11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 1

Vorhersage von Moleküleigenschaften (I)

Leitmotiv beim rational drug design

Prinizipielle Frage ist:

Wie hängt der biologische Raum (Aktivität) mit dem chemischen Raum (Struktur) bei Verbindungen zusammen ?

Lassen sich aus der Struktur Voraussagen treffen ?

QSAR und QSRP

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 2

Vorhersage von Moleküleigenschaften (II)

Was sind Moleküleigenschaften ?

Molekülmasse MW (aus der Summenformel C12H11N3O2)

Schmelzpunkt

Siedepunkt

Dampfdruck

Wasserlöslichkeit

Ladung

Dipolmoment

Polarisierbarkeit

Ionisationspotential

Elektrostatisches Potential

Unmittelbar aus der Wellenfunktion des Moleküls berechenbar

Ob

serv

abl

en

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 3

Vorhersage von Moleküleigenschaften (III)

Alle Moleküleigenschaften die sich mit physiko-chemischen Methoden messen lassen (sog. Observablen) können umittelbar mit quantenmechanischen Verfahren berechnet werden.

Notwendig: Mathematische Beschreibung der Elektronenverteilung z.B. durch die Wellenfunktion des Moleküls

Elektronenverteilung

Positionen der Kerne Molekülmechanik (MM)

Quantenmechanik (QM)

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 4

Quantenmechanik (I)

Im Rahmen des mathematischen Formalismus sind eine Reihe von Näherungen erfoderlich. Eine der grundlegensten ist die Separierung der Bewegung der Kerne von denen der Elektronen, die sog.

Born-Oppenheimer Näherung:

Die Wechselwirkung zwischen geladen Teilchen (Elektronen, Kerne) läßt sich durch das Coulombsche Gesetz ausdrücken

Atomkerne sind > 1000 mal so schwer wie Elektronen und folgen den Bewegungen der schnelleren Elektronen

ij

jiij r

qqV

qi

qj

rij

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 5

Quantenmechanik (II)

Die zeitliche Bewegung gemäß der klassischen Mechanik ist entsprechend des 2. Newtonschen Gesetzes gegeben

Elektronen sind sehr kleine Partikel (Quanten) die deshalb sowohl Teilchen- als auch Wellencharakteristik aufweisen:

amF

t

r

mdr

dV2

Teilchen Welle

Galvanische Beugung am Spalt Abscheidung

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 6

Schrödinger Gleichung (I)

Elektronen können als Wellenfunktion durch die zeitabhängige Schröder Gleichung beschrieben werden

Falls der Hamiltonoperator H zeitunabhängig ist, kann die Zeitabhängigkeit der Wellenfunktion als Phasenfaktor ausgeklammert werden, was zur zeitunabhängigen Schrödinger Gleichung führt

ti

H

/Eerr, tit

rr EH

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 7

Die Wellenfunktion

Das Quadrat der Wellenfunktion gibt die Wahrscheinlichkeit P an, das Teilchen (Elektron) an einer bestimmten Stelle im Raum anzutreffen

P ist eine Observable während die Wellenfunktion selbst keine physikalische beobachtbare Größe ist.

Integration über den gesammten Raum muß 1 ergeben.

P

1d

Die Wellenfunktion ist ein mathematischer Ausdruck der die räumliche Anordnung der (fluktuierenden) Elektronen beschreibt

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 8

Der Hamiltonoperator

mit dem Quadrat des Nabla Operators

Der Hamiltonoperator enthält die kinetische (T) und die potentielle (V) Energie aller betrachteten Partikel i im System

VT H 2

1

2

1 2TT i

N

i i

N

ii m

2

2

2

2

2

22

iiii zyx

N

i

N

ijij

1

VV mitij

jiij r

qqV

Als Folge der Born-Oppenheimer Näherung kann auch der Hamilton Operator in Kern- und elektronischen Anteil separiert werden

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 9

Die Wellenfunktion (II)

Zur Vereinfachung nimmt man die Wellenfunktion aller Elektronen im Molekül als Produkt von Einelektronen-funktionen an, die jeweils ein Elektron beschreiben

Diese müßen folgende Kriterien erfüllen:

• Elektronen sind nicht voneinander zu unterscheiden

• Sie stoßen sich gegenseitig ab

• Es gilt das Pauliprinzip (zwei Elektronen mit unterschiedlichem Spin können sich einen Zustand (Orbital) teilen)

Jeglicher mathematischer Ausdrück für die Wellenfunktion muß bestimmte Kriterien erfüllen, um die physikalische Natur der Elektronen korrekt wiedergeben zu können.

N21 ...

