· Schlaglicht Augenheilkunde: Linse, Katarakt und refraktive Chirurgie Herausgegeben von Gerhard...

Schlaglicht Augenheilkunde:Linse, Katarakt und refraktive Chirurgie

Herausgegeben vonGerhard K. LangGabriele E. LangThomas Kohnen

Mit Beiträgen vonAl Dwairi R.Amiri S.Attia M.Auffarth G. U.Augustin A. J.Aurich H.Bartz-Schmidt K. U.Baumeister M.Beck C.Bertelmann E.Böhringer D.Brandlhuber U.Bretthauer G.Breyer D. R. H.Buschschlüter S.Castello R.Conrad-Hengerer I.Deuter C.Dex A. K.Dick B.Eicken J. vonEppig T.Erb C.Fabian E.Feucht N.Gekeler F.Gengenbach U.Gerl M.Gerstmeyer K.Gieselmann S.Gillner M.Goetz H.

Gonnermann J.Guth H.Guthoff R.Hagen P.Haritoglou C.Harms H.Hassenstein A.Heinzelmann S.Hengerer F. H.Hirsch J.Höh H.Höhn F.Hütz W. W.Joussen A. M.Kahlert C.Kampik A.Kaymak H.Khoramnia R.Klabe K.Klamann M.Klaproth O. K.Knippschild S.Koch F.Körber N.Kohnen T.Kolling G.Kook D.Koss M. J.Kotliar K.Kretz F.Krott R.Krummenauer F.

Küchle M.Lackerbauer C.-A.Langenbucher A.Liebing S.Linz K.Lischka T.Lohmann C. P.Ludwig K.Maier A.-K. B.Maier M. M.Maier P. C.Mayer W. J.Mueller M.Nagel J. A.Ohrloff C.Petermeier K.Pham D.-T.Rabsilber T. M.Reinhard T.Remy M.Reznicek L.Rheinschmitt L.Rieck P. W.Rüping J.Ryseck I.Salgado J. P.Sanders A.Saygili O.Schaefer H.Schaumberger M.Schlötzer-Schrehardt U.Schlüter R.

Schmidt-Bacher A. E.Scholt S. K.Schweiger B.Seidensticker F.Seitz B.Singh P.Son H.Spitzer M. S.Spyridaki M.Stachs O.Stiller P.Stoffelns B. M.Szurman P.Tandogan T.Thaler S.Titke C.Torun N.Ulbig M.Viestenz A.Wahl B.Walter S.Werschnik C.Wetterwald N.Wilhelm F.Winkler von Mohrenfels C.Wirbelauer C.Wojdat B.Wolter-Roessler M.Wünscher M.Yoeruek E.Zimmermann N.

311 Abbildungen

Georg Thieme VerlagStuttgart · New York

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Umschlaggestaltung: Thieme VerlagsgruppeSatz: Ziegler und Müller, KirchentellinsfurtDruck: aprinta druck GmbH, Wemding

DOI 10.1055/b-004-132220

ISBN 978-3-13-203101-2 1 2 3 4 5 6

Auch erhältlich als E-Book:eISBN (PDF) 978-3-13-203111-1eISBN (epub) 978-3-13-203121-0

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VorwortDer Ersatz der menschlichen Linse nach Linsenentfer-nung (refraktiver Linsenaustausch) beschränkt sich heutenicht nur einfach auf die Korrektur der Aphakie, sondernkorrigiert gleichzeitig Refraktionsfehler. Folgerichtigmacht man sich beim Stellen der Diagnose „Katarakt“ im-mer mehr auch Gedanken zum Ausgleich des Refraktions-fehlers. Strebt man mit der Kunstlinsenimplantation ne-ben der Fernkorrektur (Defokus und Astigmatismus) aucheine Korrektur der Alterssichtigkeit an, ist die richtigeAuswahl der Kunstlinse und die postoperative Erhebungder Lesefähigkeit von immenser Bedeutung. Wie bei je-dem chirurgischen Eingriffwerden nach der Vorbereitungzur Operation auch die Betäubungsmöglichkeiten evalu-iert. Nachdem noch in den beiden letzten Dekaden die re-tro- bzw. später die peribulbäre Anästhesie die Methodender Wahl waren, hat sich bei vielen Ophthalmochirurgendie topische und intrakamerale Anästhesie als Methodeder Wahl für den Linseneingriff durchgesetzt. Das pseu-dophakiebedingte zystoide Makulaödem und die End-

ophthalmitis sind Krankheitsbilder mit aktueller kli-nischer Bedeutung. Bei der zunehmenden Anzahl vonKunstlinsenimplantationen (in Deutschland mehr als800000-mal pro Jahr) und einer deutlich höheren Le-benserwartung steht auch die Langzeitstabilität der IOLim Fokus der Forschung. Dies sind nur einige Themen, diein dem Schlaglicht „Linse, Katarakt und refraktive Chirur-gie“ zusammengestellt wurden. Zum Abschluss werdenin diesem Werk auch unterschiedliche Möglichkeiten derRefraktionskorrektur, nämlich keratorefraktive und Lin-senverfahren, vorgestellt und bewertet.

Ich bin sicher, dass die Lektüre dieser Zusammenstel-lung im Schlaglicht „Linse, Katarakt und refraktive Chi-rurgie“ dem Leser neue und aktuelle Erkenntnisse bietenwird.

Frankfurt, im Juli 2016Thomas Kohnen

5

AnschriftenHerausgeberProf. Dr. med. Gerhard K. LangUniversitätsklinikum UlmKlinik für AugenheilkundePrittwitzstr. 4389075 Ulm

Prof. Dr. med. Gabriele E. LangUniversitätsklinikum UlmKlinik für AugenheilkundeAbteilung für Konservative RetinologiePrittwitzstr. 4389075 Ulm

Prof. Dr. med. Thomas KohnenUniversitätsklinikum der Johann-Wolfgang-von-GoetheUniversitätKlinik für AugenheilkundeTheodor-Stern-Kai 760596 Frankfurt

Korrespondierende AutorenProf. Dr. Albert J. AugustinStädtisches Klinikum KarlsruheAugenklinikMoltkestr. 9076133 Karlsruhe

Dr. Henning AurichVivantes Klinikum NeuköllnKlinik für AugenheilkundeRudower Str. 4812351 Berlin

Prof. Dr. Georg BretthauerKarlsruher Institut für TechnologieInstitut für angewandte InformatikKaiserstr. 1276131 Karlsruhe

PD Dr. med. Alois K. DexlUniversitätsklinikum SalzburgKlinik für AugenheilkundeMüllner Hauptstraße 485020 SalzburgSaÖsterreich

Dr. Timo EppigUniversität des SaarlandesInstitut für experimentelle OphthalmologieKirrberger Str. 10066424 Homburg

PD Dr. med. Katrin GekelerKlinikum StuttgartAugenklinik am KatharinenhospitalKriegsbergstr. 6070174 Stuttgart

Dr. med. Kristian GerstmeyerAugen-Praxisklinik MindenKönigstr. 12032427 Minden

PD Dr. med. Johannes GonnermannCharité - Universitätsmedizin BerlinCampus Virchow-KlinikumKlinik für AugenheilkundeAugustenburger Platz 113353 Berlin

Prof. Dr. med. Rudolf GuthoffUniversitätsmedizin RostockInstitut für Biomedizinische TechnikFriedrich-Barnewitz-Str. 418119 Rostock

PD Dr. med. habil. Fritz H. HengererUniversitätsklinikum der Johann-Wolfgang-von-GoetheUniversitätKlinik für AugenheilkundeTheodor-Stern-Kai 760596 Frankfurt

Prof. Dr. med. Helmut HöhDietrich-Bonhoeffer-KlinikumKlinik für AugenheilkundeSalvador-Allende-Str. 3017036 Neubrandenburg

Dr. Christian KochPhysikalisch-Technische BundesanstaltFachbereich UltraschallBundesallee 10038116 Braunschweig

6

Dr. Stephanie KnippschildUniversität Witten/HerdeckeFakultät für GesundheitInstitut für Medizinische Biometrie und EpidemiologieAlfred-Herrhausen-Str. 5058455 Witten

PD Dr. med. Daniel KookSmart Eyes :)Lenbachplatz 2a80333 München

Dr. med. Florian KretzAugenpraxis/-klinik RheineOsnabrücker Str. 233–23548429 Rheine

Dr. med. Mathias MaierKlinikum rechts der IsarAugenklinikIsmaninger Str. 2281675 München

PD Dr. med. Philip Christian MaierUniversitätsklinikum FreiburgKlinik für AugenheilkundeKillianstr. 579106 Freiburg

PD Dr. med. Wolfgang Johann MayerKlinikum der LMU MünchenAugenklinikMathildenstr. 880336 München

Jörg André NagelKarlsruher Institut für TechnologieInstitut für angewandte InformatikKaiserstr. 1276131 Karlsruhe

Dr. med. Katrin PetermeierUniversitätsklinikum TübingenUniversitäts-AugenklinikSchleichstr. 12–1672076 Tübingen

Prof. Dr. med. Duy-Thoai PhamVivantes Klinikum NeuköllnKlinik für AugenheilkundeRudower Str. 4812351 Berlin

Prof. Dr. med. Tanja M. RabsilberUniversitätsklinikumHeidelberg AugenklinikIm Neuenheimer Feld 40069120 Heidelberg

Dr. med. Matthias RemyUniversitätsklinikum derJohann-Wolfgang-von-Goethe-UniversitätKlinik für AugenheilkundeTheodor-Stern-Kai 760596 Frankfurt

Dipl-Ing. Liane RheinschmittHermann-von-Helmholtz-Platz 176344 Eggenstein-Leopoldshafen

Dr. med. Ilona RyseckUniverstiätsklinikum Hamburg-EppendorfHör-, Stimm- und SprachheilkundeMartinistr. 5220251 Hamburg

Dr. med. Josefina SalgadoKlinikum rechts der IsarAugenklinikIsmaninger Str. 2281675 München

Dr. Henrik SchäferUniversitätsklinikum derJohann-Wolfgang-von-Goethe-UniversitätKlinik für AugenheilkundeTheodor-Stern-Kai 760596 Frankfurt

Dr. med. Annette Elisabeth Schmidt-BacherSt. Vincentius KrankenhausAugenklinikSteinhäuserstr. 1876135 Karlsruhe

Dr. med. Florian SeidenstickerAugenärzte ZollenkofenMäritgasse 13052 ZollikofenSchweiz

PD Dr. med. Bernhard M. StoffelnsJohannes-Gutenberg-UniversitätKlinik für AugenheilkundeLangenbeckstr. 155131 Mainz

Anschriften

7

Dr. med. NicolasWetterwaldAugenarztpraxis eyecMarktgasse 6–83011 BernSchweiz

Dr. med. Christopher WirbelauerVivantes Klinikum NeuköllnKlinik für NeurologieRudower Str. 4812351 Berlin

Barbara WojdatWaßmannsdorfer Chaussee 112355 Berlin

Dr. med. Michael Wolter-RoesslerGemeinschaftspraxisBergstr. 291207 Lauf

Prof. Dr. med. Efdal YörükEberhard-Karls-UniversitätUniklinik Augenheilkunde IHornhautbankSchleichstr. 12–1672076 Tübingen

Dr. med. Nicole ZimmermannAugenklinik amWittenbergplatzKleiststr. 23-2610787 Berlin

Anschriften

8

Inhaltsverzeichnis1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.1 Was ist oxidativer Stress?. . . . . . . . . . . . . 16A. J. Augustin

1.1.1 Einleitung und Definition. . . . . . . . . . . . . . . 161.1.2 Die Sauerstoffaktivierung und

ihre Enzymkatalyse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171.1.3 Schutz- und Reparaturmechanismen

der Zelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191.1.4 Niedermolekulare Antioxidantien . . . . . . . 191.1.5 Kooperative und synergistische

Funktionen von Antioxidantien . . . . . . . . . 201.1.6 Relevante oxidative und antioxidative

Prozesse im Sehorgan (ohne Glaukom) . . . 211.1.7 Ischämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211.1.8 Diabetische Retinopathie . . . . . . . . . . . . . . . 231.1.9 Die altersbedingte Makuladegeneration

(AMD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

1.2 Vorderabschnittsbildgebung –Gegenwart und Zukunft . . . . . . . . . . . . . . 27S. Knippschild, J. Hirsch, F. Krummenauer

1.3 Metaanalyse zur Schätzung der in kli-nischen Studien zur Kataraktchirurgiezu erwartenden drop out-Rate . . . . . . . . 28S. Knippschild, J. Hirsch, F. Krummenauer

1.3.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291.3.2 Material und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . 291.3.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301.3.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.3.5 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

1.4 Topische Anästhesie in derKataraktchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35D.-T. Pham, R. Castello

1.4.1 Entwicklung der topischen Anästhesie . . . 361.4.2 Pharmakologie und Pharmakokinetik der

Lokalanästhetika am vorderen Augen-abschnitt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

1.4.3 Applikation der topischen, subkonjunk-tivalen und intrakameralen Anästhesie . . . 37

1.4.4 Wirksamkeit und Sicherheit der topischenund intrakameralen Anästhesie . . . . . . . . . 37

1.4.5 Konzept und praktische Anwendung derkombinierten topischen plus intrakame-raler Anästhesie mit Analgosedierung . . . . 38

1.5 Einfluss der Okulopression auf dieVorderkammerdimensionen vorder Kataraktoperation in topischerAnästhesie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42C. Wirbelauer, D. T. Pham

1.5.1 Abkürzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431.5.2 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431.5.3 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . 431.5.4 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441.5.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

