Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Definitionen

Probiotics Live microorganisms which, whenadministered in adequate amounts, confer a health benefit on the hosthealth benefit on the host

Prebiotics Nondigestible substances that provide a b fi i l h i l i l ff t f th h t bbeneficial physiological effect for the host byselectively stimulating the favourable growthor activity of a limited number of indigenousbacteria

Synbiotics Products that contain both probiotics andy pprebiotics

Elias Metschnikoff – Entdecker der zellulären Immunität und Visionär der probiotischen Idee

The prolongation of life : optimistic studies. London : Heinemann, 1907.

1845 1916

studies. London : Heinemann, 1907.

1845 - 1916

1. Probiotika – Anforderungen und Funktionen

Definitionen für Probiotika – ein Wandel mit der Zeit

Die Evolution der probiotischen Definitionen

Substanzen, die von Mikroorganismen produziert werden und das Wachstum anderer Mikroorganismen fördern

Lilly und Stillwell 1965

Organismen und Substanzen, die einen Einfluss auf die mikrobielle Homöostase des Darmes haben

Parker 1974

Zusatz lebender Mikroorganismen zum Futter, das die mikrobielle Fuller 1989 Hömöostase des Tierdarmes positiv beeinflusst

Lebende Mikroorganismen, die die mikrobielle Homöostase des Darmes von Mensch oder Tier beeinflussen und dadurch einen positiven

Havenaar and Huis In’t Veld 1992von Mensch oder Tier beeinflussen und dadurch einen positiven

Einfluss auf die Gesundheit des Wirtes ausübenIn t Veld 1992

Lebende Mikroorganismen, die nach ihrem Verzehr in ausreichenden Mengen eine positive Wirkung, die über den normalen nutritiven Effekt

Schaafsma 1996 Mengen eine positive Wirkung, die über den normalen nutritiven Effekt hinausgehen, auf den Wirt ausübenLebende Mikroorganismen, die nach ihrem Verzehr in ausreichenden Mengen eine positive Wirkung auf den Wirt ausüben

FAO/WHO report 2001g p g

Fermentierte Lebensmittel und probiotische Produkte

FermentierteLebensmittel

ProbiotischeLebensmittel

PharmazeutischeProbiotika

Beschreibung probiotischer Mikroorganismen

Milchsäurebakterien(Lactic acid bacteria; LAB)

Lactobazillen Kokken HefenBifidobakterien

Beschreibung der Stämme

Sequenzierung probiotischer Mikroorganismen

Lactobacillus johnsonii LA1 (NCC 533)

• Keine Hinweise auf Pathogenität• Gene für Adaptation im GI-Trakt• Substratabhängigkeit für monomere Nährstoffe• Sequenzhomologie für Adhäsions• Sequenzhomologie für Adhäsions-faktoren (gsp fimbrial Operon) mitStreptococcus gordonii

Pridmore et al. 2004 PNAS

Vielfalt probiotischer Mikroorganismen

Lactobazillen Bifidobakterien

L acidophilus B adolescentis Ent faecalis

Andere

Bacillus cereus

Kokken

L. acidophilus L. caseiL. crispatusL gallinarum

B. adolescentis B. animalisB. bifidumB breve

Ent. faecalisEnt. faeciumLactoc. lactisLeuconostoc

(‘toyoi‘)Escherichia coli (‘Nissle 1917‘)L. gallinarum

L. gasseriL. johnsoniiL i

B. breveB. infantisB. lactisB l

Leuconostoc mesenteroidesPed. acidilacticiSt th hil

( Nissle 1917 ) Propionibacterium freudenreichiiSaccharomycesL. paracasei

L. plantarumL. reuteri

B. longum Str. thermophilus Saccharomyces cerevisiae (‘boulardii‘)T i h i iL. rhamnosus Trichuris suis

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Infektions- und Durchfall- Dickdarmkrebs

Klinische Relevanz für Probiotika

Infektions und Durchfallerkrankungen im Darm

Chronisch Entzündliche At i h

Dickdarmkrebs

LeberfunktionChronisch Entzündliche

DarmerkrankungenAtopischeDermatitis

Aktivierung der unspezifischen

LipidmetabolismusDiabetes (T2DM)

Laktose- Aktivierung der unspezifischensystemischen Immunabwehr

Laktose-intoleranzReizdarmsyndrom

Selektionskriterien zwischen Wunsch und Wirklichkeit

Pochart et al. 1992 Am. J. Clin. Nutr.

