Berichte vom 21. Herrschinger Hämato-Onkologie-SymposiumMyeloplastische Syndrome – Multiples Myelom –Weichteilsarkome – Viszeralchirurgie und Metastasierung – Mammakarzinome

Achter Patiententag von Tumorzentrum und Bayerischer Krebsgesellschaft e.V.Was das Leben von Patienten leichter macht: Ernährung,Bewegung, Entspannung, Komplementärmedizin

Erster Infotag für Health ProfessionalsErfahren, was Patienten wirklich bewegt. Mitfühlen, hinhören, informieren

Die neuen Manuale kommenDie Blauen Manuale unterziehen sich einer Verjüngungskur: Neue Datenbank, neue SOPs, neues Layout

Zeitschrift des Tumorzentrums München und des CCC München an den Medizinischen Fakultäten der Ludwig-Maximilians-Universität Münchenund der Technischen Universität München

ISSN 1437-8019Einzelverkaufspreis 4,– €

2 | 2019

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Einfache Einnahmeerbesserte HämatV

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1. Rose C et al. Leu Res 2010; 34 (7): 854 – 870 2. Angelucci E et al. ASH Ko5. Porter J et al. Europ J Hematol 2007; 80: 168 – 176 6. Gattermann N e

* EXJADE® ist angezeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbedi

chr

T

EXJADE® 90 mg/- 180 mg/- 360 mg FilmtablettenDieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoff

Taablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Povidon (K30), MagnIndigocarmin-Aluminiumsalz (E132). Anwend.-gebiete: Behandlung der chronmajor im Alter von 6 Jahren und älter Behandlung der ronischen transfusion

•

Einfache Einnahme•gane

ongress 2018, Poster 234 3. Gattermann N et al. Leu Res 2010; 34: 1143– 1150 4. Cassinerio E et al. Ann Hematol 2011; 90: 1 – 10 7. Fachinformation EXJADE® Filmtabletten 8. Taher AT et

ngten Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie kontraindiziert oder unangemessen

er

Tf: Deferasirox. Zus.-setzung: 1 Taablette enthält: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 90 mg/180 mg/360esiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Poloxamer 188. Filmüberzug: Hypromellose, Titandnischen Eisenüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrsbedingten Eisenüberladung wenn eine Def roxamin Therapie bei folgenden Patientengruppen kont

r Or

et al. Ann Hematol 2015; 94: 939– 945 t al. Ann Hematol 2017; 92: 420 – 428

ist.

er

ogol (4000), T0 mg Deferasirox. Sonstige Bestandteile:dioxid (E171), Macr Taalkum,rat) bei Patienten mit Beta-Thalassämiatraindiziert oder unangemessen ist: - bei Jugendl. im Alter von 2 Jahren od. älterahren und älter mit anderen Anämien.hren und ält r,, die eine Chelat-Therapieen Eisenchelattherapien. Pat. mit einereren Patienten), Obstipation, Erbrechen,entlich: Angstzustände, Schlafstörungen.epatitis, Cholelithiasis. Pigmentierungs-des Sehnervs. Ösophagitis. Arzneimittel-pfindlichkeitsreaktionen (einschließlichr. m. Säure-Base-Ungleichgewicht als

ol

Komplikation. Bei Kdr

Kdrmajor im Alter von 6 Jahren u

r.. im Alter zw. 2 und 5 Jahrmit Beta-Thalassämia majoBehandlung der chronischenbenötigen, kontraindiziert odKreatininclearance < 60 ml/Übelkeit, Bauchschmerzen, BSchwindel. Katarakt, Makulostörung. Renaltubuläre Störuexanthem m. Eosinophilie uanaphylaktischer Reaktione

r.. meist akute Pankreatits (insb. bei Bewusstseinsveränd. bei hypepidermale Nekr lyyse (TEN).Siehe Fachinformation. Stand

KdrKdr

pathie. T

chrernd ält r.. Behandlung der ronischen, transfusionren mit Beta-Thalassämia major mit Eisenüberlador mit Eisenüberladung auf Grund seltener Transn Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therder unangemessen ist. Gegenanzeigen: Überem/min. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Erhöhtes SerBlähungen, Dyspepsie. Erhöhte Transaminasen. H

Taaubheit. Laryngeale Schmerzen. Gastroinung (erworbenes Fanconi-Syndrom) (hpsl. b. Kinder. systemischen Symptomen (DRESS). Häufigkeit nen und Angioödem). Metabolische Azidose (meisin Zusammenhang m. Fanconi-Syndrom u. schwe

r.. u. Jugendl.). Leberversagen (einige mit tödlerammon. Enzelphal.ins. bei r... Stevens-Johnso. Akutes Nierenversagen, tubulointerstitielle Nephd: Juli 2018 (MS 08/18.07). Novartis Pharma GmbH

Ttrtubulär

erat. m. eingeschr

ersbedingten Eisenüberladung, wenn eine Def roxamdung auf Grund häufiger Transfusionen (≥ 7 ml/kg/sfusionen (< 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzenapie bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängi

mpfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen derrumkreatinin. Häufig: Kopfschmerz. Diarrhö (bei K

Hautausschlag, Juckreiz. Proteinurie. Gallensteine testinale Blutungen, Magenulkus (einschl. multiplrn u. Jugendlichen m. Beta-Thalassämie), Glukosunicht bekannt: Panzytopenie, Thrombozytopenie, vst b. P r.. Nierenfunkt., Nierentubur.. Form. m. Bewusstseinveränd. bei hyperammonichem Ausgang, insb. bei Patienten mit vorbeste

on-Syndrom, Hypersensitivitätsvaskulitis, Urtikariaritis, Nephrolithiasis, renale re Nekrose. VerH, Roons r.. 25, 90429 Nürnberg. Teel.: (0911) 273-0

er

oni-Syndr

rie. Fieberdarmgeschwür

., Kdr., Kdr

min-Therapie bei folgenden Patientengruppen kont/Monat Erythrozytenkonzentrat); - bei Erw r.. u.trat); - bei Erw r.. u. Jugendl. im Alter von 2 Jgen Thalassämie-Syndromen im Alter von 10 Jah

r sonstigen Bestandteile. Kombination mit andereKindern im Alter v. 2-5 Jahren häufiger als bei älteu. damit verbundene Gallenerkrankungen. Gelegeer Ulzera), Zwölffinger r,, Gastritis. He

r,, Ödeme, Müdigkeit. Selten: Entzündung dverschlimmerte Anämie, Neutropenie. Überemp

ulopathie (Fanc r..) od. Durchfall, od. Erk. Enzephal.. Gastrointestinale Perforation,hender Leberzirrhose, schw r.. Form. m.

a, Erythema multiforme, Alopezie, toxischerschreibungspflichtig. Weitere Hinweise:0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de

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Liebe Leserin, lieber Leser,

einer der vielen wichtigen Aufträge des CCC München und hier speziell desTumorzentrums München ist die Verbreitung von anwendungsorientiertemhämatologisch-onkologischen Wissen in der Region. Geradezu exemplarischfür eine solche Aktivität ist das Herrschinger Hämato-Onkologie-Sympo-sium, das seit mehreren Jahren unter der Schirmherrschaft des Tumorzen-trums München stattfindet. Wir freuen uns, dass wir in dieser Ausgabe Vorträge des diesjährigen Symposiums in vertiefter Form dokumentierenkönnen und empfehlen Ihnen die Lektüre der entsprechenden Beiträge.

Eine ganz neue Initiative startete das Tumorzentrum Ende März, nämlichdie Ausrichtung des ersten Informationstags für Gesundheitspfleger*innen,Therapeuten und Ärzte. Dabei ging es ausnahmsweise nicht um neue Diagnosetools oder Therapieschemata, sondern in erster Linie darum, was Patienten neben der professionellen medizinischen Betreuung nach aktuellem Stand der Forschung außerdem noch wichtig ist. Und so kamen200 Medizin-Expert*innen zusammen, um sich zu Themen wie Nudging, Mikrobiom oder Komplementärmedizin fortzubilden. Einzelheiten dazulesen Sie auf Seite 18.

Das Bessere ist der Feind des Guten, und in diesem Sinne freuen wir uns,dass die weit über die Region München hinaus bekannten Blauen Manualenicht nur weiter bestehen, sondern künftig nach neuen Standards erstelltund verlegt werden. Sie unterziehen sich derzeit einer veritablen Verjün-gungskur. Das Herzstück aller Neuerungen ist der ab dem zweiten Halbjahr2019 geplante Online-Zugang zu allen aktuellen Inhalten in einer neuen Datenbank. Darüber hinaus erscheinen noch in diesem Jahr die ersten drei der „neuen Manuale“. Sie können gespannt sein und den Beitrag aufSeite 30 dazu lesen.

Fortbildung ist auch das zentrale Thema der Highlights 2019 vom amerikanischen Krebskongress, zu denen wir Sie am 29. Juni ganz herzlich in den Hörsaal A des Klinikums rechts der Isar einladen. Beachten Sie dazuauch das beiliegende Hauptprogramm. Der Eintritt ist frei, aber wir bittenSie um Anmeldung auf der Website www.highlights2019.de. Wir freuen uns,Sie Ende Juni im Klinikum rechts der Isar zu treffen.

