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Aus der Frauenklinik des Universitätsklinikums der

Friedrich Alexander Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. M. W. Beckmann

Assoziation von anamnestischen und epidemiologische n Faktoren mit der

Endometriose – eine krankenhausbasierte Fall-Kontro ll-Studie

Inaugural-Dissertation zur Erlangung

der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Monika Stefanie Schmid

aus München

Erlangen, im Mai 2011

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Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler

Referent: Priv.-Doz. Dr. med. S. P. Renner

Korreferent: Prof. Dr. med. M. W. Beckmann

Tag der mündlichen Prüfung: 6. Juli 2011

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Meinen Eltern Karin und Philipp Schmid

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Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung - 6 -

2. Einleitung - 10 -

2.1. Epidemiologie und Ätiologie der Endometriose - 10 -

2.2. Symptomatik - 12 -

2.3. Assoziierte Krankheitsbilder - 12 -

2.3.1. Subfertilität, Infertilität und Sterilität - 12 -

2.3.2. Migräne - 13 -

2.3.3. Fibromyalgiesyndrom - 13 -

2.4. Klinische Assoziationsfaktoren - 14 -

2.5. Genetische Assoziationsfaktoren - 15 -

3. Material und Methoden - 20 -

3.1. Fragestellung - 20 -

3.2. Studienteilnehmer - 21 -

3.2.1. Patientinnenkollektiv - 21 -

3.2.2. Kontrollkollektiv - 21 -

3.3. Fragebögen - 21 -

3.4. Statistische Auswertung - 24 -

4. Ergebnisse - 25 -

4.1. Vergleich verschiedener Charakteristika von Patientinnen und Kontrollen - 25 -

4.1.1. Metrische Merkmale - 25 -

4.1.2. Kategoriale Merkmale - 27 -

4.2. Risikoschätzer - 31 -

4.3. Ergebnisse der logistischen Regression für Fall-Kontroll-Analyse (finales Modell)

- 32 -

5. Diskussion - 34 -

5.1. Vergleich der eigenen Ergebnisse mit Ergebnissen aus der Literatur - 34 -

5.2. Kritische Betrachtung der eigenen Untersuchung - 39 -

5.2.1. Studiendesign - 39 -

5.2.2. Definition „Risikofaktor“ - 40 -

6. Literaturverzeichnis - 42 -

- 5 -

7. Abkürzungsverzeichnis - 57 -

8. Anhang - 59 -

9. Danksagung - 90 -

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1. Zusammenfassung

Hintergrund

Obwohl die Endometriose eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen ist, sind

Pathogenese und Ätiologie der Erkrankung noch nicht geklärt. Verschiedene Studien

haben die Assoziation der Endometriose mit verschiedenen Faktoren untersucht. Ziel

dieser Fall-Kontroll-Studie ist es einige der möglicherweise relevanten anamnestischen

und epidemiologischen Faktoren an einem großen Kollektiv erneut zu untersuchen,

sowie bisher unbekannte Assoziationsfaktoren zu ermitteln.

Material und Methoden

Insgesamt wurden 546 Patientinnen mit der Diagnose Endometriose, die im Zeitraum

2001 bis 2010 in der Universitätsfrauenklinik Erlangen operiert worden sind, in die

Untersuchung eingeschlossen. Die Endometriose wurde bei allen Patientinnen per

Laparoskopie oder Laparotomie gesichert. 456 Frauen nahmen als Kontrollpatientinnen

an der Studie teil. Im Kontrollkollektiv wurde die Endometriose anamnestisch

ausgeschlossen, insbesondere durften keine Endometriose-typischen Schmerzen oder

Bauchoperationen in der Vorgeschichte bestehen. Alle Patientinnen wurden

retrospektiv befragt. Wissenschaftliche Grundlage der Untersuchung war ein

Fragebogen, der in der Universitätsfrauenklinik Erlangen entwickelt worden war. Zur

statistischen Auswertung wurde das Programm SPSS Version 15 verwendet. Für

ausgewählte Charakteristika (Partnerschaft, Anzahl geborener Kinder, PAP jemals

auffällig, Allergien, Migräne, Migräne durch Arzt festgestellt, Erstlinienverwandte mit

Endometriose und Erstlinienverwandte mit Migräne) wurden Odds-Ratios mit

zugehörigem 95 %-Konfidenzintervall berechnet. Zur multivariaten Analyse wurde eine

logistische Regression durchgeführt. Variablen, die in die Gleichung eingingen, waren

Alter bei Diagnose, body-mass-index (BMI), Parität, Alter bei erster Periodenblutung,

Zyklusdauer in Tagen, Periodenblutungsdauer in Tagen, Alter bei erstem

Geschlechtsverkehr, PAP jemals auffällig, Migräne vorhanden, Anzahl der

Erstlinienverwandten mit Endometriose, Anzahl der Erstlinienverwandten mit Migräne.

Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt.

Ergebnisse

Fall-und Kontrollgruppe unterschieden sich nicht signifikant in folgenden Merkmalen:

Alter, BMI, Anzahl der Schwangerschaften oder Geburten, Alter bei Menarche,

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Zyklusdauer, Alter beim ersten Geschlechtsverkehr und Migräneprävalenz. Signifikante

Unterschiede bestanden für die Dauer der Periodenblutung, Ausbildung, Partnerschaft

(OR = 1,8; 95 % CI 1,3 – 2,6), auffälligen PAP-Abstrich (OR = 3,6; 95 % CI 1,6 – 8,3),

Allergien (OR = 2,0; 95 % CI 1,4 – 2,8), Migräne durch Arzt diagnostiziert (OR = 1,9; 95

% CI 1,2 – 3,0), Endometriose bei Erstlinienverwandten (OR = 14,6; 95%CI 3,5 – 61,0)

und Migräne bei Erstlinienverwandten (OR = 0,5; 95 % CI 0,3 – 0,7). Die Studie zeigte

die stärksten Assoziationen für jemals auffälligen PAP-Abstrichbefund (OR = 3,6; 95 %

CI 1,6 – 8,3) und für mindestens ein Erstlinienverwandter mit Endometriose in der

Familie (OR = 14,6; 95%CI 3,5 – 61,0).

Die logistische Regression bestätigte die starke Assoziation zwischen Endometriose

und auffälligem PAP-Abstrichbefund (OR = 8,6; 95%CI 1,74 - 42,06). Darüber hinaus

wurde pro zusätzlichem Tag der Periodenblutung ein OR von 1,4 (95 % CI 1,2 – 1,8)

berechnet.

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse unserer Fall-Kontroll-Studie unterstützen die These, dass es sich bei

der Endometriose um eine multifaktoriell verursachte Erkrankung handelt. Unsere

Daten zu Erstlinienverwandten mit Endometriose bei Erkrankten bestätigen die

genetische Komponente, als wesentlichen Faktor in der Ätiopathogenese der

Endometriose. Mit vorangegangenen Studien übereinstimmend zeigten wir

Zusammenhänge zwischen Dauer der Periodenblutung, Migräne, PAP-Abstrichbefund

und dem Auftreten einer Endometriose. Die Ergebnisse verdeutlichen jedoch auch,

dass prospektive Kohortenstudien notwendig sind, um die Kausalität zwischen

Risikomerkmal und Endometrioseerkrankung nachzuweisen.

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Summary

Background

Although endometriosis is one of the most frequent gynecological diseases, the

pathogenesis and etiology is still unclear. Several studies have addressed the

association between endometriosis and different factors. The aim of this case-control-

study was to analyze anamnestic and epidemiologic factors that are supposed to

influence the disease and also to find out unknown risk factors.

Methods

The group of cases included 546 patients with endometriosis, who underwent surgery

at the “Universitätsfrauenklinik Erlangen” in the period between 2001 and 2010. All

patients had a diagnosis confirmed by laparoscopy or laparotomy. The control group

included 456 women without endometriosis. In these cases endometriosis was ruled out

by anamnesis, especially no typical pain and no abdominal or pelvic surgery. Both

groups were interviewed retrospectively. Scientific basis was a questionnaire developed

at the Universitätsfrauenklinik Erlangen. SPSS version 15 was used for statistical

analyses. We computed odds ratios and the corresponding 95% confidence intervals

for selected characteristics (marital status, number of births, pathologic Pap smear,

allergies, migraine, migraine - diagnosed by a doctor, first-degree relatives with

endometriosis and first-degree relatives with migraine). To account simultaneously for

the effects of several potential confounding factors, we performed multiple logistic

regression. The variables included in the model were age at diagnosis, body-mass-

index (BMI), parity, age at menarche, cycle length in days, duration of flow in days, age

at first sexual intercourse, pathologic Pap smear, migraine, number of first-degree

relatives with endometriosis and number of first-degree relatives with migraine. P < 0.05

was considered statistically significant.

Results

There was no significant difference between case and control group regarding the

following characteristics: age, BMI, number of pregnancies or births, none versus at

least one birth, age at menarche, cycle length, age at first sexual intercourse and

prevalence of migraine. In contrast, a significant relation was found between duration of

flow, education level, marital status (OR = 1,8; 95 % CI 1,3 – 2,6), pathologic Pap

smear (OR = 3,6; 95 % CI 1,6 – 8,3), allergies (OR = 2,0; 95 % CI 1,4 – 2,8), migraine –

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diagnosed by a doctor (OR = 1,9; 95 % CI 1,2 – 3,0), first-degree relatives with

endometriosis (OR = 14,6; 95%CI 3,5 – 61,0) and first-degree relatives with migraine

(OR = 0,5; 95 % CI 0,3 – 0,7) and the presence of endometriosis.

The strongest association was shown for ever pathologic Pap smear (OR = 3.6; 95%CI

1.6 – 8.3) and for at least one first-degree relative with endometriosis (OR = 14.6,

95%CI 3.5 – 61.0). After multiple logistic regression analysis a strong association

between endometriosis and pathologic Pap test was shown with OR = 8.6 (95%CI 1.74

- 42.06). Moreover an OR of 1.4 (95%CI 1.2 – 1.8) was computed for every day of

monthly bleeding.

Conclusion

The results of our case-control-study support the thesis of endometriosis being a

multifactorial disease. The strong association between first-degree relatives with

endometriosis and presence of endometriosis supports the role of genetics as a

relevant factor in the aetiopathology of endometriosis. Our data are consistent with prior

studies demonstrating a relationship between length of flow, migraine, Pap smear and

the development of endometriosis. But these findings also suggest the need for a

prospective cohort study to prove causality between possible risk factors and

endometriosis.

