1 GRÜNDE FÜR DEN THERAPIE- BEGINN BEI EINER CD4-ZELLZAHL > 350 ZELLEN/mm 3.
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GRÜNDE FÜR DEN THERAPIE-BEGINN BEI EINER CD4-ZELLZAHL > 350 ZELLEN/mm3
Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm3 eine Therapie begonnen werden?
1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9:563-608 2. Hammer SM et al. JAMA 2008;300;555-5703. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009 4. Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; 1-139. Unter http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aufgerufen im Oktober 20095. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
Die meisten Leitlinien empfehlen einen Behandlungsbeginn ab einer CD4-Zellzahl von 350 Zellen/mm3 1-5
Weitere Faktoren müssen berücksichtigt werden1-5: Kaposi Sarkom HCV/HBV-Koinfektion Tuberkulose kardiovaskuläres Risiko, höheres Alter diskordante Partnerschaft schnelles Absinken der CD4-Zellzahl, niedriger CD4-Prozentsatz hohe Plasmavirämie HIV assoziierte Nephropathie (HIVAN) Vermeidung einer Übertragung von der Mutter auf das Kind während der
Schwangerschaft/Geburt
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Sollte bei einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/mm3 eine Therapie begonnen werden?
1. Hammer SM et al. JAMA 2008;300;555-5702. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009 3. Department of Health and Human Services (DHHS) HIV Guidelines 2008; 1-139. Unterhttp://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Aufgerufen im Oktober 20094. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008;9:563-608 5. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
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350 - 500 Zellen/mm3
IAS1 In Betracht ziehen, wenn VL > 5 log, CD4 auf > 100 Zellen/mm3 pro Jahr sinkt, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN
EACS2 Alter > 50 Jahre, CD4 sinkt schnell (50 - 100 Zellen/mm3 pro Jahr), VL > 5 log, bei HBV oder HCV, hohem kardiovaskulären Risiko, HIVAN oder anderen
spezifischen Organschwächen, Schwangerschaft, bösartige Erkrankung
DHHS3 in Betracht ziehen bei Ko-Morbidität, schnellem Absinken der CD-Zellen (> 120 Zellen/mm3 pro Jahr), Schwangerschaft, HIV-assoziierter Neuropathie
BHIVA4 Zurückstellen (außer bei Kaposi Sarkom, HCV/HBV, einer kardiovaskulären Erkrankung oder hohem Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses,
niedrigem CD4-Prozentsatz [< 14 %])
DÖL5 in Betracht ziehen bei hoher Plasmavirämie (>50.000-100.000 Kopien), Anteil der CD4+Lymphozyten <20%, akutem retroviralem Syndrom
Alter
Verläuft eine unbehandelte HIV-Infektion schneller oder schwerer, wenn Patienten älter als 50 Jahre sind?
Profitieren ältere Menschen mit HIV mehr von einer ART?
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Nach CASCADE, Lancet 2000; 355:1131-7
schnellere Progression der HIV-Erkrankung in höherem Alter
5
Zeit nach Serokonversion (Jahre)
Proz
ents
atz,
mit
AID
S (
%)
<5 Jahre 5-14 Jahre
15-24 Jahre
25-34 Jahre
35-44 Jahre
45-54 Jahre
55-64 Jahre > 65 Jahre
Progression bis zum CDC-Stadium C nach Alter bei Serokonversion vor Einführung der ART
Älter werden mit HIV…
Laufende Verschlechterung mit fortschreitendem Alter1:
Herzfunktion1
Nierenfunktion2
Blutfettwerte1
Leberfunktion2
Knochenmineraldichte
Die europäischen Leitlinien3 z.B. empfehlen bei > 50-Jährigen einen Therapiebeginn zwischen 350 und 500 CD4-Zellen/mm³
1. Age concern. What to Expect as you Get Older. Unterhttp://www2.warwick.ac.uk/services/equalops/age/age_concern_guide.pdf. Aufgerufen am 22. Oktober 2009 2. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 20093. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. November 2009 7
Herzerkrankungen und Schlaganfall
Erhöht eine unbehandelte HIV-Infektion das Risiko eines Schlaganfalls oder einer Herzerkrankung?
