Therapeutische Apheresenim Kindesalter

Volker Witt

FA für Kinder- und JugendheilkundeFA für pädiatrische Hämatologie und Onkologie

FA für pädiatrische Intensivmedizin und NeonatologieApprobierter Arzt, Notarzt

Kinder sind keine kleinen Erwachsenen

Entwicklungsabschnitte

• Neugeborene

– Geburt bis 28. Lebenstag

• Säugling

– bis zum 12. Lebensmonat

• Kleinkind• Kleinkind

– 2. bis 5. Lebensjahr

• Schulkind

– 6. bis 12. Lebensjahr

• Adoleszenz

– bis zum 18. (21.) Lebensjahr

200

250

300

350

Apheresen Zeitraum 1996 bis 2010

n = 2002 Apheresen

0

50

100

150

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

40%

60%

80%

100%

0%

20%

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

AUTO DC FD DLI ERY ECP RCE TPE IA WBC XX

Cell separators

Plasmaphereses devices

ECP: on-line and off-line methods

On-line (Therakos)Off -line: I ° step = MNC collectionOff -line: I ° step = MNC collection

Off-line: II ° step = 8-MOP and UV-A irradiation

ECP programm from 2005 until today„offline method“

day 1 day 2

divided in 2 stored over night +4oC

50 ml PB 8-MOPMNC

MINI ECPMINI ECP

2 J/m²365 nm

densitygradient-centrifugation

8-MOPMNC

TandemTandem

TandemTandem

TandemTandem

• Combination of CVVHDF / MARS plus

– ECP

– Plasmaexchange

– Leukodepletion– Leukodepletion

– Red cell exchange

• Combination also possible with ECMO

EIN BEISPIEL

=> HYPERLEUKOZYTOSE

Hyperleukocytose bei AML

• Risk of– Blutung– Leukostasis– Tumour Lyse Syndrom

• Symptomes– Petechiale Einblutungen

Dyspnoe / Tachypnoe

• FAB M3 (promyelozytäre Leukämie) Symptome bei mehr als 10.000 Leukozyten /µl => DIC!

• FAB M4/5 (monoblastäre Leukämie) Symptome bei mehr als 100.000 Leukozyten /µl

• FAB M1/2 (myeloblastäre – Dyspnoe / Tachypnoe– Nierenversagen– Ataxia / Nystagmus– Aphasie– Einschränkung des

Sehvermögens– Schlaganfall– Priapismus

• FAB M1/2 (myeloblastäre Leukämie +/- Auer Stäbchen) Symptome bei mehr als 150.000 Leukozyten /µl observed

Hyperleukozytose Austausch versus Leukapherese

• Keine randomisierten Studien• Bei der AML BFM zeigen die Therapieoptimierungsstudien

keinen Vor- oder Nachteil einer der Methoden• Theoretisch ergibt sich ein Vorteil der Austauschtransfusion

durch gleichzeitigedurch gleichzeitige– Elimination von Abbauprodukten der pathologischen

Blasten– Austausch des Plasmas zur Beeinflussung der DIC

• Jedenfalls spielt die Interaktion zwischen Blasten und Endothel in dem Kranheitsgeschehen eine bedeutende Rolle, so dass der Elemination (oder auch Ausreifung) der Blasten ein hoher Stellenwert bei der AML M3 zukommt.

Hyperleukocytosis in ALL[Lowe FJ., et.al. Pediatr.Blood Cancer 2005;45:10-15]

• 8% (178/2205) of all children with ALL had an inital leukocyte count > 200 G/l

• 3% (67/2205) of all children with ALL had an initial leukocyte count > 400 G/l

• 0.7% (16/2205) have symptoms (12 at presentation)• 0.49% (11/2205) suffered from pulmonary leukostasis• 0.49% (11/2205) suffered from pulmonary leukostasis• 0.18% (4/2205) suffered from CNS hemorrhage• In 94 cytoreductic episodes the chemotherapy was delayed

Hyperleukokytose bei ALL

• < 500.000 Leukozytes /µl normale zytoreduktive Therapie mit Prednisolon ist ausreichend

• Es existieren keine randomisierten Studien die der initialen Leukozyten-/Blastenreduktion einen Vorteil bezüglich Überleben bescheinigen könnte

• Bei Auftreten von Symptomen ist die Durchführung einer • Bei Auftreten von Symptomen ist die Durchführung einer Austauschtransfusion empfohlen, eher als eine Leukapherese

EVIDENCE BASED MEDICINE

EVIDENCE BASED PRACTISE

Treatment of High-Risk Neuroblastoma with Intensive Chemotherapy, Radiotherapy, Autologous Bone Marrow

Transplantation, and 13-cis-Retinoic Acid[Mathay K.K. et.al. New England Journal of Medicine, Volume 341:1165-1173, 1999]

Probability of Event-free Survival among Patients Who Entered Both Phases of the Study and Who Were Randomly Assigned to Receive a Bone Marrow Transplant plus 13-cis -Retinoic Acid, Transplant without 13-cis-Retinoic Acid, Continuation Chemotherapy plus 13-cis-Retinoic Acid, or Continuation Chemotherapy without 13-cis-Retinoic Acid.