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2. Einleitung

2.1. Epidemiologie und Ätiologie der Endometriose

Die Endometriose ist definiert als das Vorkommen von endometriumartigen

Zellverbänden außerhalb des Cavum uteri. Sie ist eine der häufigsten gutartigen

gynäkologischen Erkrankungen. Schätzungen zufolge sind ca. 10 bis 15 % aller Frauen

im reproduktionsfähigen Alter betroffen. Eine exakte Angabe der Inzidenz und

Prävalenz ist nicht möglich, da zur Diagnosesicherung eine Laparoskopie mit

Gewebeentnahme erforderlich ist und die Endometrioseerkrankung auch

asymptomatisch verlaufen kann. Angaben zur Prävalenz variieren stark in Abhängigkeit

vom laparoskopierten Patientenkollektiv. Bei Sterilitätspatientinnen ist die Prävalenz der

Endometriose mit 16 bis 47 % besonders hoch [1-8].

Betroffen sind vor allem Frauen von der Menarche bis zur Menopause. Bei

Diagnosestellung sind die Frauen im Mittel 28 Jahre alt. Meist bestehen dann schon

seit mehreren Jahren Beschwerden [9]. Auch bei Jugendlichen wurde Endometriose als

häufigste Ursache einer sekundären Dysmenorrhö nachgewiesen [10]. Nach der

Menopause wird die Erkrankung nur noch in Einzelfällen diagnostiziert [11, 12].

Da gerade Frauen, die im Berufsleben stehen, erkranken und die Erkrankung oft

chronisch verläuft, ist die Endometriose auch aus volkswirtschaftlicher Sicht eine ernst

zu nehmende Erkrankung. Zu den Therapiekosten kommen Einnahmeausfälle durch

eventuell monatlich wiederholte Arbeitsunfähigkeit.

Die Pathogenese ist unklar, wobei zwei Haupttheorien zur Krankheitsentstehung

existieren. Die Meyer’sche Metaplasietheorie [13] geht von metaplastischen Zellen aus,

die in der frühen Embryonalentwicklung oder aber auch in der Adoleszenz eine

Fehldifferenzierung zu Endometriumzellen durchlaufen haben. Die allgemein

favorisierte Theorie jedoch ist die Transplantations- oder Verschleppungstheorie nach

Sampson [14]. Durch retrograde Menstruation gelangen Zellen in den Bauchraum. Es

kommt dann zur Adhäsion und Invasion. Tierexperimentell konnte durch intraperitoneal

Injektion von Menstrualblut [15] oder Transplantation [16] von Endometrium eine

Induktion von Endometriose gezeigt werden. Obwohl bei mehr als 90 % der Frauen

eine retrograde Menstruation beobachtet werden kann, bleibt unklar, warum nur ein Teil

dieser Frauen Endometriose bzw. eine Endometriosesymptomatik entwickelt. Als

Ursache werden neben peritonealen Veränderungen auch Veränderungen des eutopen

Endometriums sowie Immunfaktoren diskutiert.

- 11 -

Heute geht man von einem multifaktoriellen Pathomechanismus der

Endometrioseentstehung aus. Die Wirkung der Geschlechtshormone und die

Schmerzentstehung sind zwei der relevanten Mechanismen, deren Einfluss auf das

Krankheitsgeschehen diskutiert und untersucht wird. Die Endometriose ist eine

östrogenabhängige Erkrankung [17]. Dies wird durch die klinische Charakteristik der

Erkrankung belegt. Typisch sind menstruationsabhängige Beschwerden, Erkrankungen

vor der Menarche oder nach der Menopause sind selten und eine medikamentöse

Hemmung der Östrogenproduktion durch GnRH-Analoga, orale Kontrazeptiva,

Progesteron oder Aromatase-Hemmer bewirkt eine Verkleinerung der

Endometrioseherde und eine Besserung der Symptomatik [18]. Östrogene und

Wachstumsfaktoren fördern das Wachstum der Endometriose, während Prostaglandine

und Zytokine eine Entzündung der Endometrioseherde fördern und zur

Schmerzentstehung beitragen. Zwischen diesen beiden Prozessen besteht ein positiver

Feedbackmechanismus. In Endometriosegewebe wird die Aromatase, welche

Androgene in Östrogene umwandelt, überexprimiert. Eine Überexpression von

Aromatase in Endometriosezellen führt über eine Hochregualtion der COX-2 zur

Stimulation der Prostaglandin E2-Produktion. Prostaglandin E2 fördert wiederum die

Expression der Aromatase und damit die Östrogenproduktion [19]. Die vermehrte

Produktion von Prostaglandin E2 könnte ursächlich für eine östrogenabhängige

Schmerzentstehung sein. Zudem bewirken Östrogene auch eine Zunahme des NGF im

Uterus [20]. Bei Frauen mit Endometriose kommt es zur vermehrten Einsprossung von

Nervenfasern in Endometrium und peritoneale Endometrioseherde [21-23]. In der

nahen Umgebung der Nervenfasern wurden vermehrt Mastzellen gefunden, so dass

vermutet wird, dass diese zusammen mit proinflammatorischen Zytokinen, wie TNF

alpha und Interleukin-6 zur Entstehung der Endometriose beitragen [24].

Auch Entzündungen werden als Ursache der Endometriose diskutiert. Eine positive

Korrelation zwischen Endometrioseerkrankung und auffälligen PAP-Abstrichbefunden

in der Anamnese spricht dafür, dass eine Entzündung bei der Krankheitsentstehung

eine Rolle spielt. Auffällige PAP-Abstriche sind Folge einer Infektion des Zervixepithels

mit dem Humanen Papillomavirus (HPV).

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2.2. Symptomatik

Das Beschwerdebild der Endometriose ist vielfältig. Während manche Frauen unter

ausgeprägten Schmerzen und Infertilität leiden, verläuft die Erkrankung bei anderen

milder oder sogar asymptomatisch und wird nur zufällig im Rahmen einer Laparoskopie

oder Laparotomie diagnostiziert. Das klinische Bild ist nicht primär vom Schweregrad

der Erkrankung abhängig [25]. Welche Mechanismen und Faktoren für die

unterschiedliche Ausprägung der Erkrankung verantwortlich sind, ist noch nicht im

Detail geklärt. Leitsymptom der Endometriose ist der Unterbauchschmerz. Typisch ist

ein Beginn der Schmerzen wenige Tage vor dem Einsetzen der Menstruation und oft

bereits Besserung während der Periodenblutung. Neben diesen

menstruationsabhängigen zyklischen Unterleibschmerzen, kommen auch azyklische

und chronische Unterbauchschmerzen vor. Endometriose ist auch der häufigste Grund

für chronische Unterbauchschmerzen der Frau [26]. Weitere häufige Beschwerden sind

Dyspareunie, Dyschezie, Dysurie sowie Rückenschmerzen. Diese Symptome sind oft

abhängig von der Lokalisation der Endometriose. Bei Befall des Darm werden neben

Schmerzen beim Stuhlgang, Blähungen, Tenesmen und blutiger Stuhlgang angegeben.

Endometrioseherde in der Blase können schmerzhafte Miktionen, häufigen Harndrang

und Hämaturie verursachen [27]. Sehr selten sind andere organabhängige

Beschwerden, wie Pneumothorax bei Lungenbefall oder Kopfschmerzen bei vereinzelt

beschriebenen Endometrioseherden im Gehirn [28], [29].

Ein Teil der Symptome wird durch die Lokalisation und Invasivität der

Endometrioseherde verständlich. Ungeklärt bleiben die asymptomatischen Verläufe und

die fehlende Korrelation zwischen anatomischem Befund und Ausprägung der

Schmerzsymptomatik.

2.3. Assoziierte Krankheitsbilder

In der Literatur sind verschiedene Krankheitsbilder beschrieben, die bei

Endometriosepatientinnen gehäuft vorkommen. Untersuchungen dieser kombiniert

auftretenden Krankheitsbilder können bei der Erforschung von Ursache und

Pathomechanismus der Endometriose helfen.

2.3.1. Subfertilität, Infertilität und Sterilität

Die Endometriose assoziierte Subfertilität oder Infertilität stellt neben der

Schmerzsymptomatik die größte Problematik für Patientinnen mit Endometriose da.

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Nicht selten wird erst im Rahmen einer Infertilitätsabklärung eine Endometriose

diagnostiziert, da asymptomatische und milde Verläufe vorkommen. Subfertilität und

Infertilität sind bei Endometriosepatientinnen häufiger als bei nicht an Endometriose

erkrankten Frauen [1-6]. Entsprechend erkranken infertile Frauen 6 bis 8mal häufiger

an Endometriose als Frauen mit normaler Fertilität [30]. Es ist jedoch umstritten, ob ein

kausaler Zusammenhang zwischen Endometriose und Infertilität besteht. Verschiedene

Faktoren werden als Ursache der Infertilität von Endometriosepatientinnen diskutiert.

Die mechanische Alteration der Adnexe oder eine Störung der Ovulation durch

Adhäsionen ist zweifelsfrei als Sterilitätsursache akzeptiert. Ob die Endometriose eine

für die Implantation immunologisch ungünstige Umgebung erzeugt oder zu einer

Beeinträchtigung des Spermatozoentransports, der Eileiterbeweglichkeit und der

Eizellreifung führt, ist dagegen unklar. Allerdings weisen Ergebnisse aus Eizellspende-

Programmen darauf hin, dass die Eizellentwicklung und die frühe

Embryonalentwicklung bei Frauen mit Endometriose gestört sein können [31].

2.3.2. Migräne

Die Migräne ist wie die Endometriose eine hormonabhängige Erkrankung, die

hauptsächlich Frauen in ihrer reproduktiven Phase betrifft. Die Prävalenz der Migräne

unter Frauen wird mit 15-18 % angegeben, ähnlich der geschätzten

Endometrioseprävalenz [32]. Verschiedene Studien legen nahe, dass die beiden

Krankheitsbilder miteinander assoziiert sind [33-35]. Die Hintergründe dieser

Komorbidität sind noch nicht ausreichend untersucht. Möglicherweise spielt die zentrale

Schmerzsensibilisierung, ausgehend von Endometrioseherden bei der

Migräneentstehung eine Rolle. Das zyklische Auftreten der Schmerzen lässt einen

Zusammenhang der Schmerzperzeption mit der Wirkung der Geschlechtshormone und

dem Pathomechanismus der Migräne vermuten. Neuere Untersuchungen weisen auf

eine genetische Komponente der Komorbidität von Migräne und Endometriose hin.

Welche Gene dabei eine Rolle spielen ist Bestandteil wissenschaftlicher

Untersuchungen. Da es sich um zwei hormonabhängige Erkrankungen handelt,

könnten unter anderem Gene der Hormonregulation in diesem Zusammenhang

besonders interessant sein [36].