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 10

Schrödinger Gleichung (II)

Die zu erhaltende Energien sind allerdings abhängig von der Güte der verwendeten Wellenfunktion und deshalb immer größer oder gleich der tatsächlichen Energie.

Im einfachsten Fall wählen wir zur Beschreibung der Einelektonenfunktionen 1s-Orbitale als Basissatz

Gemäß der Schrödingergleichung muß es verschiedene Energieniveaus für die Elektronen im Molekül geben. Diese Energien erhalten wir durch Integration und umformen zu

dd 2 EH

d

d2

H

E

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 11

Molekül Orbital Theorie (I)

allgemeiner Ausdruck für ein MO

mit dem Atomorbital

Molekülorbitale lassen sich als Linearkombination von Atomorbitalen (LCAO-Ansatz) oder anderen Basisfunktionen darstellen

NNBBAA c...cc

z.B. für H2 BBAA s1cs1c

K

ii1

c

1sA 1sB

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 12

Molekül Orbital Theorie (II)

Benutzt man den LCAO Ansatz für die Wellenfunktion so erhält man für H2

dccccd BBAABBAA2

dcc2cc BABA2B

2B

2A

2A

dcc2dcdc BABA2B

2B

2A

2A

=1 =1 Überlappungsintegral S

Wegen der Normierung der Wellenfunktion über den gesammten Raum

SBA2B

2A

2 cc2ccd

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 13

Molekül Orbital Theorie (III)

Allgemeine Form in Matrix-schreibweise:

Die Lösungen der Säkulargleichungen für E ergeben die Energien der bindenden und antibindenden MOs

0ESH

E

0

Der hauptsächliche numerische Aufwand besteht in der Suche nach geeigneten Koeffizienten (cA, cB, ...) die vernünftige Orbital Energien ergeben.

Variationsprinzip

Hartree-Fock-Gleichungen

Self Consistent Field (SCF) Verfahren

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 14

Hückel Theorie (I)

(1931) Limitiert auf planare, konjugierte -Systeme, -Orbitale werden vernachlässigt.

Ursprüngliches Ziel war die Deutung der nicht-additiven Eigenschaften von aromatischen Verbindungen (z.B. Benzol gegenüber “Cyclohexatrien”)

Die -Orbitale werden als Linearkombination aus Atomorbitalen (pz-Orbitale) erhalten (LCAO). Die -Elektronen bewegen sich in einem Feld, das von den -Elektronen und den Atomkernen erzeugt wird

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 15

Hückel Theorie (II)

Beispiel Ethen H2C=CH2

E

pz pz

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 16

Hückel Theorie (III)

Innerhalb der Hückeltheorie enthält die Fockmatrix genau soviele Spalten und Zeilen, wie Atome in Molekül vorhanden sind. Alle Diagonalelemente entsprechen einem Atom i und werden auf den Wert gesetzt. Nichtdiagonalelemente sind nur dann nicht Null, wenn zwischen den Atomen i und j eine Bindung existiert. Dieser Resonanzparameter wird auf den Wert (<0) gesetzt. Werte für kann man aus UV/VIS-Spektren erhalten ( -4.62 eV)

Beispiel Butadien:

1

2

3

4

00

0

0

00

1 2 3 41 2 3 4

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 17

Hückel Theorie (IV)Für ein cyclisches -System, wie etwa Benzol ergeben sich die Orbitalenergien und Orbitalkoeffizienten zu

Daraus ergibt sich auch die Hückelregel, die besagt, daß ein System mit [4n+2] -Elektronen aromatisch ist

1,...,1,0kmit ;2

cos2

NN

ki

N

k

Nci

12exp

1

0

E

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 18

Hückel Theorie (V)

• Anwendungen der Hückelmethode zur Vorhersage und Interpretation von UV/VIS-Spektren

• Unterschiedliche Parameter für unterschiedliche Atome (C,N,O) ermöglichen die Anwendung der Hückeltheorie auf weitere Moleküle

• Experimentell können Orbitalenergien direkt durch Photoelektronenspektroskopie (PES) bestimmt werden, und damit auch (Ionisationspotential) und

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 19

Hartree-Fock basierte Methoden

Born-Oppenheimer Näherung Ein-Determinanten AnsatzH = E

Hartree-Fock-Gleichungen

Ab initio Methoden mit endlichem Basissatz

RHFOptimierte Basissätze

all electron

ECP

ValenzelektronenMulti-Determinanten Ansätze

UHF

spin (,)space

CI MCSCF CASSCF

Semiempirische Methoden mit minimalem Basissatz

ZDO-Nährung Valenzelektronen Parameter

Semiempirische CI Verfahren

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 20

Semiempirische Methoden (I)

Das Problem von ab initio Rechnungen ist die N4 Abhängigkeit von der Anzahl der Zwei-Elektronen Integrale. Diese sind durch die Anzahl der Basisfunktionen und die Wechselwirkungen zwischen Elektronen auf verschiedenen Atomen bedingt.