Il l P f i N 4Ileale Perfusion; N = 4 pH=3

1010 cfu

pH=2pH=1

Bifidobakterien überleben die Magen- undBifidobakterien überleben die Magen- und Dünndarmpassage

Wirkprinzipien probiotischer Mikroorganismen

KompetetiveVerdrängung

Erhalt derDarmbarriere

Lipidstoffwechselund Leberfunktion

Immunfunktionund Toleranz

Veränderung desMetabolitenprofils

Wechselwirkung mit dem WirtWechselwirkung mit der Mikrobiota

Mechanismen probiotischer Aktivität

Funktion/Mechanismen RelevanzProbiotika

Humanstudie

Stamm-selektion

TiermodelleTiermodelle

Wirkstruktur Zellmodelle

Evidenz für probiotische AktivitätHypothese

Vorrausetzungen zur Entwicklung von Probiotika

1. Isolierung und Charakterisierung probiotischer Mikroorganismen• Taxonomische Charakterisierung der Organismen• Genetische Charakterisierung der Organismen• Identifikation von Risikofaktoren (Antibiotikaresistenzen,

Toxinproduktion usw.)• Beschreibungen zur Primärisolation und

WachstumscharakteristikaHi t l d Mik i i i St l• Hinterlegung der Mikroorganismen in einer Stammsammlung

2. Unbedenklichkeitsprüfung• Darstellung der „history of safe use“

(GRAS Status)• Unbedenklichkeit in normalen Probanden• Identifizierung von Risikogruppen

Vorrausetzungen zur Entwicklung von Probiotika

3. Wirksamkeitsprüfung• Darstellung der prinzipiellen Wirksamkeit in g p p

Modellsystemen• Wirksamkeitsprüfung in Probanden (Phase I)• Etablierung einer Dosis-Wirksamkeitsprüfung in Probanden

(PhaseII)• Multizentrische Validierung der Wirksamkeit in Probanden

4. Charakterisierung der Wirkprinzipien4. Charakterisierung der Wirkprinzipien• Identifizierung von Wirkstrukturen in den Mikroorganismen• Molekulare und zelluläre Charakterisieung der Mikroben-Wirts-

Interaktion

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Definitionen

Probiotics Live microorganisms which, when administered in adequate amounts, confer a health benefit on the hostthe host

Prebiotics A selectively fermented incredient that allows ifi h b th i th th itispecific changes, both in the the composition

and/or activity in the gastrointestinal microbiota that confers benefits upon well-being and health

Synbiotics Products that contain both probiotics and prebioticsp

Strukturen

Chemische Strukturen präbiotischer Substanzen

• Manno-oligosaccharides (Zentec et al. 2002)• Pectic-oligosaccahrides (Olano-Martin et al. 2003)g ( )• Soybean-olisaccharides (Saito et al. 1992)• Isomalto-oligosaccharides (Morgan et al. 1992)

(C )• Xylo-oligosaccharides (Campbell et al. 1997)• Fructo-oligosaccharides (MacFarlane et al. 2006)• Galacto oligosaccharides and transgalactosylated oligo• Galacto-oligosaccharides and transgalactosylated-oligo-saccharides (MacFarlane et al. 2008)

• Lactulose (Tuohy et al. 2002)( y )

* mit variablem Polimerisationsgrad (d.p.)

Vorkommen

Oligosaccharide aus der Muttermilch

Kunz et al. 2000 Ann. Rev. Nutr.

Vorkommen

Inulin und seine enzymatische Hydrolyseprodukte (Oligofruktose) bestehen auseiner Mischung wasserlöslicher, nicht-verdaubarer β (2-1) Fruktane mit GFn(2<n<60). Fruktoologisaccharide (FOS) wird aus Saccharose synthetisiert undbesteht aus GFn (2<n<10); Energiegehalt (1 5 1 7 kcal / g)besteht aus GFn (2<n<10); Energiegehalt (1,5 – 1,7 kcal / g)

Inulin (g/100g)