2.3.3. Fibromyalgiesyndrom

Das Fibromyalgiesyndrom gehört zu den funktionell somatischen Syndromen. Die

Patienten leiden unter chronischen Schmerzen in mehreren Körperregionen und haben

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druckschmerzhafte Körperstellen, sogenannte „Tenderpoints“. Die Schmerzen sind

häufig mit Druckschmerzempfindlichkeit, Steifigkeits- und Schwellungsgefühl der

Hände, der Füße und des Gesichts, Müdigkeit, Schlafstörungen sowie seelischen

Beschwerden wie Ängstlichkeit und Depressivität assoziiert. Auch bei diesem

Krankheitsbild sind Ätiologie und Pathogenese bisher nicht geklärt. Eine Assoziation

der Erkrankung mit Endometriose ist beschrieben [37]. Beiden Krankheitsbildern ist der

chronische Schmerz als zentrales Symptom gemeinsam. Dies macht Gemeinsamkeiten

im Pathomechanismus der Schmerzentstehung bei Endometriose und Fibromyalgie

denkbar. Aus neurophysiologischer Sicht werden Veränderungen der zentralen

Schmerzverarbeitung bei Fibromyalgie im Sinne einer zentralen Sensibilisierung oder

einer dysfunktionalen zentralen Hemmung peripherer Reize interpretiert [38].

Möglicherweise bestehen Gemeinsamkeiten zwischen Endometrioseschmerzen und

neuropathischen Schmerzen. Hyperalgesie und zentrale Schmerzsensibilisierung sind

bei Endometriose beschrieben und für ihre Rolle bei neuropathischen Schmerzen

bekannt [39, 40]. Auch Immunzellen, NGF und proinflammatorische Zytokine fördern

die Entstehung von chronischen Schmerzen, insbesondere von neuropathischen

Schmerzen [41, 42].

2.4. Klinische Assoziationsfaktoren

Die Endometriose wird heute als multifaktoriell verursachte komplexe Erkrankung

verstanden. Wahrscheinlich führt das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition,

persönlichen und umweltbedingten Risikofaktoren zur Krankheitsentstehung. Bisher

sind nur wenige Assoziationsfaktoren hinreichend untersucht. Frühe Menarche (≤ 11

Jahre), kurze Zyklusdauer (≤ 27 Tage), lange und starke Periodenblutung und

geringere Geburtenzahl sind mit der Endometrioseerkrankung assoziiert [43, 44].

Dieser Zusammenhang wird durch die Östrogenabhängigkeit der Erkrankung erklärt.

Es wurde auch untersucht, ob die Einnahme oraler Kontrazeptiva mit dem Auftreten der

Endometriose korreliert. Die Einnahmedauer oraler Kontrazeptiva beeinflusste das

Endometrioserisiko nicht. Allerdings wird eine Endometriose temporär durch die

Einnahme orale Kontrazeptiva unterdrückt [45].

Untersucht wurde auch der Zusammenhang zu gynäkologischen Unterleibsoperationen

in der Vorgeschichte. In einer Fall-Kontroll-Studie an Rhesusaffen erhöhten eine oder

mehrere Hysterotomien das Endometrioserisiko, während ein bis zwei Laparoskopien

keinen Einfluss auf das Risiko hatten [46].

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Auch zu Größe und Gewicht wurden Zusammenhänge beschrieben. Große schlanke

Frauen hatten in einer Studie ein erhöhtes Risiko für Endometriose [44]. Für

Lifestylefaktoren, wie Rauchgewohnheiten, Alkoholkonsum und sportliche Aktivität

konnte in einigen Studien eine Assoziation mit Endometriose gezeigt werden. Die

Studienergebnisse hierzu sind nicht eindeutig. Es wird beschrieben, dass Rauchen

über eine Senkung des Östrogenspiegels das Endometrioserisiko reduziert [47].

Andere Studien beschreiben, dass das Risiko durch Rauchen nicht beeinflusst wird [44,

48]. Ebenso unklar ist die Datenlage zum Alkoholkonsum und zur Auswirkung von

körperlicher Aktivität. Zum Teil ist eine Risikozunahme durch Alkohol beschrieben [49,

50]. Ein Anstieg des Östradiol und Östron durch Alkohol ist beschrieben und würde

diesen Zusammenhang erklären [51]. In einer anderen Studie konnte für Frauen, die

mindestens vier Stunden pro Woche sportlichen Aktivitäten nachgingen, ein niedrigeres

Risiko gezeigt werden [44].

Auch Ernährungsgewohnheiten wurden im Zusammenhang mit hormonassoziierten

Erkrankungen diskutiert [52]. Möglicherweise beeinflussen Ernährungsgewohnheiten

die Karzinogenese von Ovarial- und Endometriumkarzinomen und gutartigen

gynäkologischen Erkrankungen, wie Fibromen oder Ovarialzysten [53-55]. Es ist

denkbar, dass auch bei der Endometriose als hormonabhängiger Erkrankung die

Ernährung eine Rolle in der Ätiologie der Erkrankung spielt. In einer Fall-Kontroll-Studie

mit 504 Endometriosepatientinnen und 504 Kontrollpatientinnen wurde eine Assoziation

mit der Endometriose beobachtet. Rotes Fleisch, Schinken und Rindfleisch waren in

der Endometriosegruppe signifikant häufiger gegessen worden und stellen

möglicherweise einen Risikofaktor dar, während größere Portionen von grünem

Gemüse und Obst einen protektiven Effekt vermuten ließen. Zu weiteren

Nahrungsmitteln wie Milch, Leber, Karotten, Käse, Fisch, und Volkornprodukten, wie

auch zu Kaffee und Alkohol war kein Zusammenhang gefunden worden [56].

2.5. Genetische Assoziationsfaktoren

Der Einfluss genetischer Faktoren zur Endometrioseentstehung wird durch eine

Vielzahl von Studien unterstützt. Verwandte von Endometriosepatientinnen haben ein

bis zu 10fach höheres Risiko ebenfalls eine Endometriose diagnostiziert zu bekommen,

als Verwandte der Kontrollgruppe [57-60]. Das relative Risiko für Geschwister von

Endometriosepatientinnen ist gegenüber dem Endometrioserisiko der

Allgemeinbevölkerung erhöht [61]. Darüber hinaus unterstützen Zwillingsstudien zur

- 16 -

Endometriose eine genetische Komponente der Erkrankung [62, 63]. Genanalysen

können helfen wichtige Wege der Pathogenese zu entdecken und zu verstehen. Für

multifaktoriell verursachte Erkrankungen sind genetische Varianten in verschiedenen

Genen typisch, die jeweils einen Teil zur Krankheitsentstehung beitragen. Die meisten

genetischen Studien bei Endometriosepatientinnen haben Kandidatengene auf

genetische Varianten untersucht. Dies sind Gene, die basierend auf biologischen

Mechanismen vermutlich eine Rolle im Krankheitsmechanismus spielen. Untersucht

wurden u. a. Gene des Sexualhormonmetabolismus (Östrogenrezeptor alpha,

Progesteronrezeptor), der Schmerzentstehung (NGF, COX 2), der Zellzyklusregulation

(p53), des Immunsystems (TNF alpha, ACP 1, Interleukine) und der Biotransformation

(NAT 2, GSTP1). Die Rolle der Schmerzentstehung und der Sexualhormone wurde

bereits erläutert. Trotz der großen Anzahl der Studien konnte bisher keine genetische

Variation sicher nachgewiesen werden, die das Endometrioserisiko eindeutig erhöht. In

einigen Studien wurden zwar Assoziationen gefunden, andere Studien kamen jedoch

zu komplett konträren Ergebnissen. Größere Fall-Kontroll-Studien fehlen um mögliche

genetische Assoziationen nachzuweisen. Aufgrund der weitgehend ungeklärten und

unverstandenen zellulären und molekularen Mechanismen, die bei der Entstehung der

Endometriose beteiligt sind, wird verständlich, weshalb die Untersuchung von

Kandidatengenen schwierig und oft erfolglos ist.

Die Tabelle gibt einen Überblick über Gene, die in Fall-Kontroll-Studien zur

Endometriose auf Polymorphismen untersucht wurden.

Jahr Autor Land

Anzahl

Fälle

Anzahl

Kontrollen Gen Ergebnis

2008 Ammendola [64] Italien 129 143 p53 nicht signifikant

2008 Ammendola [65] Italien 113 744 ACP 1 signifikant

2004 Ashgar [66] Japan 130 185 TNF alpha nicht signifikant

2005 Ashgar [67] Japan 94 97 Cyp 17 nicht signifikant

130 179 MspA1 nicht signifikant

2004 Babu [68] Indien 252 264 NAT2 nicht signifikant

1997 Baranova [69] Frankreich 50 72 GSTM1 nicht signifikant

2007 Bau [70] Taiwan 141 100 XRCC1 signifikant

2001 Baxter [71] Australien 84 219 GSTM1 null nicht signifikant

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2006 Bedaiwy [72] Kanada 75 43 PAI-1 signifikant

2005 Bhanoori [73] Indien 215 210 VEGF signifikant

2005 Bhanoori [74] Indien 232 210 Il-6 nicht signifikant

2007 Bhanoori [75] Indien 232 210 STAT6 signifikant

2008 Bhanoori [76] Indien 232 210 eNOS nicht signifikant

2008 Borghese [77] Frankreich 223 240 ALOX15 nicht signifikant

2002 Chang [78] Taiwan 118 140 p53 nicht signifikant

2004 Dogan [79] Deutschland 51 55 PPAR-gamma2 signifikant

2005 Ertunc [80] Türkei 150 150 GSTP1 signifikant

2008 Gentilini [81] Italien 203 140 VEGF signifikant

2008 Gentilini [82] Italien 199 300 PR nicht signifikant

2007 Govindan [83] Indien 100 108 PR nicht signifikant

1999 Hadfield [84] UK 91 95 nicht signifikant

57 53

2008 Hsieh [85] Taiwan 136 112 XRCC4 signifikant

2005 Hsieh [86] Taiwan 150 159 Il-2 Rbeta signifikant

Il-12 Rbeta1 nicht signifikant

Il-18 nicht signifikant

2004 Hsieh [87] Taiwan 150 159 GSTM1 signifikant

MPO nicht signifikant

2003 Hsieh[88] Taiwan 130 133 Il-10 signifikant

2004 Hsieh [89] Taiwan 119 128 CyP450 nicht signifikant

2005 Hsieh [90] Taiwan 122 139 EGFR signifikant

2005 Hsieh [91] Taiwan 150 159 TGF-B1 signifikant

2001 Hsieh [92] Taiwan 110 99 AR signifikant

2004 Hsieh [93] Taiwan 122 131 VEGF signifikant

2001 Hsieh [94] Taiwan 102 119 p21 nicht signifikant

2007 Ikuhashi [95] Japan 147 181 VEGF nicht signifikant

2008 Juo [96] Taiwan 196 397 IL-10 signifikant

Il-6 nicht signifikant

Il-1beta nicht signifikant

COX-2 nicht signifikant

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2005 Kang [97] China 100 150 MMP-1 signifikant