In semiempirischen Verfahren wird der numerische Aufwand durch Annahmen und Näherungen stark reduziert:

1. Nur Valenzelektronen werden betrachtet, Rumpfelektronen werden mittels der effektiven Kernladung beschrieben die ein effektives Potential bilden (frozen core)

2. Minimaler Basissatz wird verwendet (ein s und drei p-Orbitale pro Atom), aber dafür exakte STOs die orthogonal zueinander sind.

3. Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 21

Semiempirische Methoden (II)

Seit 1965 wurde eine Reihe von semiempirischen Verfahren vorgestellt die zum Teil noch heute für die Vorhersage und Simulation von elektromagnetischen Spektren von Bedeutung sind: CNDO/S, INDO/S, ZINDO

Als besonders erfolgreich zur Berechnung von Molekül-eigenschaften haben sich seit ihrer Einführung

MNDO (Modified Neglect of Diatomic Overlap) Thiel et al. 1975,

AM1 (Austin Model 1) Dewar et al. 1985 und

PM3 (Parameterized Method 3) J.P.P. Stewart 1989

herausgestellt. Das liegt u.a. auch an ihrer weitläufigen Verbreitung durch das Programmpaket MOPAC und dessen spätere Konkurrenten.Alle drei basieren auf derselben Näherungsstufe NDDO und unterscheiden sich vor allem in der jeweiligen Parametrisierung der einzelnen Atome.

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 22

AM1 (Austin Model 1)

Dewar, Stewart et al. J.Am.Chem.Soc. 107 (1985) 3902

Vorteile gegenüber MDNO:

+ bessere Molekülgeometrien v.a. bei hypervalenten Elementen (P, S)

+ H-Brücken (aber mit der Tendenz zur Gabelung)

+ Aktivierungsenergien bei chemischen Reaktionen

Schwächen von AM1 (und allen Verfahren auf NDDO Basis):

- hypervalente Elementen allgemein, da keine d-Orbitale

- Verbindungen mit freien Elektronenpaaren

- NO2-Verbindungen

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 23

PM3 (Parameterized Method 3)

J.J.P. Stewart J.Comput.Chem. 10 (1989) 209

Im Gegensatz zu den bisherigen Methoden erfolgte die Parametrisierung stärker durch statistisches Kalkül

Vorteile gegenüber AM1:

+ bessere Molekülgeometrien bei C, H, P und S

+ NO2-Verbindungen besser

Nachteile gegenüber AM1:

- Alle übrigen N-haltigen Verbindungen schlechter

- höhere Atomladungen führen zu polarerem Charakter der Moleküle

- Nicht alle parametrisierten Elemente (Mg, Al) liefern zuverläßige Ergebnisse für alle Substanzklassen

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 24

Moleküleigenschaften aussemiempirischen QM-Rechnungen (I)

Im Gegensatz zu ab initio Rechnungen wurden die semiemprischen Methoden MNDO, AM1 und PM3 an experimentellen Daten kalibriert:

• Bildungswärmen• Molekülgeometrien (Bindungslängen, Winkel)• Dipolmomente• Ionisationspotentiale

Dadurch sind die Ergebnisse von semiempirischen Methoden bei diesen Eigenschaften oft denen von ab initio Rechnungen auf niedrigem Niveau (mit vergleichbatem Rechenaufwand) überlegen.

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 25

Bildungswärmen

Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C

AtomeAtome

AtomeAtomeMolekülMolekül )(H)(E)(E)(H oo felecelecf

Atomisierungsenergien

Bildungswärmen der Elemente

Experimentell bekannt

O

H H

O

H H

Atomisierung

HO

H

O

H H

Eelec(Molekül)

Berechnet werden muss also die elektronische Energie

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 26

Vergleich der Methoden

Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Durchschnittlicher absoluter Fehler (in kcal/mol)

Anzahl Verbindungen Methode

(C, H, N, O, sowie) MNDO AM1 PM3 MNDO/d

Al (29) 22.1 10.5 16.4 4.9

Si (84) 12.0 8.5 6.0 6.3

P (43) 38.7 14.5 17.1 7.6

S (99) 48.4 10.3 7.5 5.6

Cl (85) 39.4 29.1 10.4 3.9

Br (51) 16.2 15.2 8.1 3.4

I (42) 25.4 21.7 13.4 4.0

Zn (18) 21.0 16.9 14.7 4.9

Hg (37) 13.7 9.0 7.7 2.2

Mg (48) 9.3 15.4 12.0 9.3

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 27

Neue Semiempirische Methoden seit 1995MNDO/d

Thiel & Voityuk J.Phys.Chem. 100 (1996) 616

Erweitert die MNDO-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den bereits für MNDO parametrisierten Atomen