HerzlichstIhre

Editorial

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9

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18

30

Prof. Dr. med.Volker HeinemannDirektor desCCC München

Prof. Dr. med.Hana AlgülStellvertretender Direktor des CCC München

Prof. Dr. med.Volkmar NüsslerGeschäftsführenderKoordinator des TZM

Prof. Dr. med.Thomas KirchnerVorsitzender desTZM-Vorstands

Schwerpunkt

Berichterstattung zum 21. HerrschingerHämato-Onkologie-Symposium

Myelodysplastische SyndromeSie sind eine heterogene Gruppe von klonalen hämatopoetischen Erkrankungen,deren Erkrankungsgipfel jenseits der 70Jahre liegt. Katharina Götze

Multiples MyelomDie Überlebenszeiten von MM-Patientenhat sich in den letzten 10 Jahren mehr alsverdoppelt; in den letzten 3 Jahren hat esin Europa 6 Neuzulassungen zur medika-mentösen Behandlung gegeben.Interview mit Hartmut Goldschmidt

Update zu Therapiestrategien beim WeichteilsarkomEine neue, Nomorgramm-basierte App bietet die Möglichkeit, das individuelleMetastasierungsrisiko abzuschätzen. Chemotherapie plus Hyperthermie führenzu einer Prognoseverbesserung.Lars H. Lindner

Viszeralchirurgie und MetastasierungWelchen Stellenwert hat die Chirurgie bei der Metastasenbekämpfung angesichtsimmer zielgerichteter wirkender System-therapeutika und beachtlicher Fortschrittebei den lokal ablativen Verfahren?Markus Wagner

Praxisrelevante Entwicklungen zur Therapie des MammakarzinomsOperation, Strahlen- und Systemtherapiesind nach wie vor wichtige Bausteine derTherapie. Allerdings haben sich Reihenfol-ge und Intensität der Interventionen ver-ändert.Sabine Anthuber

Panorama

Volles Haus beim Patiententag 2019Bereits zum achten Mal folgten Patientender Einladung von Tumorzentrum und Bayerischer Krebsgesellschaft e.V.

Erfahren, was Patienten wirklich bewegtMehr als 200 Gesundheits pfleger*innenund andere medizinische Expert*innenkamen zum ersten Informationstag für medizinisches Fachpersonal

Die neuen Manuale kommen

Buchtipp: Das Jahrbuch 2019 des Tumorzentrums München

TZM/CCCM intern

13 Projekt- und Arbeitsgruppen des TZM30 Alle Manuale31 Impressum

Myelodysplastische Syndrome (MDS)sind eine heterogene Gruppe von klo-

nalen hämatopoetischen Erkrankungen,die durch Transformation einer frühenhämatopoetischen Stamm- oder Progeni-torzelle entstehen. Sie sind gekennzeich-net durch eine insuffiziente und dysplas-tische Hämatopoese im Knochenmark, periphere Zytopenien sowie ein variables,im Verlauf zunehmendes Risiko der Ent-wicklung sekundärer akuter myeloischerLeukämie (AML). Der Erkrankungsgipfelliegt jenseits von 70 Jahren, sodass manüberwiegend mit älteren Patienten kon-frontiert ist, was die Therapieoptionen limitiert.

1. Einführung

MDS sind sowohl aus diagnostischer als auchaus therapeutischer Sicht eine große Her-ausforderung. Die bislang entwickelten Ri-siko-Scores, wie der IPSS-R (InternationalPrognostic Scoring System-Revised), ermög-lichen eine Einschätzung der Prognose vonPatienten im Hinblick auf das Gesamtüber-leben sowie bezüglich des Risikos zum Über-gang in eine AML. Zudem gewährleisten mo-derne molekulare Methoden seit einigen Jah-ren eine exaktere Diagnostik.

Aufgrund des Patientenkollektivs mit meistfortgeschrittenem Alter und einhergehenderMultimorbidität stellt das Management derTherapie im klinischen Alltag eine komplexeHerausforderung dar. Als Therapiegrundlagebei Niedrigrisiko-MDS gilt im Wesentlichendie supportive Therapie, die sowohl Trans-fusionen als auch die bedarfsweise Gabe von

Antibiotika sowie die suffiziente Behandlungvon Begleiterkrankungen einschließt. Dage-gen besteht das Ziel bei Hochrisiko-MDS inder Verbesserung des natürlichen Krankheits-verlaufs mit einer Lebensverlängerung. NeueSubstanzen bieten erfolgversprechende al-ternative Therapieoptionen, welche im Fol-genden näher erläutert werden.

2. Risikostratifizierung

Die ausgeprägte molekulare und zytogene-tische Heterogenität der Erkrankung spiegeltsich auch in dem sehr variablen klinischenVerlauf wider. Um die optimale Therapieop-tion für den einzelnen Patienten zu bestim-men, ist es zunächst notwendig, dessen Pro-gnose möglichst exakt einzuschätzen sowiedas individuelle Therapieziel festzulegen.Dies ist auch wichtig, um den Patienten be-züglich des zu erwartenden Krankheitsver-

laufs und des Schweregrads seiner Erkran-kung aufklären zu können. Dies gilt insbe-sondere für (biologisch) jüngere Patienten,auf die gegebenenfalls eine allogene Stamm-zelltransplantation zukommt.

Die Prognose eines MDS-Patienten hängt imWesentlichen vom Ausmaß der Zytopenie imperipheren Blut sowie den Befunden im Kno-chenmark ab: Blastenanteil, MDS-Subtyp,zytogenetische und molekulargenetische Be-funde sind die wesentlichen Kriterien. Zu-sätzlich spielen Alter, Komorbiditäten sowieeine eventuell bestehende Transfusionspflichteine Rolle. Die derzeit gängigste Methodezur Einschätzung der Prognose beruht immernoch auf dem IPSS, der als IPSS-R in seinerrevidierten Form zum Einsatz kommt (Abb.1). Es ist aber zu erwarten, dass in Zukunftauch molekulare Mutationen bei der Bestim-mung des individuellen Risikos eine großeRolle spielen werden (Abb. 2).

4

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

Abbildung 1: International Prognostic Scoring System-Revised (IPPS-R). Mit steigendem Score sinkt dieÜberlebenszeit. Adaptiert nach [4, 9].

Prof. Dr. med. Katharina Götze

Medizinische Klinik und Poliklinik III am Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München1

Punkte

≤ 1,5 > 1,5 – 3 > 3 – 4,5 > 4,5 – 6 > 6

Anteil Patienten

19%38%20%13%10%

Medianes OS

8,8 Jahre5,3 Jahre3,0 Jahre1,6 Jahre0,8 Jahre

Zeit, nach der 25% derPatienten AML entwickelt hat

nicht erreicht 10,8 Jahre 3,2 Jahre 1,4 Jahre 0,73 Jahre

Risikogruppe

very lowlowintermediatehighvery high

Myelodysplastische Syndrome

1 Dieser Beitrag entstand auf Grundlage eines Vor-trags der Autorin beim 21. Herrschinger Hämato-Onkologie-Symposium am 30. März 2019 in Herr-sching am Ammersee.

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20

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3 62 8 10 12

Aus pragmatischen Erwägungen werden Pa-tienten mit Low-risk- oder Int-1-Score nachIPSS beziehungsweise mit Very-low/low-risk-Score nach IPSS-R in der Kategorie Niedrigri-siko-MDS zusammengefasst, während Patien-ten mit Int-2- oder High-risk-Score nach IPSSbeziehungswese Intermediate-, High- undVery-high-Score im IPSS-R in die KategorieHochrisiko-MDS stratifiziert werden. MöglicheTherapieoptionen werden dann entsprechenddiesen zwei Risikogruppen stratifiziert, unteranderem auch deshalb, weil sich die Thera-pieziele in diesen zwei Risikogruppen fun-damental voneinander unterscheiden. Bei Pa-tienten mit Niedrigrisiko-MDS und einer me-

dianen Lebenserwartung zwischen 3 und 8Jahren geht es in erster Linie darum, die Mor-bidität zu verringern, also die Zytopenien zuverbessern, Transfusionsfreiheit zu erreichen,Infekte und Blutungen zu verhindern unddamit die Lebensqualität zu verbessern.

Hingegen haben Patienten mit Hochrisiko-MDS in der Regel eine mediane Lebenserwar-tung von unter 1 Jahr. Das Therapieziel fürsolche Patienten muss daher die Veränderungdes natürlichen Krankheitsverlaufs durch eineVerzögerung der Progression in eine AML undeine Verlängerung des Gesamtüberlebens sein.

3. Neue Therapieoptionen

Die Therapieoptionen fur Patienten mit Nied -rigrisiko-MDS und transfusionspflichtigerAnämie sind begrenzt und das Ansprechenauf Erythropoese-stimulierende Agenzien(ESA) ist transient. Neue Therapieoptionensind daher erforderlich.