2 Akkommodation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

2.1 IOL-Implantation unter dem Aspektvon Presbyopiekorrektur undrefraktivem Ergebnis . . . . . . . . . . . . . . . . . 49O. K. Klaproth, C. Titke, M. Baumeister,T. Kohnen

2.2 Akkommodative Introkularlinsen –Grundlagen der klinischen Evaluationund aktuelle Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . 50O. K. Klaproth, C. Titke, M. Baumeister,T. Kohnen

2.2.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512.2.2 Grundlegende Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . 512.2.3 Akkommodative Intraokularlinsen. . . . . . . 542.2.4 Schwierigkeiten und Komplikationen . . . . 582.2.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

2.3 Individualisierte Presbyopiekorrekturbei der Kataraktoperation:Monovision und Multifokallinsen . . . . . 61H. Aurich, D. T. Pham

2.3.1 Multifokallinsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622.3.2 Monovision als Alternative . . . . . . . . . . . . . 632.3.3 Aspekte der Patientenauswahl für

Multifokallinsen und Monovision;Neuroadaptation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

2.3.4 Dominanz/Suppression . . . . . . . . . . . . . . . . 642.3.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

9

2.4 Energie- und speichereffizienteBerechnung des Akkommodations-bedarfs im KünstlichenAkkommodationssystem . . . . . . . . . . . . . 66J. A. Nagel, C. Beck, H. Harms, P. Stiller,H. Guth, O. Stachs, G. Bretthauer


2.5 Ein neues mechatronisches Systemzur Wiederherstellung derAkkommodationsfähigkeit desmenschlichen Auges . . . . . . . . . . . . . . . . . 72G. Bretthauer, U. Gengenbach, O. Stachs,R. Guthoff

2.5.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722.5.2 Konzept des künstlichen

Akkommodationssystems . . . . . . . . . . . . . . 722.5.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732.5.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762.5.5 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

2.6 Kapselung eines mechatronischenSystems zur Wiederherstellungder Akkommodationsfähigkeit. . . . . . . . 78L. Rheinschmitt, U. Gengenbach,G. Bretthauer

2.6.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 782.6.2 Kapselung des Künstlichen

Akkommodationssystems . . . . . . . . . . . . . . 792.6.3 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 812.6.4 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

2.7 Einsatz des Salzburg Reading Deskfür die Presbyopie- und Akkommo-dationsforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82A. K. Dexl

2.7.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 832.7.2 Logarithmisch skalierte Lesetafeln . . . . . . . 832.7.3 Lesedistanz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 842.7.4 Das Salzburg Reading Desk . . . . . . . . . . . . . 842.7.5 Studienergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862.7.6 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

3 Intraokularlinsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

3.1 IOL-Kalkulation nach refraktiverChirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91T. M. Rabsilber, G. U. Auffarth

3.1.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913.1.2 Möglichkeiten der IOL Berechnung nach

Excimer-Laser-Chirurgie der Hornhaut . . . 923.1.3 Allgemeine Empfehlungen und

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

3.2 Berechnung phaker Intraokularlinsen . 98T. Eppig, M. Gillner, S.Walter, A. Viestenz,A. Langenbucher

3.2.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983.2.2 Typen phaker Intraokularlinsen (pIOL) . . . 993.2.3 Messgrößen: Keratometrie, Biometrie

und Refraktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013.2.4 Präoperative Berechnung einer pIOL

für die refraktive Chirurgie . . . . . . . . . . . . . 1013.2.5 Kommerzielle Berechnungshilfen. . . . . . . . 1043.2.6 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1053.2.7 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

3.3 Berechnung pseudophaker torischerIntraokularlinsen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107T. Eppig, A. Viestenz, B. Seitz,A. Langenbucher

3.3.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083.3.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1123.3.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1133.3.4 Beispiel 1: Berechnung einer dünnen

T-IOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1133.3.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1143.3.6 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

3.4 Zuverlässiger UV-Schutz durchIntraokularlinsen – Rationaleund Qualitätsanforderungen . . . . . . . . . . 117A. J. Augustin

3.4.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1183.4.2 Definition der Spektralbereiche des

Lichtes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1183.4.3 Strahlenbelastung des Auges . . . . . . . . . . . . 1183.4.4 Mechanismen oxidativer Schädigung

durch UV-Licht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1203.4.5 Okuläre Schutzmechanismen . . . . . . . . . . . 1213.4.6 Folgen der Kataraktchirurgie und

Anforderungen an Intraokularlinsen –

theoretische Erwägungen . . . . . . . . . . . . . . 121

Inhaltsverzeichnis

10

3.4.7 Experimentelle Vergleichsdaten undBelege aus der klinischen Praxis zurSchutzwirkung von UV-Blocker-IOL . . . . . 122

3.4.8 Fazit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

3.5 Blaufilter-Intraokularlinsen –derzeitige Datenlage . . . . . . . . . . . . . . . . . 125A. J. Augustin

3.5.1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1263.5.2 Relevante epidemiologische Daten,

die gegen die Implantation vonBlaufilterlinsen sprechen . . . . . . . . . . . . . . . 129

3.5.3 Blaufilterlinsen und zirkadianer Rhythmus 129

3.6 Adjustierung von sphärozylindrischenRefraktionsfehlern bei hyperopenAugen: 6 Monatsergebnisse nach Kata-raktchirurgie und Implantation einerlichtadjustierbaren Intraokularlinse . . . 134F. H. Hengerer, I. Conrad-Hengerer,W. W. Hütz, B. Dick

3.6.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1353.6.2 Patienten, Material und Methoden. . . . . . . 1353.6.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1363.6.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1373.6.5 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

3.7 Klinische 6-Monats-Ergebnisseeiner Licht-adjustierbaren Linse . . . . . . . 140J. P. Salgado, R. Khoramnia, B. Schweiger,C. Lohmann, C. Winkler von Mohrenfels

3.7.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1413.7.2 Material und Methode . . . . . . . . . . . . . . . . . 1413.7.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1433.7.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

3.8 A New IOL with Labeled AccurateDioptric Powers Reduces thePostoperative Refractive Error . . . . . . . . 146N. Wetterwald

3.8.1 Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1463.8.2 Patients and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1473.8.3 Results. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1473.8.4 Discussion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

3.9 Nahtlose Cerclage mitSkleratunnelfixation . . . . . . . . . . . . . . . . . 150M. M. Maier, N. Feucht, C. Winklervon Mohrenfels, K. Kotliar, E. Fabian,C. P. Lohmann

3.9.1 Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1513.9.2 Material und Methode . . . . . . . . . . . . . . . . . 1513.9.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1513.9.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

3.10 Implantation multifokaler Add-on-Intraokularlinsen simultan mitKatarakt-Operation: Ergebnisseeiner prospektiven Studie . . . . . . . . . . . . 154M. Wolter-Roessler, M. Küchle

3.10.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1553.10.2 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . 1553.10.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1563.10.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

3.11 Implantation einer additiven Intra-okularlinse in den Sulcus ciliariszur Korrektur eines hochgradigenAstigmatismus nach Triple Procedure . 159K. Linz, G. U. Auffarth, F. T. A. Kretz

3.11.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1603.11.2 Kasuistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1613.11.3 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1633.11.4 Fazit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163

3.12 Untersuchung von Zentrierung undPositionsstabilität bei modernen Intra-okularlinsen nach Kataraktchirurgie. . . 165M. Baumeister, T. Kohnen

3.12.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1653.12.2 Positionierung von Intraokularlinsen. . . . . 1653.12.3 Methoden zur Bestimmung von

Intraokularlinsendezentrierungund -Verkippung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

3.12.4 Ergebnisse von Studien. . . . . . . . . . . . . . . . . 167

3.13 Eintrübung einer hydrophilenIntraokularlinse durch Kalzifikationnach Silikonölchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . 171B. M. Stoffelns, H. Goetz

3.13.1 Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1713.13.2 Anamnese und Befund . . . . . . . . . . . . . . . . . 1713.13.3 Therapie und Verlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1723.13.4 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

3.14 Vergleich von 4 MICS-Intraokularlinsenim Hinblick auf ihre Neodym:YAG-Laser-Kapsulotomieraten . . . . . . . . . . . . . 174M. Spyridaki, H. Höh


Inhaltsverzeichnis

11

3.15 Refraktiver Linsenaustauschmit Multifokallinse: Gut operiert,und doch unzufrieden . . . . . . . . . . . . . . . . 182L. Reznicek, A. Kampik, D. Kook, W. J. Mayer

3.15.1 Anamnese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1823.15.2 Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1833.15.3 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

3.16 Phake Intraokularlinsenimplantationbei großemWeiß-zu-Weiß-Abstand. . . 184U. Brandlhuber, J. Rüping, W. J. Mayer,D. Kook

3.16.1 Kasuistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1843.16.2 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

3.17 Einfluss einer asphärischen, aber-rationskorrigierenden, monofokalenIOL auf die Patientenzufriedenheit imRahmen der alltäglichen Tätigkeiten:Heidelberger „Daily-Tasks-Evaluation“-Fragebogen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187F. T. A. Kretz, H. Son, S. Liebing,T. Tandogan, G. U. Auffarth

3.17.1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1883.17.2 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . 1883.17.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1903.17.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1933.17.5 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

3.18 Grad der binokularen Pseudo-akkommodation mit einerapodisierten, diffraktivenund trifokalen Multifokallinse. . . . . . . . . 195F. T. A. Kretz, M. A. S. Attia, K. Linz,G. U. Auffarth

3.18.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1963.18.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1963.18.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1973.18.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1993.18.5 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200

3.19 Funktionelle Ergebnisse 1 Jahrnach Implantation einer bitorischen,trifokalen Intraokularlinse . . . . . . . . . . . . 201F. Höhn, T. Tandogan, D. R. H. Breyer,H. Kaymak, P. Hagen, K. Klabe, M. J. Koss,M. Gerl, G. U. Auffarth, F. T. A. Kretz,

3.19.1 Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2023.19.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2023.19.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2033.19.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2043.19.5 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

3.20 Richtiges Refraktionieren nach Implan-tation von Multifokal- und presbyopie-korrigierenden Intraokularlinsen . . . . . . 207F. T. A. Kretz, K. Linz, M. Mueller, M. Gerl,M. J. Koss, R. H. Gerl, G. U. Auffarth

3.20.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2073.20.2 Defokuskurve. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2083.20.3 Objektive Refraktionsmessung: Skiasko-

pie, Autorefraktometrie und Keratometrie 2083.20.4 Subjektive Refraktion: Bichromatischer

Test, Jackson-Kreuzzylinder und Sphären-abgleich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209

3.20.5 Wie Fokusfehler vermieden werden . . . . . 2093.20.6 Krankheitsbilder, die die Refraktion

beeinflussen können. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2093.20.7 Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

3.21 Erstbeschreibung einer nahtfixiertenHinterkammerlinse im Jahre 1954 . . . . . 211K. Gerstmeyer, S. K. Scholtz, G. U. Auffarth

3.21.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2113.21.2 Intra- oder extrakapsuläre Operation? . . . 2123.21.3 Erstbeschreibung einer nahtfixierten

Ridley-Hinterkammerlinse . . . . . . . . . . . . . 2123.21.4 Kritische Aspekte aus heutiger Sicht . . . . . 2143.21.5 Den operativen Behandlungsoptionen

seiner Zeit voraus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

3.22 Kunstlinsentrübungen nach hintererlamellärer Keratoplastik . . . . . . . . . . . . . . 215P. C. Maier, S. Heinzelmann, D. Böhringer,T. Reinhard


3.23 Sekundäre Linsenimplantation . . . . . . . . 222K. Gekeler, F. Gekeler

3.23.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2223.23.2 Implantation einer Intraokularlinse

in den Sulcus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2233.23.3 Implantation einer Vorderkammerlinse . . 2233.23.4 Retropupilläre Implantation einer

Irisklauenlinse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2243.23.5 Irisnahtfixierte IOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2253.23.6 Sklerale nahtfixierte IOL. . . . . . . . . . . . . . . . 2273.23.7 Intraskleral fixierte Intraokularlinse . . . . . 2353.23.8 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Inhaltsverzeichnis

12

4 Hinterkammerlinse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240

4.1 Langzeiterfahrung mit einer pseudo-akkommodativen Hinterkammerlinse . 240F. Seidensticker, M. Schaumberger, M. Ulbig,K. Ludwig, A. Kampik, C.-A. Lackerbauer

4.1.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2404.1.2 Methode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

4.1.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2414.1.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

5 Irisklauenlinse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

5.1 Endothelzellverlust nach retropupillarfixierter Irisklauen-Linse . . . . . . . . . . . . . . 248J. Gonnermann, S. Amiri, M. Klamann,A.-K. B. Maier, A. M. Joussen, P. W. Rieck,N. Torun, E. Bertelmann

5.1.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2495.1.2 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

5.1.3 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2495.1.4 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2505.1.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2505.1.6 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

6 Katarakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254

6.1 Pathophysiologie der Katarakt-Entwicklung nach Vitrektomie . . . . . . . . 254K. Petermeier, P. Szurman, U. K. Bartz-Schmidt, F. Gekeler

6.1.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2556.1.2 Häufigkeit und Risikofaktoren. . . . . . . . . . . 2556.1.3 Physiologie und Pathophysiologie

der kristallinen Linse . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2566.1.4 Pathophysiologie der Katarakt

nach Vitrektomie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2586.1.5 Ansätze zur Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . 259

6.2 Kombinierte Katarakt- undvitreoretinale Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . 261D. Kook, C. Haritoglou, A. Kampik,T. Kohnen