MMP-3 nicht signifikant

2004 Kim [98] Korea 79 105 AHSG signifikant

2009 Kim [99] Korea 485 352 TGF beta1 nicht signfikant

2008 Kim [100] Korea 105 101 MCP-1 nicht signfikant

2005 Kim[101] Korea 215 289 VEGF +405C/G signifikant

VEGF -460 C/T nicht signifikant

2005 Kim [102] Korea 180 165 ER alpha nicht signifikant

2001 Kitawaki [103] Japan 109 179 ER alpha signifikant

2002 Kitawaki [104] Japan 196 160 Il-10 nicht signifikant

2004 Lattuada [105] Italien 131 127 PR signifikant

2004 Lattuada [106] Italien 151 152 TP53 nicht signifikant

2007 Lee [107] Korea 239 287 ER beta nicht signifikant

2009 Li [108] China 55 45 CyP1B1 signifikant

2008 Lu [109] China 76 87 TNF alpha nicht signifikant

TNF beta nicht signifikant

2006 Luo [110] China 82 80 TNF beta signifikant

2007 Luo [111] China 82 80 TNF beta

2008 Marino [112] USA 235 545 T3111ChClock signifikant

2004 Omori [113] Japan p53 nicht signifikant

2009 Polski [114] Polen 171 310 PTPN22 nicht signifikant

2008 Ramon [115] Spanien 170 219 PAI 1 nicht signifikant

2006 Renner [116] Deutschland 98 98 ER alpha Nicht signifikant

2007 Tsuchiya[117] Japan ESR 2 signifikant

2007 van Kaam [118] Niederlande 72 188 TGF beta1 nicht signifikant

2007 van Kaam [119] Niederlande 72 93 PR nicht signifikant

2007 Vietre [120] Italien 104 88 p53 nicht signifikant

2001 Wang [121] China 40 50 HLA1A nicht signifikant

HLA1B46 signifikant

HLA1B48 signifikant

2002 Wang [122] China 40 50 HLA DRB1 signifikant

2001 Watanabe [123] Japan AHR nicht signifikant

- 19 -

2003 Wieser [124] Österreich 94 70 Il-6 signifikant

2003 Wieser [125] Österreich 92 69 Il-1 beta nicht signifikant

2002 Wieser [126] Österreich 95 107 PR signifikant

2002 Wieser [127] Österreich 91 92 COMT nicht signifikant

2003 Zervou [128] UK eNOS signifikant

Tab. 1 Übersicht über Fall-Kontroll-Studien zur End ometriose mit untersuchten Genen

Anders als die Sequenzierung von Kandidatengenen, machen Linkage-Analysen eine

genetische Untersuchung unabhängig von Krankheitshypothesen möglich. Linkage-

Analysen können Genomregionen ausfindig machen, in denen mit großer

Wahrscheinlichkeit Gene vorkommen, die mit der Krankheit assoziiert sind. So können

neue Krankheitsgene und ihre Lokalisation identifiziert werden. Um

endometrioserelevante Genomorte zu entdecken, wurde bei 1176 Familien mit

wenigstens zwei Erstlinienverwandten mit Endometriose eine große Linkage Analyse

des gesamten Genoms durchgeführt. Auf Chromosom 10q26 wurde ein signifikanter

Linkage nachgewiesen (Maximum LOD-Score = 3,09) [129]. Nachfolgestudien haben

wiederum einzelne Kandidatengene (PTEN, EMX2) in dieser Region untersucht. Hier

konnten jedoch bislang keine Genvariationen gefunden werden, die mit dem Risiko

einer Endometriose assoziiert sind [130]. In den Familien mit drei oder mehr

Betroffenen wurde eine weitere Linkage-Analyse durchgeführt, die eine Region mit

signifikantem Linkage auf Chromosom 7 ergab. Möglicherweise liegt hier ein Gen, das

mit starker Penetranz das Endometrioserisiko erhöht, aber nur in wenigen Familien

vorkommt. Sollte ein solches Gen gefunden werden, wäre dies mit dem Vorhandensein

von BRCA1 und BRCA2 Genen bei Mammakarzinom vergleichbar [131].

- 20 -

3. Material und Methoden

3.1. Fragestellung

In der vorliegenden Arbeit soll die Assoziation anamnestischer und epidemiologischer

Faktoren mit der Endometriose untersucht werden. Bisherige Studien zu Risikofaktoren

der Endometriose konnten verschiedene mögliche Assoziationen aufzeigen. Ziel dieser

Fall-Kontroll-Studie mit einer großen Fallzahl ist es, einige der möglicherweise

relevanten Faktoren erneut zu untersuchen, sowie neue Assoziationsfaktoren zu

ermitteln. Ein Schwerpunkt ist die Untersuchung anamnestischer Faktoren. Aus der

gynäkologischen Anamnese und Schwangerschaftsanamnese werden Merkmale der

Periodenblutung, Alter bei Menarche und Anzahl der Schwangerschaften und Geburten

verglichen. Hierbei handelt es sich um Faktoren, die in Zusammenhang mit einer

möglichen Östrogenabhängigkeit der Erkrankung eine Rolle spielen könnten. Ein

weiterer Schwerpunkt ist die Untersuchung assoziierter Erkrankungsbilder von Frauen

mit Endometriose. Neben Migräne sind dies Allergien und ein auffälliger PAP-

Abstrichbefund. Um die genetische Komponente der Endometriose zu erfassen,

werden Daten aus der Familienanamnese verglichen. Darüber hinaus werden

epidemiologische Daten (Ausbildung, Partnerschaft, Kinder) erhoben und auf eine

Assoziation mit der Endometriose analysiert.

Da mit dem Begriff des Risikofaktors häufig ein so nicht nachgewiesener

Kausalitätsnachweis assoziiert wird, soll zunächst bewusst auf diesen Begriff verzichtet

werden. Aus diesem Grund werden, um rein deskriptiv zu bleiben, Assoziationsfaktoren

diskutiert.

- 21 -

3.2. Studienteilnehmer

3.2.1. Patientinnenkollektiv

Insgesamt wurden 546 Patientinnen mit der Diagnose Endometriose, die im Zeitraum

2001 bis 2010 in der Frauenklinik Erlangen operiert worden sind, in die Untersuchung

eingeschlossen. Alle Patientinnen wurden retrospektiv befragt. Die Endometriose wurde

bei allen Patientinnen per Laparoskopie oder Laparotomie makroskopisch und/oder

histologisch gesichert. Die Patientinnen gaben zur Untersuchung ihr schriftliches

Einverständnis. Das Ethikvotum der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-

Universität Erlangen-Nürnberg lag vor. Die Patientinnen wurden telefonisch oder falls

nicht erreichbar per Post kontaktiert. Die Fragebögen wurden per Post verschickt und

von den Patientinnen eigenständig ausgefüllt zurück gesendet. Bei Schwierigkeiten

wurden Fragen auch telefonisch geklärt und Fragebögen in Interviewform ergänzt.

Zusätzlich wurde von Doktoranden eine Sprechstunde in der Studienzentrale der

Frauenklinik eingerichtet, in der sich Endometriosepatientinnen persönlich vorstellen

konnten, um an der Studie teilzunehmen.

3.2.2. Kontrollkollektiv

Insgesamt nahmen 456 gesunde Frauen als Kontrollpatientin an der Studie teil. Ein Teil

dieser Frauen wurde durch eine Zeitungsanzeige, sowie Informationsblätter auf die

Studie aufmerksam und meldete sich in der Sprechstunde der Studienzentrale zur

Studienteilnahme. Weitere Daten wurden in zwei gynäkologischen Praxen in der

Umgebung von Erlangen erhoben. Dabei nahmen vor allem Frauen, die zur jährlichen

Krebsvorsorgeuntersuchung kamen, an der Studie teil. Es wurden ausdrücklich

gesunde Frauen gesucht. Keine Endometriose-typischen Schmerzen, keine

Bauchoperation in der Vorgeschichte und kein Hinweis aus der Anamnese auf

Endometriose waren Voraussetzung für die Studienteilnahme. Alle Teilnehmerinnen

wurden über die Studie aufgeklärt und unterzeichneten die Aufklärung über Studie und

Datenschutz. Weder den Endometriosepatientinnen, noch den Kontrollpatientinnen

wurde eine Aufwandsentschädigung gezahlt.

3.3. Fragebögen

Wissenschaftliche Grundlage der Untersuchung war ein Fragebogen, der in der

Frauenklinik Erlangen entwickelt wurde. Mithilfe des Fragebogens wurden die Daten

von 1002 Frauen (546 Endometriosepatientinnen, 456 Kontrollen) retrospektiv erhoben

- 22 -

und ausgewertet. Der Fragebogen wurde in zwei Versionen herausgegeben. Eine

Version für Endometriosepatientinnen und eine kürzere Version für Kontrollpatientinnen

(siehe Anhang).

Beide Versionen umfassen folgende Abschnitte: Teil A: Grunddaten, Teil B:

Schwangerschaften und Geburten, Teil C: Menarche und Menopause, Teil D:

Kontrazeptiva, Teil E: Hormonersatztherapie, Teil F: Anamnese, Teil G:

Familiengeschichte und Teil H: Lifestyle. Die Version für Endometriosepatientinnen

beinhaltet zusätzlich den Teil J: Endometriose, bei dem explizit nach Schmerzentität

und Intensität sowie Wiederauftreten von Beschwerden gefragt wurde.

Grunddaten

Dieser Abschnitt umfasst Alter, Herkunft, Ausbildungsgrad, Familienstand, sowie Größe

und Gewicht zur Berechnung des BMI. Die Erfassung von Basisdaten ist für die

Vergleichbarkeit von Fall-und Kontrollgruppe notwendig.

Schwangerschaften und Geburten

Hier werden Fragen zur Anzahl der Schwangerschaften und Geburten gestellt. Darüber

hinaus wird nach Fertilitätsproblemen gefragt sowie detaillierte Informationen zu den

einzelnen Schwangerschaften abgefragt.

Menarche und Menopause

Dieser Fragebogenteil beinhaltet wichtige Informationen aus der gynäkologischen

Anamnese. Das Alter bei Menarche und Charakteristika der Periodenblutung, wie

Zyklusdauer und Blutungsdauer sollen angegeben werden.

Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie

In diesem Abschnitt wird nach der Einnahme der Antibabypille oder östrogenhaltiger

Hormonersatztherapie gefragt.

- 23 -

Anamnese

Dieser Abschnitt umfasst Fragen zur allgemeinen Krankengeschichte. Die

Studienteilnehmerinnen sollen Angaben zu Operationen, Erkrankungen und

Medikamenteneinnahme in der Vorgeschichte machen. Zudem wird nach dem Alter

beim ersten Geschlechtsverkehr, nach jemals auffälligem PAP-Abstrichbefund und

nach Allergien oder Migräne gefragt.

Familiengeschichte

Hier können Angaben zu in der Familie aufgetretenen Erkrankungen (Migräne,

Endometriose, Krebserkrankungen) gemacht werden. Die Patientinnen geben hier

zusätzlich die Verwandtschaftsbeziehung (Eltern, Geschwister, etc.) zu den betroffenen

Familienmitgliedern an.