3.1 Low-risk-MDS – Anämie und Ring -sideroblasten

Der Transforming-Growth-Factor-ß(TGF-ß)-Liganden-Hemmer Luspatercept stellt eineinteressante neue Therapieoption für MDS-Patienten mit Anämie und Ringsideroblastendar. In der Studie MEDALIST wurde die Wirk-samkeit von Luspatercept im Vergleich zuPlacebo bei transfusionspflichtigen Patientenmit Niedrigrisiko-MDS und Ringsideroblasten,die bereits zuvor mit ESA behandelt wordenwaren oder eine niedrige Wahrscheinlichkeithatten, auf ESA anzusprechen, gepruft. Dievorhergehenden Phase-II-Studien der Deut-schen MDS-Studiengruppe hatten gezeigt,dass Luspatercept hohe Ansprechraten beiMDS mit Ringsideroblasten oder dem Nach-weis einer SF3B1-Mutation erzielt [7].

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Abbildung 2: Treibermutationen bei molekular unterschiedlichen MDS-Typen. Adaptiert nach [6].

Abbildung 3: Mediane Ansprechdauer in der MEDALIST-Studie. Adaptiert nach [3].

Schwerpunkt

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

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0 Zeit (Wochen)

Luspatercept

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40 6020 80 100 120

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RARARSRARS-TRCMDRCMD-RSRAEB5q–CMMLMDS–MPNMDS–UMDS–AML

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

In MEDALIST wurden insgesamt 229 Patien-ten 2:1 in die Verum-Gruppe (Luspatercept1 mg/kg s. c. alle 3 Wochen) beziehungsweisein die Placebo-Gruppe randomisiert. Der pri-märe Endpunkt war eine Transfusionsfreiheitvon ≥8 Wochen. Er wurde in der Luspater-cept-Gruppe bei 37,9% und in der Placebo-Gruppe bei 13,2% der Patienten erreicht(p<0,0001). Die mediane Ansprechdauer imLuspatercept-Arm lag bei 30,6 Wochengegenuber 13,6 Wochen im Placebo-Arm(Abb. 3). 40% der Patienten, die unter derTherapie mit Luspatercept transfusionsfreiwurden, waren dies auch nach 12 Monatennoch [3].

Die hämatologische Verbesserung (HI-E, nachIWG-2006-Kriterien) wurde bis Woche 48 bei58,8% der Patienten unter Luspatercept er-reicht. In der Placebo-Gruppe waren dies da-gegen nur 17,1% der Patienten. Patienten,die ein Ansprechen unter Luspatercept er-reichten, hatten einen Hb-Anstieg von imMedian 2,55 g/dl. Luspatercept zeigte ge-nerell eine sehr gute Verträglichkeit. Damitist es eine interessante neue Therapieoptionfur Niedrigrisiko-MDS. Möglicherweise ist derNachweis von Ringsideroblasten beziehungs-weise einer SF3B1-Mutation prädiktiv fur dasAnsprechen und könnte somit als Biomarkerfur eine molekular informierte Therapie beimMDS fungieren.

Für MDS-Patienten mit Anämie ohne Nach-weis von Ringsideroblasten steht derzeit mitRoxadustat eine weitere Therapieoption nachVersagen von ESA in klinischen Studien zurVerfügung. Roxadustat inhibiert das Enzym,welches den Hypoxie-induzierenden Faktoralpha (HIF-alpha) degradiert. Dadurch wirddie Hämoglobinsynthese angeregt (Abb. 4).In der laufenden Phase-III-Studie wird Ro-xadustat gegen Placebo geprüft; der primäreEndpunkt ist das Erreichen einer Transfu-sionsfreiheit von >56 Tagen innerhalb derersten 28 Wochen der Behandlung.

3.2 Low-risk-MDS – Thrombozytopenie

Schwere Thrombozytopenien sind ein signi-fikantes klinisches Problem bei MDS-Patien-ten, und häufige Administration von Throm-bozytenkonzentraten kann zu Alloimmuni-sierung und verminderter Wirkung führen.Die Deutsche MDS-Studiengruppe prüft inder Phase-II-Studie EUROPE die Gabe von Ro-miplostim zur Therapie der Thrombozytope-nie <50 G/L bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten.Eingeschlossene Patienten werden nach demendogenen TPO-Spiegel stratifiziert, da dasAnsprechen auf Romiplostim möglicherweisemit niedrigen eigenen TPO-Spiegeln korreliert[10] und in dieser Studie daher prospektivmit evaluiert wird (Abb. 5).

3.3 High-risk-MDS

Für Patienten mit Hochrisiko-MDS existierenbisher neben der potenziell kurativen allo-genen Stammzelltransplantation und derTherapie mit Azacitidin keine befriedigendenTherapieoptionen. Insbesondere haben Pa-tienten nach Versagen von Azacitidin eineäußerst limitierte Prognose mit einer medi-anen Überlebensdauer von nur 5 Monaten[8] (Abb. 6). Verschiedene neue Substanzenwerden derzeit in klinischen Studien auf ihreWirksamkeit nach Versagen von hypomethy-lierenden Substanzen (HMA) geprüft.

3.3.1 VenetoclaxDer BCL2-Inhibitor Venetoclax wird seit ei-nigen Jahren zur Therapie der chronischenlymphatischen Leukämie (CLL) sehr erfolg-

6

HIF-PH

Gen-Transkription

HIF-PHRoxadustat stabilisiert HIF-α

Abbau

Normale O2-Konzentration

Niedrige O2-Konzentration (z. B. große Höhe) oder

HIF-α wird schnell abgebaut

EPO innerhalb oder nahe physiologischer Größenordnung

Eisentransport zum Knochenmark und Hämoglobinsynthese

Eisen-Resorption

Hepcidin-Spiegel

Erythrozyten-Produktion

HIF-α

HIF-α

HIF-α HIF-α HIF-β

Roxadustat

Abbildung 4: Wirkmechanismus von Roxadustat. EPO Erythropoietin, HIF Hypoxie-induzierender Faktor,HIF-PH HIF-abbauendes Enzym. Adaptiert nach [2].

-4 weeks

+16 weeks

+36 weeks

V 16 inweek 16

Visits:weekly fromV1-V16

Visits:Every 4 weeks from V17-V24with regularresponse-assessment

V 24 inweek 48

Start

Score +3

Response

Second treatment period Follow up period: 12 month(visits every 3 month)

Follow up period: 12 month (visits every 3 month)

No response EOS Visit in week 20+

EOS Visit in week 52

Score -1, -2 Score -6

Screening: Informed consent, in-, exclusion criteria, BM + Blood

Measurement of the primary end point:HI-P after 4 month on therapy

Measurement of response:HI-P after 12 month on therapy

Assignment to the three cohorts accordingto TPO Level + Transfusions

First treatment period 3 cohorts (according to model)

Primary EP Y after 4 month

Abbildung 5: Design der EUROPE-Studie (NCT02335268).

Erste chemofreie Kombinationstherapie mit begrenzter Behandlungsdauer in der CLL1

Verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber BR2

Tiefes Ansprechen (MRDneg) bei Therapieende ist assoziiert mit langem PFS nach dem Absetzen der VenR Therapie3

Wirksamkeit unabhängig von relevanten Risikofaktoren (z. B. dem zytogenetischen Status)2

WEGWEISEND WIRKSAMIN DER THERAPIE DER CLL

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1. Fachinformation VENCLYXTO® (Venetoclax) 10 mg, 50 mg und 100 mg Filmtabletten, Stand Dezember 2018.2. Seymour JF et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018;378:1107–1120.3. Kater AP et al. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual

Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol. 2018. doi: 10.1200/JCO.18.01580.

Venclyxto 10 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

zu melden. Bezeichnung des Arzneimittels: Venclyxto 10 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten. Wirkstoffe: Venetoclax Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 10 mg/50 mg/100 mg Venetoclax. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Copovidon (K-Wert 28), Hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Polysorbat 80 (E433), Natriumstearylfumarat, Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii)); Überzug 10 mg/100 mg: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Überzug 50 mg: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(III)oxid (E172), Eisen(II,III)oxid (E172), Polyvinylalkohol (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b). Anwendungsgebiete: Venclyxto in Kombination mit Rituximab wird angew. z. Behandl. erw. Pat. mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mind. e. vorherige Therapie erhalten haben. Venclyxto wird als Monotherapie angew. b. Erw. z. Behandl. e. CLL, die e. 17p Deletion oder TP53-Mutation aufweisen u. die für e. Behandl. m. e. Inhibitor d. B Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind o. e. Ther.versagen zeigten oder d. keine 17p Deletion oder TP53-Mutation aufw. u. bei denen sowohl u. e. Chemoimmunther. als auch unter e. Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs e. Ther.versagen auftrat. Gegenanzeigen: Überempfindl. gg. d. Wirkstoff o. sonst. Bestandteile. Gleichzeit. Anw. m. starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn u. während d. Aufdosierungsphase. Gleichzeit. Anw. v. Präparaten, die Johanniskraut enth. Nebenwirkungen: sehr häufig: Pneumonie, Infekt. d. oberen Atemwege, Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Verstopfung, Fatigue; häufig: Sepsis, , Harnwegsinfektion, febrile Neutropenie,Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie, Kreatininkonz. i. Blut erhöht. Verschreibungspflichtig. Stand: Dezember 2018. Pharmazeut. Untern.: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstraße, 67061 Ludwigshafen, Deutschland

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TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

8

3.3.2 BemcentinibEine zweite spannende Substanz ist der oraleAXL-Inhibitor Bemcentinib, der in der Phase-II-Studie BERGAMO von der Deutschen MDS-Studiengruppe für Hochrisiko-MDS-Patientennach Versagen von Azacitidin untersucht wird(NCT03824080). Die Tyrosinkinase AXL wirdauf CD34+-Progenitorzellen exprimiert undbei Entwicklung einer Resistenz gegen HMAauf diesen Zellen hochreguliert. Zusätzlichkonnte gezeigt werden, dass der Ligand Gas6im Knochenmark von MDS-Patienten über-exprimiert wird. Die klinische Studie prüftdie Wirksamkeit einer Monotherapie mitBemcentinib bei Patienten nach Versagen derTherapie mit Azacitidin, auch solche, die be-reits in eine AML übergegangen sind. Derprimäre Endpunkt ist das Ansprechen nach17 Wochen (entspricht 5 Zyklen).