6.2.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2616.2.2 Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2626.2.3 Biometrie und Auswahl der Intraokular-

linse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2626.2.4 Funktionelle Ergebnisse nach kombinier-

ter versus sequenzieller Chirurgie . . . . . . . 2636.2.5 Intraoperative Komplikationen . . . . . . . . . . 2636.2.6 Postoperative Komplikationen . . . . . . . . . . 2646.2.7 Entscheidung über die Vorgehensweise

im Einzelfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2666.2.8 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267

6.3 Kann ein intrasklerales Implantatund/oder die kombinierte Katarakt-OPdie Langzeitprognose der Visko-kanalostomie beim Glaukomverbessern? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270B. Wojdat, N. Körber, R. Krott

6.3.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2716.3.2 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . 2716.3.3 Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2726.3.4 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2726.3.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275

6.4 Zusammenhang zwischen derTemperatursteigerung bei der Phako-emulsifikation und den auftretendenZellschäden am Hornhautendothel . . . . 277S. Buschschlüter, J. von Eicken, U. Wilhelm,F. Wilhelm, C. Werschnik, R. Schlüter,C. Koch, H. Höh


Inhaltsverzeichnis

13

6.5 Rezidivierende Vorderkammer-und Glaskörperblutung nachKataraktoperation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287M. Remy, A. Sanders, F. H. Hengerer,T. Kohnen

6.5.1 Anamnese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2876.5.2 Befund und Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . 2876.5.3 Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2876.5.4 Therapie und Verlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2876.5.5 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

6.6 Ergebnisse nach Kataraktchirurgiebei Patienten mit Behçet-Erkrankung. . 290O. Saygili, P. Szurman, S. Gieselmann,C. Deuter, M. S. Spitzer, S. Thaler,K. U. Bartz-Schmidt, E. Yoeruek


6.7 Kann eine postoperativ beschleunigteLinsentrübung nach einer Pars-plana-Vitrektomie mit Gas als Tamponadedurch eine konsequente „Gesicht-nach-unten-Lagerung“ vermiedenwerden?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295H. Schaefer, R. Al Dwairi, P. Singh,C. Ohrloff, T. Kohnen, F. Koch

6.7.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2966.7.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2976.7.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2986.7.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3046.7.5 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3046.7.6 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

6.8 Hornhautendothelzelldichtein Abhängigkeit vom Schweregradder Pseudoexfoliation . . . . . . . . . . . . . . . . 306N. Zimmermann, M. Wünscher,U. Schlötzer-Schrehardt, C. Erb

6.8.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3076.8.2 Material und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . 3076.8.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3096.8.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310

7 Refraktive Chirurgie im Kindesalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

7.1 Pseudophakie bei Kindern –Refraktionsentwicklung nachprimärer und sekundärerIntraokularlinsen-Implantation . . . . . . . 315I. Ryseck, B. Wahl, T. Lischka,A. Hassenstein

7.1.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3157.1.2 Patienten/Material und Methoden . . . . . . . 3167.1.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3177.1.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

7.2 Zur Messung der objektiven Refraktionin Zykloplegie im Kindesalter mitSkiaskopie und automatischerRefraktometrie mit dem PediatricAutorefractor und dem Retinomax . . . . 320A. E. Schmidt-Bacher, C. Kahlert, G. Kolling

7.2.1 Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3217.2.2 Patienten und Methoden . . . . . . . . . . . . . . . 3217.2.3 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3227.2.4 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324

Inhaltsverzeichnis

14

1Kapitel 1

Einleitung

1.1 Was ist oxidativer Stress? 16

1.2 Vorderabschnittsbildgebung –Gegenwart und Zukunft 27

1.3 Metaanalyse zur Schätzungder in klinischen Studienzur Kataraktchirurgie zuerwartenden drop out-Rate 28

1.4 Topische Anästhesie in derKataraktchirurgie 35

1.5 Einfluss der Okulopression aufdie Vorderkammerdimensio-nen vor der Kataraktoperationin topischer Anästhesie 42

1 Einleitung

1.1 Was ist oxidativer Stress?Oxidative Tissue Damage

A. J. AugustinAugenklinik, Klinikum Karlsruhe

●VZusammenfassung

Oxidativer Stress im chemischen Sinne beschreibt denZustand der oxidativen Überflutung. Heute wird häufigals oxidativer Stress auch jeder Zustand bezeichnet, dermit einer Erhöhung an Oxidantien oder auch einem Man-gel an Antioxidantien sowohl im Gesamtorganismus alsauch in einem Organkompartiment einhergeht. Vommolekularen Sauerstoff ausgehend werden in entspre-chender Umgebung hochreaktive Metabolite generiert,die entweder direkt schädigend wirken oder die Bildungvon Sekundärreaktionen ermöglichen, die schließlich zuoxidativen Prozessen führen. Die Zelle hat zahlreicheMechanismen und Strategien entwickelt, die potenzielltoxische Sauerstoffspezies auf verschiedenen Stufen ihrerEntstehung oder ihrer Reaktion mit Biomolekülen hem-men oder blockieren sollen. Zahlreiche Krankheitsbilderwerden mit oxidativem Stress in Verbindung gebracht.Das Auge ist im Vergleich zu anderen Organen insofernvermehrt gefährdet, oxidative Schäden zu erleiden, da espermanent mit oxidativen Stimuli umgehen muss. Diebiochemische Zusammensetzung der okulären Struktu-ren ist ein weiterer Faktor, der diese im Vergleich zu an-deren Organen vermehrte oxidative Gefährdung aus-macht. Insbesondere die okuläre bzw. die Netzhautischä-mie, die diabetische Retinopathie sowie die altersbeding-te Makuladegeneration und auch das Glaukom werdenmit oxidativen Prozessen in Verbindung gebracht. Wäh-rend bei der Netzhautischämie die klassischen Generie-rungsmechanismen von Oxidantien von Relevanz sind,gelten diese bei der diabetischen Retinopathie im Hin-blick auf die Generierung oxidativer Metabolite mittler-weile eher als Sekundärreaktionen. Hier stehen heuteGlykosylierungsprodukte (AGEʼs) und die auch oxidativinduzierbare Expression von Wachstumsfaktoren im Mit-telpunkt. Bei der altersbedingten Makuladegenerationscheinen photodynamische Prozesse (v. a. Typ-2-Reak-tion), die von Kindheit an ablaufen und auch durch sicht-bares, v. a. blaues Licht unterhalten werden, mitverant-wortlich für die Entstehung des Krankheitsbilds zu sein.Zusätzlich kann die Induktion des Gefäßwachstums bzw.die Expression von Wachstumsfaktoren über Entzün-dungsreaktionen aber auch oxidativ erfolgen.

●VAbstract

Oxidative stress is defined as an overflow of oxidativemetabolites either in the human body or in a compart-ment of the body. Today this chemical definition hasbeen slightly modified and encompasses an elevation ofoxidative metabolites or a relative deficiency of anti-oxidants. Molecular oxygen is the basis of many highlyreactive oxidative species which are able to directlydamage or lead to the generation of secondary reactionswhich then initiate oxidative processes. The cell hasestablished numerous mechanisms and strategies toantagonise those oxidative processes at different steps.Many diseases have been shown to be either related toor even be initiated by oxidative processes. The eye is athigh risk to be damaged by oxidative mechanisms. Onemajor reason is its permanent exposition to oxidativestimuli. The biochemical composition of ocular structu-res, especially that of the retina (unsaturated fatty acids),is an important factor making the eye more susceptibleas compared to other organs. Ocular ischaemia, ischae-mia or hypoxia of the retina, diabetic retinopathy andglaucoma are important disease entities that are initiatedor propagated by oxidative processes. Ischaemic proces-ses lead to classical reactions of the oxidative pathway.This is no longer believed to be the case in diabetic reti-nopathy. Here, advanced glycation end products (AGE′s)and related species are able to induce oxidative reactionsand the expression of growth factors. In age-related ma-cular degeneration, photodynamic processes that alreadyoccur in childhood are believed to be a major factorcontributing to the pathogenesis of the disease process.In addition, the expression of growth factors and newvessel growth can be initiated via inflammatory reactionsor oxidative metabolites.

1.1.1 Einleitung und DefinitionOxidativer Stress ist ein heute etwas missverständlich ge-brauchter Begriff, der vor etwa 20 Jahren geprägt wurde,um einen Zustand der oxidativen Überflutung zu be-zeichnen. Heute wird häufig als oxidativer Stress jederZustand bezeichnet, der mit einer Erhöhung an Oxidan-tien oder auch einem Mangel an Antioxidantien sowohlim Gesamtorganismus als auch in einem Organkompar-timent einhergeht.

In den letzten Jahren sind zahlreiche Krankheitsbilderals oxidativ induziert bzw. als mit Oxidationsprozessenzusammenhängend identifiziert worden [40], [48]. Ins-besondere gelang es, Zusammenhänge zwischen Entzün-dungsstoffwechsel, immunologischen Phänomenen undOxidationsprozessen herzustellen [1], [7]. Hierbei ist die

Einleitung

1

16

in ▶Tab. 1.1 dargestellte Unterteilung in wesentliche Teil-bereiche für das Verständnis sehr hilfreich (▶Tab. 1.1).

Tab. 1.1 Krankheitsbilder und expositionsbedingte Körperreak-tionen, bei denen oxidative Prozesse nachweislich und relevantbeteiligt sind.

inadäquate Sauerstoffspannung

– Hyperoxie

– Hypoxie

Gifte und Chemikalien

Drogen

Hypo- und Hypervitaminosen

Seneszenzphänomene

akute Entzündungen

chronische Entzündungen

immunologische Prozesse

Strahlung

Umweltphänomene (z. B. Ozonexposition)

Die Flut an Publikationen zum Thema oxidativer Stressbzw. sauerstoffinduzierte oxidative Phänomene ist nichtmehr zu überblicken, dies insbesondere deswegen, weilein Großteil an pathogenetischen Prozessen mit oxidati-ven Phänomenen einhergeht. Die in zahlreichen Publika-tionen angesprochene Sauerstoffproblematik beruht imGrunde darauf, dass der Sauerstoff als ein für Aerobier le-bensnotwendiges Element in seiner originären Form sehrwenig reaktiv ist. Da der Sauerstoff jedoch mit Biomole-külen reagieren muss, ist eine Aktivierung erforderlich.Bei dieser Sauerstoffaktivierung entstehen reaktive Sau-erstoffspezies, die nicht nur in der gewünschten Form re-aktiv sind, sondern durchaus auch aggressiv oder toxischsein können. Dies bedeutet, dass die biologische Nutzungdes Sauerstoffs im aeroben Organismus eine Gratwan-derung darstellt zwischen der Notwendigkeit der Sauer-stoffaktivierung und der potenziellen Toxizität dieses Mo-leküls. Damit wird es klar, dass bestimmte Kompartimen-te des Körpers stärker und andere weniger stark betroffensind. Das Verteilersystem (Blutgefäßsystem) ist ebensostark betroffen wie beispielsweise das Auge, das sowohlmit einem potenziellen sauerstoffaktivierenden Phäno-men arbeiten muss (Licht) als auch eine extrem hohe me-tabolische Aktivität im Lipidstoffwechselbereich an denTag legt.

1.1.2 Die Sauerstoffaktivierungund ihre EnzymkatalyseDer Sauerstoff kann in 4 Reduktionsschritten bis zumWasser reduziert werden (▶Abb. 1.1). Dabei entstehenformal einfach-, zweifach-, dreifach- und vierfachredu-zierte Sauerstoffmoleküle. Diese Sauerstoffmoleküle sindbiophysikalisch in dieser Form in der Regel nicht existent,sondern zu einem großen Teil als Hydroperoxyl-Radikal,als Wasserstoffperoxid, als OH-Radikal oder als Wasser

vorzufinden (▶Abb. 1.1). Die gesamte Redoxspanne vomSauerstoff bis zum Wasser umfasst 815mV. Vereinfachtdargestellt lässt sich somit sagen, dass eine beträchtlicheEnergiefreisetzung stattfindet. Typische Enzyme, die dieSauerstoffreduktion katalysieren, sind die Cytochromoxi-dasen, die 4 Elektronen gleichzeitig auf den Sauerstoffunter Wasserbildung übertragen können. Zahlreiche Oxi-dasen, die Flavinmononukleotid (FMN) oder Flavin-Ade-nin-Dinukleotid (FAD) als Coenzyme enthalten, und auchdie Xanthinoxidase (XOD) gehören zu den Enzymen, dieentweder 1 oder 2 Elektronen auf den Sauerstoff übertra-gen können. Dabei entsteht Superoxid oder Wasserstoff-peroxid. Auf der anderen Seite gibt es Enzyme, die mitZwischenprodukten der Sauerstoffreduktion durchausadäquat reagieren können und dabei zur Entgiftung die-ser reaktiven Sauerstoffspezies beitragen. Erwähnt wer-den sollen hier typische Enzyme, die dieser Katalysenachkommen, wie z. B. die Superoxiddismutasen (SOD),die Katalase und zahlreiche Peroxidasen [6], [37].

Gerade bei der Betrachtung des Sehorgans ist es wich-tig zu wissen, dass es neben der chemisch reduktiven Ak-tivierung des Sauerstoffs auch ein physikalisches Prinzipder Sauerstoffaktivierung gibt: In Anwesenheit bestimm-ter Farbstoffe (Fotosensibilisatoren) und Licht kann ausdem nahezu unreaktiven Grundzustand des Sauerstoffs(Triplet-Zustand) der sehr reaktive Singulettsauerstoff(1ΔGO2) entstehen (▶Abb. 1.2).