Profitieren Menschen mit HIV und einer Herzerkrankung oder einem Schlaganfall in größerem Maße von einer ART?
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Bei Menschen mit HIV tragen „Traditionelle Faktoren” am meisten zu einer koronaren Herzkrankheit bei
Risiko einer koronaren Herzkrankheit
HepatitisBegleitinfektion3
Diabetes
Cholesterin1
Familien-geschichte1 abdominale
Adipositas1
Bluthochdruck1
Rauchen1
Hyperglykämie1
Insulinresistenz1
Bewegungs-mangel,
Ernährung1
HIV-Infektion2
Alter1
Geschlecht1
Antiretrovirale Medikamente
1. Nach Wood D, et al, Eur Heart J 1998; 19: 1434-15032. Fichtenbaum CJ, HIV Clin Trials 2004;5(6):416–4333. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 9
Kann ART vor einer koronaren Herzkrankheit schützen?
Obwohl der genaue Zusammenhang von HIV und ART noch unklar ist: Die entzündliche Wirkung von HIV ist schwerwiegender als die meisten Nebenwirkungen einer ART1
die SMART Studie wies nach, dass die intermittierende Therapie (Therapie mit Pausen) mit mehr kardiovaskulären Ereignissen assoziiert war als die kontinuierliche Therapie.2
Eine Subanalyse der STACCATO-Studie hat vor kurzem gezeigt, daß die Plasmaspiegel einiger Marker* für kardiovaskuläre Erkrankungen von der Viruslast abhängig sind3
1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 2. Emery S et al für die SMART-Studiengruppe. The Journal of Infectious Diseases 2008;197:1133–1144 3. Calmy A et al. AIDS 2009;23:929–939
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* Inflammatorische und anti-inflammatorische Marker sowie Marker für endotheliale Aktivierung
FRAM 2 cIMT Studie: Die HIV-Infektion als Risikofaktor
Grunfeld C, et al. CROI 2009. Abstrakt 146
Eine HIV-Infektion ist mit einer stärkeren Ausprägung von Artherosklerose assoziiert, dies gilt insbesondere für die unbehandelte HIV-Infektion
Dieser Effekt ist statistisch vergleichbar mit den Risikofaktoren für Schlaganfall und Herzerkrankungen in der Allgmeinbevölkerung: Rauchen, Diabetes und männliches Geschlecht
Die Auswirkungen der HIV-Infektion auf die Athero-sklerose kann bei Frauen stärker ausgeprägt sein, als bei Männern
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Hepatitis
1. Alter MJ. Journal of Hepatology 2006; 44: S6-S9 2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-
infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010
Die Virus-Hepatitis tritt bei HIV als häufige Koinfektion1 auf.