3.3.3 CPX-351Für Hochrisiko-MDS-Patienten, die prinzipiellfür eine allogene Stammzelltransplantationgeeignet sind, prüft die Deutsche Studien-gruppe MDS in der randomisierten Phase-II-Studie PALOMA den Einsatz von CPX-351;das ist die liposomal verkapselte Zubereitungvon Daunorubicin und Cytarabin in fixer Do-sierung. Ältere AML-Patienten, die mit dieserSubstanz behandelt wurden, hatten in derZulassungsstudie höhere Ansprechraten alsmit konventioneller Chemotherapie, und einesignifikant höhere Anzahl an Patientenkonnte danach einer allogenen Stammzell-transplantation zugeführt werden [5]. Dahererscheint ein ähnliches Behandlungskonzeptfür Hochrisiko-MDS-Patienten attraktiv. DerPrüfarm mit CPX-351 wird gegen die Stan-dardtherapie entweder mit intensiver Chemo -therapie (7+3) oder Azacitidin oder Suppor-tivtherapie (investigator‘s choice) getestet(Abb. 7). Der primäre Endpunkt ist das er-eignisfreie Überleben nach 2 Jahren.

Die jetzt anlaufenden beschriebenen Stu-dien eröffnen neue Therapiemöglichkei-ten, sowohl für Niedrig- als auch für Hoch-risiko-MDS-Patienten. Zusammen mit denneuen Erkenntnissen in der molekularenPathogenese der Erkrankung tragen dieseinnovativen Therapiekonzepte hoffentlichdazu bei, die Behandlung für jeden MDS-Patienten zu optimieren und so vor allemdas Überleben und die Lebensqualität zuverbessern.

reich eingesetzt. Auch bei älteren Patientenmit AML hat sich Venetoclax in Kombinationmit Azacitidin, Decitabin oder niedrig do-siertem Ara-C (LDAC) als sehr wirkungsvollerwiesen. In den ersten Studien zeigten sichAnsprechraten von bis zu 82% [1]. Seit letz-tem Jahr ist Venetoclax daher in der Indi-kation AML in den USA zugelassen. Das hohePotenzial der Kombination aus Venetoclaxund HMA in der Behandlung älterer AML-Patienten lässt es plausibel erscheinen, dieKombination auch bei Hochrisiko-MDS-Pa-tienten einzusetzen. Derzeit wird Venetoclaxin Kombination mit Azacitidin in einerPhase-I-Studie für Hochrisiko-MDS-Patientenin der Erstlinie geprüft. Eine weitere Phase-I-Studie untersucht Venetoclax allein sowieVenetoclax plus Azacitidin in der Kombina-tion bei Patienten nach Versagen von HMA.

Abbildung 6: Gesamtüberleben von Hochrisiko-MDS-Patienten nach Azacitidin-Versagen. Adaptiertnach [8].

Screening

Primärer Endpunkt 2-J-EFS

HR-MDSAllo SCR geplant

Arm A 75 Patienten

Arm B 75 Patienten

CPX-351 Investigator’s ChoiceStandard DA 3+7 oder Azacitidin oderSupportivtherapie

1:1 Randomisierung(150 Patienten)

Allogene Stammzelltransplantation(nicht Teil der Studie)

Abbildung 7: Design der PALOMA-Studie (NCT 01644110).

Literatur

1 DiNardo CD, Pratz KW, Letai A, et al. (2018)Safety and preliminary efficacy of venetoclaxwith decitabine or azacitidine in elderly patientswith previously untreated acute myeloid leu-kaemia: a non-randomised, open-label, phase1b study. Lancet 19 (2), 216-228

2 Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, et al.(2001) C. elegans EGL-9 and mammalian homo-logs define a family of dioxygenases that regu-late HIF by prolyl hydroxylation. Cell 107:(1):43-54

3 Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al.(2018) The MEDALIST Trial: Results of a Phase3, Randomized, Double-Blind, Placebo-ControlledStudy of Luspatercept to Treat Anemia in Pa-tients with Very Low-, Low-, or Intermediate-Risk Myelodysplastic Syndromes with Ring Si-deroblasts Who Require Red Blood Cell Transfu-sions. ASH 2018, Abstr 1

4 Greenberg P, Tuechler H, Schanz J, et al.(2012) Revised International Prognostic ScoringSystem for Myelodysplastic Syndromes. Blood120:2454-2465

5 Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al. (2018)CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) Liposo-me for Injection Versus Conventional CytarabinePlus Daunorubicin in Older Patients With NewlyDiagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia.J Clin Oncol 36(26):2684-2692

6 Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L,et al. (2013) Clinical and biological implicationsof driver mutations in myelodysplastic syndro-mes. Blood 122(22):3616-27 doi: 10.1182/blood-2013-08-518886. Epub 2013 Sep 12

7 Platzbecker U, Germing U, Götze KS, et al.(2017) Luspatercept for the treatment of anae-mia in patients with lower-risk myelodysplasticsyndromes (PACE-MDS): a multicentre, open-label phase 2 dose-finding study with long-termextension study. Lancet Oncol 18(10):1338-1347.doi: 10.1016/S1470-2045(17)30615-0. Epub2017 Sep 1

8 Prébet T, Gore SD, Esterni B, et al. (2011)Outcome of high-risk myelodysplastic syndromeafter azacitidine treatment failure. J Clin Oncol29(24):3322-7. doi: 10.1200/JCO.2011.35.8135.Epub 2011 Jul 25

9 Schanz J, Tüchler H, Solé F, et al. (2012)New comprehensive cytogenetic scoring systemfor primary myelodysplastic syndromes (MDS)and oligoblastic acute myeloid leukemia afterMDS derived from an international databasemerge. J Clin Oncol 30(8):820-829

10 Sekeres MA, Giagounidis A, Kantarjian H,et al. (2014) Development and validation of amodel to predict plateletresponse to romiplostimin patients with lower-riskmyelodysplastic syn-dromes. Br J Hematol 167,337–345

Medianes OS: 5,6 Monate2-Jahres-OS-Rate: 15%

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Zeit seit AZA-Versagen (Tage)

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Schwerpunkt

Unter den seltenen Erkrankungen ist dasMultiple Myelom vergleichsweise häufig.Es macht etwa 10% aller bösartigen hämatologischen Erkrankungen aus. InDeutschland verzeichnen wir rund 6700Neuerkrankungen pro Jahr. Das MultipleMyelom ist charakterisiert durch die Proliferation maligner Plasmazellen imKnochenmark.

Ist die Zahl der Betroffenen konstant?Das mediane Erkrankungsalter liegt beiknapp über 70 Jahren. Aus demographi-schen Gründen nimmt die Zahl der Betroffenen deshalb langsam zu, Männersind etwas häufiger betroffen als Frauen.

Jetzt aber zu den Fortschritten.Es sind deutliche Fortschritte zu verzeich-nen, die vor allem auf die wirksamere medikamentöse Therapie zurückzuführensind. Die Überlebenszeiten haben sich inden letzten 10 Jahren wie gesagt mehr alsverdoppelt. Bis 1999 war eine medika-mentöse Behandlung nur mit reiner Chemotherapie möglich. Zum Einsatzkamen Alkylanzien, Adriamycin, Vin -cristin. Zusätzlich wurde mit Glukokorti-koiden behandelt.Im Jahr 2000 kamenThalidomid und später seine Abkömm -linge dazu, die sogenannten immunmo-dulierenden Substanzen wie Lenalidomid.In 2007 folgte schließlich die Einführungder Proteasom-Inhibitoren. Bortezomibwar der erste Vertreter dieser Klasse, mitt-lerweile sind Carfilzomib und das oralverfügbare Ixazomib dazugekommen.

Auch die monoklonalen Antikörper Elotuzumab und Daratumumab sowie der HDAC-Inhibitor Panobinostat sind ja heute verfügbar. Rechnen Sie eigentlichdamit, dass das Myelom in absehbarer Zeit heilbar sein wird?Nun, zurzeit sieht es so aus, dass 5 Jahrenach Diagnose immer noch etwa 20% bis30% der Myelom-Patienten verstorbensind. Da gibt es also noch viel zu tun.