Dieser Singulettsauerstoff ist von einer ähnlichen Reak-tivität und von einem ähnlichen Schädigungspotenzialwie das oben bereits erwähnte OH-Radikal. Die Prinzi-pien der Sauerstoffaktivierung kann man demnach wiefolgt zusammenfassen:1. Physikalische Aktivierung zu Singulettsauerstoff.2. Chemisch reduktive Sauerstoffaktivierung unter Bil-

dung von Superoxid (▶Abb. 1.2), welches bei saurempH zum ebenfalls sehr reaktiven Hydroperoxid-Radikalumgewandelt werden kann.

Wasserstoffperoxid kann auf der anderen Seite durch be-stimmte Oxidasen oder auch durch Dismutation von Su-peroxid entstehen. Ferner kann aus dem Wasserstoffper-oxid durch katalysierte Ein-Elektronenübertragung dasreaktive Hydroxyl-Radikal entstehen. Diese Elektronen-

Abb. 1.1 Vier-Elektronenreduktion des Sauerstoffs (a),mögliche, dabei entstehende Radikalspezies (b).

1.1 Was ist oxidativer Stress?

1

17

übertragung auf Wasserstoffperoxid wird vor allem durchÜbergangsmetallionen und Semichinone katalysiert(▶Abb. 1.2).

▶Tab. 1.2 gibt die wesentlichen reaktiven Sauerstoff-spezies wieder (▶ Tab. 1.2, nach [17]).

Tab. 1.2 Wichtige reaktive Sauerstoffspezies.

Spezies Name

O2– Superoxid oder Hyperoxid

HO2– Hydroperoxyl

H2O2 Wasserstoffperoxid

HO. Hydroxyl

RO. R-Oxyl, z. B. Alkoxyl

ROO. R-Dioxyl, z. B. Alkyldioxyl (Hydroperoxyl)

ROOH R-Hydroperoxid1ΔgO2 (auch1O2) Singulettsauerstoff

Um die Ursprungsorte einer oxidativen Überflutung iden-tifizieren zu können, ist es von absoluter Relevanz, diewesentlichen Orte der Sauerstoffaktivierung im Körperzu kennen. Hier sind vor allem mikrosomale und mito-chondriale Elektronentransportsysteme zu nennen. Dasmikrosomale Elektronentransportsystem hat die Aufgabe,bestimmte aromatische und nicht aromatische Molekülezu hydroxylieren (P-450-System). Dieses mikrosomaleSystem gilt als besonders kritisch, da es mit zahlreichentoxischen Metaboliten im Stoffwechselweg einhergeht.Die Bedeutung der Sauerstoffaktivierung in den Mito-chondrien dient im Wesentlichen der Energiegewinnung.Ohne an dieser Stelle weitere Details zu nennen, soll den-noch erwähnt werden, dass sich toxische Sauerstoffmeta-bolite über 2 Ebenen auswirken können:

1. direkt durch die Schädigung lebenswichtiger Moleküle,Enzyme und Strukturen,

2. über die Schädigung von Regulatormolekülen.

Gerade die Schädigung von Regulatormolekülen schränktdie Reparaturleistungen der Zelle unter Umständen sodramatisch ein, dass oxidative Prozesse nicht nur Stoff-wechselwege beeinflussen, sondern auch die Reparatur-leistung von veränderten DNA-Molekülen in der Weisebeeinflussen können, dass Entartungen möglich werden[20].

Auf diese eingeschränkten Reparaturleistungen der le-benden aeroben Zelle hat der Organismus reagiert undMechanismen entwickelt, die dieser eingeschränkten Re-paraturleistung entgegenwirken sollen. So werden unteroxidativen Bedingungen (oxidativer Stress) bestimmteEnzyme aktiviert, die die schädigenden Mechanismen au-ßer Kraft setzen sollen.

Im Folgenden soll zunächst die Sauerstoffaktivierungund ihre Interaktion mit anderen Stoffwechselwegennoch etwas genauer beleuchtet werden.

Zu erwähnen sind Leukozyten und Makrophagen eben-so wie bakterielle Elektronentransportketten, die eben-falls an der Sauerstoffaktivierung beteiligt sind.

Des Weiteren muss unbedingt hervorgehoben werden,dass das Superoxid-Anion-Radikal eine ganz besondereRolle für die Toxizität von Sauerstoffderivaten spielt.Manche Autoren bezeichnen das Superoxid-Anion-Radi-kal sogar als Zentralpunkt des oxidativen Stresses. Es ent-steht aus der monovalenten Reduktion des Triplettgrund-zustands und der anschließenden Dismutation zum Was-serstoff. Interessanterweise dismutiert dieses Molekülspontan zum Wasserstoffperoxid. Unter Enzymkatalysekann aus dem Superoxid und dem Wasserstoffperoxidauch das Hydroxyl-Radikal entstehen. Unter anderen Be-dingungen, z. B. über die Reaktion von unterchlorigerSäure und Wasserstoffperoxid, kann Singulettsauerstoffals reaktive Spezies entstehen. All diese intermediärenSauerstoffspezies sind zu irgendeinem Zeitpunkt einmalaus dem Superoxid entstanden, oder sie wurden durchSuperoxid reduktiv oder oxidativ gebildet. Die SpeziesWasserstoffperoxid, OH-Radikal, Superoxid und Singu-lettsauerstoff sind, wie man heute weiß, beteiligt an Ver-änderungen der DNA, an Veränderungen von Proteinenund an Veränderungen von Lipiden. Demzufolge könnenMutagenität, Karzinogenität, Enzymschädigungen, Mem-branschädigungen und die Schädigung wesentlicher Or-ganellen letztlich auf diese reaktiven Sauerstoffspezieszurückgeführt werden (▶Abb. 1.3, nach [17]).

Die oben erwähnten Regulatormoleküle sind selbstnicht direkt von einer nicht toxischen in eine toxischeForm überführt worden. Vielmehr existiert bei einerSchädigung dieser Moleküle ein eingeschränktes Opera-tionsniveau der betroffenen, zu regulierenden Stoffwech-selwege. Wie im Folgenden darzustellen sein wird, ist beioxidativen Schädigungen die Reparaturleistung der Zelle

Abb. 1.2 Prinzipien der Sauerstoffaktivierung.

Einleitung

1

18

besonderen Herausforderungen ausgesetzt. Ist diese Re-paraturleistung über die Veränderung von Regulatormo-lekülen eingeschränkt, kann es ebenfalls zu den oben an-gesprochenen Veränderungen kommen.

1.1.3 Schutz- und Reparatur-mechanismen der ZelleDie Zelle hat Mechanismen und Strategien entwickelt, diepotenziell toxische Sauerstoffspezies auf verschiedenenStufen ihrer Entstehung oder ihrer Reaktion mit Biomole-külen hemmen oder blockieren sollen.

Eine solche antioxidative Strategie kann man untertei-len:1. Kleine Moleküle, die als Radikalfänger fungieren [38],

[46].2. Enzyme, die mit bestimmten aktivierten Sauerstoff-

spezies reagieren und diese in weniger toxische Ver-bindungen überführen.

3. Rekonstitutionssysteme (Elektronentransportketten),die Sauerstoffradikalfänger reaktivieren [47].

4. Reparatursysteme, die nach bereits vollzogener Scha-denssetzung die Schadstellen reorganisieren (reparie-ren) und geschädigte Moleküle aus dem Organismusentfernen.

Unter verschiedenen physiologischen und pathophysiolo-gischen Bedingungen und damit natürlich auch zu ver-

schiedenen Zeitpunkten sind die unterschiedlichen Me-chanismen des Oxidationsschutzes wirksam. Folgendewichtige Kriterien werden für eine effektive Schutzwir-kung genannt [13]:1. Der Radikalfänger muss seinen Wirkort bzw. das be-

treffende zelluläre Kompartiment, in dem freie Radika-le produziert werden, permeieren können.

2. Der Radikalfänger muss zur richtigen Zeit an der rich-tigen Stelle sein, denn die Halblebenszeiten der reak-tiven Sauerstoffspezies sind relativ kurz.

3. Das Radikalfängersystem bzw. die Antioxidantienmüssen eine im Vergleich zur Schädigungswirkunggünstige Reaktionskonstante zweiter Ordnung mitdem freien Radikal aufweisen, um mit der Schädigungin Konkurrenz treten zu können.

4. Der Radikalfänger muss zur richtigen Zeit am richtigenOrt eine geeignete Konzentration erreichen, um ebenin der unter drittens aufgeführten Reaktion zweiterOrdnung einen Großteil der schädigenden Radikaleabfangen zu können.

1.1.4 NiedermolekulareAntioxidantienMan kann die oben bereits erwähnten niedermolekula-ren Antioxidantien einteilen in Tokopherole, Flavonoide,Phenolsäuren und andere pflanzliche Inhaltsstoffe, syn-thetische phenolische Antioxidantien, aromatische Ami-

Abb. 1.3 Superoxidanionradikal als Aus-gangspunkt und Zentrum oxidativerSchädigungen (nach [17]).


1

19

ne und Heterozyklen und andere niedermolekulare, be-sonders für den Säugetierorganismus wichtige Verbin-dungen. Bei Letzterem ist hervorzuheben, dass unter die-ser Rubrik Ascorbinsäure, Glutathion, Harnsäure und Re-tinsäure zusammengefasst werden. Es ist in dieser kurzenZusammenfassung nicht möglich, auf alle Antioxidantienim Detail einzugehen. Daher werden exemplarisch einzel-ne Moleküle etwas detaillierter besprochen. Ein hoch-interessantes Molekül im Antioxidationsstoffwechel istdie Ascorbinsäure, die nicht nur über ihre direkten Radi-kalfängereigenschaften Bedeutung erlangt hat. Sie dientdes Weiteren der Stabilisierung von Eisen, das in zellulä-res Ferritin eingebaut wird. Darüber hinaus erhöht sie dieVerfügbarkeit von abgelagertem Eisen gegenüber ver-schiedenen Chelatoren. In einem anderen Zusammen-hang ist die Haupteigenschaft der Ascorbinsäure zu nen-nen: Es werden freie Radikale geradezu ausgelöscht oderoxidierte Metaboliten, wie z. B. Glutathion oder Tokophe-rol über Ascorbinsäure wieder reduziert.

Bei der Regenerierung von Tocopherol kommt der As-corbinsäure eine zentrale Funktion zu, wie sie im inter-mediären Metabolismus für das NADH oder NADPH be-kannt ist. Oxidative zelluläre Schädigungen treten letzt-lich erst dann auf, wenn der Ascorbinsäurepool zu einembeachtlichen Prozentsatz über die Dehydroascorbinsäu-renstufe hinaus oxidiert worden ist. Somit gehört Ascor-binsäure nicht nur zu den kleinen Molekülen (sieheoben), sondern auch zu den Rekonstitutionssystemen. ImGegensatz zur Ascorbinsäure, die vor allem im wasserlös-lichen, plasmatischen Raum sowohl als direktes Antioxi-dans als auch als Regenerationsmolekül wirkt, ist das Al-pha-Tocopherol ein Radikalfänger, dessen Wirkung imWesentlichen auf lipophile Membranbereiche beschränktist. Das Alpha-Tocopherol durchläuft ähnlich wie Ascor-binsäure mehrere Redoxstufen, wobei diese Redoxstufenbei der Interaktion mit Lipidhydroperoxid und Alkoxy-Radikalen auftreten können. Um ausreichend reagierenzu können, muss Tocopherol sterisch günstig in die Mem-bran eingebaut werden. Es stellt also ein Präventivumdar; nur nach Einbau in die Membran können die unge-sättigten Fettsäuren vor einer oxidativen Attacke ge-schützt werden.

Ein weiteres, für die menschliche Zelle durchaus wich-tiges und sehr effektives Antioxidans ist die Harnsäure,die ein guter Quencher („Fänger“) von Singulettsauerstoffist [21]. Mit Ascorbinsäure, Alpha-Tocopherol und Harn-säure (bzw. Urat) steht ein vielseitig verwendbares undbeinahe ubiquitär aufzufindendes oxidatives System zurVerfügung, das über die Ascorbinsäure-Dehydrogenasemit dem NADPH- und dem NADH-Pool in Verbindungsteht. Die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase fungierthier als Schlüsselenzym.

Der Vollständigkeit halber und auch weil diese Mole-küle als Nahrungsergänzungsmittel angeboten werden,sollen kurz die Flavonoide besprochen werden. Flavono-ide gehören zur Gruppe der Polyphenole und können

ausgezeichnete bzw., abhängig von der Anzahl der Hy-droxylgruppen, mittelmäßige Radikalfänger sein. Ver-schiedene Arbeitsgruppen [28] haben die Wirkungsweisevon Flavonoiden auf Xanthinoxidase-abhängige Destruk-tionseffekte näher studiert. Hierbei konnte die Relevanzdieser Moleküle für den Organismus sehr schön gezeigtwerden. Es handelt sich hierbei sowohl um Radikalfän-gereigenschaften als auch um die direkte Hemmwirkungauf Enzyme. Somit stellen die Flavonoide neben der Tat-sache, dass sie zu den niedermolekularen Antioxidantiengehören, auch einen wesentlichen Bestandteil der anti-oxidativen Strategie in dem Sinne dar, dass sie in den En-zymstoffwechsel (▶Abb. 1.4) auf verschiedenste Weiseeingreifen können.

Interessanterweise spielen sie auch eine Rolle bei derHemmung verschiedener Lipoxigenasesysteme, die wie-derum eine ganz wesentliche Verbindung zwischen im-munologischen Effekten, Entzündungsstoffwechsel undoxidativen Prozessen darstellen (▶Abb. 1.5).