Zicchorienwurzel 15 - 29

Mean dietary intake of FOS/inulin

Benelux 3 – 10 g / daySpargel 1- 30Lauch 9 -16Zwiebeln 3 -10B 0 3 0

Spain 6 – 17 g / dayEurope 3 – 11 g / dayUSA 1 – 4 g / day

Bananen 0.3 – 0.7

1. Präbiotika – Struktur und Funktion

Wirkungen

Inulin (100%)Mikrobiota1. Bifidobakterien ↑2 Eubakterien ↑

Fettsäurebildung

2. Eubakterien ↑

Inulin

Fettsäurebildung1. Acetat 2. Propionat3 ButyratInulin

85 -90%3. Butyrat4. Laktat

Stuhlmasse (Bakterien) ↑

Gas (H2, CO2, CH4)

Inulin (0%)

Absenkung ph-Wert

Präbiotika als Substrat für endogene Mikroorganismen

Wirkungen

Mittlere Stuhlgewicht (pro g und Tag) nimmt Dosis abhängig vor allemMittlere Stuhlgewicht (pro g und Tag) nimmt Dosis-abhängig vor allem nach Gabe von Inulin und OF zu

Wirkungen

Rycroft et al. 2001 J. Appl. Microbiol.

Inverse Korrelation zwischen der initialen Bifido-bakterienzahl und dem Z h h B h dlZuwachs nach Behandlung

Wirkungen

Langlands et al. 2004 Gut

29 healthy volunteers (24 – 55 y); Inulin (Raftiline) and OF (Raftilose)29 healthy volunteers (24 55 y); Inulin (Raftiline) and OF (Raftilose)N = 14 placebo vs. N = 15 prebiotic treatment (2 weeks)

FOS/Inulin verändert die Zusammensetzung derFOS/Inulin verändert die Zusammensetzung der Mukosa-assoziierten Mikrobiota

V hält i

Wirkungen

Butyrat

Verhältnis1

• Primäres Energiesubstrat• Proliferation und Differenzierung

SCFA 1

g• Hemmt Entzündung• Apoptose in Tumorzellen

200 - 400mmol / day Acetat

• Energiesubstrat periphereG b (β O id ti )

Propionat3

Gewebe (β-Oxidation)

Propionat

• Substrat für Glukoneogenese• Hemmt Cholesterolsynthese• Senkung der Plasma-FFA Level

Krankheitsprävention

I f kti d D hf ll

Klinische Relevanz für Präbiotika

Infektions- und Durchfall-erkrankungen im Darm

LeberfunktionLipidhomeostase

Chronisch EntzündlicheDarmerkrankungen

Kalzium-aufnahme

AtheroskleroseDiabetes (T2DM)

Aktivierung der unspezifischensystemischen Immunabwehr

Darmfunktionen, ReizdarmEnzymaktivitäten

Knochen-mineralisierung

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Anatomie der Darmfunktion

Microbial compartment

1. Barrier function

2. Nutrient absorption

3. Immune surveillance

Immune and nerve systemSmal bowel (5-6 m) Large bowel (1.5m)

Cosnier et al. 2006 Nature

Darmfunktion und Prävention von Pathologien

1. Digestive functions of the gut• Gastric function

Di ti b ti d tilit• Digestion, absorption and motility

2. Colon• Bowel habit (stool frequency, weight and consistency)• Composition and activity of the gut microbiota

3. Defense• Mucosal barrier function (physical, chemical

and immunological barrier)and immunological barrier)• Immune status and function (mucosal and systemic mechanisms)

4 Pathologies4. Pathologies• Infections• Atopy

I fl t di d• Inflammatory disorders• Cancer

Darmgesundheit und Immunfunktion

Enhanced Target Function Claim

Darmgesundheit und Immunfunktion

Disease Risk Reduction Claim

Anatomie der Immunabwehr im Darm

M Zellen

Muzin

DC

sIgA

EpithelMØDC

Peyer’schePlaquesImmun-

T-ZellenB-Zellfollikel

botenstoffe

Crypt LympheB-ZellenT-Zellen

Mesenterial-lymphknotenZirkulation im

Bl tBlut

Abwehrmechanismen im Darm

sIgA

Epithel

BasalmembranBasalmembran

Lamina Propria

IntraepithelialeLymphozyten (IEL)

Lamina PropriaLymphozyten (LPL)