Andererseits zeigen Epidemiologen, dasses tatsächlich so etwas gibt wie eine CureFraction; denn in Langzeituntersuchun-gen stellt sich heraus, dass nach 20 Jahrennoch etwa 15% der Patienten leben. Amerikanische Kolleginnen und Kollegensprechen in diesem Zusammenhangschon mal von Heilung. Ich bin da etwasvorsichtiger und bevorzuge die Bezeich-nung Langzeitremission.

Wie sieht der typische Verlauf aus?Wir wissen heute, dass alle Patienten zu-nächst eine monoklonale Gammopathierespektive ein asymptomatisches Smolde-ring Myelom durchlaufen. Was genaudann das symptomatische Multiple Myelom auslöst, ist nicht bekannt. Eskommt jedenfalls ab einem bestimmtenZeitpunkt zu zusätzlichen genetischenVeränderungen, die einem Myelomkloneinen Selektionsvorteil verschaffen. ImSerum sind dann komplette und/oder in-komplette monoklonale Immunglobuline,das sogenannte M-Protein und freieLeichtketten messbar. Außerdem kommtes zu mehr oder weniger spezifischenSymptomen, unter anderem zu Wirbel-frakturen, die initial nicht immer ein -deutig mit einem Multiplen Myelom in Zusammenhang gebracht werden.Nicht selten bestehen Beschwerden übermehrere Monate, bevor die DiagnoseMultiples Myelom gestellt wird.

Was sind die wichtigsten Kriterien, die das Einleiten einer Therapie notwendigmachen?Wenn nur eines der sogenannten CRAB-Kriterien erfüllt ist, wenn also Kalzium-konzentration, Nierenfunktion, Hämo -globinwert nicht in Ordnung sind oder inder Bildgebung eine Knochenbeteiligungentdeckt wird, bedeutet das eine Therapie-Indikation. Übrigens muss die Nieren-funktion nicht mehr über die Messung desSerumkreatinin-Wertes ermittelt werden.Die Bestimmung der glomerulären

Interview

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TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

Der unfitte Myelompatient

aber auch langebehandeln,

behandeln.“

Die Überlebenszeit von MM-Patienten hat sich in den letzten 10 Jahren mehr als

verdoppelt, von Heilung möchte Hart-mut Goldschmidt aber nicht sprechen.Eine möglichst lang andauernde Remis-sion sei das Ziel der Behandlung, die –speziell bei unfitten MM-Patienten –initial mit verminderter Dosierung erfolgen sollte.

Das Multiple Myelom taucht in der Berichterstattung von Fachmedien in denletzten Jahren sehr häufig auf.Das liegt natürlich an den enormen Fort-schritten. Allein in den letzten 3 Jahren hat es in Europa zur Therapie des sympto-matischen Multiplen Myeloms 6 Neuzu-lassungen gegeben. Die Überlebenszeitenhaben sich in den letzten 10 Jahren grobgesagt verdoppelt. Aber noch vor 20 Jah-ren hatten wir komplette Remissionsratenvon weniger als 5%. Das waren harte Zei-ten und das Myelom war bei den Ärztennicht beliebt. Seither ist es gelungen, dieRemissionsraten immer weiter zu steigern.

Bevor wir dazu kommen: Geben Sie unseinen kurzen Überblick zu den Kenndatender Erkrankung?

*Das Gespräch fand auf Grundlage eines Vortragsvon Hartmut Goldschmidt beim 21. HerrschingerSymposium am 30. März 2019 in Herrsching amAmmersee statt.

Professor Dr. med. Hartmut Goldschmidt, Medizi-nische Klinik V, Universitätsklinikum Heidelberg –Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT),im Gespräch mit Ludger Wahlers*.

„Vorsichtig

Filtrationsrate ist empfohlen. Darüberhinaus ist eine Therapie indiziert, wennder klonale Plasmazellgehalt im Knochen-mark mehr als 60% beträgt oder wenn derfreie Leichtkettenquotient den Wert von100 übersteigt. Behandelt werden sollaußerdem, wenn mehr als 1 fokale Läsionmit mehr als 1 cm Größe im MRT gefun-den wird.

Wenn das Ziel der Behandlung heute noch nicht Heilung sein kann, worin besteht es dann?Es geht darum, für möglichst lange Zeiteine möglichst tiefe Remission zu errei-chen, die M-Protein-Konzentration alsofür lange Zeit auf einem niedrigen Plateau zu halten.

Aber es kommt zu einem Rezidiv?Nach heutigem Kenntnisstand kommt es bei 95% der Patienten früher oder später zu einem Rezidiv. 5% der Patientengelangen in eine Langzeit remission.

Was bedeutet früher oder später?Die Krankheit kann unter Umständenschon früher als 2 Monate nach Therapie -ende wieder progredient sein. Oder eskommt auch vor, dass die Krankheits -aktivität schon während der Therapie zunimmt. In diesen Fällen sprechen wirvon einem therapierefraktären Myelom.

Und dann?Dann gibt es nicht zuletzt wegen der Neuzulassungen der letzten Jahre weitereMöglichkeiten der Therapie, die man dem Patienten anbieten kann.

Die Myelomtherapie kann für Patientensehr belastend sein. Wem kann man waszumuten?Es ist ganz wichtig, Patienten klinischsorgfältig zu beurteilen und darüber hin-aus nicht nur das chronologische Lebens-alter zur Grundlage von Therapieentschei-dungen zu machen. Ein 65-jähriger, kaummobiler Patient mit kardiologischen, renalen oder pulmonalen Komorbiditätenkommt trotz seines vergleichsweise jungenLebensalters für belastende Therapiennicht infrage. Ein 85-jähriger, sportlich aktiver Patient dagegen kann unter Um-ständen auch noch von einer intensivenTherapie profitieren.

Wie beurteilen Sie Patienten bezüglichihrer Fitness?Ich denke, dazu genügt ein geschulter klinischer Blick. Es wird zwischen frail,intermediate fitness und fit unterschieden. Und da hat sich herausgestellt, dass ge-brechliche Patienten ihre Medikation amhäufigsten absetzen, ein Viertel von ihnenbereits nach 6 Monaten. Auch die Morta-lität ist bei gebrechlichen Patienten amausgeprägtesten. So sind fraile Studien -

patienten bei voller Dosierung der Medikamente zu 25% nach einem Jahrverstorben.

Welche praktischen Folgen haben dieseZahlen?Die Botschaft lautet: Mit niedriger Dosisbeginnen und dann langsam steigern. Insbesondere mit Dexamethason sollteman vorsichtig umgehen. Wer meint, 40 mg Dexamethason pro Tag sei lowdose, der sollte mit seinem Patientenreden. Wie ging es Ihnen damit? Nicht selten kommen dann Antworten wie: Ich habe die halbe Nacht ferngesehen, weil ich nicht schlafen konnte.

Ihre Empfehlung lautet also Dosisreduktion.Ja, Dexamethason oder auch Prednisonkann man vergleichsweise schnell redu -zieren; denn ihre Langzeitwirkung istnicht ausreichend bewiesen.

Und was ist mit Melphalan, immun-modulatorischen Substanzen oderProteasom inhibitoren?Wie schon gesagt, da sollte man wegenmöglicher Frühtoxizitäten bei frailen Pa-tienten zunächst niedriger dosieren unddann langsam die Dosis steigern. Die Bot-schaft lautet: Initial vorsichtig behandeln,aber auch lange behandeln. Denn wenneine CR erreicht wird – und auch wenn sieerst spät erreicht wird –, ist die Prognosefür den Patienten besser. Mit anderenWorten: Wenn ich nach drei Zyklen keineCR habe, dann bitte weiterbehandeln;denn auch eine späte CR korreliert positivmit einer verbesserten Prognose.

Gehen wir noch einmal zum Beginn der Therapie. Wie sollte man konkret anfangen?

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Kriterien zur Einleitung einer Therapie beim Multiplen Myelom

CRAB

Hyperkalzämie (C)Kalzium >2,75 mmol/l (>10,5 mg/dl)oder >0,25 mmol/l oberhalb des oberenNormwerts

Niereninsuffizienz (R)Kreatinin ≥2,0 mg/dl (>173 µmol/l) oder GFR <40 ml/min

Anämie (A)Hämoglobin <10,0 g/dl (<6,21 mmol/l)oder ≥2,0 g/l (<1,24 mmol/l) unterhalbdes unteren Normwerts

Knochenbeteiligung (B)Nachweis mindestens 1 ossären Läsion in der Bildgebung

Myelom-definierende Biomarker

KnochenmarkinfiltrationKlonaler Plasmazellgehalt im Knochenmark >60% (zytologisch undhistologisch)

Freie LeichtkettenFreier Leichtkettenquotient im Serum>100 (betroffene/nicht betroffeneLeichtkette)

Fokale Läsionen im MRT>1 fokale Läsion >1 cm im MRT

Adaptiert nach Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. (2014) International Myeloma Working Group updatedcriteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol.15(12):e538-48. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

M-P

rote

in (g

/L)

100

50

20

Asymptomatisch Symptomatisch oder Biomarker-positiv

MGUS oder Smoldering Myelom

Heilung/ Langzeit-remission

Refraktär/Rezidiv

Aktives Myelom

Erstlinien-therapie

Zweitlinien-therapie

Drittlinien-therapie

1. Rezidiv

Plateau-Remission

2. Rezidiv

Typischer Krankheitsverlauf beim Multiplen Myelom.