Bei HIV-Patienten ist Hepatitis C (HCV) die häufigste Hepatitis-Koinfektion, gefolgt von Hepatitis B (HBV)1
Generell profitieren Patienten mit HBV- und/oder HCV-Koinfektion von einer frühen HAART: die Progression der Leberfibrose wird mit Senkung der HIV-Viruslast und Stärkung des Immunsystems verlangsamt2
Die SMART Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS- und nicht-AIDS-assoziierte Ereignisse im “Therapiepausen”-Arm; bei Patienten mit Hepatitis Koinfektion war dieses Risiko nochmals erhöht3
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Hepatitis C
1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009
Eine HCV-Therapie ist nicht immer erfolgreich, eine HIV/HCV-Koinfektion kann den Therapieerfolg weiter einschränken.1
Eine Behandlung von Hepatitis C bei gleichzeitiger ART kann kompliziert verlaufen1
Viele Patienten beginnen eine HCV-Therapie, schließen sie jedoch nicht ab. Der Grund dafür liegt hauptsächlich an den Nebenwirkungen dieser Behandlung. Daher ist es wichtig, vorauszuplanen, um Nebenwirkungen möglichst zu lindern1
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Die Europäischen Leitlinien empfehlen die Behandlung einer chronischen HCV am besten vor Beginn einer ART1
Bei deutlicher Immundefizienz (CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm3) sollte jedoch vor einer HCV-Behandlung der CD4-Status durch eine HAART verbessert werden1
Patienten mit einem relativen CD4-Prozentsatz >25% werden mit größerer Wahrscheinlichkeit ein nachhaltiges Ansprechen auf die HCV-Therapie erreichen, als Patienten mit geringerem Prozentsatz1
Generell gilt: ART und HCV-Behandlung sollten abgestimmt werden, um Wechselwirkungen zu vermeiden
Europäische Leitlinien bei HCV-Koinfektion
141. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010
Die Deutsch-Österreichische Leitlinien sehen eine HCV-Koinfektion als Argument für einen frühen Therapiebeginn der HIV-Infektion1
Die Prognose der chronischen HCV-Infektion wird durch eine HAART verbessert1
Deutsch-Österreichische Leitlinien: HCV-Koinfektion
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 200816
Gesamt- und leberbedingte Mortalität bei HIV/HCV-Koinfektion – Effekt der HAART
A) Gesamtmortalität
Nach Thomas DL. Advanced Studies in Medicine, 2005; 5(4C):S352-S355
B) Leberbedingte Mortalität
HAART-Gruppe*: 93 79 33 0 0 0 ART-Gruppe*: 55 46 30 15 9 1unbehandelte Gruppe: 137 94 49 37 32 27
Beobachtungszeitraum [Tage]
500040003000200010000
Ku
mu
liert
es
Üb
erl
eb
en
1,1
,9
,7
,5
,3
P<0,001
Patienten mit HAART
Patienten mit ART
unbehandelte Patienten
6000 6000500040003000200010000
1,1
,9
,7
,5
,3
P<0,018
Patienten mit HAART
Patienten mit ART
Unbehandelte Patienten
Ku
mu
liert
es
Üb
erl
eb
en
Beobachtungszeitraum [Tage]
17
HAART-Gruppe*: 93 79 33 0 0 0 ART-Gruppe*: 55 46 30 15 9 1Unbehandelte Gruppe: 137 94 49 37 32 27
* HAART: verfügbar ab 1995; ART: Behandlung ausschließlich mit Nucleosidanaloga, verfügbar ab 1992
Hepatitis B-Koinfektion
1. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage zur Abstimmung)2. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010
Eine HIV-Infektion kann den Verlauf der Hepatitis B beschleunigen: Dies kann zu ernsthaften Komplikationen, wie Leber-Zirrhose und Leberkrebs führen.1
Auch HBV-koinfizierte Patienten profitieren von einem frühen Therapiebeginn mit HAART: verlangsamtes Fortschreiten der Leberfibrose2
Einige HBV-Medikamente werden auch in der HIV-Therapie verwendet
Besondere Vorsicht ist deshalb bei Wechsel oder Beendigung einer HIV-Therapie geboten, die auch eine anti-HBV Wirkung hat! 2
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Hepatitis B-Koinfektion:Leitlinien