Follow-up began at the time of the second randomization (34 weeks after diagnosis). Overall event-free survival was significantly better in the group treated with transplantation plus 13-cis-retinoic acid than in the group assigned to continuation chemotherapy without 13-cis-retinoic acid (P=0.02).

very small childrenvery small children

• Lasky LC et.al. Clinical collection and use of peripheral blood stem cells in pediatric patients. Transfusion 47:613-616 (1989)

• Watanabe T et.al. Peripheral blood stem cell autotransplantation in treatment of childhood cancer. Bone Marrow Transplantat 4:261-265 (1989)

• Takaue Y et.al. Isolation and storage of peripheral blood • Takaue Y et.al. Isolation and storage of peripheral blood hematopoietic stem cells for autotransplantation into children with cancer. Blood 74:1245-1251 (1989)

• Emminger W et.al. The median daily increment of leukocytes during hematopoietic recovery reflects the myeloid progenitor cell yield during leukapheresis in children. Bone Marrow Transplantat 5:419-424 (1990)

very small childrenvery small children

• Pahys J., et.al. Successful large volume leukapheresis on a small infant allogeneic donor. Bone Marrow Transplantation 2000;26(3):339-341 (bw 6.1 kg)

• Woloskie S., et.al. Leukodepletion for acute lymphocytic leukemia in a three-week-old infant. J Clin Apheresis 2001;16(1):31-2 (bw 4.5 kg)three-week-old infant. J Clin Apheresis 2001;16(1):31-2 (bw 4.5 kg)

• McCarthy Leo J. et.al. Intensive plasma exchange for severe autoimmune hemolytic anemia in a four-month-old infant (bw 7.5 kg ; 52 procedures)

• Ponikvar R., et.al. Hyperbaric oxygenation, plasma exchange, and hemodialysis for treatment of acute liver failure in a 3-year-old child. Artif. Organs 1998;22(11):952-7 (bw 16 kg)

The use of therapeutic apheresis in pediatrics is limited by the lack of universally accepted indications in this patient group and by technical challenges in smallsubjects, including establishment of adequate vascular access. access.

Data from the 2003-2007 World Apheresis Registry showed that of a total of 12,448 procedures in 2013 patients, only 612 procedures were performed in 135 patients under 22 years of age.1 Furthermore, only 308 procedures were done in children younger than 16 years old, representing only 2.5% of the total.

Despite these limitations, therapeutic apheresis in children has been increasing and has been shown to be effective as first-line or adjunctive therapy in children with selected diseases. The decision to treat pediatric disease with apheresis is often based on conclusions extrapolated from adult patients; treat pediatric disease with apheresis is often based on conclusions extrapolated from adult patients; however, there has been reluctance to choose apheresis as a first-line therapy in pediatric patients, even for conditions in which efficacy in adults has been conclusively proven, because pathophysiology, clinical course, and therapeutic responses may differ in children.

Nevertheless, improvement in proceduraltechniques and the availability of various types of central venous catheters and ports have enhanced the safety and encouraged the use of enhanced the safety and encouraged the use of apheresis in children. This chapter discusses special considerations in pediatric apheresis and provide guidelines on modification of standard (adult) operating procedures for pediatric patients.