Eine reine Chemotherapie ist heute obsolet, mindestens eine der neuen Sub-stanzen sollte in der Primärtherapie dazukommen. Das haben die alten Daten derVISTA-Studie eindrucksvoll belegt: DieKombination Bortezomib, Melphalan,Prednison hat gegenüber Melphalan und Prednison einen OS-Benefit von 13,3 Monaten gebracht1.

Die Kombination Lenalidomid plus lowdose Dexamethason gehört ja heute zumRückgrat der medikamentösen Therapie.Muss die Therapie dauerhaft oder kann sieauch zeitlich befristet stattfinden?Die FIRST-Studie liefert zur Beantwor-tung dieser Frage wichtige Hinweise. Sie randomisierte Patienten in drei Arme:Kontinuierliche Rd-Therapie – Rd für 18 Monate – Melphalan, Prednison, Thalidomid ebenfalls für 18 Monate. Be-züglich des progressionsfreien Überlebensgehen die Kurven nach 18 Monaten aus-einander: die kontinuierliche Rd-Therapieschneidet am besten ab. Im Gesamtüber -leben aber gibt es zwischen Rd-kontinu-ierlich und Rd18 keinen signifikantenUnterschied. Mit anderen Worten: Bezüglich des Überlebens gibt es keinensignifikanten Nachteil bei zeitlicher Begrenzung der Therapie. Man kann deshalb auch während Rd durchaus übereine Therapiepause nachdenken.

Was gibt es bezüglich der neuen Substanzennoch zu sagen?Zu Elotuzumab, einem immunstimulato-rischen Antikörper, der die Wirkung vonRd verstärkt, liegen aus der ELOQUENT-2-Studie mittlerweile 5-Jahres-Daten vor.Auch nach dieser Zeit ergibt sich ein PFS-Vorteil für Rd-Elotuzumab-behandelte

Patienten: Die PFS-Rate lag in dieserGruppe bei 18%, in der Rd-Gruppe beinur 12%2. Elotuzumab ist in dieser Kom-bination für MM-Patienten ab dem erstenRezidiv zugelassen.

Der gegen CD38 gerichtete AntikörperDaratumumab ist jetzt auch für die Pri-märtherapie bei Patienten einsetzbar, diefür eine Transplantation nicht infragekommen. Die klinische Wirkung ist in derMAIA-Studie gut belegt. Im Rd-Daratum-umab-Arm betrug die 30-Monats-PFS-Rate 71%, im Rd-allein-Arm 56%. EinePräsentation des Gesamtüberlebens istnicht erfolgt.

Warum nicht?Möglicherweise dauert es zu lang, auf dieOS-Daten zu warten, denn die Lebenszeitvon MM-Patienten hat sich ja verdoppelt,teilweise verdreifacht.

Aber wie will man dann die Wirksamkeiteines Therapieregimes künftig bewerten?In der Diskussion ist die sogenannteMRD-Negativität, also die fehlende Nachweisbarkeit der sogenannten Mini-mal residual disease, der minimalen Rest -erkrankung. Das bedeutet konkret, dassmit molekulargenetischen Methoden,Durchflusszytometrie, MRT oder PETkeine minimale Resterkrankung mehrnachweisbar ist. Die MRD-Negativitätkönnte ein Surrogatparameter für dasÜberleben werden. Eine französische Arbeitsgruppe3 hat das beispielhaft für dasPFS schon nachgewiesen. Die Kollegenhaben die minimale Resterkrankung vorund nach der Therapie gemessen und ge-zeigt, dass MRD-Negativität und PFS-Ratemiteinander eindeutig korrelieren. Wir

hoffen, dass die US-amerikanische Zulas-sungsbehörde FDA die MRD-Negativitätin 2020 als Surrogatparameter für PFSund OS anerkennen wird.

Kommen wir zum Schluss noch einmal zum Stellenwert der frühen Stammzell-transplantation: Sie haben zwischendurchimmer wieder angedeutet, dass sie nach wie vor unverzichtbarer Therapiebausteinist. Gibt es dafür Belege?Derzeit gibt es fünf Studien, die eine früheTransplantation innerhalb des ersten halben Jahres gegen medikamentöse Behandlung oder späte Transplantation getestet haben, und zwar hinsichtlich desPFS. Der Gewinner war fünfmal die frühe Transplantation. Es gibt auch Metaanalysen zum Gesamtüberleben, die positiv sind. Im Augenblick empfehlenwir die frühzeitige Transplantation nacheiner Melphalan-Therapie mit 200 mg pro Quadratmeter.

Herr Professor Goldschmidt, haben Sieherzlichen Dank für das Gespräch.

Interview

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1 San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. (2013) Persistentoverall survival benefit and no increased risk of second malignan-cies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myelo-ma. J Clin Oncol 31(4):448-55

2 Lonial S, Dimopoulos MA, Weisel K, et al. (2018) Extended 5-yfollow-up (FU) of phase 3 ELOQUENT-2 study of elotuzumab +lenalidomide/dexamethasone (ELd) vs Ld in relapsed/refractorymultiple myeloma (RRMM). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr8040

3 Avet-Loiseau H, Corre J, Lauwers-Cances V, et al. (2015) Evalua-tion of Minimal Residual Disease (MRD) By Next Generation Se-quencing (NGS) Is Highly Predictive of Progression Free Survivalin the IFM/DFCI 2009 Trial. Blood 126:191

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4-Jahres-PFS (%)

Rd kont. versus MPTHR 0,69 (95%CI 0,59–0,79), p<0,00001

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12 24 36 48 60 72 84

59,0% Rd kont.58,0% Rd 18

51,7% MPT

4-Jahres-OS (%)

Rd kont. versus MPTHR 0,78 (95%CI 0,67–0,92), p=0,0023

FIRST-Studie: Progresionsfreies Überleben (links). Gesamtüberleben (rechts). Rd Lenalidomid/Dexamethason, MPT Mel-phalan, Prednison, Thalidomid. Adaptiert nach Facon T, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. (2018) Final analysis ofsurvival outcomes in the phase 3 FIRST trial of up-front treatment for multiple myeloma. Blood 131(3): 301–310

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D-Rd Median nicht erreichtRd Median 31,9 Monate

30 Monate

HR 0,56(95%CI 0,43-0,73), p<0,0001

Progressionsfreies Überleben in der MAIA-Studie. Rd Lena-lidomid/Dexamthason, D Daratumumab. Adaptiert nachFacon T, Kumar Sk, Plesner T, et al. (2018) Phase 3 Rando-mized Study of Daratumumab Plus Lenalidomide and De-xamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexametha-sone (Rd) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Mye-loma (NDMM) Ineligible for Transplant (MAIA). Blood132:LBA-2; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-120737

Weichteilsarkom

1. Einführung

Weichteilsarkome treten am häufigsten imBereich der Extremitäten und des Körper-stammes auf (55%), gefolgt vom viszeralen/retroperitonealen Raum (35%) und von derKopf-Hals-Region (10%). Die Prognose istabhängig von der Tumorgröße, der Tumor-graduierung, dem histologischen Subtyp unddem Alter des Patienten. Weitere relevanteFaktoren sind der Bezug zur Faszie (epi- ver-sus subfascial) und der Resektionsstatus (R0versus R1/R2) sowie Multifokalität bei ret-roperitonealen Weichteilsarkomen. Die Gra-duierung erfolgt nach dem 3-stufigen fran-zösischen FNCLCC-System (Fédération Natio-nale des Centres de Lutte Contre le Cancer).Dabei werden die Grad-1-Sarkome als Low-grade-Sarkome bezeichnet während die Grad-2- und Grad-3-Sarkome als High-grade-Sar-kome zusammengefasst werden.

Nach einer früheren Einteilung in sogenann-te Hochrisiko-Weichteilsarkome (Grad 2–3,Tumor durchmesser >5 cm, tiefe Lage imBezug zur oberflächlichen Faszie) liegt die5-Jahres-Überlebensrate im Falle einer Ex-tremitätenlokalisation bei etwa 50%–60%und bei retroperitonealer/viszeraler Lokali-sation bei 10%–40%. Inzwischen liegen pro-gnostische Nomogramme vor, die eine nochpräzisere und vor allem patientenindividu -

elle Beratung hinsichtlich des Risikos fürdas Auftreten von Fernmetastasen ermög-lichen. Für den Alltag bewährt hat sich dersogenannte Sarculator der italienischen Sar-komgruppe, der als App frei verfügbar ist(www.sarculator.com). Hierbei werden fürPatienten bei Vorliegen eines primären Ex-tremitätensarkoms, eines primär retroperi-tonealen Sarkoms beziehungsweise des Re-zidivs eines retroperitonealen Sarkoms dasprognostizierte Gesamtüberleben, das krank -heitsfreie Überleben und die Inzidenz vonMetastasen angegeben.