Lifestyle

Dieser Abschnitt umfasst die Kategorien sportliche Aktivität, Ernährung, Alkohol und

Rauchen. Es wird unterschieden zwischen leichter sportlicher Aktivität und

Ausdauersport und jeweils nach aktueller und früherer Ausübung gefragt.

Um die Ernährungsgewohnheiten der Studienteilnehmerinnen zu erfassen, sollten aus

einer Liste mit Nahrungsmitteln diejenigen angekreuzt werden, welche die

Teilnehmerinnen mindestens einmal pro Woche zu sich nahmen. Zur Auswahl standen

Pizza, Fast Food, Milch, Eiscreme und Milchshakes, Kuchen/Plätzchen, Fruchtsäfte,

Kartoffelchips/Popcorn, Diätgetränke, Cola/Limonade, Rindfleisch, Schweinefleisch,

Fisch, Geflügel, Tomaten, sonstiges Gemüse, Weißbrot/Brötchen, Getreidebrot/-

Getreidebrötchen, Eier, Käse und Süßigkeiten. Grundlage des Fragebogens war das

Ernährungskonzept nach Wenzl et al., welches Ernährungsempfehlungen für

Endometriosepatientinnen in einer Ernährungspyramide zusammenfasst [132]. Um

einen relevanten Alkoholkonsum festzustellen, wurde nach täglichem Alkoholkonsum

über mindestens ein halbes Jahr im Leben gefragt. Fragen zu den Rauchgewohnheiten

ermöglichten eine Trennung zwischen Nichtraucherinnen, früheren und aktuellen

Raucherinnen.

Endometriose

Dieser Fragebogenabschnitt wurde nur von Endometriosepatientinnen ausgefüllt. Für

die Fall-Kontroll-Studie waren die Art der Diagnosesicherung und die Frage nach

Schmerzen von Bedeutung. Die Patienten konnten die Art der Diagnosesicherung

- 24 -

ankreuzen. Zur Auswahl standen histologisch (per Operation und Probenentnahme),

makroskopisch (per Operation), im Gespräch durch den Arzt (anamnestisch) oder

unbekannt. Die Patientinnen wurden nach Schmerzen, untergliedert in

Unterbauchschmerzen, Schmerzen beim Stuhlgang, beim Wasserlassen und beim

Geschlechtsverkehr gefragt.

3.4. Statistische Auswertung

Die Daten aus den Fragebögen wurden in einer Microsoft Access Datenbank

systematisch erfasst. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS

Version 15.

Zum Vergleich metrischer Merkmale wurden Mittelwerte und Standardabweichungen

und mit dem t-Test für unabhängige Variablen p-Werte für die Mittelwertgleichheit

berechnet. Zum Vergleich der kategorialen Variablen wurde der Chi-Quadrat-Test nach

Pearson angewendet.

Für ausgewählte Charakteristika (Partnerschaft, Anzahl geborener Kinder, PAP jemals

auffällig, Allergien, Migräne, Migräne durch Arzt festgestellt, Erstlinienverwandte mit

Endometriose und Erstlinienverwandte mit Migräne) wurden Odds Ratios (ORs) mit

zugehörigem 95 %-Konfidenzintervall berechnet.

Zur multivariaten Analyse wurde eine logistische Regression durchgeführt. Mit der

multiplen logistischen Regression wurden Odds Ratios berechnet. In das volle Modell

gingen folgende Variablen ein: Alter bei Diagnose, BMI, Parität, Alter bei erster

Periodenblutung, Zyklusdauer in Tagen, Blutungsdauer in Tagen, Alter beim ersten

Geschlechtsverkehr, PAP jemals auffällig, Migräne vorhanden, Anzahl der

Erstlinienverwandten mit Endometriose, Anzahl der Erstlinienverwandten mit Migräne.

Mit der Methode der schrittweisen Rückwärtselimination wurden nach und nach

Variablen entfernt bis ein Modell entstand, das den Fall-Kontroll-Status am besten

voraussagt (finales Modell). Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,05 festgelegt.

- 25 -

4. Ergebnisse

4.1. Vergleich verschiedener Charakteristika von Patientinnen und Kontrollen

4.1.1. Metrische Merkmale

Patientinnencharakteristika Anzahl

Gesamt

Gesamt Fälle Kontrollen p-Wert *

Alter 1002 32,2 (±7,7) 32,2 (±6,9) 32,1 (±8,5) 0,935

BMI 953 23,1 (±4,1) 23,3 (±4,1) 22,9 (±4,0) 0,074

Anzahl

Schwangerschaften

990 1,0 (±1,3) 1,0 (±1,2) 1,1 (±1,4) 0,154

Anzahl Geburten 968 0,7 (±1,0) 0,7 (±0,9) 0,8 (±1,0) 0,138

Alter Menarche 980 12,9 (±1,4) 12,8 (±1,4) 13,0 (±1,4) 0,069

Zyklusdauer 850 27,8 (±3,3) 28,0 (±3,4) 27,5 (±3,3) 0,045

Blutungsdauer 916 5,3 (±1,4) 5,5 (±1,6) 5,0 (±1,2) < 0,001

Alter erster

Geschlechtsverkehr

529 17,1 (±2,4) 17,4 (±2,7) 17,0 (±2,3) 0,079

Tab. 2 Vergleich metrischer anamnestischer Merkmale (*t-Test bei unabhängigen

Stichproben)

Altersverteilung

Insgesamt wurden 1002 Frauen im Alter zwischen 18,2 und 50,0 Jahren in die Studie

eingeschlossen. Der Altersmittelwert des gesamten Studienkollektivs lag bei 32,2

Jahren mit einer Standardabweichung von 7,7 Jahren. Der Mittelwert der

Kontrollgruppe (n=456) lag bei 32,1 Jahren, Standardabweichung 8,5 Jahre und damit

nahe am Mittelwert der Fallgruppe (n=546) mit 32,2 Jahren, Standardabweichung 6,9

Jahre. Somit liegt bezogen auf die Altersverteilung eine gute Vergleichbarkeit der

beiden Kollektive vor.

- 26 -

Body-Mass-Index

953 Teilnehmerinnen machten Angaben zu Größe und Gewicht, womit der Body-Mass-

Index berechnet werden konnte. Der Mittelwert aller Teilnehmerinnen lag bei 23,1

(±4,1) kg. Der BMI-Mittelwert der Kontrollgruppe war mit 22,9 (±4,0) kg etwas niedriger

als der der Fallgruppe mit 23,3 (±4,1) kg. Der Gewichtsunterschied zeigte sich als nicht

signifikant.

Anzahl der Schwangerschaften

Fragen zur Anzahl der Schwangerschaften (inklusive Frühgeburten, Fehlgeburten,

Schwangerschaften außerhalb der Gebärmutter und Schwangerschaftsabbrüchen)

wurden von 990 Frauen beantwortet. In der Endometriosegruppe hatten Frauen

durchschnittlich 1,0 (±1,2), in der Kontrollgruppe 1,1 (±1,4) Schwangerschaften. Damit

gab es keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der Schwangerschaften von Fall-

und Kontrollgruppe.

Anzahl der Geburten

968 Teilnehmerinnen machten Angaben zu Geburten (inklusive Totgeburten). Der

Mittelwert für Geburten in der Fallgruppe lag bei 0,7 (±0,9), in der Kontrollgruppe bei 0,8

(±1,0). Die Kontrollen waren damit etwas häufiger schwanger und hatten auch mehr

Geburten. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant.

Alter bei Menarche

980 Studienteilnehmerinnen erinnerten das Alter ihrer ersten Periodenblutung. In der

Fallgruppe lag das Durschnittsalter bei Menarche mit 12,8 (±1,4) nur 2 Monate vor dem

der Kontrollgruppe mit 13,0 (±1,4) Jahren. Auch hier bestand kein wesentlicher

Unterschied zwischen den Gruppen.

Zyklusdauer

Die Kontrollpatientinnen hatten mit einer Zyklusdauer von 27,5 (±3,3) Tagen einen

geringfügig kürzeren Zyklus als die Endometriosepatientinnen mit 28,0 (±3,4) Tagen.

Die Zyklusdauer konnte von 850 Frauen angegeben werden. Der Unterschied war nicht

signifikant.

- 27 -

Blutungsdauer

916 konnten die Dauer der Periodenblutung in Tagen angeben. In der Fallgruppe

hatten Frauen 5,5 (±1,6) Tage ihre Periode, in der Kontrollgruppe 5,0 (±1,2) Tage. Für

die Blutungsdauer ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen Fall- und

Kontrollgruppe (p < 0,001). Die Endometriosepatientinnen hatten eine längere

Periodenblutung.

Alter beim ersten Geschlechtsverkehr

Die Frage nach dem Alter beim ersten Geschlechtsverkehr wurde von 339 Kontrollen

und 190 Endometriosepatientinnen und damit ungleich beantwortet. In der Fallgruppe

hatten die Frauen mit 17,4 (±2,7) Jahren den ersten Geschlechtsverkehr etwas später

als in der Kontrollgruppe mit 17,0 (±2,3) Jahren. Der Unterschied war nicht signifikant.

Zusammenfassend unterschieden sich Fall-und Kontrollgruppe nicht signifikant im Alter,

BMI, in der Anzahl der Schwangerschaften oder Geburten und auch nicht im Alter bei

Menarche, in der Zyklusdauer oder im Alter beim ersten Geschlechtsverkehr. Ein

signifikanter Unterschied bestand nur in der Dauer der Periodenblutung.