WAA registry 2003 – 2007

• 15 centre entered data in the web-based new WAA registry; link in www.worldapheresis.org

• 12448 procedures

• 2013 patients• 2013 patients

• 612 procedures in 135 patients ≤ 21 years of age

• In median 18 aphereses per centre, range 1 to 281

WAA registry bodyweight distribution of patients; n=135

40

4550

05

10152025

303540

0 - 25 10 - 25 25 - 40 40 - 70 70 - 100 > 100

WEIGHT [kg]

freq

uenc

y

WAA registry 2003 – 2007 type and number of procedures performed

196

7913

Plasma exchange; 34%196

149

127

29 Plasma exchange; 34%

Leukapheresis; 25%

Photopheresis; 21%

Immunabsorbtion; 5%

LDL_apheresis; 13%

Erythrocytapheresis; 2%

Vergleich Daten aus der Erwachsenenmedizin aus dem Jahr 1999

McLeod BC, Transfusion, 1999;39;282-288

WAA registry 2003 – 2007 apheresis systems used

2

31

37 24 2

COBE 2997

COBEspectra*)

COBE Optia235

2188

16

31 COBE Optia

AMICUS

CS3000

Life 18

Fresenius DALI

UVAR XTS

others

*) bipuncture kit and TPE kit

WAA registry 2003 – 2007 anticoagulant used in patients < 21 years; n = 592

23 17

421

24

106 ACD-A (71%)

CPD (4%)

Heparin (18%)

ACD-A + Heparin (4%)

others (3%)

WAA registry 2003 – 2007 type of venous access used in children

2 859

305

239

PVC

CVC

AV-Fistula

Arterie

others

others = combination from PVC and CVC/Hickman catheter

WAA registry 2003 – 2007 adverse events reported

• 590 procedures without reported adverseevent = 96.4%

• 39 adverse events reported in 22 procedures = 3.6%3.6%

• Interruption in 14 procedures due to adverseevent and / or technical problems = 2.3%

• As save as in adults and even saver.

Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated

with streptococcal infection.

• Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection

(PANDAS) is defined as the abrupt onset or exacerbation of a tic or obsessivecompulsive

disorder (OCD) in prepubertal children, considered to be triggered by a Group A –hemolytic

streptococcal infection, but there is controversy in the medical community regarding this

syndrome as a disease entity. Thirty children were enrolled in a randomized, controlled

study comparing the effectiveness of plasmapheresis, IVIg, or placebo in the treatment of

severe, infection-triggered exacerbations of OCD or tic disorders (PANDAS). Investigators

were not blinded with regard to which patients underwent plasmapheresis; therefore, this were not blinded with regard to which patients underwent plasmapheresis; therefore, this

study is Class III. Results of this study showed that at 1 month, patients treated with

plasmapheresis showed improvement in OCD symptoms (58%, p 0.006), anxiety (47%, p

0.001), overall functioning (35%, p 0.0009), and tics (49%, p 0.005) compared to placebo,

and these gains were maintained at 1 year post-treatment.

• Conclusions. There are inadequate data to determine the efficacy of plasmapheresis in the

treatment of acute OCD and tic symptoms in the setting of PANDAS (one Class III study).

• Recommendation. There is insufficient evidence to support or refute the use of

plasmapheresis in the treatment of acute OCD and tic symptoms in the setting of PANDAS

(Level U).

mögliche Probleme

• niedriges Körpergewicht

• hohes Blutvolumen pro kg Körpergewicht

• hohes extrakorporales Volumen

• Volumenschwankungen im RBC- und Plasma-Protein-

BereichBereich

• Hypothermie

• schwieriger Gefäßzugang, niedrige Blutflußraten

• Antikoagulation mit Citrat

• compliance von Kindern (und Eltern)

Gestaltwandel

Herzkreislauf System

• Säuglinge haben ein Hochfrequenz-Niederdruck-System

• Verlust „geringer“ Mengen Blut / Flüssigkeit können bezogen auf das Körpergewicht einen relevanten Volumenverlust mit konsekutiven Schockgeschehen darstellen

• Neurologie führt als erstes Zeichen des Schocks beim Kind• Neurologie führt als erstes Zeichen des Schocks beim Kind

Blutvolumen/kg KG (Normalwerte für Jungen)(Linderkamp O. Klin.Pädiat. 1974/ Eur.J.Pediat. 1977; Marino P.L. Das ICU-Buch 2.Aufl. 1998)

405060708090

100

BV ml/kgPV ml/kgEV ml/kg

010203040

0-1 T

ag2-

30 T

age

1-2 M

onate

3-6 M

onate

7-12 M

onate

13-2

4 Mona

te2-3

Jahr

e4-6

Jahr

e7-1

0 Jah

re11

-14 J

ahr e

Männe

r

EV ml/kg

Blutvolumen/kg KG (Normalwerte für Mädchen)(Linderkamp O. Klin.Pädiat. 1974/ Eur.J.Pediat. 1977; Marino P.L. Das ICU-Buch 2.Aufl. 1998)

