Neues Rezeptur-Formularium ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände

Pharmazeutisches Laboratorium Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH

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Rezepturhinweise: Alkohol-Wasser-Gemische Relevante NRF-Monographien und -Texte: Allgemeine Hinweise I.3. Kennzeichnung und Abgabe; insbesondere I.3.3. Arzneimittel-

Warnhinweisverordnung Allgemeine Hinweise I.4. Haltbarkeit von Zubereitungen Allgemeine Hinweise I.6. Dermatika – Zubereitungen zur kutanen Anwendung; insbesondere

I.6.6. Hygiene und Konservierung Allgemeine Hinweise I.11. Flüssige Zubereitungen zur Einnahme

Relevante Rezepturhinweise im Internet (www.dac-nrf.de): Konservierung wasserhaltiger Rezepturen Haltbarkeit von Arzneimitteln Wirkung / Anwendung: Grundlage für Lösungen zur Einnahme, zur kutanen Anwendung oder zur Anwendung im Gehörgang. Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften: Siehe Standardliteratur. 1 Bezeichnungen Bezeichnungen ergeben sich aus der Verordnung über die Bezeichnung der Art der wirksamen Bestandteile von Fertigarzneimitteln (AMBezV), dem Arzneibuch sowie älteren Arzneibüchern und im Synonymverzeichnis nach § 5 Abs. 1 ApBetrO (1). Der Alkoholgehalt wird entweder als Volumenkonzentration bei 20 °C (Prozent (V/V)) oder als Massengehalt (Prozent (m/m)) angegeben (2, 3). 1.1 Geltendes Arzneibuch Das Europäische Arzneibuch enthält die Monographien „Ethanol 96 %“ [engl: Ethanol 96 (per cent); lat.: Ethanol 96 (per centum)] und „Wasserfreies Ethanol“ (engl: Anhydrous Ethanol 96; lat.: Ethanolum anhydricum), das Deutsche Arzneibuch (DAB 2008) die Monographie „Ethanol-Wasser-Gemische“ (noch ohne Synonym) mit den Positionen: Ethanol 90 % (V/V),

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Ethanol 80 % (V/V), Ethanol 70 % (V/V), Ethanol 60 % (V/V), Ethanol 50 % (V/V), Ethanol 45 % (V/V). Das Homöopathische Arzneibuch (HAB 2008) führt zusätzlich im Text H 5.3, „Arzneiträger und Hilfsstoffe“, auf: Ethanol 30 % (m/m), entsprechend etwa Ethanol 36,3 Prozent (V/V), Ethanol 25 % (m/m), entsprechend etwa Ethanol 30,5 Prozent (V/V), Ethanol 20 % (m/m), entsprechend etwa Ethanol 24,6 Prozent (V/V), Ethanol 15 % (m/m), entsprechend etwa Ethanol 18,5 Prozent (V/V). 1.2 DAB 6 bis DAB 1998 Wie noch im DAB 6 bzw. im DAB 7 (nicht mehr ab DAB 8) in der Monographie „Äthanol-Wasser-Gemische“ beschrieben, ist: „Spiritus“ oder „Weingeist“ das Synonym für „Ethanol 90 % (V/V)“, „Spiritus dilutus“ das Synonym für „Ethanol 70 % (V/V)“. Die noch im DAB 8 geführte Monographie „Äthanol“ wird im DAB 9 zu „Ethanol 96 %“, später eine Europäische Monographie. Noch in der DAB-1998-Monographie „Ethanol 96 %“ hieß es: „Ethanol enthält mindestens 96,0 und höchstens 97,2 Prozent (V/V) Ethylalkohol (C2H6O), ...“. 1.3 Bezeichnungsverordnung (AMBezV) Laut AMBezV gelten folgende Bezeichnungen mit ASK-Nr.: „Wasserfreies Ethanol Ph. Eur.“, „Ethanol 96 % Ph. Eur.“, früher „Äthanol DAB 8“ mit ASK-Nr. 6, „Ethanol 90 % (V/V) DAB“ mit ASK-Nr. 7, „Ethanol 80 % (V/V) DAB“ mit ASK-Nr. 8, „Ethanol 70 % (V/V) DAB“ mit ASK-Nr. 9, „Ethanol 60 % (V/V) DAB“ mit ASK-Nr. 5580, „Ethanol 50 % (V/V) DAB“ mit ASK-Nr. 15581, „Ethanol 45 % (V/V) DAB“ mit ASK-Nr. 10. 1.4 Bezeichnungsprobleme durch lateinische und englische Synonyme und andere