In diesem Zusammenhang und der Vollständigkeit hal-ber sind bereits in den 80er-Jahren des letzten Jahrhun-derts entdeckte, interessante Phänomene der Tetrazykli-ne zu berichten [62]. Sie scheinen sich nicht nur zur Be-handlung verschiedener Formen der Arthritis zu eignen,sondern wirken auch bei verschiedenen anderen infek-tiös-entzündlichen Erkrankungen hocheffizient. Diese Ef-fekte korrelieren nicht direkt mit dem Keimspektrum.Der Effekt der Tetrazykline wird einem schützenden Ef-fekt der Alpha-1-Antiproteinase zugeschrieben. Dieser Ef-fekt scheint über eine Hemmung der unterchlorigen Säu-re, eines der stärksten Oxidantien des menschlichen Kör-pers, bewerkstelligt zu werden (▶Abb. 1.5).

1.1.5 Kooperative und synergisti-sche Funktionen von AntioxidantienAls hochrelevantes, integriertes System, das Bestandteilzahlreicher radikalischer Reparaturmechanismen ist, istdas System aus Vitamin E, Vitamin C und NADH zu nen-nen. Hier findet man eine Elektronenschaukel vom ge-schädigten Molekül zu Vitamin E (es entsteht radika-lisches Vitamin E), zu Vitamin C (es entsteht radikalischesVitamin C), zu NADH (es entsteht NAD.).

NAD. wird dann über die bekannten Wege regeneriert.Dieses System spielt insbesondere bei der Lipidperoxida-tion bzw. deren Antagonisierung eine ganz wichtige Rolle[14].

In ähnlicher Weise wie das Alpha-Tocopherol durch dieAscorbinsäure geschützt wird, wird die Ascorbinsäurewiederum durch Glutathion geschützt.

Als weitere wesentliche Säule der antioxidativen Stra-tegie wurde bereits oben die Enzymkatalyse erwähnt.Diese wesentliche Säule der Entgiftung von reaktivenSauerstoffspezies wurde im Zusammenhang mit den klei-nen Antioxidantien bereits mehrfach angesprochen.

Einleitung

1

20

▶Abb. 1.6 gibt eine Übersicht über die „einfache“ antioxi-dative Strategie des Organismus (▶Abb. 1.6, nach [17]).

Das sekundäre Sauerstoffentgiftungssystem, also derAbbau geschädigter Moleküle und die Regeneration vonSchadstellen ist sicher der komplexeste Teil der antioxi-dativen Strategie. Er beinhaltet Neusynthesen von irre-versibel geschädigten Molekülen sowie die DNA-Repara-tur. Während der Abbau und die Reparatur peroxidase-geschädigter Lipidmembranen noch einleuchtend undmolekularbiologisch leichter vorstellbar sind, stellt derhochkomplexe Vorgang der DNA-Reparatur den Organis-mus vor enorme Herausforderungen [58]. Hier stehen wirerst am Anfang der Aufklärung der Reparaturmechanis-men, sodass im Rahmen dieser Arbeit nicht detailliert da-rauf eingegangen werden soll. ▶Abb. 1.4 gibt einen sche-matischen Überblick über das antioxidative Entgiftungs-system (▶Abb. 1.4, nach [17]).

1.1.6 Relevante oxidative undantioxidative Prozesse im Sehorgan(ohne Glaukom)Im Folgenden sollen exemplarisch 3 retinologischeKrankheitskomplexe besprochen werden, bei denen oxi-dativer Stress eine wichtige Rolle spielt. Die Auswahl er-folgte insbesondere auch wegen der Phänomene, die bei

oxidativen Prozessen im Zusammenhang mit dem Glau-kom als relevant erachtet werden. Die lichtinduziertenphotodynamischen Prozesse bei der Kataraktentstehungsind ausführlich an anderer Stelle besprochen [5].

1.1.7 IschämieOxidative Schäden spielen auch bei akutischämischen Er-krankungen der Netzhaut eine wichtige Rolle [4]. Die beiVerschlüssen des arteriellen Schenkels identifizierten Ra-dikalquellen sind denen der kardialen Ischämie ähnlich(z. B. Xanthinoxidase, eisenabhängige Reaktionen, Ent-zündungsreaktionen etc.). Wegen der nur extrem kurzenZeit, in der die Netzhaut eine Sauerstoffminderversor-gung toleriert, ist die Erhöhung des Sauerstoffangebotsein sinnvoller therapeutischer Ansatz. Man geht zwar da-von aus, dass die Netzhaut nach ischämischen Ereignissenohnehin meist relativ schnell reperfundiert ist, jedochaufgrund des sogenannten postischämischen No-reflow-Phänomens (vereinfacht: Vasospastik nach Gefäßver-schluss) [52] nur unzureichend mit Sauerstoff versorgtwird. Es existieren bisher keine umfassenderen Arbeitenzur Beteiligung von Sauerstoffradikalen oder zur antioxi-dativen Therapie bei retinalen Venenverschlüssen, wenn-gleich die Beteiligung von Entzündungsprozessen bei die-sem mehr chronischen Krankheitsbild mittlerweile als er-

Abb. 1.4 Das antioxidative Entgiftungssystem (nach [17]).


1

21

ATP

AMP

Adenosin

Inosin

XO

Hypoxanthin + O2▪_

XO

Xanthin + O2▪_

XO

Harnsäure + O2▪_

Ischämie

O2·_

SOD

Photodynamische Reaktionen

H2O2

HWR + H 2O2 + Fe 3+

OCl-

OHO2

1△g

Katalasen, Peroxidasen

H2O

Ferritin

Lactoferrin

Transferrin

(S ättigung)

Hämorrhagie

(Hämoglobin)

O21△g

Oxidativer G

ewebeschaden

O21△g

OH·

Phagozyten

aktiviertPhagozyten

Aktivierung

Arachidonsäure

Aktivierung

durch Zell -

Membran-

schädigung

Lipid

peroxide

HETE ’S

HPETE ’S

LTB 4

Phospho -

lipase A 2

C 3

Plasma

lipid

+ O2▪_

Protease

Plasmin

+NADP NADPH

HMP

“Oxidativer Burst ”

(Respirativer Burst)

PGG 2PGH 2 + O2

1△g + OH ·

PG -Hydroperoxidase

Hydroperoxyarachidonsäure

5-HPETE+ +

LTA 4-Hydrolase

Hydroxyarachidonsäure + OH ·5-HETE

LTA 4 LTB 4

+

MPO + Cl -

( )

HOCl-

+ O 2 Cl-

+ O 2

1

2

3

4

6

5

Xanthinoxidase-Mechanismus

Eisenabhängige Produktion von Sauerstoffradikalen

Myeloperoxidase -StoffwechselwegPhagozytenkontrollierter Stoffwechselweg

Lipoxygenase

Cycloxygenase

FR + Fe 2+

O2▪-

Abb. 1.5 Biochemische Reaktionen, die zu oxidativen Schäden führen können. (1) Ischämie (XO=Xanthinoxidase), hier entstehen freieRadikale beim Abbau energiereicher Phosphate, da das Enzym XO keine Reduktionsäquivalente, sondern molekularen Sauerstoffreduziert; (2) eisenabhängige Reaktionen (FR = Fenton-Reaktion; HWR=Haber-Weiss-Reaktion]) bei einem Eisenüberangebot fungierenauch die Eisenspeicherenzyme als Promotoren eisenabhängiger oxidativer Prozesse; (3) Phagozytenaktivierung (C 3 =Komplement C3),durch eine „Feedbackschleife“ wird dieser Prozess selbstunterhaltend; (4) Myeloperoxidasereaktion (MPO=Myeloperoxidase), dasEnzym Myeloperoxidase formiert die unterchlorige Säure, das stärkste Oxidans des menschlichen Körpers; (5) Arachidonsäurestoff-wechselweg (PG = Prostaglandin; LT = Leukotrien), unter bestimmten Umständen läuft der Cyclooxygenaseweg bevorzugt ab,verschiedene Zwischenprodukte dieses Stoffwechselwegs sind zur Oxidation körpereigener Moleküle befähigt; (6) PhotodynamischeReaktionen.

Abb. 1.6 Die einfache antioxidative Strate-gie. Mittels Superoxiddismutase (SOD) undKatalase (KAT) wird der notwendige Elek-tronentransfer katalysiert.

Einleitung

1

22

wiesen gilt und auch therapeutisch genutzt wird. So be-stehen auch gewisse Ähnlichkeiten zu den biochemischenSpät-Veränderungen der proliferativen diabetischen Reti-nopathie (siehe dort). Neben der Ischämie ist sicherlichauch Eisen (intraretinale Blutungen) ein wesentlicherSchädigungsfaktor.

1.1.8 Diabetische RetinopathieDie Bedeutung oxidativer Mechanismen bei der Patho-genese der diabetischen Retinopathie gilt als erwiesen.Allerdings ist es bislang nicht gelungen, ein antioxidativesKonzept zu entwickeln. Einerseits wird die Erkrankungwegen der Mangelperfusion zu den chronischen ischä-mischen Erkrankungen gezählt, andererseits werdenStoffwechselprodukte generiert, die oxidative Reaktioneninitiieren bzw. unterhalten können. Hinzu kommt nochder neovaskuläre Stimulus. Man kann also nur wenigeBefunde/Erkenntnisse von anderen Organen ableiten.Wichtig bei der Betrachtung ist auch die Erkenntnis, dassoxidative Metabolite direkt und indirekt auch als neovas-kulärer Stimulus fungieren können. Seit mehr als 25 Jah-ren geht man davon aus, dass oxidative Prozesse an derPathogenese zahlreicher diabetischer Gefäßveränderun-gen beteiligt sind. Bei den früheren Untersuchungen wares aufgrund des lückenhaften Kenntnisstands nicht mög-lich, zwischen Ursache und Folge zu unterscheiden [8],[11], [12], [29], [39], [51]. Den Schwerpunkt dieser Be-trachtung stellen v. a. diabetische Netzhautveränderun-gen dar, und hier der mögliche Zusammenhang zwischenoxidativen Prozessen und der Produktion wachstumsför-dernder Zytokine, der als Kandidaten für den von Michel-son 1948 geforderten Faktor X angesehen wird [42]. Einweiterer Hinweis auf oxidative Reaktionen im Rahmendes Diabetes mellitus [25], [30], [31], [33], [54] ist dieAktivierung von Thrombozyten mit der Freisetzung vonVasokonstriktoren und konsekutiver Hypoxie und der Ini-tiation oxidativer Prozesse.

Eine wichtige Rolle spielt auch die Aktivierung von Mo-nozyten mit der Freisetzung der Zytokine Interleukin-1und Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha, die auf Endothelienzytotoxisch wirken. TNF-alpha ist in Proliferationen ab-hängig von der Aktivität der Erkrankung nachweisbar [2].Monozyten können außerdem Oxidationsreaktionen ini-tiieren.

Das Ausmaß der Produktion von Peroxidationsproduk-ten im Rahmen des Diabetes mellitus korreliert positivmit der Blutzuckereinstellung (glykosyliertes Hämoglo-bin, HbA1c) [27], [61]. Das bereits erwähnte Ursache-Fol-ge-Problem existiert immer noch. Ist der oxidative Stressbeim Diabetes mellitus das Ergebnis einer vermehrtenProduktion reaktiver Sauerstoffspezies im Rahmen derErkrankung, oder resultiert der oxidative Stress zumin-dest teilweise aus einer verminderten Fähigkeit des Orga-nismus, den oxidativen Stress zu antagonisieren? Für bei-de Ansätze existieren zahlreiche Hinweise. Eine zentrale

Stellung nimmt die Bildung von Produkten der nicht en-zymatischen Glykosylierung ein. Dies ist ein Stoffwechsel-weg, dessen Bedeutung erst in jüngster Zeit geklärt wur-de. Heute wird zwischen reversiblen, sog. frühen Glyko-sylierungsprodukten, die zunächst als Schiff-Basen, spä-ter als etwas stabilere Ketoamine, sog. Amadori-Produkte,vorliegen und den irreversiblen sog. „advanced Glykosy-lierungs-Endprodukten“ (AGE) unterschieden. Nur amRande sei erwähnt, dass AGE auch bei der Pathogeneseder altersbedingten Makuladegeneration zunehmend un-tersucht werden und auch hier eine nicht unwesentlicheBedeutung zu haben scheinen. Da die frühen Glykosylie-rungsprodukte mit dem Blutglukosespiegel korrelieren,erreichen sie bei guter Blutzuckereinstellung Normalwer-te. Die AGE entstehen durch Dehydratation, Kondensationund molekulare Umlagerungen. Sie binden irreversibel anProteine und akkumulieren bevorzugt in den Gefäßwän-den. Die AGE sind verantwortlich für die Aktivierung vonMakrophagen mittels zahlreicher Zytokine, können selbstoxidative Reaktionen induzieren [12], [24] und die Pro-duktion von VEGF steigern [26].

Bei Diabetikern sind einige antioxidative Schutzsyste-me vermindert [8], [29], [51]. Die unter hyperglykä-mischen Bedingungen vermehrt ablaufende Sorbitpro-duktion mit dem Verbrauch von Reduktionsäquivalenten,die für die Funktion von antioxidativen Schutzmechanis-men gebraucht werden, spielt in diesem Zusammenhangeine wichtige Rolle. In einer Pilotuntersuchung konntegezeigt werden, dass sich bei Diabetikern das Risiko derEntwicklung einer Retinopathie durch eine Vitamin-E-Einnahme statistisch signifikant reduzieren lässt. Zwi-schen dem antioxidativen Defizit und den erhöhten Blut-zuckerspiegeln zeigte sich eine eindeutige Korrelation.Von dieser Arbeitsgruppe wurde ein Antioxidationsscorevorgeschlagen, der bei Gesunden 2,7, bei Patienten mitMikroalbuminurie 1,4 und solchen ohne Nierensympto-me 1,7 betrug [19]. In anderen Untersuchungen konntenkeine bzw. sogar negative Effekte der Antioxidation ge-zeigt werden, ein Problem, das grundsätzlich immer auf-treten kann. Viele Antioxidantien können unter bestimm-ten Umständen oder bei entsprechender Dosierung eineprooxidative Wirkung entfalten [41].