4.1.2. Kategoriale Merkmale

Patientinnencharakteristika Anzahl Gesamt

(%)

Fälle (%) Kontrollen (%) p-Wert *

Ausbildung

Abitur 208 (20,8%) 64 (11,7%) 144 (31,6%)

Ausbildung 281 (28,0%) 151 (27,7%) 130 (28,5%)

Hauptschule/Volksschule 49 (4,9%) 35 (6,4%) 14 (3,1%)

Hochschulabschluss 199 (19,9%) 127 (23,3%) 72 (15,8%)

kein Abschluss 9 (0,9%) 5 (0,9%) 4 (0,9%)

mittlere Reife 184 (18,4%) 103 (18,9%) 81 (17,8%)

Promotion 18 (1,8%) 9 (1,6%) 9 (2,0%)

gesamt 1002 (100,0%) 546 (100,0%) 456 (100,0%) < 0,001

Partnerschaft

partnerlos 173 (18,9%) 68 (14,5%) 105 (23,6%)

in Partnerschaft 742 (81,1%) 402 (85,5%) 340 (76,4%)

gesamt 915 (100,0%) 470 (100,0%) 445 (100,0%) < 0,001

- 28 -

Anzahl Kinder geboren

0 545 (56,3%) 287 (55,7%) 258 (57,0%)

≥ 1 423 (43,7%) 228 (44,3%) 195 (43,0%)

gesamt 968 (100,0%) 515 (100,0%) 453 (100,0%) 0,701

PAP jemals auffällig

nein 582 (95,9%) 193 (92,3%) 389 (97,7%)

ja 25 (4,1%) 16 (7,7%) 9 (2,3%)

gesamt 607 (100,0%) 209 (100,0%) 398 (100,0%) 0,001

Allergien bekannt

nein 327 (51,3%) 80 (39,8%) 247 (56,7%)

ja 310 (48,7%) 121 (60,2%) 189 (43,3%)

gesamt 637 (100,0%) 201 (100,0%) 436 (100,0%) < 0,001

Migräne

nein 476 (74,8%) 289 (72,4%) 187 (78,9%)

ja 160 (25,2%) 110 (27,6%) 50 (21,1%)

gesamt 636 (100,0%) 399 (100,0%) 237 (100,0%) 0,069

Migräne durch Arzt festgestellt

nein 551 (85,3%) 176 (79,6%) 375 (88,2%)

ja 95 (14,7%) 45 (20,4%) 50 (11,8%)

gesamt 646 (100,0%) 221 (100,0%) 425 (100,0%) 0,003

Erstlinienverwandte mit

Endometriose

nein 943 (96,3%) 508 (93,7%) 435 (99,5%)

ja, ≥ 1 36 (3,7%) 34 (6,3%) 2 (0,5%)

gesamt 979 (100,0%) 542 (100,0%) 437 (100,0%) < 0,001

Erstlinienverwandte mit Migräne

nein 887 (88,5%) 501 (91,8%) 386 (84,6%)

ja, ≥ 1 115 (11,5%) 45 (8,2%) 70 (15,4%)

gesamt 1002 (100,0%) 546 (100,0%) 456 (100,0%) < 0,001

Tab. 3 Vergleich kategorialer Charakteristika (*Chi -Quadrat-Test nach Pearson)

Ausbildung

Alle Studienteilnehmerinnen beantworteten die Frage nach dem Ausbildungsgrad. Es

war der höchste abgeschlossene Ausbildungsgrad anzukreuzen. 5 (0,9%) der

- 29 -

Endometriosepatientinnen hatten keinen Abschluss, 35 (6,4%) hatten Hauptschul-

/Volksschulabschluss, 103 (18,9%) mittlere Reife, 151 (27,7%) eine Ausbildung, 64

(11,7%) Abitur, 127 (23,3%) Hochschulabschluss und 9 (1,6%) hatten promoviert. In

der Kontrollgruppe hatten 4 (0,9%) keinen Abschluss, 14 (3,1%) Hauptschul-

/Volksschulabschluss, 81 (17,8%) mittlere Reife, 130 (28,5%) eine Ausbildung, 144

(31,6%) Abitur, 72 (15,8%) Hochschulabschluss und 9 (2,0%) hatten promoviert. Es

zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen, insbesondere durch

mehr Frauen mit Abitur in der Kontrollgruppe (p < 0,001).

Partnerschaft

915 Patientinnen gaben ihren Familienstand an. Aus einer Liste mit den

Auswahlmöglichkeiten verheiratet, in fester Partnerschaft, verwitwet, geschieden,

Single, Single und niemals in einer festen Partnerschaft, sollte das zutreffende gewählt

werden. Die Angaben wurden nachträglich auf die zwei Merkmalsausprägungen

partnerlos oder in Partnerschaft reduziert. 105 (23,6%) der Kontrollen waren partnerlos

versus 68 (14,5%) der Endometriosepatientinnen. 340 (76,4%) der Kontrollgruppe und

402 (85,5%) der Endometriosegruppe waren in einer Partnerschaft. Der Unterschied

zwischen beiden Gruppen, mit mehr Endometriosepatientinnen in einer Beziehung, war

signifikant (p < 0,001).

Anzahl geborener Kinder

Die 968 Frauen, die Angaben zur Anzahl der Geburten machten, wurden in zwei

Untergruppen eingeteilt. Unterschieden wurde zwischen Frauen mit null geborenen

Kindern und jenen, die mindestens ein Kind geboren hatten. 258 (57,0%) der

Kontrollgruppe und 287 (55,7%) der Fallgruppe hatten kein Kind geboren. In der

Endometriosegruppe hatten 228 (44,3%) mindestens ein Kind geboren versus 195

(43,0%) in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der

Anzahl der Geburten zwischen beiden Gruppen.

PAP-Abstrich

Die Frage nach einem auffälligen PAP-Abstrichbefund in der Anamnese, der einen

Eingriff am Gebärmutterhals (Laserbehandlung, Konisation, Gebärmutterentfernung)

notwendig machte, wurde von 607 Teilnehmerinnen beantwortet. 193 (92,3%) der

Fallgruppe hatten niemals einen derartig auffälligen PAP-Abstrichbefund gehabt,

gegenüber 389 (97,7%) der Kontrollgruppe. Ein jemals auffälliger PAP-Abstrichbefund

- 30 -

war bei Endometriosepatientinnen mit 16 (7,7%) häufiger als in der Kontrollgruppe mit 9

(2,3%). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen einen jemals auffälligen PAP-

Abstrich in der Anamnese gehabt zu haben, war signifikant (p = 0,001).

Allergien

436 Frauen der Kontrollgruppe und 201 Endometriosepatientinnen beantworteten die

Frage nach Allergien. 247 (56,7%) der Kontrollen hatten keine Allergien, versus 80

(39,8%) in der Fallgruppe ohne Allergien. 189 (43,3%) der Kontrollen gaben an

Allergien zu haben, gegenüber 121 (60,2%) mit Allergien in der Fallgruppe. Es zeigte

sich, dass die Endometriosepatientinnen signifikant häufiger Allergien hatten

(p < 0,001).

Migräne

Die Frage nach Migräne wurde in zwei Formen gestellt. Einmal wurde einfach gefragt,

ob eine Migräne bekannt sei, darüber hinaus wurde gefragt, ob jemals eine Migräne

durch einen Arzt festgestellt worden sei. Die Frage nach Migräne wurde von 399

Endometriosepatientinnen beantwortet. Davon gaben 110 (27,6%) eine Migräne an,

289 (72,4%) hatten keine Migräne. Von den 237 Kontrollpatientinnen, die die Frage

ankreuzten, hatten 50 (21,1%) eine Migräne und 187 (78,9%) keine. Die Frage nach

einer ärztlich diagnostizierten Migräne wurde von 221 Frauen der Fallgruppe und von

425 der Kontrollgruppe beantwortet. 45 (20,4%) der Endometriosepatientinnen hatten

eine ärztlich diagnostizierte Migräne, versus 50 (11,8%) in der Kontrollgruppe. 176

(79,6%) der Endometriosepatientinnen und 375 (88,2%) der Kontrollpatientinnen

verneinten eine durch einen Arzt festgestellte Migräne zu haben. Sowohl bei der

Beantwortung der Frage Migräne ja/nein, als auch bei der Frage Migräne durch einen

Arzt festgestellt ja/nein, zeigte sich eine höhere Migräneprävalenz in der

Endometriosegruppe. Bei der einfachen Frage nach Migräne ja/nein war der

Unterschied mit 27,6%, versus 21,1% nicht signifikant. Bei der Beantwortung der Frage

Migräne durch einen Arzt festgestellt zeigte sich zwischen beiden Gruppen mit 20,4%,

gegenüber 11,8% ein relevanter Unterschied. Endometriosepatientinnen hatten

signifikant häufiger eine durch einen Arzt festgestellte Migräne (p = 0,003).

Erstlinienverwandte mit Migräne

In der Endometriosegruppe gaben 45 (8,2%) Frauen an, mindestens einen Verwandten

1.Grades mit Migräne in der Familie zu haben, gegenüber 70 (15,4%) in der

- 31 -

Kontrollgruppe. 501 (91,8%) der Endometriosepatientinnen und 386 (84,6%) der

Kontrollen hatten keinen Erstlinienverwandten mit Migräne. Der Vergleich beider

Gruppen zeigte einen signifikanten Unterschied (p <0,001).

Erstlinienverwandte mit Endometriose

34 (6,3%) der Endometriosepatientinnen hatten mindestens eine Erstlinienverwandte

mit Endometriose, 508 (93,7%) hatten keine Person mit Endometriose unter den

Erstlinienverwandten. In der Kontrollgruppe gaben 2 (0,5%) an mindestens eine

Erstlinienverwandte mit Endometriose zu haben, 435 (99,5%) hatten keine. Der

Unterschied zwischen Fall-und Kontrollgruppe war signifikant (p <0,001).

Zusammenfassend zeigte der Vergleich von Fall- und Kontrollkollektiv keinen

signifikanten Unterschied für kein versus mindestens ein Kind geboren und auch nicht

für die Migräneprävalenz. Die Gruppen unterschieden sich jedoch wesentlich in den

Merkmalen Ausbildung, Partnerschaft, auffälliger PAP-Abstrich, Allergien, Migräne

durch Arzt diagnostiziert, Endometriose bei Erstlinienverwandten und Migräne bei

Erstlinienverwandten.

4.2. Risikoschätzer

Charakteristikum OR 95% Konfidenzintervall

unteres oberes

Partnerschaft partnerlos 1

in Partnerschaft 1,8 1,3 2,6

Anzahl geborener Kinder 0 1

≥ 1 1,1 0,8 1,4

PAP jemals auffällig nein 1

ja 3,6 1,6 8,3

Allergien nein 1

ja 2,0 1,4 2,8

Migräne nein 1

ja 1,4 1,0 2,1

Migräne durch Arzt festgestellt nein 1

ja 1,9 1,2 3,0

- 32 -

Erstlinienverwandte mit

Endometriose

nein 1

ja 14,6 3,5 61,0

Erstlinienverwandte mit Migräne nein 1

ja 0,5 0,3 0,7 Tab. 4 Quotenverhältnisse

Für die Patientinnencharakteristika Partnerschaft, Anzahl geborener Kinder, PAP

jemals auffällig, Allergien, Migräne, Migräne durch Arzt festgestellt, Erstlinienverwandte

mit Endometriose und Erstlinienverwandte mit Migräne wurden Quotenverhältnisse

berechnet. Für in Partnerschaft gegenüber partnerlos ergab sich ein Odds Ratio von

1,8 (95%CI 1,3 – 2,6). Für mindestens ein Kind geboren versus null Kinder geboren

ergab sich ein OR von 1,1 (95%CI 0,8 – 1,4). Ein starker Zusammenhang zeigte sich

zwischen Endometriose und jemals auffälligem PAP-Abstrichbefund (OR = 3,6; 95%CI

1,6 – 8,3). Auch mit bekannten Allergien wurde eine Assoziation bei einem OR von 2,0

(95%CI 1,4 – 2,8) gefunden. Der Zusammenhang mit einer Migräne war weniger

deutlich (OR = 1,4; 95%CI 1,0 – 2,1). Stärker jedoch die Assoziation mit einer ärztlich

festgestellten Migräne (OR = 1,9; 95%CI 1,2 – 3,0). Der stärkste Zusammenhang ergab

sich für mindestens ein Erstlinienverwandter mit Endometriose in der Familie. Das

Quotenverhältnis hierfür war 14,6 (95%CI 3,5 – 61,0). Wider Erwarten zeigte sich für

mindestens ein Erstlinienverwandter mit Migräne ein negativer Zusammenhang zur

Endometriose (OR = 0,5; 95%CI 0,3 – 0,7).

