Einsatz weiterer Medikation.

• Frühere Reduktion der Blutungsereignisse durch früher erreichte und höhere Thrombozytenwerte

• Verbesserung der Lebensqualität

• Reduktion schwerwiegender NW durch andere Therapieoptionen

Steroid NW (z. B. Osteoporose, Katarakt, Diabetes)

Immunsuppressive Effekte (Rituximab, MMF, CSA, AZA)

• Umgehung einer Splenektomie

• Erhöhung der Chance einer TFR

Weitere potentielle Vorteile des frühem

Einsatzes von Eltrombopag

Jörg ChromikFrankfurt

Steroidrefraktäre ITPEinsatz von TPO-RA

Fallbeispiele-

Sicherheitsdaten

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

Klinisches Erscheinungsbild:

– 1. Rezidiv nach Erstdiagnose ITP

– Massive Petechien

– Hämatomen

– orale Blutbläschen

– Thrombopenie von 6/nl

Klinisches Erscheinungsbild:

– 1. Rezidiv nach Erstdiagnose ITP

– Anhaltende Epistaxis

– Multiple Petechien

– Hämatomen

– Thrombopenie von 3/nl

Initiale Therapie:

– „4x4“

Initiale Therapie:

– „4x4“Ansprechen:

– Thrombozyten 80/nl an Tag 4

Ansprechen:

– Thrombozyten 45/nl an Tag 5

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

DexaDexa

Tag12

Tag10

Tag7

Tag9

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

Initiale Therapie:

– „4x4“

Initiale Therapie:

– „4x4“

Ansprechen:

– Thrombozyten 80/nl an Tag 4

– Abfall auf 1/nl an Tag 12

Ansprechen:

– Thrombozyten 45/nl an Tag 5

– Abfall auf 12/nl an Tag 7

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

PredniDexa

Tag12

Tag10

Tag7

Tag9

Dexa

IVIG+

Dexa

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

Predni

Tag12

Tag10

PredniDexa

Tag18

Tag7

Tag9

Dexa

IVIG+

Dexa

Tag14

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

Initiale Therapie:

– Steroide (Dexamethason)

Ansprechen:

– Adäquater Anstieg der Thrombozyten

– Früher Abfall nach Absetzen der Steroide

– Immunglobuline

Weitere Therapie:

– Wechsel des Steroids

Ansprechen:

– Adäquater Anstieg der Thrombozyten

– Früher Abfall nach Absetzen der Steroide

Therapeutisches Dilemma

„Steroidrefraktärer“ Frühverlauf bei hohem Therapiedruck– länger und mehr Steroide

– IVIGs

– Splenektomie

– Früher Einsatz von TPO-R Agonisten • Hohe Ansprechwahrscheinlichkeit

• Wenig Nebenwirkungen

• Ggf. anhaltende Remission auch nach Absetzen möglich

– („off-label“ Rituximab)

31 jähriger Mann - 26 jährige Frau

Predni

TPO-R Agonist*Eltrombopag 50mg/die

Tag12

Tag10

PredniDexa

Tag18

Tag7

Tag9

Dexa

IVIG+

Dexa

TPO-R Agonist*Eltrombopag 50mg/die

Tag14

*Bei der Verabreichung von Eltrombopag lag die Diagnose mindestens 6 Monate zurück

EXTEND Studie - Sicherheitsdaten

EXTEND Studie - Sicherheitsdaten

Unerwünschte Ereignisse

Unerwünschte Ereignisse (Knochenmark)