1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines 2009, clinical management and treatment of chronic hepatitis B and C co-infection in HIV-infected adults. Unter: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/3_Chronic_Hepatitis_B_&_C.pdf. Aufgerufen am 17.Februar 2010 2. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008 3. Brook G et al. BHIVA Co-infection Guidelines 2009 (Entwurfsvorlage)
Die Europäischen Leitlinien (EACS) empfehlen:
Menschen mit einer HBV/HIV-Infektion und einer hohen HBV-Viruslast sowie erhöhten Leberwerten (ALT) sollten in jedem Fall mit ART beginnen1
Bei Patienten mit einer HBV-Infektion und einer CD4-Zellzahl >500 Zellen/mm3 sollte eine HAART mit anti-HBV-wirksamen Substanzen erwogen werden1
Die deutschen Leitlinien empfehlen den „frühen“ Beginn einer ART (CD4-Zellzahl von 200-500 Zellen/mm3) bei einer chronischen hoch replikativen HBV-Koinfektion, wenn ansonsten eine auch HIV-wirksame Substanz (wie Tenofovir) als Monotherapie gegeben werden müsste2
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Tuberkulose und HIV
1. Expertenmeinung des Autors Brian West und des wissenschaftlichen Beirates für BEST, 24. September 2009 2. Lawn SD et al, AIDS. 2009;23:1717-1725 3. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008)
Die frühzeitige Behandlung der Tuberkulose (TB) reduziert immer Morbidität und Mortalität1
In einer südafrikanischen Kohorte wurde nachgewiesen, dass eine geringere Zeitdauer mit einer CD4-Zellzahl <500 Zellen/mm3 das Risiko einer TB herabsetzte2
DÖL3: ein früher Therapiebeginn führt zu verbesserter Immunfunktion und damit zu besserer immunologische Kontrolle zusätzlich erworbener und prävalenter Infektionen mit hohem Reaktivierungsrisiko (z.B. Tuberkulose)
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Rasches Absinken der CD4-Zellzahl z.B. EACS Leitlinien1: >50-100 Zellen/mm3 pro Jahr
Hohe Viruslast: EACS-Leitlinien1: Therapiestart bei Viruslast >100.000 Kopien/ml; DÖL2: Therapiestart bei >50.000 – 100.000 Kopien/ml
CD4-Prozentsatz: Bei geringem CD4-Prozentsatz empfehlen einige Leitlinien den Therapiebeginn (DÖL2 bei <20%, Frankreich3 bei <15%, Spanien4 und GB5 bei < 14%) auch dann, wenn die CD4-Zellzahl mehr als 350 Zellen/mm3 beträgt3-5
Therapiebeginn: weitere Kriterien
1. European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV InfectedAdults in Europe. November 2009 . Siehe http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp 2. Deutsch-Österreichische Leitlinien (September 2008) 3. Yeni P Rapport 2008 (Frankreich) 4. GESIDA 2009 (Spanien)5. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:563-608
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Der Therapiestart bei 200-500 Zellen/mm³ wird auf individueller Basis empfohlen1:
Zweifelsfreies Vorliegen klinischer Symptome oder Folgeerkrankungen der Klassen B und C, ungeachtet der CD4-Zellzahl
CD4-Zellzahl von 200-350 Zellen/mm³
CD4-Prozentsatz <20%
Viruslast 50.000-100.000 Kopien/ml
Zusätzlich sollte die Dynamik von Viruslast und CD4-Zellzahl berücksichtigt werden: 3 Messungen - bei stabilem Verlauf eher Abwarten gerechtfertigt, als bei sich verschlechternden Werten
Weitere Faktoren: Alter und Geschlecht
Therapiebeginn: Deutsch-Österreichische Leitlinien
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien, September 200822
Sonstige Gründe: Diskordante Paare und ART
1. Gazzard BG et al. HIV Medicine 2008; 9:563-6082. Vernazza P et al. Bulletin des médecins suisses 89 (5), 2008
Serodiskordante Paare sind Paare, bei denen ein Partner HIV-positiv und der andere HIV-negativ ist
Mehrere Studien geben Hinweise, dass eine erfolgreiche ART die Ansteckungsgefahr reduzieren kann und dass eine frühzeitige Behandlung für solche Paare in Erwägung gezogen werden sollte1,2
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ART kann den negativen Partner vor HIV-Transmission schützen