SIgA+

Plasmazellen

Immunhomöostase Barrierehomöostase Immunexklusion

Methodik zur Messung der Zielfunktionen

Methodik zur Messung der Zielfunktionen

Methodik zur Messung der Zielfunktionen

Methodik zur Messung der Zielfunktionen

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Mikroben und Wirt

Zusammensetzung der Darmmikrobiota

Autochthonous (Resident) + Allochthonous (Transient) Microbiota

Stomach101 – 103 CFU/ml

30-40%

Duodenum102 – 103 CFU/ml

103 CFU/ml

Jejunum104 – 105 CFU/ml

Ileum< 108 CFU/ml

Colon1010 – 1012 CFU/ml

1012 CFU/ml60-70%

Mikroben und Wirt

Wirt

Microbiome describes the ecologicalcommunity of commensal symbiotic andcommunity of commensal, symbiotic, andpathogenic microorganisms that literallyshare our body space (Lederberg andMcKay 2001 Scientist)McKay 2001 Scientist)

Zusammensetzung der Darmmikrobiota

n

Faecal samplesRibosome

Ext

ract

ion

Pla

ting

contains

Faecal DNA

contains

S iSequencing 16S rRNA

genes16S rRNA

PhenotypingGenotyping

Mikroben und Wirt

Stomach101 – 103 CFU/ml

Duodenum102 – 103 CFU/ml

Jejunum104 – 105 CFU/ml

Ileum< 108 CFU/ml

Colon1010 – 1012 CFU/ml

Costello et al. 2009 Science

Mikroben und Wirt

Stomach101 – 103 CFU/ml

Duodenum102 – 103 CFU/ml

Jejunum104 – 105 CFU/ml

Ileum< 108 CFU/ml

Colon1010 – 1012 CFU/ml

Eckburg et al. 2005 Science

Zusammensetzung der Darmmikrobiota

Mitsuoka et al 1996Mitsuoka et al., 1996

Mikrobiota bei Neugeborenen Kindern im ersten Jahr

1, C-section,F, Ab 2, C-section,M 3, Vaginal,F

Palmer et al.2007 PLoS Biol.

4, Vaginal,M, Ab 5, Vaginal,M 6, Vaginal,M, Ab

7, Vaginal,F 8, Vaginal,AB 9, Vaginal,M

10, Vaginal,M, Ab 11, C-section,M 12, Vaginal,F, Ab

13, C-section,M 14, C-section,M

Mikrobiota von Kindern im ersten Lebensjahrist anfällig gegenüber äußeren Einflüssen

Mikrobiota bei Neugeborenen Kindern im ersten Jahr

Palmer et al.2007 PLoS Biol.

Mikrobiota von Kindern im ersten LebensjahrIst extrem variabel in der Zusammensetzung

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Stoffgruppen und Wirkprinzipien

1. Biofunktionalität der Lebensmittel1. Biofunktionalität der Lebensmittel2. Stoffgruppen und Wirkprinzipen

P bi tikProbiotikaPräbiotika

3. Zielfunktionen und KrankheitspräventionDarmgesundheit und MikrobiotaDarmgesundheit und MikrobiotaImmunfunktion und EntzündungspräventionK h dh it d B tKnochengesundheit und Bewegungsapparat

Probiotische Produkte

Probiotische Produkte

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Prävention und Therapie vonPrävention und Therapie von

• Infektions und Durchfallerkrankungen• Infektions- und Durchfallerkrankungen• Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

R i d t tik• Reizdarmsymptomatik• Atopische Dermatitis• Laktoseintoleranz• Immunstimulation• Akute Risikogruppen

Infektionserreger im Gastrointestinaltrakt

InvasiveNicht-Invasive

Helicabacter pylori

E. coli(EPEC ETEC EHEC

Rota-, Adeno-, Norwalk-like, Sapporo-like Virus

(EPEC, ETEC, EHECEAggEC) Salmonella, Yersinia,

CamphylobacterListeria monocytogenesM b t b l i

Shigella, VibrioEIEC, VTEC

Mycob. tubercolosisClostridium difficile

Clostridium perfringens Bacillus EIEC, VTEC

Giardia lambliaEntamoebia histolyticaToxoplasma gondiiC t idi

BacillusCandida

Cryptosporidium parvum

Wirkprinzipien probiotischer Mikroorganismen

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (Meta-Analyse)

Saccharomyces boulardiiL. acidophilus/L. bulgaricusp gSaccharomyces boulardiiE. faecium SF68L. acidophilus/L. bulgaricusL. acidophilus/B. longumSaccharomyces boulardiiSaccharomyces boulardiiL rhamnosus GGL. rhamnosus GG

D‘Souza et al. 2002 BMJ

Wirkprinzipien probiotischer Mikroorganismen

Lactobacillus acidophilus (2x108)Bifidobacterium infantis (2.5108)

Pl b

Intensivstation

VerumN=1237

PlaceboN=1282Neugeborene

34 85NEC

14 35Mortalität

p<0.0002

NekrotisierendeEnterocolitis (NEC)

p<0.005

Hoyos 1999 Int. J. Infect. Dis.