Arzneibuchbezeichnungen Problematisch bzw. nicht ganz eindeutig sind die Bezeichnungen „Ethanol“ und „Alkohol“ ohne Konzentrationsangabe: In den Allgemeinen Vorschriften zur Ph. Eur. 6.4 (engl. Fassung) heißt es in Text 1.2:

„The term ‚ethanol’ without qualification means anhydrous ethanol. The term ‚alcohol’ without qualification means ethanol 96 (per cent). Other dilutions of ethanol are indicated by the term ‚ethanol’ or ‚alcohol’ followed by a statement of the percentage by volume of ethanol (C2H6O) required.“

In den Allgemeinen Vorschriften zu Ph. Eur. 6.1 heißt es in der deutschen Übersetzung (unverändert seit Ausgabe 5.0) in Text 1.2, „Begriffe in allgemeinen Kapiteln und Monographien sowie Erläuterungen“: „‚Wasserfreies Ethanol’ wird als solches bezeichnet. Ethanolverdünnungen werden durch ‚Ethanol’ und die entsprechende Prozentangabe (V/V) ausgedrückt.“

In den Allgemeinen Vorschriften zur Ph. Eur. 1997 hieß es in Text 1.2: „Unter ‚Ethanol’ ohne nähere Angabe (in den Eigenschaften) wird Ethanol 96 % (V/V)

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verstanden. ‚Wasserfreies Ethanol’ wird als solches bezeichnet. Eine Verdünnung wird durch ‚Ethanol’ und entsprechende Prozentangabe (V/V) ausgedrückt.“

In den Allgemeinen Vorschriften zur Ph. Eur. 4.00 hieß es in Text 1.2: „Unter ‚Ethanol’ ohne nähere Angabe (in den Eigenschaften) wird Ethanol 96 % (V/V) verstanden. ‚Wasserfreies Ethanol’ wird als solches bezeichnet. Eine Verdünnung wird durch ‚Ethanol’ und die entsprechende Prozentangabe (V/V) ausgedrückt.“

In den Allgemeinen Vorschriften zur Ph. Eur. 4.03 hieß es in Text 1.2: „‚Wasserfreies Ethanol’ wird als solches bezeichnet. Unter ‚Ethanol’ ohne nähere Angabe (in den Monographien unter „Eigenschaften“) wird Ethanol 96 % (V/V) verstanden. Eine Verdünnung wird durch ‚Ethanol’ und die entsprechende Prozentangabe (V/V) ausgedrückt.“