405060708090

100

BV ml/kgPV ml/kgEV ml/kg

010203040

0-1 T

ag2-

30 T

age

1-2 M

onate

3-6 M

onate

7-12 M

onate

13-2

4 Mona

te2-3

Jahr

e4-6

Jahr

e7-1

0 Jah

re11

-14 J

ahr e

Frauen

EV ml/kg

Pathophysiologie

• Insbes. Kleinkinder können schnell verbluten:

500 ml Verlust = Erwachsener 10 % BV

= 4 - Jähriger 42 % BV

• Rasch lebensbedrohliche Blutungen bei :• Rasch lebensbedrohliche Blutungen bei :

– Körperhöhlen ( Thorax, Abdomen )

– Weichteile ( Femurfraktur ! )

– Schädel !!! ( Dehnbarkeit = späte neurol. Symptomatik, Sgl. kann in den Schädel verbluten !!!)

Verlauf des Hkt während der Leukapherese

30

32

34

20

22

24

26

28

1 9 17 25 33 41 49 57 65 73 81 89 97 105

113

121

129

137

145

153

161

169

177

185

193

201

209

217

225

Zeit in Minuten

Pro

zent

Hkt

29,4 kg47 kg

model of saline priming procedure

patient/donor

Wann soll mit Blut geprimt werden?

• Wenn das extrakorporale Blutvolumen > 10 bis 15% übersteigt

• Wenn das extrakorporale rote Blutkörperchen(RBC)-Volumen > 30% Blutkörperchen(RBC)-Volumen > 30% übersteigt

• Wenn der Patient eine symptomatische Anämie hat

• Wenn der Patient hämodynamischkompromittiert ist

pRBC für blood priming

• blutgruppenident

• bestrahlt

• Leukozyten depletiert

• Auf 370 Celsius erwärmt unmittelbar vor der • Auf 370 Celsius erwärmt unmittelbar vor der Apherese

• Versetzt mit HA 5%

• Anpassung des Hämatokrit je nach Zellseparator Typ

model of blood priming procedure

• During initialization stage = priming

packed RBC

patient/donor

waste

model of blood priming procedure

packed RBC

• During MNC separation stage

patient/donor

waste

model of blood priming procedure

• During erythrocyte collection in MNC harvesting stage

And during mini

packed RBC

• And during mini cycle at the endpatient/

donor

waste

saline/blood priming model 6.6 kg bw

40

45

50

Hkt + saline priming Hkt + blood priming

Validierung der Zellseparatoren

10

15

20

25

30

35

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79 82 85 88 91 94 97 100 103 106

t [min]

Hct

[%]

1st cycle 2nd cycle 3rd cycle startreinfusion

Abfall des RBC Volumen während des saline priming im Verhältnis zum KG

05

10

15

RB

C1_

Änd

erun

g

blood

saline

Logarithmisch (saline)

prime

y = 9,3223Ln(x) - 44,8

-25

-20-15

-10

-5

0

0 20 40 60 80

KG

RB

C1_

Änd

erun

g

Abfall während der Separation

• Hämodilution durch Volumenzufuhr

• Verlust an RBC in das Produkt

• abhängig vom • abhängig vom

– KG

– prozessierten Blutvolumen

calculated loss of RBC volume depending on the bw and hct

body-weight

30 kg 25 kg 20 kg 15 kg

hct MNCsep.

MNCtransfer

MNCsep

MNCtransfer

MNCsep

MNCtransfer

MNCsep

MNCtransfer

30% 12 18 13 20 16 25 22 33

25% 14 22 16 24 20 31 26 41

20% 18 27 20 31 25 38 33 51

15% 23 36 26 41 33 51 44 68

hemodilution(FenwalCS3000+)

total 36,7 [8,7 – 66]blood 43,3 [9,5 – 69]albumin 41 [36 – 48]saline 30 [3,9 – 62]

Platelets loss in %

641372 641372N =

PRIMING PROCEDURE

bloodalbuminsaline

tota

l pro

tein

in s

erum

[g/l]

80

70

60

50

40

30

changes in protein

protein before

protein after

223

279

89

7372

69

89

8117109 8117109N =

PRIMING PROCEDURE

bloodalbuminsaline

hem

atoc

rit [%

]

50

40

30

20

10

hematocrit changes

hct before

hct after

Salinepriming

HApriming

Bloodpriming

p

Häufigkeit der Transfusionen 24 h nach Beendigung der Apherese

priming priming primingRBC’s 11 / 97

(11%)4 / 10(40)%

1 / 44(2%)

0.005

Platelet’s 8 / 97(8%)

2 / 10(20%)

3 / 44(7%)

0.484

Frequencies were analysed by the Mc Nemar Test; p < 0.05 was accepted as statistical significant

inlet line

HickmancatheterHickmancatheter

inlet lineY - piece

packed RBC + HA line[Fischmeister G., Witt V., et.al. BMT 2000;26:781-786]

return line

Venflon®

infusion line(500 ml Ringer‘s solution + 30 ml Ca 10%ig)

return line

waste bag

benutzbare Gefäßzugänge ohne Einbuße der „collection efficiency“ oder der erreichten Blutflußrate

• zentrale bilumen Venenverweilkatheter• Dialysekatheter (z.B. medcomp 8 Fr.)