4.3. Ergebnisse der logistischen Regression für Fall-Kontroll-Analyse (finales Modell)

Charakteristikum OR Konfidenzintervall

p-

Wert*

oberes unteres

Blutungsdauer in

Tagen 1 Tag 1 0,001

OR pro

zusätzlichem Tag 1,4 1,2 1,8

PAP jemals

auffällig nein 1 0,008

ja 8,6 1,7 42,1 Tab. 5 Ergebnisse der logistischen Regression

- 33 -

Mit der multiplen logistischen Regression wurden Odds Ratios berechnet und Fälle mit

Kontrollen verglichen. Im finalen Modell blieben die Variablen Blutungsdauer in Tagen

und PAP jemals auffällig als signifikante Variablen bestehen. Die übrigen Variablen

(Alter bei Diagnose, BMI, Parität, Alter bei erster Periodenblutung, Zyklusdauer in

Tagen, Alter beim ersten Geschlechtsverkehr, Migräne vorhanden, Anzahl der

Erstlinienverwandten mit Endometriose, Anzahl der Erstlinienverwandten mit Migräne),

die das volle Modell berücksichtigte, wurden im Variablenselektionsprozess entfernt

und waren somit nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich

Endometriosepatientinnen mit Kontrollen.

Pro zusätzlichem Tag der Periodenblutung wurde ein Odds Ratio von 1,4 (95%CI 1,2 -

1,8) berechnet. Das Quotenverhältnis für PAP jemals auffällig ergab einen OR von 8,6

(95%CI 1,7 - 42,1).

- 34 -

5. Diskussion

5.1. Vergleich der eigenen Ergebnisse mit Ergebnissen aus der Literatur

Altersverteilung

Das mittlere Alter der Endometriosepatientinnen in der Studie war 32,2 Jahre (±6,9)

und damit fast gleich dem der Kontrollpatientinnen mit 32,1 Jahren (±8,5). Damit waren

die Kollektive auf das Alter bezogen sehr gut vergleichbar. Die Altersspanne reichte von

18 bis 50 Jahren. Da bekanntlich vor allem Frauen im reproduktionsfähigen Alter

erkranken und Frauen bei Diagnosestellung im Mittel 28 Jahre alt sind [9], lag der

Studie eine für die Endometriose typische Altersverteilung zugrunde.

Body-Mass-Index

Der Vergleich der BMI-Werte erbrachte keine Auffälligkeiten. Mit einem BMI von 23,3

(±4,1) waren Endometriosepatientinnen im Durchschnitt normalgewichtig, genauso wie

Kontrollpatientinnen mit einem BMI von 22,9 (±4,0). Nach der WHO-Klassifikation ist

Normalgewicht bei Frauen durch einen BMI zwischen 18,5 und 24,99 definiert. In

einigen Studien war Endometriose mit niedrigeren BMI-Werten assoziiert gewesen

[133], [49], [44]. Eine Erklärung für diesen Zusammenhang war, dass übergewichtige

Frauen häufiger anovulatorische Zyklen haben. Damit verkürze sich die lebenslange

Blutungsdauer und damit das Endometrioserisiko. Andererseits könnten Frauen mit

höherem Fettgewebsanteil auch ein höheres Endometrioserisiko haben. Im Fettgewebe

ist die Aromatase erhöht, so dass ein erhöhtes Risiko über den dadurch erhöhten

Östrogenspiegel denkbar wäre. In einer prospektiven Kohortenstudie konnte nur für

einen höheren BMI im Alter von 18 Jahren, nicht aber für den aktuellen BMI ein inverser

Zusammenhang mit der Endometriose gezeigt werden [47]. Für einen höheren BMI im

Alter von 10 Jahren wurde hingegen ein positiver Zusammenhang nachgewiesen. In

der gleichen Studie ergab sich kein relevanter Zusammenhang mit dem BMI im Alter

von 16 Jahren [134]. In anderen Studien zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang

zwischen BMI und Endometriose [135], [136], [137]. Diese Ergebnisse verdeutlichen,

dass die Datenlage zu diesem Faktor unklar bleibt. Bei den gefundenen

Zusammenhängen ist auch zu bedenken, dass Gewichtsunterschiede auch eine Folge

der Erkrankung und ihrer Symptome sein könnten. Wir konnten den BMI nicht als

Endometriose-assoziierten Faktor nachweisen.

- 35 -

Schwangerschafts- und Geburtenanamnese

Hinsichtlich der Schwangerschaftsanamnese lassen klinische und epidemiologische

Daten vermuten, dass Kinderlosigkeit mit einer erhöhten Endometrioserate assoziiert ist

[133], [138], [49]. In unserer Studie gab es keinen signifikanten Unterschied in der

Anzahl der Geburten oder Schwangerschaften zwischen Endometriosepatientinnen und

Kontrollen. Der Anteil der Frauen mit mindestens einem geborenen Kind war in beiden

Gruppen nahezu gleich. Bei der Betrachtung von Studien zu Infertilität bei

Endometriosepatientinnen ist unbedingt die Auswahl der Kontrollgruppe zu beachten.

Häufig werden Frauen, die im Rahmen einer Infertilitätsabklärung laparoskopisch

untersucht worden sind, als Kontrollpersonen verwendet. Diese Frauen hatten aber

bereits eine Infertilitätsproblematik und somit sind diese Studien einem ausgedehntem

Bias ausgesetzt. Der Vergleich infertiler Kontrollen mit Endometriosepatientinnen

gemischter oder unbekannter Fertilität kann somit zu einer Verzerrung der Ergebnisse

führen [135]. Obwohl sich unsere Kontrollgruppe nicht einseitig aus fertilen oder

infertilen Frauen zusammensetzte, konnten wir keine Assoziation zwischen

Endometriose und Infertilität nachweisen.

Gynäkologische Anamnese

In vorausgegangenen Studien war wiederholt der Zusammenhang zwischen

Merkmalen der Periodenblutung und dem Endometrioserisiko diskutiert worden. Frühe

Menarche, kurze Zyklusdauer, längere und auch stärkere Periodenblutung gelten als

mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer Endometriose [135]. Auch in einer

prospektiven Kohortenstudie war frühe Menarche (< 10 Jahren) und kurze Zyklusdauer

(< 26 Tagen) mit einer höheren Endometrioserate verbunden [43]. In einer weiteren

Studie wurde für eine Zyklusdauer < 27 Tage eine positive Korrelation zur

Endometriose gefunden, nicht jedoch für frühe Menarche oder Blutungsdauer [49].

Diese Charakteristika würden aufgrund der vermehrten Menstruation und konsekutiv

vermehrten retrograden Menstruation die Transplantationstheorie unterstützen. Obwohl

bei nahezu allen Frauen retrograd über die Tuben Blut in die Bauchhöhle gelangt,

würden häufigere und stärkere Menstruationen nicht erklären, dass nur bei einigen eine

Endometriose entsteht. Auch die Östrogenabhängigkeit der Erkrankung lässt sich mit

den vermuteten Risikofaktoren vereinbaren. Allerdings konnten diese Ergebnisse nicht

konstant bestätigt werden. In weiteren Studien wurde keine signifikante Assoziation mit

dem Alter bei Menarche, der Zyklusdauer oder der Blutungsdauer gefunden [133], [48],

[136]. In unserer Studie konnten wir für das Alter bei Menarche und die Zyklusdauer

- 36 -

gleichfalls keine Unterschiede feststellen. Endometriosepatientinnen hatten allerdings

eine signifikant längere Blutungsdauer. Grundsätzlich sollten Angaben zur Zyklusdauer

und Blutungsdauer kritisch hinterfragt werden, da ein nicht zu vernachlässigender Anteil

der Befragten durch die Einnahme oraler Kontrazeptive keinen natürlichen Zyklus hat.

Dadurch können mögliche Unterschiede in der Periodenblutung unter Umständen nicht

erkannt werden.

Ausbildungsgrad und Partnerschaft

Diese beiden Faktoren wurden bereits in anderen Studien ohne Nachweis eines

relevanten Zusammenhangs untersucht [133], [136], [49], [44]. Der in dieser Studie

gesehene Unterschied ist am ehesten durch die unterschiedliche Rekrutierung der

Teilnehmer verursacht. Während die Patientinnen mit Endometriose einen Querschnitt

durch das Kollektiv der Universitätsfrauenklinik Erlangen darstellte, unterlag das

Kontrollkollektiv einer deutlichen Auswahlverzerrung durch Rekrutierung per

Zeitungsannonce und insbesondere auch im persönlichen Umfeld.

PAP-Abstrichbefunde und Alter beim ersten Geschlech tsverkehr

Unsere Studie zeigte eine deutliche positive Korrelation zwischen auffälligen PAP-

Abstrichbefunden in der Anamnese und dem Auftreten einer Endometriose. Dieser

Zusammenhang unterstützt die Theorie, dass Entzündungen bei der

Krankheitsentstehung eine Rolle spielen. Auffällige PAP-Abstriche werden durch eine

HPV-Infektion verursacht. Über die PAP-Abstrichbefunde wäre es dann möglich ein

Kollektiv mit einem erhöhten Risiko für Endometriose auszumachen.

Im Zusammenhang mit den PAP-Abstrichbefunden ist auch das Alter beim ersten

Geschlechtsverkehr zu erwähnen. Ein frühes Alter (< 16-17 Jahre) ist als Risikofaktor

für das Zervixkarzinom und die schwere Zervixdysplasie (CIN 3) beschrieben,

unabhängig von der Anzahl der Geschlechtspartner [139], [140]. In unserer Studie

bestand kein signifikanter Unterschied im Alter beim ersten Geschlechtsverkehr. Die

auffälligen PAP-Abstriche sind damit wahrscheinlich nicht allein durch ein

unterschiedliches Sexualverhalten zu erklären. Denkbar wäre auch, dass

Endometriosezellen zu falsch positiven Befunden in den PAP-Abstrichen geführt haben.

In mehreren Studien ist beschrieben, dass eine endozervikale Endometriose

Schwierigkeiten in der Befundung der Drüsenzellen eines endozervikalen Abstriches

bereiten kann [141, 142, 143]. Eine Endometriose kann als zervikales Carcinoma in situ

oder als Zervixdysplasie (CIN 3) fehlinterpretiert werden [144]. Unser Ergebnis, das

- 37 -

häufigere Vorkommen auffälliger PAP-Abstriche bei Endometriosepatientinnen, sollte in

weiteren Studien kontrolliert werden. Bislang existiert keine Studie, die eine Assoziation

des Zervixkarzinoms und der Endometriose festgestellt hat. Allerdings wurde ein

erhöhtes Vorkommen von Ovarialkarzinomen bei Endometriosepatientinnen

festgestellt, so dass eine maligne Entartung von Endometriosezellen nicht

ausgeschlossen werden kann [145].