PM3(tm), PM5

d-Orbitale für Elemente der Übergangsreihen (Transition Metals)

SAM1 Semi ab initio Method 1

Bestimmte Integrale werden konsequent berechnet, deshalb auch für Übergangsmetalle (Cu, Fe) anwendbar

AM1*

Winget, Horn et al J.Mol.Model. 9 (2003) 408.d-Orbitale für Elemente ab der 3. Periode (P,S, Cl)

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 28

Elektronische Moleküleigenschaften (I)

Neben der Struktur von Molekülen lassen sich auch alle elektronischen Eigenschaften berechnen. Viele davon ergeben sich als Antwort des Moleküls auf eine äußere Störung:Entfernen eines Elektrons Ionisationspotential

o permanentes Dipolmoment des Moleküls

Polarisierbarkeit

(erste) Hyperpolarisierbarkeit

Allgemein läßt sich eine Störung durch ein äußeres Feld in einer Taylor Reihe entwickeln. Im Falle eines äußeren elektrischen Feldes F erhält man ein induziertes Dipolmoment ind:

...221 FFoind

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 29

Elektronische Moleküleigenschaften (II)

Auswahl von Eigenschaften die sich aus den n-ten Ableitungen der Energie nach äußeren Feldern berechnen lassen

Elektr. Magn. K.Spin Koord. Eigenschaft

0 0 0 0 Energie1 0 0 0 Elektrisches Dipolmoment0 1 0 0 Magentisches Dipolmoment0 0 1 0 Hyperfeinkopplungskonstanten0 0 0 1 Gradient der Energie (Optimierung)2 0 0 0 Elektrische Polarisierbarkeit3 0 0 0 (erste) Hyperpolarisierbarkeit0 0 0 2 harmonische Schwingungen (IR)1 0 0 1 IR Absorptionsintensitäten1 1 0 0 Circularer Dichroismus (CD)0 0 2 0 Kernspin-Kopplung (J)0 1 1 0 Kernmagnetische Abschirmung

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 30

Molekulares Elektrostatisches Potential (I)

Durch die Kerne Z und Elektronen i eines Moleküls entsteht eine Ladungsverteilung im Raum. An jedem beliebigen Punkt r kann man das dadurch enstehende Potential V(r) bestimmen:

ii

iKerne

A A

AESP dr

rr

r

Rr

ZrV

2

Während der Kernanteil lediglich die Ladungen der Kerne enthält, ist für den elektronischen Teil eine Wellenfunktion notwendig.

Zur Erinnerung: In Kraftfeldern benutzt man Atomladungen (auf den Atomen) die die elektrischen Multipole wiedergeben

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 31

Molekulares Elektrostatisches Potential (II)

Zur Bestimmung des MEP an einem Punkt r ersetzt man in der Praxis die Integration durch eine Summation über hinreichend kleine Volumenelemente.

Zur Visualisierung gibt man das MEP beispielsweise auf der van der Waals Oberfläche an

Eine weitere Möglichkeit ist die Darstellung von Oberflächen mit jeweils gleichem Potential (Isocontur)

Aus: A. Leach, Molecular Modelling,2nd ed.

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 32

Molekulares Elektrostatisches Potential (III)

Die Kenntnis dieser Oberflächenladungen ermöglich ihrerseits die Bestimmung von Atomladungen (z.B. für Kraftfelder) ESP derived atomic charges Diese müssen wiederum die elektrischen Multipole wiedergeben (iteratives Verfahren)

Literatur:

Cox & Williams J.Comput.Chem. 2 (1981) 304

Bieneman & Wiberg J.Comput.Chem. 11 (1990) 361 CHELPG Verfahren

Singh & Kollman J.Comput.Chem. 5 (1984) 129RESP Verfahren Ladungen für AMBER Kraftfeld

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 33

Quantenmechanische Deskriptoren (Auswahl)

Atomladungen (partial atomic charges) Keine Observablen !