• Studie mit L. rhamnosus GG (6x109) reduzierte NEC nicht signifikant von 2.7%( ) gauf 1.4% (Dani et al. 2002 Biol Neonate)

Probiotika und NEC bei Frühgeburten

Alfaleh and Bassler 2008 Cochrane Database Syst. Rev.

Enterale Supplementierung mit Probiotika reduziert dasEnterale Supplementierung mit Probiotika reduziert das Risiko schwere NEC zu entwickeln bei Frühgeburten

Probiotika und NEC bei Frühgeburten

Enterale Supplementierung mit Probiotika reduziert dasEnterale Supplementierung mit Probiotika reduziert das Mortalitätsrisiko durch NEC bei Frühgeburten

Wirkprinzipien probiotischer Mikroorganismen

Rotavirus-assoziierte Diarrhoe

Saveedra et al 1994 Lancet;344:1046 1049Saveedra et al. 1994 Lancet;344:1046-1049→ Bifidobacterium bifidum, Streptococcus thermophilus, 55 Kinder (5-24 Monate), 8 (26; 31%) in der Kontrollgruppe vs. 2 (29;7%) in der Verumgruppe entwickelten akute Diarrhoe; Rotavirus-Antigender Verumgruppe entwickelten akute Diarrhoe; Rotavirus-Antigen wurde in 10 (39% Kontroll-Gruppe) vs. 3 (10% Verumgruppe) diagnostiziert

Eradikation von Helicobacter pylori

Felley et al. 2001 Eur J Gastroenterol Hepatol;13:25-29→ L. johnsonii La1, 53 Patienten, H. pylori im Antrum ↓, Gastritis ↓

Canducci et al. 2000 Aliment Pharmacol Ther;14:1625-1629→ L. acidophilus, 120 Patienten, Eradikation mit Trippletherapie (72%),Eradikation mit Trippletherapie + lebende Bakterien (88% p=0 03)Eradikation mit Trippletherapie + lebende Bakterien (88%, p=0.03), Eradikation mit Trippletherapie + tote Bakterien (87%, p=0.02)

Eradikationsrate von H. pylori durch Probiotika Tong et al Aliment Pharm TherTong et al. Aliment. Pharm. Ther.

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Infektions- und Durchfallerkrankungen

Evidenzlage1. Infektionen der Atemwege g

• Uneinheitlich2. Infektionen des GI Traktes bei Kinder und Jugendlichen

• Stamm-spezifische Evidenz für Effektivität3. Nekrotisierende Enterocolitis

• Probiotika reduzirenen das Risiko für NEC4. Reisediarrhoe

M t l (S l t l 2006) i kl i b• Meta-analyse (Sazawal et al. 2006) zeigen kleine abersignifikante Effekte (8% Verbesserung)

5 Helicobacter pylori Infektionen5. Helicobacter pylori Infektionen• Meta-analyse (Tong et al. 2007) zeigt verstärkte Eradikation

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Prävention und Therapie vonPrävention und Therapie von

• Infektions und Durchfallerkrankungen• Infektions- und Durchfallerkrankungen• Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

R i d t tik• Reizdarmsymptomatik• Atopische Dermatitis• Laktoseintoleranz• Immunstimulation• Akute Risikogruppen

Segmental und diskontinuierliche Entzündung bei M. Crohn

Ösophagus Magen DuodenumÖsophagus, Magen, Duodenum3% – 5%

Dünndarm und Dickdarm40% 55%

Nur Dünndarm25% – 30%40% – 55%

Nur Dickdarm20% – 25%

Rectum11% – 26% Anorectal (Abszesse, Fisteln)

30% – 40%

Kontinuierliche Entzündung bei Colitis ulcerosa

Gesamtes Colon18%

Bis linke Flexur28%

Rectosigmoid54%28%

Zusammenfassung klinischer Studien

Morbus Crohn (10 Studien)

Marteau (2005) L. johnsonii La1 Failure on postoperative

Isaacs and Herfarth 2008 Inflm. Bowl. Dis.