Eine wesentliche Frage bleibt: Üben beide Faktoren,VEGF und oxidative Metabolite, oder nur einer von bei-den eine Regulationsfunktion aus? Oxidativer Stress regu-liert die VEGF-Expression [10], [53], [64]. Dies gilt auchfür Glykosylierungsprodukte, die bei Diabetes mellitusvermehrt gebildet werden [26]. Die oxidativ induziertevermehrte VEGF-Expression kann auch durch Antioxi-dantien verhindert werden [35]. Auf der anderen Seiteexistieren zahlreiche Hinweise auf die mögliche Induk-tion eines oxidativen Schadens durch VEGF. So kann VEGFdie Anlagerung von aktivierten Monozyten und Granulo-zyten an das Gefäßendothel über sog. Adhäsionsmolekülefördern [59] und möglicherweise über entzündungs-abhängige Stoffwechselwege einen oxidativen Schaden


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23

hervorrufen. Zusätzlich besteht die Möglichkeit, dassüber aktivierte Granulozyten und Monozyten Kapillar-verschlüsse verursacht werden.

Weitere Untersuchungen müssen nun zeigen, welchetherapeutischen Ansätze neben der guten Stoffwechsel-kontrolle, der direkten Beeinflussung durch Angiogenese-hemmer und/oder die Antioxidation, sinnvoll sind. BeideAnsätze können sicherlich noch durch eine konsequenteAntiinflammation unterstützt werden.

1.1.9 Die altersbedingteMakuladegeneration (AMD)Exemplarisch soll hier nur der chronische Lichtschadenbesprochen werden. Hier spielen photodynamische Reak-tionen eine wichtige Rolle. Die bei chronischer Lichtexpo-sition praktisch ausschließlich die Makula betreffendeSchädigung erklärt man heute u. a. dadurch, dass dasAuge einfallendes Licht immer auf ein Netzhautzentrumfokussiert. Dies geschieht unabhängig davon, ob sich dortauch die Makula befindet oder nicht [67]. Außerdem un-terhalten die Pigmente von Zapfen und Stäbchen selbstbestimmte photodynamische Prozesse über die Absorp-tion von Photonenenergie [55], [67]. Für die Rezeptorender Netzhautperipherie liegen hierzu ausführliche expe-rimentelle Untersuchungen vor. Das Retinal fungiert dortals Photosensibilisator [43], [44], während im Bereich derMakula dem Lipofuszin (s. u.) die wesentliche Bedeutungals Photosensibilisator zukommt. Bei längerer Belichtungkommt es über die bereits angesprochene (s. o.) Typ-2-Reaktion zur Singulettsauerstoffbildung [22], [56]. NachBeleuchtung der Netzhaut mit starken Lichtquellen lassensich bereits nach relativ kurzer Zeit sowohl histologischals auch biochemisch Schäden nachweisen [63], [65]. Esexistieren neben der Beaver Dam Study weitere fundierteepidemiologische Hinweise, die diesen Sachverhalt unter-mauern helfen. Eine Übersicht gibt die Arbeit von Evans[18].

Im Linsenkern konnte die lichtinduzierte Produktionvon lipofuszinähnlichen Pigmenten zweifelsfrei nach-gewiesen werden. Lipofuszinablagerungen finden sichebenfalls im retinalen Pigmentepithel und sind bereitsbeim jungen Menschen nachweisbar [66]. Das Fortschrei-ten der altersbedingten Makuladegeneration (AMD)könnte somit davon abhängen, wie viel Lichtenergie imLaufe des Lebens zum einen für die weitere Lipofuszin-produktion und zum anderen für das Lipofuszin zur di-rekten Sauerstoffaktivierung zur Verfügung gestellt wird.Für das bessere Verständnis der Pathogenese der AMDdurch photodynamische Prozesse sind 4 Faktoren im Zu-sammenhang zu sehen: Lipofuszin, Melanin, biochemi-sche Adaptation und das Makulapigment [5]. Lipofuszinist ein potenter Photosensibilisator, der im Laufe des Le-bens zunimmt, Melanin und Makulapigment sind Ab-wehrmechanismen der Netzhaut, die im Laufe des Lebensabnehmen. Das Phänomen der biochemischen Adaptation

beschreibt die Tatsache, dass bei jüngeren Menschen imBereich der Makula eine erhöhte Konzentration an Antio-xidantien und eine erniedrigte Konzentration an einerbestimmten Fettsäure (jeweils im Vergleich zu älterenMenschen) vorliegt. Diese Fettsäure ist aufgrund ihrerMolekularstruktur (vermehrt ungesättigte Bindungen)besonders gefährdet, oxidativ geschädigt zu werden. Dieangesprochenen Konzentrationenverschiebungen sinddie Grundlage der biochemischen Lichtadaptation [15],[16], [34]. Als physiologische Schutzeinrichtung tauschtder Organismus die anfälligste aus der Gruppe dieserFettsäuren gegen eine „widerstandsfähigere“ aus. Im Al-ter sind in diesem besonders lichtexponierten Netzhaut-bereich die beiden Schutzeinrichtungen (erhöhte Antioxi-dantienkonzentration, veränderte Fettsäurezusammen-setzung) nicht mehr nachweisbar. Allerdings hat sich dieTransmissionseigenschaft der Linse im Erwachsenenalterdahingehend verändert, dass energiereiches Licht ver-mehrt absorbiert wird (s. o.). Der weggefallene Schutz-mechanismus wird also durch einen anderen ersetzt [9].Ein weiterer in diesem Zusammenhang zu sehender Me-chanismus ist die inverse Beziehung zwischen Lutein/Zeaxanthin und Linsendichte [23]. Zusammenfassendkann festgehalten werden, dass die altersbedingten Ver-änderungen der Faktoren Lipofuszin, Melanin, biochemi-sche Adaptation und Makulapigment in das Konzept derPathogenese der AMD über oxidative Mechanismen pas-sen. Im Folgenden soll kurz auf weitere antioxidativeSchutzmechanismen und mögliche therapeutische Ansät-ze eingegangen werden.

Die relevanten Sauerstoffradikalfänger der mensch-lichen Netzhaut sollen hier nur kurz erwähnt werden:Superoxiddismutase liegt in höchster Konzentration inden Außensegmenten der Stäbchen vor [50]. Glutathion-peroxidase findet sich in der Netzhaut und im retinalenPigmentepithel [3], während Ascorbatperoxidase, dieH2O2 reduziert, im retinalen Pigmentepithel und in derAderhaut nachgewiesen werden konnte [32]. Die Katala-seaktivität im retinalen Pigmentepithel ist im Vergleichzu anderen okulären Geweben am höchsten und nimmtmit zunehmendem Alter deutlich ab [36]. Die Vitamine Cund E sind im Glaskörper und in den Lipidmembranender Photorezeptoraußensegmente in hohen Konzentra-tionen vorhanden [45], [49], [57], [60]. Offenbar könnendie genannten Schutzmechanismen trotz ihrer hohenKonzentration einen über das physiologische Maß hi-nausgehenden bzw. lang dauernden oxidativen Schadennicht verhindern [67] und stellen vermutlich, wie bei denPflanzen, den adäquaten Schutzmechanismus eines Or-gans dar, dessen physiologischer Stimulus – Licht – eineschädigende Wirkung ausübt. Eine Supplementierung istdaher nicht nur wegen der bereits vorliegenden hohenSpiegel problematisch, sondern birgt auch das Risikonicht genau vorhersehbarer systemischer Nebenwirkun-gen.

Einleitung

1

24

▶Abb. 1.5 versucht einen sicherlich unvollständigenÜberblick über den derzeitigen Kenntnisstand und diewesentlichen Zusammenhänge verschiedener Reaktions-wege bei oxidativen Schäden des Auges zu geben(▶Abb. 1.5, nach [5]).

InteressenkonfliktNein.

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eingereicht 3.11.2009akzeptiert 25.12.2009

Schlüsselwörter

● oxidativer Gewebeschaden● Sauerstoff● Antioxidantien● Diabetes mellitus● altersbedingte Makuladegeneration

Key words

● oxidative tissue damage● oxygen● anti-oxidants● diabetes● age-related macular degeneration

Quellenangaben

DOI http://doi.org/10.1055/s-0029-1245125Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: 90–98© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ·ISSN 0023-2165

Die PDF-Dateien der Originalpublikationen finden Sieunter diesem Link: eref.thieme.de/9783132031012.Bitte schalten Sie das Buch in der eRef zuvor mit demZugangscode frei, den Sie im vorderen Buchdeckel fin-den. Rufen Sie dann die PDFs über die Druckfunktion ab.Beachten Sie außerdem die Originalpublikationen in denjeweiligen Fachzeitschriften.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Albert J. AugustinAugenklinik, Klinikum KarlsruheMoltkestraße 9076133 KarlsruheTel.: + + 49/7 21/9 74 20 01Fax: + + 49/7 21/9 74 20 09

Einleitung

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26

1.2 Vorderabschnitts-bildgebung –Gegenwart und ZukunftAnterior Segment Imaging – Present and Future

Nachdem wir im letzten Themenheft „Neue Technolo-gien“ im Dezember 2010 aus dem Bereich der Mikrosys-temtechnik über neue intelligente Implantate in der Au-genheilkunde berichteten, stellen wir in dieser Ausgabeinnovative Entwicklungen aus der Vorderabschnittsbild-gebung vor. Wie auch in der Mikrosystemtechnik basie-ren die vorliegenden Arbeiten auf einer intensiven Zu-sammenarbeit mehrerer wissenschaftlicher Fachrichtun-gen, denn Multidisziplinarität bildet eine wesentlicheGrundlage zur Innovation. Ausgehend von etabliertenMethoden der klinischen Praxis werden in diesem The-menheft einige zukunftsträchtige Lösungsansätze für dieVorderabschnittsbildgebung in ihrer Komplexität auf-gezeigt.

Die Scheimpflugfotografie leistet bereits seit den 90er-Jahren wertvolle Dienste in der klinischen Diagnostik. Zu-nehmend etabliert sich hier das Vorderabschnitts-OCT alslaserbasierte Technologie. Inwieweit diese Technologienals komplementär oder konkurrierend anzusehen sind,wird im Betrag von A. Langenbucher und Kollegen an-hand anschaulicher Beispiele dargestellt.

Die konfokale Laserscanning-Mikroskopie ermöglichteine In-vivo-Hornhautmikroskopie über die Auflösungder konventionellen Spaltlampenmikroskopie hinaus. Diezunehmende Verbreitung dieser relativ spezialisiertenTechnologie hat zu einem breiten Anwendungsspektrumin der experimentellen Augenheilkunde geführt. Die Bei-träge von B. Köhler vom Karlsruher Institut für Technolo-gie und A. Zhivov aus der Universitätsaugenklinik Rostockzeigen Entwicklungsschritte und die Anwendung dieserjungen Technologie bei der quantitativen Analyse derkornealen Nervenfaserstrukturen auf. Hier scheint sichherauszukristallisieren, dass dieses Fenster zum periphe-ren Nervensystem zukünftig als nicht invasive Methodefür eine Analyse verschiedenster neurodegenerativer Er-krankungen genutzt werden kann.

Die Magnetresonanztomografie ist ein seit Jahren etab-liertes Verfahren in der medizinischen Bildgebungmit denVorteilen eines sehr hohenWeichteilkontrasts ohne Strah-lenbelastung. Im Novemberheft der Klinischen Monats-blätter für Augenheilkunde wurde bereits über den Nut-zen der Magnetresonanztomografie in der neuroophthal-mologischen Diagnostik berichtet. Weiterhin findet dieMagnetresonanztomografie aktuell Anwendung bei derBeurteilung der Orbita und im Rahmen der Sehbahndiag-nostik. Die zunehmende Verfügbarkeit von Ultrahochfeld-scannern legt jedoch auch eine intraokulare Anwendungdieser Methode nahe. S. Langner und Kollegen vom Insti-tut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie derUniversität Greifswald zeigen in ihrem Beitrag die Mög-lichkeiten der intraokularenMR-Mikroskopie auf.

Im Beitrag der Arbeitsgruppe von Prof. H. Stolz vom In-stitut für Physik der Universität Rostock wird die Anwen-dung der sogenannten Brillouin-Spektroskopie in der Au-genheilkunde vorgestellt. Hierbei handelt es sich um einnicht invasives Verfahren zur Bestimmung der rheologi-schen Eigenschaften von Gewebe. Auch wenn sich diesesVerfahren noch in einem frühen experimentellen Stadi-um befindet, scheint dies ein vielversprechender Ansatzzu sein, biomechanische Eigenschaften nicht invasiv op-tisch bestimmen zu können. Hinsichtlich der aktuellenPresbyopieforschung eröffnen sich damit neue Möglich-keiten, die biomechanischen Eigenschaften intraokularerKompartimente insbesondere der Schichten der mensch-lichen Linse zu bestimmen.