Keinesfalls darf gefolgert werden, die englischen Fassung setze im Zusammenhang mit der Herstellung von Zubereitungen „Ethanol“ und „Wasserfreies Ethanol“ gleich. Jedoch wird auch nicht verständlich, was das Arzneibuch meint. So kommt der Terminus „alcohol“ bzw. „Alkohol“ im Arzneibuch gar nicht vor. Auch weicht wahrscheinlich deshalb die deutsche Übersetzung deutlich von der englischen Fassung ab, wobei sie faktisch überflüssig wird. Die frühere Erklärung, gemeint seien vor allem die Löslichkeitsangaben im Monographienabschnitt „Eigenschaften“, wie in den deutschen Texten von Ph. Eur. 1997 bis zum Erscheinen von Ph. Eur. 5.0 nahe gelegt, klingt logisch. Wahrscheinlich meint aber die englischen Fassung doch etwas anderes, z. B. Ethanol als Verunreinigung im analytischen Teil von Monographien, meist bei Reinheitsprüfungen (Monographie: 1-Propanol), oder in allgemeinen Texten (5.4 Lösungsmittel-Rückstände). Im Synonymverzeichnis (1) wird missverständlich „Ethanol 70 %“ als „deutsche Bezeichnung (bzw. HAB-Titel)“ und „Bezeichnung nach AMG § 10“ geführt. Ohne den Zusatz der Art der Angabe des Alkoholgehalts (Volumenkonzentration oder Massengehalts) ist die Bezeichnung nicht eindeutig zu verstehen. Sowohl DAB 2008 als auch AMBezV kennen nur die Bezeichnung „Ethanol 70 % (V/V)“. Das HAB 2008 benutzt die korrespondierenden Massengehalt-Bezeichnungen, wie z. B. Ethanol 62 % (m/m) für Ethanol 70 % (V/V) DAB. Zutreffend und deshalb verwirrend ist die Quellenangabe des Arzneibuchs der Schweiz (Ph. Helv. 10) zur Bezeichnung „Ethanol 70 %“ für Ethanol 70 Prozent (V/V) (1). 2 Umrechnungen von Konzentrationen Tabellen mit absoluten Dichten und den korrespondierenden Ethanolgehalten in den Angaben als Prozent (V/V) und Prozent (m/m) sind als „Ethanoltabelle“ im Europäischen Arzneibuch angegeben. Entsprechende Tabellen für 2-Propanol sind im DAC als Anlage L enthalten; z. B. wäre eine Isopropylalkohol-Wasser-Mischung 20 % (V/V) durch Mischen von 16,3 g 2-Propanol mit Wasser zu 100,0 g herzustellen. Eine analoge Tabelle war im Arzneibuch der DDR enthalten. Die Berechnung von Alkoholmengen und Konzentrationen ist vor allem durch die Nichtadditivität der Volumina bei Alkohol-Wasser-Gemischen verkompliziert: Z. B. enthalten 100 ml Isopropylalkohol 70 % (V/V) 70ml 2-Propanol, aber nicht 30 ml Wasser. Im Prinzip kann für die meisten Fälle die einfache Mischungsregel angewendet werden. Sie gilt allerdings im Falle des Volumens nur für die Alkohol-, nicht die Wasser-Konzentration. Aus der Additivität der Alkoholvolumina V(Alkohol) bei Summen von Alkohol-Wasser-Gemischen

V(Alkohol) 1 + V(Alkohol) 2 = V(Alkohol) gesamt folgt mit der Volumen-Alkoholkonzentration c(Mischung) in Prozent (V/V)

V(Mischung) 1 • c(Mischung) 1 + V(Mischung) 2 • c(Mischung) 2 = V(Mischung) gesamt • c(Mischung) gesamt

NRF-Rezepturhinweise: Alkohol-Wasser-Gemische Seite 4 Ebenso folgt aus der Additivität der Alkoholmassen m(Alkohol) bei einer Summe von Alkohol-Wasser-Gemischen

m(Alkohol) 1 + m(Alkohol) 2 = m(Alkohol) gesamt dann mit der Massen-Alkoholkonzentration c(Mischung) in Prozent (m/m)

m(Mischung) 1 • c(Mischung) 1 + m(Mischung) 2 • c(Mischung) 2 = m(Mischung) gesamt • c(Mischung) gesamt Je nachdem, welche Angaben bekannt sind, lassen sich die fehlenden Größen berechnen. 3 Pharmazeutische Verwendung von Alkoholen zur Einnahme Als Alkohol für Arzneimittel zur Einnahme kommt praktisch nur Ethylalkohol in Frage. Im Vordergrund von Anfragen steht oft die notwendige Konzentration, um einen ausreichenden antimikrobiellen Schutz zu gewährleisten (4). Da es den Patienten verunsichern kann, wenn vergleichbare Rezepturen aus unterschiedlichen Apotheken unterschiedliche Ethanol-Konzentrationen haben, sollten die betreffenden Fälle standardisiert werden z. B. mit der Konzentration 20 Prozent (V/V) Ethanol. 3.1 Warnhinweise Bei bestimmten Rezepturen ist die Arzneimittel-Warnhinweisverordnung (AMWarnV) zu beachten, siehe NRF, Allgemeine Hinweise I.3.3., Arzneimittel-Warnhinweisverordnung. 4 Pharmazeutische Verwendung von Alkoholen zur äußeren Anwendung