2. Adjuvante Chemotherapie

Bislang konnte der mögliche Vorteil eineradjuvanten Chemotherapie beim Hochrisiko-Weichteilsarkom nicht durch eine einzelneprospektiv-randomisierte Studie gezeigt wer-den. Eine erste große Metaanalyse mit 1315Patienten aus dem Jahr 1997 zeigte einennicht signifikanten Anstieg des Gesamtüber-lebens durch adjuvante Chemotherapie beiSarkomen aller Lokalisationen um 4%(p=0,12) nach 10 Jahren; bei der Subgruppeder Extremitätensarkome (n=886 entspre-chend 67%) zeigte sich ein statistisch sig-nifikanter Unterschied von 7% (p = 0,029)[11].

Nach der Hinzunahme von vier weiteren ran-domisierten Studien und damit insgesamt1953 Patienten zeigte sich für eine Kombi-nation aus Doxorubicin und Ifosfamid einstatistisch signifikanter, jedoch nur geringer

Vorteil von 11% (p=0,03) bezüglich des Ge-samtüberlebens [10].

Die retrospektive Analyse aus dem Registerder französischen Sarkomgruppe mit insge-samt 1513 Patienten schließlich zeigte fürPatienten mit Grad-3-Tumoren eine signifi-kante Verbesserung sowohl des metastasen-freien Überlebens (MFS) als auch des Gesamt-überlebens (OS) durch die adjuvante Chemo-therapie: 5-Jahres-MFS: 58% versus 49%;p=0,01; 5-Jahres-OS: 58% versus 45%,p=0,0002. Dieser Überlebensvorteil fand sichnicht bei Patienten mit Grad-2-Tumoren [6].

Die zuletzt zur adjuvanten Chemotherapieveröffentlichte prospektiv randomisierte Studie von Woll et al. (EORTC-STBSG 62931)zeigte keinen Vorteil einer adjuvanten Che-motherapie, bestehend aus 5 Zyklen Doxoru-bicin und Ifosfamid, bezüglich der EndpunkteOS und rezidivfreies Überleben, jedoch erga-ben sich Hinweise, dass Patienten mit Risi-kofaktoren (Grad 3, ≥10 cm, Extremitätenlo-kalisation) profitieren könnten [14]. Kritik-punkte an der Studie bestanden darin, dassweniger als die Hälfte der Patienten G3-Sar-kome (56% ≠ G3) und circa 6% der Patientenin der Referenzpathologie G1-Sarkome hat-ten.

Ein Überlebensvorteil nach adjuvanter Che-motherapie fand sich zudem in einer retro-spektiven Analyse der beiden größten adju-vanten EORTC-Studien für Patienten nachmarginaler Tumorresektion [8].

12

Update zu Therapiestrategien beim

Weichteilsarkome imponieren als schmerzlose Schwellung und werden häufig erst spät erkannt. Das individuelle Risiko fürdas Auftreten von Metastasen lässt sich über eine Nomogramm-basierte App (www.sarculator.com) berechnen. Bei Vorliegen

entsprechender Risikofaktoren für das Auftreten von Fernmetastasen sollte dem Patienten eine (neo-)adjuvante Chemotherapieempfohlen werden. Die Kombination mit Hyperthermie bietet die Möglichkeit einer weiteren Prognoseverbesserung.

Prof. Dr. med. Lars H. Lindner

Medizinische Klinik und Poliklinik III des Klinikums der Universität München1

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

1 Dieser Beitrag entstand auf Grundlage eines Vor-trags des Autors beim 21. Herrschinger Hämato-Onkologie-Symposium am 30. März 2019 in Herr-sching am Ammersee.

teils der Patienten im Kontrollarm, die Epi-rubicin und Ifosfamid erhalten hatten. Sobetrug das projizierte krankheitsfreie Über-leben nach 46 Monaten 62% (95%CI 48–77)für Patienten mit Standardtherapie (Epiru-bicin und Ifosfamid) und 38% (95%CI 22–55) für Patienten mit histologiespezifischerTherapie (p=0,004). Lediglich für den Subtypdes myxoiden Leiomyosarkoms unter Thera-pie mit Trabectedin zeigte sich keine Unter-legenheit, sodass dieser Studienarm nochfortgeführt wird [2].

Der präoperativen, also neoadjuvanten Che-motherapie sollte aufgrund der vorliegendenDaten gegenüber der postoperativen Chemo-therapie der Vorzug gegeben werden.

4. Hyperthermie

Klinische Hyperthermie bedeutet eine tech-nische Energieankopplung an den Körper desPatienten zur möglichst selektiven Erwär-mung von Tumorgewebe auf Temperaturenvon 40–43°C. Die klinisch angewandtenHyperthermieverfahren unterscheiden sichnach der Technik und dem Ausbreitungsmus-ter der Tumorerkrankung.

Für die Behandlung von Weichteilsarkomenhat sich die nicht invasive Erwärmung durchEinstrahlung elektromagnetischer Wellen imSinne einer regionalen Hyperthermie (RHT)bewährt. Sie wird aufgrund von chemo- undradiosensibilisierenden Eigenschaften ergän-zend zu Standardtherapieverfahren, aber nie-mals allein eingesetzt [3]. Die RHT eignetsich für Tumoren des Beckens und Abdomenssowie für Stamm- oder Extremitätentumoren.Mithilfe von Antennen mit einem Frequenz-bereich von 27 MHz bis etwa 120 MHz undringförmiger Anordnung um den Patientenkönnen selbst in der Tiefe des Körpers diegewünschten Temperaturen von 40–43°C er-reicht werden (radiative Systeme).

Um einen möglichst verlustfreien Energie-eintrag in den Körper zu gewährleisten, be-findet sich zwischen den Antennen und derKörperoberfläche ein Wasserbolus. Die elek -tro magnetischen Wellen können durch ge-trennte Ansteuerung der einzelnen Anten-nen innerhalb des Zielgebiets fokussiert wer-den. Der Durchmesser des Fokus ist frequenz-abhängig und beträgt bei 60 MHz etwa 10–15 cm, bei 100 MHz etwa 5–8 cm. Die RHTist eine aufwendige Behandlungsform, die

WeichteilsarkomTZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

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Vor dem Hintergrund der uneinheitlichenDatenlage zur Frage der adjuvanten Chemo-therapie kommt der Nachanalyse der EORTC-STBSG-62931-Studie durch Pasquali et al.eine besondere Bedeutung zu. Werden diePatienten nach den Risikokriterien des Sar-culators in eine Gruppe mit guter Prognose(10-Jahres-OS ≥60%) und eine Gruppe mitschlechter Prognose (10-Jahres-OS <60%)aufgeteilt, so zeigt sich ein signifikanterÜberlebensvorteil für die Patienten mitschlechter Prognose nach adjuvanter Che-motherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid.Für die Patienten mit guter Prognose hinge-gen war kein Überlebensvorteil durch eineadjuvante Chemotherapie zu sehen [9].

Die adjuvante Chemotherapie wird derzeitnicht als Standard empfohlen. Sie bleibt abernach ausführlicher Aufklärung und sorgfäl-tiger Risiko-Nutzen-Abwägung auf Basis deroben genannten Analysen eine möglicheTherapieoption [1].

3. Neoadjuvante Chemotherapie

Die neoadjuvante Chemotherapie beim Hoch-risiko-Weichteilsarkom verfolgt die Ziele, denPrimärtumor zum Zwecke einer Verbesserungder Operabilität zu verkleinern, das operativeErgebnis zu verbessern und eventuell vor-handene, radiologisch nicht erfasste Mikro-metastasen zu behandeln. Durch die neoad-juvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapielassen sich, abhängig vom verwendeten Sche-ma, Ansprechraten zwischen 20% und 34%erreichen.

Basierend auf den Daten einer randomisiertenPhase-III-Studie, die verschiedene histolo-giespezifische Chemotherapien gegenüberder Kombination eines Anthrazyklins mitIfosfamid in der neoadjuvanten Therapie vonHochrisiko-Weichteilsarkomen getestet hat,ist das Interesse an neoadjuvanter Chemo-therapie deutlich gestiegen. Entgegen derErwartung der Studieninitiatoren, die sicheinen Vorteil für die Gabe von Trabectedinbeim myxoiden Liposarkom, von Gemcitabinplus DTIC beim Leiomyosarkom, von HD-Ifos-famid beim Synovialsarkom, von Etoposidplus Ifosfamid beim malignen peripherenNervenscheidentumor und Gemcitabin/Do-cetaxel beim undifferenzierten pleomorphenWeichteilsarkom versprachen, musste die Stu-die vorzeitig abgebrochen werden, und zwaraufgrund eines signifikanten Überlebensvor-

Die Projekt- und Arbeitsgruppen des Tumorzentrums München

Endokrine TumorenHerr Prof. Dr. H. Fürstheinrich.fuerst@martha-maria.de

Gastrointestinale TumorenHerr Prof. Dr. J. Wernerjens.werner@med.uni-muenchen.de

HirntumorenHerr Prof. Dr. J.-C. Tonnjoerg.christian.tonn@med.uni-muenchen.de

Knochentumoren / WeichteilsarkomeHerr Prof. Dr. L. Lindnerlars.lindner@med.uni-muenchen.de