Marteau (2005) L. johnsonii La1 Failure on postoperativerecurrence

Bousvarus (2005) L. rhamnosus GG Failure on postoperativerecurrence

Colitis ulcerosa ( 12 Studien)

Kruis (2004) E coli Nissle Maintain remissionKruis (2004) E. coli Nissle Maintain remissionRembacken (2009) E. coli Nissle Maintain remissionTursi (2004) VSL#3 Induction of remissionBiblioni (2004) VSL#3 Induction of remissionBiblioni (2004) VSL#3 Induction of remissionSoo (2008) VSL#3 Induction of remission

Pouchitis (8 Studien)Pouchitis (8 Studien)

Gionchetti (2007) VSL#3 Treat acute diseaseMimura (2004) VSL#3 Maintain remission of

refractory diseaseKuisma (2003) L. rhamnosus GG No effect

Probability of remaining in remission in the Escherichia coli Nissle

Klinische Studien für Colitis ulcerosaProbability of remaining in remission in the Escherichia coli Nissle

1917 (EcN) and mesalazine groups.

Kruis et al. Gut 2004; 53: 108-14

Klinische Studien für Pouchitis

Klinischer Endpunkt: Erhaltung der Remission

Pouchitis Patientenin Remission (N=40)

Plazebo VSL#3PDAI=0N=20 N=20

PDAI 0

N=20 N=3Anzahl der Rückfälle

N=0 N=17Remission nach9 Monaten

Gionchetti et al. 2000 Gastroenterology; 119:305-309

Klinische Studien für Pouchitis

100

Remissionserhaltung der refraktären Pouchitis

80

100

g (%

)

60

80 VSL#3 (85%)

haltu

ng

40

60

onse

rh

20 Placebo(6%)em

issi

o

0 2 4 6 8 10 12 (Monate)0

(6%)

Re

0 2 4 6 8 10 12 (Monate)

Mimura T et al Gut 2004; 53: 108-14

Genetisch modifizierte Probiotika

LactococcusLactococcuslactis

L t l ti d i tLactococcus lactis produzierthumanes Interleukin 10 (hIL10-LL)

hIL10 G t hA GhIL10 Gen tyhA Gen

IBD PatientenIBD PatientenBraat et al. 2006 Clin. Gastroenterol. Hepatol.

Steidler et al. 2003 Nature

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Chronisch entzündliche DarmerkrankungenChronisch entzündliche Darmerkrankungen

EvidenzlageEvidenzlage1. Morbus Crohn

• Keine Hinweise für therapeutische Effizienz• Keine Hinweise für therapeutische Effizienz2. Colitis Ulcerosa

• Remissionserhaltung für VSL#3 und E coli NissleRemissionserhaltung für VSL#3 und E. coli Nissle3. Pouchitis

• Hinweise für präventive und therapeutische Effekte für p pVSL#3; weitere Studien notwendig

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Prävention und Therapie vonPrävention und Therapie von

• Infektions und Durchfallerkrankungen• Infektions- und Durchfallerkrankungen• Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

R i d t tik• Reizdarmsymptomatik• Atopische Dermatitis• Laktoseintoleranz• Immunstimulation• Akute Risikogruppen

Klinische Endpunkte des Reizdarms

Irritable Bowel Syndrom (IBS) – Prevalence of 3-25%

SYMPTOMS (> 3 months/year)

Irritable Bowel Syndrom (IBS) Prevalence of 3 25%

Risk factorsSYMPTOMS (> 3 months/year)

• Visceral pain• Bloating

Risk factors • Gender (female)

• GI InfectionsBloating• Constipation (IBS-C)• Diarrhoea (IBS-D)

GI Infections• Psychological factors

• C-IBS ⇔ D-IBS (IBS-A)• extra-intestinal Symptoms

(migraine depressionen(migraine,depressionen, anxiety)

Klinische Studien zum Reizdarm (1404 Patienten)

Klinische Studien zum Reizdarm

Signifikante Verbesserung der IBS Symptomatik

Klinische Studien zum Reizdarm

Reizdarmsymptomatik (IBS)(Viszerale Schmerzen, Blähungen, Durchfall, Verstopfung)