Neben Ethylalkohol werden insbesondere 1-Propanol und 2-Propanol für äußerliche Zwecke und zur Desinfektion angewendet. Bakterielle Sporen werden nicht abgetötet, weshalb die Lösungen vor der Anwendung steril zu filtrieren sind. Zur Flächen- und Instrumentendesinfektion sollte daher auf Desinfektionspräparate zurückgegriffen werden, die in hygienisch-mikrobieller Hinsicht geprüft worden sind (5).Einige diesbezügliche Probleme sind diskutiert worden (6). 4.1 Vergällung von Ethanol Vergällter Alkohols kann u. U. angewendet werden (7). Die gesundheitliche Unbedenklichkeit des Ethylmethylketon als Vergällungsmittel bei Anwendung der Zubereitungen auf der Haut und bei versehentlichem Verschlucken oder Einatmen gilt als amtlich festgestellt (8). Die Verwendung eines mit Ethylmethylketon vergällten Alkohols dürfte jedoch in der Praxis kaum im Frage kommen, da seitens der Bundesmonopolverwaltung für Branntwein meist nur ein als Ethylmethylketon-vergälltes Ethanol für technische Zwecke angeboten wird, das nicht ausschließlich aus landwirtschaftlichen Rohstoffen gewonnen wird, sondern auch chemischer Synthese stammen kann. Synthesealkohol ist zur Herstellung von Arzneimitteln oder kosmetischen Mitteln gemäß Gesetz über das Branntweinmonopol unzulässig (§ 99b BranntwMonG). 4.1.1 Verwendung von Ethanol in NRF-Rezepturen zur epikutanen Anwendung Grundsätzlich ist im NRF die Verwendung eines vergällten Alkohols nicht vorgesehen. Bei Einhaltung der Vorschriften des BranntwMonG und des AMG Es bestehen jedoch keine Bedenken gegen einen Austausch bei Rezepturen zur äußerlichen Anwendung, sofern mit dem verordnenden Arzt Rücksprache gehalten und die Kennzeichnung auf dem Etikett vorgenommen wird. Jedenfalls darf aber eine solche Zubereitung nicht kommentarlos als NRF-Rezeptur bezeichnet werden. Literatur: 1. Gebler, H., Schläfli, E., Franke, C., Synonymverzeichnis, 8. Auflage 2009, Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft, Stuttgart / Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag, Eschborn. 2. Verordnung zur Durchführung des § 184 Abs. 2 und 3 des Gesetzes über das

Branntweinmonopol (AlkoV – Alkoholverordnung), i. d. F. 19.3.2008.

NRF-Rezepturhinweise: Alkohol-Wasser-Gemische Seite 5 3. EU-Dokument 31976L0766, Richtlinie 76/766/EWG des Rates vom 27. Juli 1976 zur

Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Alkoholtafeln, Amtsblatt Nr. L 262 vom 27/09/1976 S. 0149–0152. Und Online in Internet: URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31976L0766:DE:HTML. (Lesedatum 17.8.2009).

4. Reimann, H., Guter Nährboden, Pharm. Ztg. 145 (2000) 410. 5. Desinfektionsmittel-Liste des VAH, Online in Internet: (Stand 15.4.2009) URL:

http://www.vah-online.de/, (Lesedatum 17.08.2009). 6. Reimann, H., Ethyl- im Vergleich zu Isopropylalkohol, Rubrik: PZ-Dermopharmazie 1/2001,

Pharm. Ztg. 146 (2001) 785. 7. Reimann, H., Vergälltes Ethanol, Rubrik: PZ-Dermopharmazie 2/2001, Pharm. Ztg. 146 (2001)

1860. 8. N. N., Mitteilungen, Zent.bl. Pharm. Pharmakother. Lab.diagn. 130 (1991) 63–64.