Mulliken PopulationsanalyseElectrostatic potential (ESP) derived charges

WienerJ (Pfad Nummer)

Dipolmoment

Polarisierbarkeit

HOMO / LUMO

Energien (eV) der Grenzorbitale

Covalent hydrogen bond acidity/basicityDifferenz der HOMO/LUMO Energien zu Wasser

H-Brücken Eigenschaften

E

HOMO

LUMO

Donor Akzeptor

Lit: M. Karelson et al. Chem.Rev. 96 (1996) 1027

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 34

Moleküleigenschaften aussemiempirischen Methoden (II)

Welche Methode für welchen Zweck ?

Nur strukturelle Eigenschaften (Molekülgeometrie):

PM3 v.a. bei NO2-Verbindungen

Elektronische Eigenschaften:

MNDO bei halogenhaltigen Verbindungen (Cl, Br, I)

AM1 bei hypervalenten Elementen, H-Brücken

Die gleichen Deskriptoren aus unterschiedlichen Methoden sind nicht direkt vergleichbar !

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 35

Beispiele für dir Vorhersage von Moleküleigenschaften

Deskriptoren aus semiempirischen Methoden und allgemein gebräuchliche Variablen

• in vitro Mutagenizität von MX-Verbindungen• CNS Permeabilität von Substanzen• QT-Intervall Verlängerung (hERG-Kanal Inhibitoren)

Klassifikationsverfahren mittels Entscheidungsbäumen

Vorteil: Oft mehr exper. Daten verfügbar als bei quantitativen QSAR Meßgrößen

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 36

Quantum QSARGenerierung der molekularen Eigenschaften für die QSAR-

Gleichung aus quantenmechanischen Daten.

Bsp: Mutagenizität von MX-Verbindungen

OO

ClCl2CH

OH

H

OO

R1R2

R3

H

-0.3 -0.5 -0.7 -0.9 -1.1 -1.3 -1.5E(LUMO) AM1 calculation [ eV ]

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

ln T

A10

0 [

reve

rtan

ts/n

mol

]

OO

ln(TA100) = -13.57 E(LUMO) –12.98 ; r = 0.82

Lit.: K. Tuppurainen et al. Mutat. Res. 247 (1991) 97.

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 37

CNS PermeabilityCNS–

CNS+ 100%

pcgcpcgc

qsumo

hlsurf

vxbalvxbal

cooh

hbdonhbdon

dipmdipm

kap3a

qsum–

qsum+

qsum+

mpolar

dipdens

qsum–

ar5

qsum+

qsum+

qsum–

mde13

100%

100%100%

100%100%100%

100%

100%

100%

100%100%

100%

100%

100%

72%

77%

82%

91%

95%

96%

99%

99%

88%

79%

80%

86%

89%

92%

83%

89%

89%

99%

mde3496%

94%

size & shape

electrostatic

H-bonds

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 38

Decision tree for QT-prolonging drugs

SMARTS

hacsurf

MR

dipdens

MR

logP

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

71%

82%

73%

75%

96%

99%

86%

87%

88%

93%

96%

83%

99%

t1e

qsumn100%

t2eQT+QT–

sgeca

MR

logP

qsumn

100%

100%

100%

100%

mpolar

hy

mde23

hlsurf

MR 100%

chbba

MR 100%

mghbd 90%100%

92%

89%

88%

89%

96%

95%

89%

size & shape

electrostatic

H-bonds

Level of accuracy in %

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 39

Common structural features of QT-prolonging drugs

Derived common substructure expressed as SMARTS string

N

N N

N

F

O

H

N

N

N

O

H

NCl

F

N

OH

OH

N

N

O

F

O

O

NH2

Cl

O

H

N

OOH

F

N

N

H

O

Astemizole Sertindole Terfenadine Cisapride Grepafloxacin

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 40

Moleküleigenschaften aus Kraftfeldern

Prinzipbedingt weisen Kraftfelder eine noch stärkere Abhängigkeit von der Parametrisierung auf.

Dadurch lassen sich eigentlich nur Voraussagen über die Struktur ( Docking) und, in begrenztem Umfang, über Schwingungsspektren (IR) machen

Aufgrund des geringen Rechenaufwandes sindKraftfelder aber sehr gut geeignet, um Konformations-suchen durchzuführen.

4D-QSAR (verschiedene gedockte Konformationen, z.B. in Cytochrom P450)

11. Vorlesung Modern Methods in Drug Discovery WS05/06 41

Moleküleigenschaften aus Moleküldynamik Simulationen

Bindungsaffinitäten, genauer gesagt freie Bindungsenergien

G von Liganden an Enzyme aus Free Energy Perturbation RechnungenVorteil: relativ genaue Vorhersagen

Nachteil: sehr rechenzeitaufwenig, daher nur wenige Liganden durchführbar

Lit.: A.R. Leach Molecular Modelling, Longman.