Bildgebende Diagnostik hat das Ziel, die mit den „Sin-nen“ wahrnehmbaren Informationen über einen Befundoder ein Krankheitsbild zu erweitern. Dabei werden nichtsicht- oder tastbare Befunde durch die Anwendung physi-kalischer Methoden erfasst. Die Augenheilkunde verfügtgegenwärtig bereits über ein breites apparatives Spekt-rum dieser Technologien. Aufgrund der raschen Entwick-lung von neuen physikalischen Methoden, beispielsweisein der Biophotonik, werden Bildgebungsmethoden in derZukunft immer sensitiver werden und einen noch höhe-ren Stellenwert sowohl in der Wissenschaft als auch imklinischen Alltag einnehmen. Dabei können diese Metho-den dem Arzt nicht die klinische Entscheidung abneh-men, sie jedoch zunehmend erleichtern. Inwieweit dieseMethoden aus dem wissenschaftlichen Status heraus eineVerbreitung in der klinischen Routinediagnostik erfahren,bleibt abzuwarten.

Quellenangaben

DOI http://doi.org/10.1055/s-0031-1281948Klin Monatsbl Augenheilkd 2011; 228: 1051© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ·ISSN 0023-2165

Die PDF-Dateien der Originalpublikationen finden Sieunter diesem Link: eref.thieme.de/9783132031012.Bitte schalten Sie das Buch in der eRef zuvor mit demZugangscode frei, den Sie im vorderen Buchdeckel fin-den. Rufen Sie dann die PDFs über die Druckfunktion ab.Beachten Sie außerdem die Originalpublikationen in denjeweiligen Fachzeitschriften.

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Prof. Dr. Rudolf F. GuthoffUniversität RostockMedizinische FakultätAugenklinikDoberaner Str. 14018057 RostockTel.: + + 49/3 81/49 4 85 01Fax: + + 49/3 81/49 4 85 02

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1.2 Vorderabschnittsbildgebung – Gegenwart und Zukunft

PD Dr. rer. nat. Oliver StachsUniversität RostockMedizinische FakultätAugenklinikDoberaner Str. 14018057 RostockTel.: + + 49/381/4 94 85 66Fax: + + 49/381/4 94 85 02

1.3 Metaanalyse zur Schätzungder in klinischen Studienzur Kataraktchirurgie zuerwartenden Drop-out-RateMetaanalysis to Estimate the Expected Drop Out-Rates Reported in Clinical Trials on Cataract Surgery

S. Knippschild, J. Hirsch, F. KrummenauerInstitut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie,Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

●VZusammenfassung

Zielsetzung: Eine realistische Fallzahlplanung ist dieGrundlage für signifikante Ergebnisse in klinischen Studienund beinhaltet den Einbezug der zu erwartenden dropout-Rate. Diesemuss in Anlehnung an bereits durch-geführte Studien geschätzt werden, wodurch über- oderunterschätzte Fallzahlen entstehen können. In dieserMetaanalysewurden drop out-Raten aus Studienberichtenzur Kataraktchirurgie geschätzt, umdiese als Grundlagefür zukünftige Studienplanungen zur Verfügung zustellen.

Methode: Die Datensammlung erfolgte als Vollerhe-bung aller prospektiven und auch retrospektiven Studien-berichte aus 5 Fachzeitschriften der Jahrgänge 2002–2012. Hierbei wurde die Anzahl der Studienteilnehmerbei Nachuntersuchungen 3, 6, 12 und 24 Monate nachRekrutierung dokumentiert. Als primärer Endpunkt derMetaanalyse wurde die berichtete drop out-Rate nach6 Monaten festgelegt und mittels Studien-weiser 95%Konfidenzintervalle zur jeweils berichteten Rate sowieüber alle Studien hinweg mittels eines 95%-Konfidenz-intervalls zur medianen Rate geschätzt. Die Schätzungder drop out-Raten erfolgte ferner stratifiziert nachDesignspezifika der berichteten Studien.

Ergebnisse: Es zeigte sich ein Anstieg dermedianen dropout-Rate innerhalb von 24Monaten in prospektiven ran-domisierten Studien zur Kataraktchirurgie von imMedian4% nach 3Monaten auf 17% nach 24Monaten; für die

6-monatige drop out-Rate ergab sich einemediane be-richtete Rate von 3% (95%-Konfidenzintervall 0 %; 14%).

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen,dass in randomisierten klinischen Studien zur Katarakt-chirurgie die angenommene drop out-Rate im Rahmender Fallzahlplanung nicht selten als zu hoch erwartetwird, die resultierenden Studien also nicht selten zu großdimensioniert werden mit entsprechenden ethischenund ökonomischen Konsequenzen. Die drop out-Rate istbei einer halbjährigen Nachbeobachtungsdauer in rando-misierten Studien zur Kataraktchirurgie im Median mit5% und entlang des hier sondierten Publikationsspek-trums geringer als 15% zu erwarten.

●VAbstract

Background: A realistic sample size calculation is crucialto achieve significant results in clinical trials. As an ex-pected drop out-rate has to be included in the samplesize calculation, current practice consists in the presump-tion of drop out-rates published in previous similar inves-tigations. This approach may, however, result in severelyover- or under-estimated sample sizes. Therefore thismeta-analysis sought to aggregate the drop out-ratesfrom published clinical trial reports on cataract surgeryto derive a quantitative suggestion for the planning offuture clinical trials.

Methods: The data collection was a complete review ofall prospective and retrospective studies in five journalsof the years 2002–2012; trial-wise recall rates of subjectsat follow-up 3, 6, 12, and 24 months after recruitmentwere documented. The primary endpoint of the meta-analysis was the reported drop out-rates after 6 months.95% confidence intervals were calculated for each trial,respectively; a median drop out-rate was estimated in-cluding its 95% confidence interval. The dropoutrateestimates were furthermore stratified by design charac-teristics of the reported studies.

Results: For randomised clinical trials on cataract sur-gery, the median drop out-rate increased during the fol-low-up period of 24 months from 4% at three months to17% at 24 months after recruitment; for the six-monthdrop out-rate a median drop-out rate of 3 % (95% CI 0%;14%) was estimated.

Conclusion: Drop out-rates in sample size calculationsfor clinical trials on cataract surgery were found to beover-estimated in general, ending up in the calculationof overly large patient numbers and thereby in both ethi-cal and economic consequences. For randomised clinicaltrials on cataract surgery the median drop out-rate can

Einleitung

1

28

be expected to be 5% during a six-month follow-up andmay rise up to 15% during a 12-month trial period.

1.3.1 EinleitungKlinische Studien sind ein wichtiges Instrument, um denmedizinischen Erkenntnisgewinn voran zu bringen. De-ren Planung, Durchführung, Dokumentation und Bericht-erstattung unterliegt dabei der „Verordnung über die An-wendung der Guten klinischen Praxis bei der Durchfüh-rung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur An-wendung am Menschen“ („Good Clinical Practice“[GCP-V]) (vgl. GCP-V [2004]) [1]. In den Richtlinien „GuidelineFor Good Clinical Practice“ E6 (vgl. CPMP/ICH/135/95) 89[2] und E9 „Statistical Principles for Clinical Trials“[3]wird dabei insbesondere die Vorgehensweise bei der Pla-nung und Auswertung einer klinischen Studie aus statis-tischer Sicht konkretisiert und eine genaue Dokumenta-tion über die Anzahl im Verlauf einbezogener Studienteil-nehmer gefordert.

Hierbei wird auf die Notwendigkeit einer realistischenFallzahlplanung hingewiesen, sodass Teilnehmerzahleneingeschlossen werden, die einerseits groß genug sind,um die gestellte Frage zum primären Endpunkt als statis-tisch signifikant beantworten zu können, zugleich aberauch nicht mehr Patienten als notwendig zu dieser Sig-nifikanzprüfung rekrutieren müssen. Hierbei ist die zurekrutierende Fallzahl als Summe der berechneten Fall-zahl und dem Anteil der Patienten, die erwartbar im Stu-dienverlauf für die Auswertung entfallen, zu kalkulieren:Selbst bei stringenter Studienführung und exzellenter Be-treuung der Studienpatienten durch Prüfärzte und Stu-dienassistenz ist ein gewisser Anteil von Drop-outs, z. B.durch Versterben der Patienten während der Nachbeob-achtungsdauer, durch Umzüge oder auch schlichtwegstudienspezifische Vorkommnisse wie schwerwiegendeErkrankungen jenseits der Studienindikation, niemalsauszuschließen. Die Fallzahlplanung – und damit dieGrundlage ihrer Votierung durch Ethikkommissionen undÜberwachungsbehörden – muss also im Vorfeld Informa-tionen zum erwartbaren Raster von Drop-outs einbrin-gen können [4].

Zusätzlich besteht neben der GCP-Verordnung und dengeltenden Leitlinien durch das CONSORT-Statement(„Consolidated Standards of Reporting Trials“: Gemein-same Standards für die Beschreibung von Studien) eineEmpfehlung zur Dokumentation von Daten in Studien-berichten) als inzwischen faktisch verbindliche Grund-lage zur Berichtung von klinischen Studien. Hierdurchsoll die Qualität der Berichterstattung in klinischen, ran-domisierten Studien verbessert werden (Moher et al.,2004), indem Transparenz zur Genese der faktisch aus-gewerteten Patientenzahl gegenüber der Zahl initial zurRekrutierung angesprochener respektive eingeschlosse-ner Patientenzahl gewährt wird [5]. Mithilfe einer Check-

liste und eines Flussdiagramms, in dem die Anzahl derStudienteilnehmer im Verlauf darzustellen sind, wird zurlückenlosen Dokumentation angeleitet.

Trotz der geltenden Leitlinien und der Empfehlungdurch das CONSORT-Statement sind der Literatur jedochbis zum heutigen Zeitpunkt keine Angaben zur erwarten-den drop out-Rate für klinische Studien verschiedener In-dikationsbereiche zu entnehmen, sodass die zu addieren-de drop out-Rate geschätzt werden muss. Hierfür orien-tieren sich die Studienleitungen meist an bereits durch-geführten Untersuchungen mit ähnlicher Fragestellungund ähnlichem Studiendesign, womit das Risiko massiverÜber- oder Unterschätzungen der zu erwartenden Drop-outs im Verlauf einer klinischen Studie zwangsläufig ge-geben ist. Die Folge kann eine sowohl aus ethischer alsauch ökonomischer Perspektive kritische Fallzahlvorgabesein: Werden unnötig viele Patienten in einer Studie ran-domisiert, wird ein gewisser Anteil der Studienpatientender unterlegenen Therapieoption zugeführt, obwohl dieseschon hätte als signifikant belegt werden können. Wer-den zu wenige Patienten eingeschlossen, kann die Studieeinen möglicherweise relevanten Unterschied zwischenTherapien nicht als signifikant belegen. In beiden Fällenmüsste sowohl aus ethischer als auch ökonomischer Per-spektive der Studienleitung der Vorwurf nicht sachge-rechter Planung bereitet werden.

Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegen-den Untersuchung, auf Basis bereits publizierter Studien-berichte für die Modellindikation „Kataraktchirurgie“mittels einer Metaanalyse die Größenordnung der imStudienverlauf zu erwartenden drop out-Raten zu schät-zen und der ophthalmologischen Kommunität für künf-tige Studienplanungen bereitzustellen.

1.3.2 Material und MethodenFür die Schätzung der drop out-Raten in klinischen Stu-dien zur Kataraktchirurgie wurde eine quantitative Meta-analyse durchgeführt. Die Datenerhebung erfolgte alsVollerhebung in sämtlichen publizierten Studienberich-ten aus 5 ophthalmologischen Fachzeitschriften (Oph-thalmology, Archives of Ophthalmology, Cataract & Re-fractive Surgery, British Journal of Ophthalmology, Amer-ican Journal of Ophthalmology) jeweils in den Jahrgängen2002 bis 2012. Die obigen 5 Zeitschriften wurden im Vor-feld der Untersuchung im Konsens einer Arbeitsgruppezweier methodisch und zweier augenärztlich berufs-erfahrener Ansprechpartner ausgewählt, um eine hinrei-chende Bandbreite klinischer Studien zur Kataraktchirur-gie in der Metaanalyse sicherstellen zu können. Zugleichwurde vom üblichen methodischen Vorgehen einerMetaanalyse – der elektronisch oder händisch basiertenSuche von Artikeln entlang vordefinierter Stichworte –

abgewichen, um eine Suchstrategie nach einem metho-dischen Studiencharakteristikum, hier der drop out-Rate,zu ermöglichen. Die händische Vollerhebung in Zeit-

1.3 Metaanalyse zur in der Kataraktchirurgie zu erwartenden Drop-out-Rate

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29

schriften mit relevantem Impact-Faktor im betrachteten10-jährigen Publikationszeitraum schien somit als Strate-gie zielgerichteter und offensichtlich für die Auffindungrelevanter Artikel sensitiver.

Grundlage der Datensammlung bildeten alle Studien-berichte, die mindestens eine Nachbeobachtungsdauervon 3 Monaten berichteten und prospektiv randomisiertdurchgeführt waren; dokumentiert wurden berichteteoder aus den berichteten Angaben ableitbare drop out-Raten zu den Zeitpunkten 3, 6, 12 und 24 Monate nachStudieneinschluss.

Die in die Metaanalyse eingeschlossenen Studien wur-den ferner entlang ihres Designs klassiert (prospektiv/re-trospektiv sowie randomisiert/nicht randomisiert). Hier-bei wurde das Kollektiv der „methodisch hochwertigenStudien“ definiert, welches ausschließlich prospektiverandomisierte Publikationen einschließt, denen ein Pa-tientengut ohne ophthalmologische Komorbidität mitprognostischer Relevanz für das Operationsergebnis(etwa einer simultanen Glaukomerkrankung neben derStudienindikation „Katarakt“) zugrunde lag. Diese Studi-en wurden bei Konzeption der Metaanalyse als besondersaussagekräftig für die angestrebte Zielsetzung angesehen.