• 3408 heterosexuelle HIV-serodiskordante Paare aus 7 afrikanischen Ländern*• Zu Studienbeginn war keiner der HIV-infizierten Partner therapiebedürftig• Während des Follow-up (24 Wochen) wurde nach nat. Richtlinien mit ART begonnen• ¼-jährliche Dokumentation: ART Einnahme sowie HIV-Testung des HIV-negativen Partners
• Während 24 Monaten begannen 349 (10%) der HIV-infizierten Partner eine ART • Mehr Männer (12%) als Frauen (9%, P =0.01) mit mittleren CD4 Zellzahlen von 192 bzw. 204 Zellen/mm3 (P
=0.05)
Donnell D et al. CROI 2010 Paper # 136
* Botswana, Kenia, Rwanda, Südafrika, Tanzania, Uganda und Zambia ** Bei der einzigen HIV Transmission nach Beginn einer ART wurde 18 Tage nach ART-Beginn eine Serokonversion des vorher negativen Partners
festgestellt (Transmission erfolgte also vor Beginn der ART)
HIV-infizierter Partner
Transmission Personenjahre Follow-up
HIV Seroinzidenz
Mit ART 1 256 0,39 (95% CI 0,09 - 2,18)
Ohne ART 102 4851 2,23 (95% CI 1.84 - 2,70)
Sonstige Gründe: Schwangerschaft
Ohne jegliche Maßnahmen zur Vermeidung der Mutter-Kind-Transmission von HIV 1 wurden bis zu 40% der Kinder HIV 1-positiver Mütter mit HIV 1 infiziert
Seit 1995 konnte in Deutschland bei HIV 1-positiven Schwangeren mit bekannter HIV 1-Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate bei HIV 1-exponierten Kindern auf 1-2% reduziert werden
Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer ART bzw. Prophylaxe für die Schwangere, Kaiserschnitt vor Beginn der Wehen und ART-Prophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht
Jeder Schwangeren sollte ein HIV-Antikörpertest mit einer kompetenten persönlichen Beratung angeboten werden, damit im Fall einer HIV-Infektion die richtigen Schritte eingeleitet werden können
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1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008
Schwangerschaft: Europäische (EACS) Leitlinien
1. EACS HIV Guidelines (2009). Unter http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp. Aufgerufen im November 2009
Empfehlungen zur Behandlung schwangerer Frauen1:
Frauen, die während der ART schwanger werden, sollten die ART beibehalten - evtl. Medikamentenwechsel aufgrund von Teratogenität bzw. bekannter Kontraindikationunbehandelte Frauen, die die Kriterien für den Beginn einer ART erfüllen und schwanger werden, sollten erst zu Beginn des zweiten Trimenons (im 4. Monat) mit der ART beginnenunbehandelte Frauen, die nicht die CD4-Kriterien für den Therapiestart mit einer ART erfüllen, sollten in der 28. Schwangerschaftswoche (spätestens 12 Wochen vor Entbindung) mit der ART beginnen; bei hoher Viruslast oder drohender Frühgeburt sollte die Behandlung früher erfolgenFrauen, die sich nach der 28. Schwangerschaftswoche erstmals vorstellen, sollten sofort eine ART bekommen Der Vorteil eines Kaiserschnitts ist unklar, wenn die Viruslast in Woche 34-36 unter 50 Kopien/ml liegt 26
Schwangerschaft: Deutsch-Österreichische Leitlinien
1. Deutsch-Österreichische Leitlinien September 2008
Auch bei Schwangeren gelten die Behandlungsindikationen für erwachsene HIV-Patienten (Stadium B/C oder CD4-Zellzahl <350 Zellen/mm³)
Eine Schwangerschaft induziert auch bei Gesunden eine gewisse Immunsuppression: Abfall der CD4-Werte um 10-20%; bei HIV-infizierten ist dieser Effekt deutlicher ausgeprägt (bis zu 40%)
Beginn der ART nach 13. Woche erwägen, je nach Dringlichkeit der Behandlungsindikation
Erwägung einer ART-Unterbrechung im 1. Trimenon der Schwangerschaft, je nach klinischem, immunologischem und virologischem Status der Mutter
Ab 32. Woche: Behandlung aller HIV-infizierten Schwangeren zur Geburtsprophylaxe
Vaginale Geburt ist mittlerweile meist möglich, wenn die Viruslast nicht mehr nachweisbar ist
Nach der Geburt erfolgt eine postpartale Prophylaxe des Kindes
Stillverzicht27