Allergien

In unserer Studie stellten wir eine Assoziation der Endometriose mit dem Auftreten von

Allergien fest. Von den untersuchten Merkmalen ergab sich für bekannte Allergien der

drittstärkste Risikofaktor mit 2,0. Zu dieser Komorbidität gibt es bislang kaum

Beschreibungen. In einer Studie aus den USA hatten Frauen mit Endometriose deutlich

mehr Allergien (61%) angegeben, als der Durchschnitt der weiblichen Bevölkerung der

USA (25%).

Migräne

Ein Ziel dieser Studie war es, die Komorbidität von Migräne und Endometriose zu

untersuchen. Die Assoziation beider Erkrankungen ist mittlerweile anerkannt und es

gibt Hinweise, dass das gemeinsame Vorkommen genetisch begründet ist [36], [34],

[33], [35]. Auch in unserer Studie waren mehr Endometriosepatientinnen an Migräne

erkrankt als Kontrollpatientinnen. Signifikant war dieser Unterschied für die ärztlich

diagnostizierte Migräne. Damit stellt sich die Frage warum dieser Unterschied nur bei

der ärztlich diagnostizierten Migräne deutlich war. Denkbar wäre, dass bei

Endometriosepatientinnen durch häufigeren Arztkontakt auch eher eine ärztliche

Abklärung der Kopfschmerzen erfolgte. Ein höherer Leidensdruck bei

Endometriosepatientinnen könnte ein anderer Grund für das Aufsuchen eines Arztes

und die ärztliche Diagnose gewesen sein. Dies wäre insbesondere dann denkbar, wenn

Endometriose mit häufigeren Migräneepisoden und einer deutlicheren Einschränkung

der Lebensqualität, wie in einer Studie gezeigt [35], verbunden ist. Nicht

auszuschließen ist, dass gerade bei den Selbstdiagnoseangaben andere

Kopfschmerzformen mit einer Migräne verwechselt worden sind. In zukünftigen Studien

sollte möglichst eine ausführliche Migränediagnostik erfolgen. Da es sich um eine

klinische Diagnose handelt, würde eine ausführlichere Befragung zur

Kopfschmerzsymptomatik und Auswertung unter Verwendung der Diagnosekriterien

nach der IHS (International Headache Society) schon eine Verbesserung darstellen.

- 38 -

Trotz möglicher Diagnoseprobleme konnten wir mit unserem Ergebnis die Assoziation

von Migräne und Endometriose bestätigen.

- 39 -

Endometriose bei Erstlinienverwandten

Endometriosepatientinnen hatten signifikant häufiger mindestens eine

Erstlinienverwandte mit Endometriose. Mit einem Risikofaktor von 14,6 konnten wir

damit eine positive Familienanamnese als stärksten Risikofaktor nachweisen. Mit

diesem Ergebnis unterstützen wir die Vermutung, dass eine genetische Komponente

wesentlich in der Ätiopathogenese der Endometriose ist. Das Ergebnis ist mit dem einer

anderen Fall-Kontroll-Studie vergleichbar, in der ein Odds Ratio von 10,21 für

Erstlinienverwandte gezeigt wurde [60]. In einer weiteren Studie konnte sowohl für

Erstlinienverwandte, aber auch für entferntere Verwandte ein erhöhtes Risiko

nachgewiesen werden [59].

5.2. Kritische Betrachtung der eigenen Untersuchung

5.2.1. Studiendesign

Bei der Interpretation der Ergebnisse sollten potentielle Schwächen des Fall-Kontroll-

Studiendesigns berücksichtigt werden. Ein Hauptproblem epidemiologischer Studien

zur Endometriose ist die richtige Auswahl der Kontrollpatientinnen [146]. Um mit größter

Sicherheit auch asymptomatische Endometriosen festzustellen, ist eine diagnostische

Laparoskopie notwendig. Da die Frauen der Kontrollgruppe nicht laparoskopisch

untersucht wurden, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Frauen mit

asymptomatischer Endometriose darunter waren. Allerdings sollte ihr Anteil am

Kontrollkollektiv sehr gering sein. Wahrscheinlich ist er mit der Prävalenz

asymptomatischer Endometriosen in der weiblichen Bevölkerung vergleichbar. Hierzu

gibt es keine eindeutigen Daten. Bei prämenopausalen Kaukasierinnen (n = 598), die

im Rahmen einer Sterilisation laparoskopiert wurden, betrug die

Endometrioseprävalenz 6% [2], in einer anderen Studie wurde bei 2% der

laparoskopierten Kontrollen eine Endometriose diagnostiziert [4]. Es ist anzunehmen,

dass die Prävalenz asymptomatischer Endometriosen in der deutschen Bevölkerung im

Bereich dieser Werte liegt.

Durch das retrospektive Design ist die Studie zudem auch für Information Bias anfällig.

So ist es denkbar, dass an Endometriose erkrankte Frauen auch besser über

Endometriosefälle in ihrer Familie informiert sind, als gesunde Frauen der

Kontrollgruppe. Die Angaben zu den weiteren untersuchten Faktoren sind eher nicht

durch Informations-Bias beeinflusst. Fragen zur gynäkologischen Anamnese,

Schwangerschaftsanamnese und zu weiteren Erkrankungen (Migräne, Allergien,

- 40 -

auffälliger PAP-Abstrich) wurden von Kontrollen und Endometriosepatientinnen am

ehesten gleichermaßen und unabhängig von Kenntnissen zur Endometrioseerkrankung

beantwortet.

Eine Schwäche der Studie war die unvollständige Beantwortung der Fragebögen. Nur

ein Teil der Fragen wurde von allen Frauen beantwortet. Die Fallzahl war

dementsprechend für einige der untersuchten Faktoren geringer. Am schlechtesten

wurde die Frage nach dem Alter beim ersten Geschlechtsverkehr beantwortet (n=529).

Aufgrund der insgesamt jedoch großen Studienfallzahl wurde auch bei Fragen, die nicht

alle Teilnehmerinnen beantwortet hatten, Signifikanz erreicht. Die Fallzahl der Studie ist

zugleich die große Stärke der Studie. Bislang gibt es nur wenige Studien zu

Risikofaktoren bei Endometriose mit Teilnehmerzahlen von n >1000. Eine Studie zur

Ernährung im Zusammenhang mit Endometriose (n=1002) [56], eine große Studie aus

Kanada, zu epidemiologischen und klinischen Risikofaktoren (n=2777) [136] und eine

isländische Studie zur familiären Häufung der Endometriose (n=1500) [59]. Die meisten

Fall-Kontroll-Studien zu Risikofaktoren bei Endometriose wurden mit kleineren

Kollektiven durchgeführt.

5.2.2. Definition „Risikofaktor“

Ziel dieser Arbeit war es epidemiologische und klinische Assoziationsfaktoren der

Endometriose zu ermitteln. In den veröffentlichten Studien zu diesem Thema wird in der

Regel statt Assoziationsfaktor der Begriff des Risikofaktors verwendet. Bevor von

Risikofaktoren der Endometriose gesprochen wird, sollte dieser Begriff definiert werden.

Häufig führt der Ausdruck Risikofaktor zu der falschen Annahme eines kausalen

Zusammenhangs des untersuchten Faktors mit der untersuchten Erkrankung. Der

statistisch ermittelte Risikofaktor beweist jedoch keinen verursachenden

Zusammenhang zwischen Eigenschaft und Erkrankung. Er beschreibt lediglich

beobachtete Häufigkeiten. In der Statistik wird der Risikofaktor durch das

Quotenverhältnis (Odds Ratio) oder das relative Risiko ausgedrückt. Der Risikofaktor

ist demnach eine Zahl, die die Stärke eines Zusammenhangs beschreibt und ist nicht

das untersuchte Merkmal selbst. Nur aufgrund von Risikofaktoren die Aussage zu

treffen „ein hoher BMI ist ein Risikofaktor für die Entstehung einer Endometriose“ ist

falsch. Genauso wäre auch der der Umkehrschluss „Frauen mit Endometriose haben

ein Risiko für einen hohen BMI“ möglich. Beachtet man diese Grundsätze, ist es

durchaus korrekt von Risikofaktoren zu sprechen. Um einen kausalen Zusammenhang

- 41 -

zwischen Merkmal und Erkrankung nachzuweisen wären prospektive Kohortenstudien

notwendig.

- 42 -

6. Literaturverzeichnis

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7. Abkürzungsverzeichnis

ACP acid phosphatase locus

AHR Human arylhydrocarbon receptor

AHSG alpha 2-Heremans Schmidt glycoprotein

AR Androgen Rezeptor

ALOX15 reticulocyte-type 15-lipooxygenase-1

BMI Body-Mass-Index

BRCA Breast Cancer

CI Confidence interval

COMT Catechol-O-Methyltransferase

COX Cyclooxygenase

CyP Cytochrom P

EGFR Epidermal-Growth-Factor-Receptor

eNOS endotheliale NO-Synthase

ER Estrogen Rezeptor

GnRH Gonadotropin Releasing Hormon

GST Glutathione-S-Transferase

HLA Human Leukocyte Antigen

IL Interleukin

LOD logarithmic odds ratio

MCP monocyte chemotactic protein

MMP Matrix Metalloprotease

MPO Myeloperoxidase

NAT Aylamine-N-acetyl transferase

NGF nerve growth factor

OR Odds Ratio

PAI plasminogen activator inhibitor

PAP Papanicolaou

PPAR Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor

PR Progesteron Rezeptor

STAT signal transducer and activator of transcription

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TGF Transforming growth factor

TNF Tumornekrosefaktor

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

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8. Anhang

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9. Danksagung

Mein Dank gilt zunächst vor allem allen Patientinnen, die bereit waren, an der

durchgeführten Befragung teilzunehmen. Insbesondere möchte ich allen Frauen

danken, die sich die Zeit genommen haben, als gesunde Kontrollpersonen die Studie

zu unterstützen.

Bei meinem Doktorvater PD Dr. med. Stefan Renner bedanke ich mich für die

engagierte und geduldige Betreuung der Arbeit, sowie insbesondere für die

regelmäßigen Besprechungen und die offene Zusammenarbeit.

Prof. Dr. med. Peter Fasching danke ich insbesondere für die Unterstützung bei der

statistischen Auswertung der Arbeit. Auch dem Chefarzt der Universitätsfrauenklinik

Erlangen Prof. Dr. med. Matthias Beckmann möchte ich für die in die Arbeit investierte

Zeit danken.

Darüber hinaus möchte ich allen Mitarbeitern der Universitätsklinik Erlangen, die mir bei

meinen Recherchearbeiten begegneten, für ihre Hilfe und Geduld danken.