Als primärer Endpunkt der Metaanalyse wurde die be-richtete drop out-Rate nach 6 Monaten festgelegt undmittels Studienweiser 95 %-Konfidenzintervalle zur je-weils berichteten Rate sowie über alle Studien hinwegmittels eines 95%-Konfidenzintervalle zur medianen Rategeschätzt. Die Schätzung der drop out-Raten erfolgte fer-ner stratifiziert nach Designspezifika der berichteten Stu-dien. Sämtliche Auswertungen erfolgten mittels der Soft-ware SPSS® (Version 21.0 für Windows®).

1.3.3 ErgebnisseDie Vollerhebung bot ein Gesamtkollektiv von 1045 Stu-dienberichten aus den 5 sondierten Zeitschriften. Konkretergab die Recherche 275 (27%) retrospektive und 735(73%) prospektive Studien, wobei 348 (35%) prospektivrandomisiert und 387 (38%) prospektiv nicht randomi-siert vorlagen. Hierbei ergaben sich auch 11 randomisier-

te Studien, deren Design für die vorliegende Fragestellungjedoch als retrospektiv implementiert klassiert wurde, dain diesen Studien aus einer initial prospektiv randomi-siert implementierten Studie a posteriori eine unabhän-gige 2. Fragestellung auf Basis eines Teilkollektivs der zu-vor randomisierten Studienpatienten generiert wurde.Dem oben eingeführten „methodisch hochwertigen“ Stu-dienkollektiv konnten aus dieser Berichtmenge insgesamt188 Studien (19% des Gesamtkollektivs) zugeordnet wer-den (▶ Tab. 1.3).

Primäre FragestellungEs zeigte sich ein Anstieg der medianen drop out-Rate in-nerhalb von 24 Monaten in prospektiven randomisiertenStudien zur Kataraktchirurgie von im Median 4% nach3Monaten auf 17% nach 24 Monaten. Für den primärenEndpunkt der Metaanalyse, die 6-monatige drop out-Ratein Studien zur Kataraktchirurgie, ergab sich für prospek-tive randomisierte klinische Studien eine mediane be-richtete Rate von 3% (95%-Konfidenzintervall 0 %; 14 %).▶Abb. 1.7 zeigt die entsprechende Verteilung der berich-teten 6-monatigen drop out-Raten.

Abhängigkeit vom Studiendesign▶Tab. 1.4 zeigt die medianen 6-monatigen drop out-Ra-ten der jeweiligen Teilkollektive retrospektiver, prospek-tiver randomisierter, prospektiver nicht randomisierterund im oben eingeführten Sinne für die Fragestellung„methodisch hochwertiger“ Studien. Hier zeigte sich inretrospektiven Studien eine mediane drop out-Rate von0% (Quartilspanne 0–10%) mit 95%-Konfidenzintervallvon 0–9%. Für prospektive nicht randomisierte Studienlag diese bei 0 % (Quartilspanne 0–7%, 95 %-Konfidenz-intervall 0–0%). Für das Kollektiv „methodisch hochwer-tiger“ Studien zeigte sich hingegen nach 6-monatiger Stu-dienlaufzeit eine mediane drop out-Rate von 5% mit einerQuartilspanne von 0–17% und einem 95%-Konfidenz-intervall von 2–11%.

Tab. 1.3 Absolute und relative Häufigkeiten der in die Metaanalyse zur drop out-Rate nach Kataraktchirurgie einbezogenen Studien-berichte, stratifiziert nach deren Studiendesign (prospektive/retrospektive Studie, bei prospektiven Studien zudem randomisiert/nichtrandomisiert).

Studiendesign randomisiert nicht randomisiert gesamt

Kataraktchirurgie prospektiv 348 387 735 (73%)

retrospektiv 11 264 275 (27%)

Einleitung

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Tab. 1.4 Charakteristika der Verteilung in Studienberichten zur Kataraktchirurgie berichteter drop out-Raten [%] (Mediane sowie Quartile[%] nebst 95%-Konfidenzintervall [%] der medianen berichteten Rate) für prospektive randomisierte (RCT), prospektive nicht randomisier-te (N-RCT), retrospektive und als „methodisch hochwertig“ klassierte Studien (prospektive RCTs mit Rekrutierungsschemata unter Aus-schluss von Komorbiditäten mit prognostischer Relevanz für das Operationsergebnis), stratifiziert nach 3-, 6-, 12- und 24-monatigerNachbeobachtungsdauer.

Studiendesign Anzahl derStudien

3 Monate [%]Median (Q1–Q3)[KI 95%]


12 Monate [%]Median (Q1–Q3[KI 95%]


prospektiv RCT 87/46/52/28 4(0; 9)[0; 7]

3(0; 14)[0; 6]

15(5; 23)[11; 20]

17(8; 28)[10; 25]

N-RCT 68/62/40/9 0(0; 10)[0; 0]

0(0; 7)[0; 0]

1(0; 12)[0; 8]

28(6; 50)[0; 61]

retrospektiv 26/24/31/8 0(0; 0)[0; 0]

0(0; 10)[0; 9]

0(0; 8)[0; 13]

42(8; 55)[7; 57]

„methodisch hochwertig“ 75/34/43/21 5(0; 12)[2; 8]

5(0; 17)[2; 11]

19(11; 24)[13; 22]

22(10; 32)[11; 29]

Zeitlicher Verlauf der drop out-RateWeiterhin ist ▶ Tab. 1.4 der Verlauf der medianen dropout-Raten nach 3-, 6-, 12- und 24-monatiger Nachbeob-achtungsdauer in Studien zur Kataraktchirurgie zu ent-nehmen. Für retrospektive Studien zeigte sich ein Anstiegder medianen drop out-Rate von 0% nach 3 Monaten auf42% nach 2 Jahren (95%-Konfidenzintervalle [0–0%] res-pektive [7–57%]), für prospektive randomisierte Studienvon 4 auf 17% (95%-Konfidenzintervalle [0–7%] respek-tive [10–25%]). Im Kollektiv der für diese Fragestellungals „methodisch hochwertig“ definierten Studien ergabsich ferner ein Anstieg der medianen berichteten drop

out-Rate von 5% nach 3 Monaten auf 22% nach 2 Jahren(95%-Konfidenzintervalle [2–8%] respektive [11–29%]).

1.3.4 DiskussionNicht nur für die Darstellung der Ergebnisse, sondernauch für die Methodik einer klinischen Studie wird in derGCP-Verordnung, den Leitlinien E6 und E9 der ICH-GCPICH und dem CONSORT-Statement eine qualitativ hoch-wertige Dokumentation gefordert. Dies erfordert nichtzuletzt auch eine transparente Legitimation zur zugrundeliegenden Fallzahl einer Studie. Dabei basiert die Kalkula-

Abb. 1.7 Verteilung von in randomisiertenklinischen Studien zur Kataraktchirurgieberichteten 6-monatigen drop out-Raten inKlassen von jeweils 5 % (Publikationszeit-raum 2002–2012 in 5 ausgewählten anglo-amerikanischen Fachzeitschriften).

1.3 Metaanalyse zur in der Kataraktchirurgie zu erwartenden Drop-out-Rate

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31

tion der notwendigen Patientenzahl insbesondere aufden zuvor in die Studienplanung eingebrachten Angabenzur Effektstärke (etwa dem Inzidenzunterschied zwi-schen 2 Therapiealternativen im primären klinischenEndpunkt der Studie). Erst nach einer möglichst exaktenPlanung dieser in die Auswertung einzubringenden „Net-to-Patientenzahl“ erfolgt in einem weiteren Schritt dieAddition der zu erwartenden drop out-Rate, um einer un-gewollten Reduktion der auswertbaren Patientenzahlwährend der Studienlaufzeit Rechnung zu tragen. Hierbeiist freilich zu unterstellen, dass die in den ersten Pla-nungsschritt eingebrachten Annahmen über die Effekt-stärke sinnvoll gewählt sind; nur unter dieser Vorausset-zung ist eine Patientenrekrutierung entlang der ange-strebten Fallzahl und der darauf basierenden Drop-out-Korrektur legitim.

Üblicherweise sollte im Methodikabschnitt einer jedenpublizierten Studie eine entsprechende Information zurFallzahlplanung und der darin enthaltenen, angenom-menen drop out-Rate dokumentiert werden. Es zeigtesich jedoch im Verlauf der Literatursichtung, dass ledig-lich in 2% aller sondierten Volltextpublikationen eine vorStudienbeginn angenommene zu erwartende drop out-Rate im Rahmen der Fallzahlplanung dokumentiert wur-de. Hierbei lagen die von den Autoren berichteten ange-nommenen Studienabbruchraten zwischen 3% [6] und52% [7]. Die faktisch in diesen beiden Studien erzieltendrop out-Raten betrugen hingegen 15% respektive 7 %(nach einer Studienlaufzeit von 6 Wochen). Die Vorgabeder erwarteten drop out-Rate erfolgt also offensichtlichnicht entlang einheitlicher Standards und entbehrt nichtselten eines Realitätsbezugs mit offenkundiger ökono-mischer und ethischer Konsequenz für Studienpatientenund -leitung. Um eine konkrete und evidenzbasierteEmpfehlung für Fallzahlplanungen in klinischen Studienzur Kataraktchirurgie zu geben, wurde in dieser Metaana-lyse eine Schätzung der drop out-Rate für prospektiveund retrospektive Studien vorgenommen. Hierbei stelltenStudien, die im retrospektiven Design durchgeführt wur-den, einen Sonderfall im Hinblick auf die zu erwartendedrop out-Rate dar, denn die Studienteilnehmer werden„retrospektiv“ rekrutiert, weshalb per Konzeption eineVollständigkeit von 100% über eine definierte Studien-laufzeit erzielt wurde (irrespektive der Frage, wie vielePatienten im Vorfeld hierfür sondiert und erfolglos kon-taktiert werden mussten).

Für prospektive randomisierte Studien konnte eine me-diane drop out-Rate von 3% nach einer Studienlaufzeitvon 6 Monaten ermittelt werden, während sich eine ge-ringere drop out-Rate von 0% für prospektive nicht ran-domisierte Studien ergab: Möglicherweise besteht innicht randomisierten klinischen Studien patientenseitigdurch das Wissen um die in jedem Fall sichere („ver-meintlich“) aktive Therapiegabe eine höhere Compliancegegenüber Patienten in randomisierten Studien, die – imoffenen Studiendesign – wissen oder – im maskierten

Studiendesign – befürchten müssen, einer nicht wirk-samen Placebotherapie zugeführt worden zu sein.

Im Kollektiv der für die vorliegende Fragestellung als„methodisch hochwertig“ klassierten Studien zeigte sichnach einer Laufzeit von 6 Monaten eine mediane dropout-Rate von 5%. Analog zu den Ergebnissen des Kollek-tivs aller prospektiven randomisierten Studien zeigte sichein Anstieg der medianen drop out-Rate im zeitlichenVerlauf von 5 auf 22 % innerhalb einer 2-jährigen Nach-untersuchungsdauer. Zu allen Studienlaufzeiten zeigtesich für diese Studien im Median eine höhere drop out-Rate als im Kollektiv sämtlicher prospektiver randomi-sierter Studien (vgl. auch ▶Abb. 1.7 und ▶Abb. 1.8). Eskann also hypothetisiert werden, dass frühere respektivehäufigere Studienabbrüche auf der Auswahl der Studien-teilnehmer ohne Vorerkrankungen in diesem Kollektivberuhen: Die Kataraktchirurgie ist inzwischen ein Rou-tineeingriff, mit geringem Risikoprofil und sehr zeitnaherWahrnehmung der Wirksamkeit für den Patienten – übli-cherweise schon wenige Tage nach dem Eingriff. Folglichkönnte die kontinuierliche Teilnahme an mehrmonatignachbeobachtenden Studien einer reduzierten Motiva-tion unterliegen, wenn ausschließlich eine Katarakt vor-lag. Der gänzlich wiederhergestellte Gesundheitszustanddes Patienten suggeriert, dass eine augenärztliche Kon-trolle über mehrere Termine hinweg im Langzeitverlaufnicht mehr notwendig sei, wodurch die Motivation fürdie Belange der Studie auch bei initial hoher Teilnahme-bereitschaft schwinden wird. Lag jedoch neben der initia-len Indikation zur Kataraktchirurgie eine parallele Er-krankung vor, wie ein Glaukom oder eine altersbedingteMakuladegeneration, wird alleine durch das Wissen umderen weiteres Bestehen und mögliches Fortschreiten dieBereitschaft zur Wahrnehmung angebotener Unter-suchungstermine in einem Studienzentrum in hohemMaße vorliegen. Die deutlich höheren medianen dropout-Raten im Kollektiv der vor diesem Hintergrund alsmethodisch hochwertig und aussagefähig klassierten Stu-dien, welche nur Patienten ohne solche Komorbiditäts-raster berichten, gegenüber dem Gesamtkollektiv allerprospektiven randomisierten Studien erscheint alsodurchaus plausibel, die gesonderte Beleuchtung dieserStudien legitimiert.

Methodische Limitationender MetaanalyseWie schon motiviert wurde für die vorliegende Fragestel-lung eine händische Recherche und Vollerhebung durchVolltextsichtung statt einer in Metaanalysen sonst etab-lierten Recherche entlang vorab konsentierter Such-begriffe vorgenommen. Die Präzision dieser Recherchekann hierdurch – für den sondierten Zeitraum und diesondierten Zeitschriften – als maximal angesehen wer-den, da keine Auswahl von Suchbegriffen vorgeschaltetwerden musste. Zugleich muss aufgrund der Auswahl der

Einleitung

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· Schlaglicht Augenheilkunde: Linse, Katarakt und refraktive Chirurgie Herausgegeben von Gerhard...

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