Effekte sind spezifisch für den probiotischen Stamm

1x1010 KbE/Tag

Zeit (Wochen)

O`Mahony et al. 2005 Gastroenterology

Zeit (Wochen)

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Prävention und Therapie vonPrävention und Therapie von

• Infektions und Durchfallerkrankungen• Infektions- und Durchfallerkrankungen• Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

R i d t tik• Reizdarmsymptomatik• Atopische Dermatitis• Laktoseintoleranz• Immunstimulation• Akute Risikogruppen

Klinische Relevanz der Probiotika für atopische Dermatitis

Lactobacillus rhamnosus GG (2x1010)Neugeborene (N=132)

Verum (N=64) Placebo (N=68)

Mütter mit allergischem Risiko für AtopischeDermatitis Allergischer Rhinitis Asthma

( ) ( )

15 (23%) 31 (46%)

Dermatitis, Allergischer Rhinitis, Asthma

2 Jahre

Kalliomaki et al. 2001 Lancet

V (N 3)

6 Monate an Neugeborene

2 Jahre follow-upVerum (N=53) Placebo (N=54)

4 Jahre follow-up

14 (26%) 25 (46%)4 JahreAtopische Dermatitis

(Ekzeme)

14 (26%) 25 (46%)

Kalliomaki et al. 2003 Lancet

4 Jahre

Klinische Relevanz der Probiotika für atopische Dermatitis

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Atopische DermatitisAtopische Dermatitis

EvidenzlageEvidenzlage1. Kinder

• Meta Analyse (Lee et al 2008) mit 10 Präventionsstudien• Meta-Analyse (Lee et al. 2008) mit 10 Präventionsstudien (N = 1581 Patienten) und Behandlungsstudien (N = 299 Patienten)Patienten)

• Prävention nicht aber Behandlung zeigt klinische Effizienz

2. Erwachsene • Keine Hinweise

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Prävention und Therapie vonPrävention und Therapie von

• Infektions und Durchfallerkrankungen• Infektions- und Durchfallerkrankungen• Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

R i d t tik• Reizdarmsymptomatik• Atopische Dermatitis• Laktoseintoleranz• Immunstimulation• Akute Risikogruppen

Immunstimulation und Alter

Phase I

Phase II(3 Wo) Phase III

(3 W )

N=30 (69 Jahre)

(3 Wo) (3 Wo)B. lactis HN019

5x1010 KbE/Tag5x109 KbE/Tag

Plazebo Plazeboät

Start Ende

ella

ktiv

itäly

se %

)N

K Z

e(Z

ell

Gill et al. 2001 Am. J. Clin. Nutr.

Immunstimulation und Alter

)

aktiv

ität

yse

%)

ktiv

ität

ytos

e %

)

NK

Zel

la(Z

ellly

PM

N A

kP

hago

zy(P

• Aktivierung der unspezifischen Immunabwehr• Keine Dosis-Wirkungsbeziehung

Klinische Relevanz probiotischer Mikroorganismen

Prävention und Therapie vonPrävention und Therapie von

• Infektions und Durchfallerkrankungen• Infektions- und Durchfallerkrankungen• Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

R i d t tik• Reizdarmsymptomatik• Atopische Dermatitis• Laktoseintoleranz• Immunstimulation• Akute Risikogruppen

Risikogruppen und Unbedenklichkeit der Probiotika

Pro- vs. Con-Pro vs. ConBiotika

Krankheitsverlauf bei akuter Pankreatitis

85% 15%85%Mild pancreatitis

Without extrapancreatic organ failure

15%Severe necrotising pancreatitisWith failure of one- or multiple organs

60 % 40 %Sterile necrosis Infected necrosis

Mortality 1%

Mortality 5% Mortality 20 - 70 %

Probiotika als Risiko für Mortalität bei Pankreatitis

Ecologic 641 mit 1010 KbE/Tag(L. acidophilus, L. casei, L. salivarius, B. bifidum, B. infantis)

Akute Pankreatitis (APACHE II score > 8)

(%)

rtat

lität

(M

or

Z it (T )Zeit (Tagen)Besselink et al. 2008 Lancet

Probiotika als Risiko für Mortalität bei Pankreatitis

Sepsis assoziiert mit Milchsäurebakterien

Boyle et al. 2006 Am. J. Clin. Nutr.

Antibiotikaresistenzen in Milchsäurebakterien