• Hickmankatheter (z.B. Broviac 7 - 12 Fr.)

• kurzfristige zentrale Venenkatheter• kurzfristige zentrale Venenkatheter• z.B. Arrow 5 Fr. bis 12 Fr. bi- oder trilumen

• periphervenöse Kanülen• 20 GA bis 14 GA

• arterielle Kanülen• 18 GA

Gesetz von Hagen-Poiseuille

Variable Bedeutung SI-Einheit

Volumenstrom durch das Rohr

r Innenradius des Rohres m

l Länge des Rohres m

η dynamische Viskosität der strömenden Flüssigkeit Pa·s

Δp Druckdifferenz zwischen Anfang und Ende des Rohres Pa

z Flussrichtung

Anticoagulation used

• citrate

• heparin

• prostacyclin inhibitors (Flolan®)

ACD-A mg/kg/min bei der Fenwal CS3000plus / AMICUS

4

5

6

AC

D-A

mg/

kg/m

in

0

1

2

3

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

kg Körpergewicht

AC

D-A

mg/

kg/m

in

priming procedureHypocalcämie saline albumin blood Total

nein 128 10 87 225 (128,0) (16,7) (80,3)

ja 25 10 9 44 (25,0) (3,3) (15,7)

Total 153 20 96 269

X² statistic 19,97p <0.0001

priming procedure priming procedureHypocalcämie saline blood Total

nein 128 87 215 (132,1) (82,9)

ja 25 9 34 (20,9) (13,1)

Total 153 96 249

X² statistic 1,87p 0,1712 (corrected for continuity)

Citrattoxizität:Hypocalcämie und Calciumsubstitution

Ca mmol/kg/hHypocalcämie <= 0.01 0.01-0.02 0.02-0.03 > 0.03 Total

Nein 14 62 53 92 221 (17,5) (63,4) (57,5) (82,6) (17,5) (63,4) (57,5) (82,6)

Ja 7 14 16 7 44 (3,5) (12,6) (11,5) (16,4)

Total 21 76 69 99 265

X² statistic 13,08p 0,0045

Anstieg und Abfall

1,6

1,4

1,2

3,0

2,5

751394 751394N =

PRIMING PROCEDURE

bloodalbuminsalineC

a++

[mm

ol/l]

1,0

,8

,6

,4

Ca++ before

Ca ++ after651368 651368N =

PRIMING PROCEDURE

bloodalbuminsaline

Ca

[mm

ol/l]

2,0

1,5

1,0

CA before

CA after

Calcium substitution

• Ringer‘s solution 500 ml 1.37 mmol

• with 30 ml Ca Gluc. 10% 6,69 mmol

• or 40 ml Ca Gluc. 10% 8,92 mmol

• 2ml/kg/h p.i.

�0,03 mmol/kg/h

�0,038 mmol/kg/h

Randomized controlled study heparin versus citrate based anticoagulant regimens

[Bolan CD. et.al. Transfusion 2004;44:229-238]

• Die Anwendung von prophylaktischer Gabe von Calciumlösungen kann sicher eine Zitrattoxizität verhindern, auch bei large volume apheresis.

• Die Rolle von Magnesiuminfusionen bleibt zur zeit noch offen

• Eindeutiges Votum für eine reine Zitratantikoagulation mit gleichzeitiger Gabe von Calciumlösungen

das „Drumherum“

• Anwesenheit der Eltern oder Großeltern, Tanten, Onkel usw.

• Möglichkeit zum Spielen

• Möglichkeit zum Ruhen/Schlafen

• unauffälliges Monitoring

• gewohnte Umgebung• gewohnte Umgebung

• Essen und Trinken

• elektronische Medien

Sedierung?

•NEIN (nur in Ausnahmefällen)

•UNW können ver-•UNW können ver-schleiert werden

PATIENT

KinderarztIndikation

EBMApherese

Team

ElternSorge

berechtigte