Kopf-Hals-MalignomeHerr Dr. Dr. G. Mastgerson.mast@med.uni-muenchen.de

Leukämien und MDSHerr Prof. Dr. K. Spiekermannkarsten.spiekermann@med.uni-muenchen.de

Maligne LymphomeHerr Prof. Dr. M. Dreylingmartin.dreyling@med.uni-muenchen.de

Maligne MelanomeFrau Prof. Dr. C. Berkingcarola.berking@med.uni-muenchen.de

Maligne OvarialtumorenHerr Dr. A. Burgesalexander.burges@med.uni-muenchen.de

MammakarzinomeHerr Dr. I. Bauerfeindfrauenklinik@klinikum-landshut.de

Multiples MyelomHerr Prof. Dr. Ch. Strakachristian.straka@lmu.de

Psycho-OnkologieFrau Dr. D. Pouget-Schors d.pouget-schors@lrz.tu-muenchen.de

Supportive Maßnahmen in der Hämatologie und OnkologieHerr Prof. Dr. H. Ostermannhelmut.ostermann@med.uni-muenchen.de

Tumoren der Lunge und des MediastinumsHerr Prof. Dr. R. M. Huberpneumologie@med.uni-muenchen.de

Urogenitale TumorenHerr PD Dr. S. Tritschlerstefan.tritschler@med.uni-muenchen.de

UterusmalignomeFrau Prof. Dr. J. Gallwasjulia.gallwas@med.uni-muenchen.de

AG Ernährung und KrebsHerr Prof. Dr. H. Hauner,hans.hauner@tum.de

AG KomplementärmedizinFrau Prof. Dr. S. Combsstephanie.combs@mri.tum.de

spezielle Kenntnisse und Ausbildung der ärzt-lichen und technischen Mitarbeiter voraus-setzt. Insbesondere kommt der Temperatur-überwachung eine zentrale Rolle zu. So er-folgt die Temperaturmessung möglichst überin den Tumor eingebrachte Temperaturson-den (CT- oder Sonografie-gesteuert) oder beiBeckentumoren näherungsweise über Sondenin Rektum, Blase oder Vagina. Durch die zu-sätzliche Kontrolle der Hauttemperatur imBereich des Applikators und der Möglichkeitder Kühlung durch das Boluswasser werdenoberflächliche Verbrennungen vermieden.

Durch die Entwicklung von Hyperthermie-Systemen mit integrierter MRT-Bildgebung(Hybridsystem) zur nicht invasiven Tempe-raturmessung ist inzwischen in einigen Fälleneine MRT-basierte Thermografie möglich(Abb. 1). Einschränkungen dieses Verfahrensbestehen aber noch vor allem durch Perfu-sions- und Bewegungsartefakte insbesondereim Abdominalbereich. Neben den Lagerungs-problemen im Wasserbolus, der den Patientenumgibt, können vor allem lokale Missemp-findungen durch die Einstrahlung der Radio-wellen entstehen. Diese können durch einesorgfältige Behandlungsplanung mit Posi-tionsänderungen des Patienten sowie Ände-rung der Energieeinstrahlparameter meistverhindert werden.

Bei adäquater Vorgehensweise ist die klini-sche Durchführung der regionalen Hyper-thermie eine risikoarme und gut verträglicheTherapie.

5. Neoadjuvante Chemotherapieund Hyperthermie beim Hoch-risiko-Weichteilsarkom

Bei der Therapie des lokalisierten Hochrisi-ko-Weichteilsarkoms hat sich, in Kombina-tion mit einer Chemotherapie in Neoadjuvanzund Adjuvanz, basierend auf Anthrazyklinenund Ifosfamid, die regionale Hyperthermie(RHT) als ergänzende Behandlungsstrategiebewährt und Einzug in die aktuellen ESMO-Leitlinien gefunden [1].

Im Rahmen einer prospektiven EORTC-Phase-III-Studie mit 341 Patienten zeigte sich durchdie Hinzunahme der RHT zur neoadjuvantenund adjuvanten Chemotherapie, bestehendaus Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid,eine signifikante Verbesserung des lokalenprogressionsfreien Überlebens, des krank -

heitsfreien Überlebens sowie eine Verdopp-lung des Therapieansprechens [4]. Nach einerBeobachtungszeit von 9 Jahren war auch dasGesamtüberleben für die mit zusätzlicherRHT behandelten Patienten signifikant ver-längert: HR 0,74; 95%CI 0,55–0,99; p=0,047[5].

Es handelt sich bei dieser Studie um die bis-her einzige prospektiv randomisierte Studie,welche die neoadjuvante und adjuvante Che-

motherapie beim retroperitonealen STS prüf-te. Die Studie untersuchte eine Chemothe-rapie bestehend aus 4 präoperativen ZyklenEtoposid, Ifosfamid, Doxorubicin (EIA) in 3-wöchigem Abstand, entweder mit oder ohneRHT. Gefolgt war die neoadjuvante Therapievon einer Lokaltherapie in Form einer Ope-ration und, falls möglich, Bestrahlung. Esschloss sich eine adjuvante Therapie, beste-hend aus 4 Zyklen EIA mit oder ohne RHTan. Insgesamt wurden 341 Patienten entwe-

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Abbildung 1. MRT-Hyperthermie-Hybridsystem (oben). Unten: Nicht invasive Thermometrie beim Weich-teilsarkom der Extremitäten. Mit freundlicher Genehmigung der Dr. Sennewald Medizintechnik GmbH,München.

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der in den Hyperthermie-Arm oder den al-leinigen Chemotherapie-Arm (1:1) randomi-siert. Einschlusskriterium war das Vorliegeneines Hochrisiko-STS oder dessen Rezidivs.Beachtenswert ist die große Anzahl an Pa-tienten mit retroperitonealen oder intraab-dominellen STS (n=192) in der Studie. Be-züglich des primären Endpunkts (lokales pro-gressionsfreies Überleben) zeigte sich ein fürden RHT-Arm signifikant (p=0,003) besseresErgebnis unabhängig von der Lokalisation.Bei Nicht-Extremitätensarkomen (intraabdo-minell, retroperitoneal) lag das lokale pro-gressionsfreie Überleben nach 2 Jahren bei64% beziehungsweise nach 4 Jahren bei 53%.

Am Klinikum der Universität München wirddie Therapie des Hochrisiko-Weichteilsarkomsderzeit analog der oben beschriebenen Studiedurchgeführt. Lediglich die Chemotherapiewurde modifiziert. Auf die Anwendung vonEtoposid wird aufgrund hoher hämatologi-scher Toxizität, des fehlenden Stellenwertsin der Therapie von Weichteilsarkomenaußerhalb der Hyperthermie und aufgrunddes Risikos einer therapieassoziierten AMLverzichtet. Stattdessen wird auf eine Kom-bination aus Doxorubicin und Ifosfamid ge-setzt. Eine retrospektive Analyse an insge-samt 65 Patienten zeigte keinen negativenEinfluss auf die Effizienz der Therapie durchdas Weglassen von Etoposid [12].

Bei Vorliegen eines Hochrisiko-Weichteilsar-koms sollten multimodale Therapiestrategienunter Einbeziehung einer perioperativen Che-motherapie, Strahlentherapie und Hyperther-mie zusätzlich zur Tumorresektion in Erwä-gung gezogen werden.

6. Metastasierte Situation

In der metastasierten Situation mit palliati-ver Therapieintention hat sich eine praxis-relevante Veränderung ergeben. So wurdeder seit Oktober 2016 für die Kombinationmit Doxorubicin in dieser Situation vorläufigzugelassene PDGFR-alpha-Antikörper Olara -tumab aufgrund einer negativen Phase-III-Studie vor wenigen Wochen wieder vomMarkt genommen. Damit ist die Monothera-pie mit Doxorubicin weiterhin als Standardanzusehen. Eine Kombinationstherapie be-stehend aus Doxorubicin und hochdosiertemIfosfamid hatte lediglich einen Vorteil improgressionsfreien, nicht aber im Gesamt-Überleben gezeigt [7]. Die Kombination aus

Doxorubicin und Ifosfamid, gegebenenfallsauch DTIC, ist hingegen bei hohem Thera-piedruck sowie kurativer Therapieintentionbei geplanter vollständiger Metastasektomiezu bevorzugen.

Die Kombination von Gemcitabin und Doce -taxel ist der Monotherapie mit Doxorubicinnicht überlegen und zudem mit einer deut-lich erhöhten Toxizität vergesellschaftet [13].In der Zweitlinie bietet diese Kombinations-therapie bei aggressiven Verläufen hingegeneine wichtige Therapieoption. Als zugelas-sene Therapieoptionen für die Zweitlinien-therapie stehen Trabectedin, Pazopanib fürdie Nicht-Liposarkome beziehungsweise Eri -bulin für Liposarkome zur Verfügung. Dasorale Oxazaphosphorin Trofosfamid bietetbei älteren Patienten, die für eine Anthra-zyklin-Therapie nicht qualifizieren, eine Al-ternative.

Der seit Oktober 2016 vorläufig für die Kom-bination mit Doxorubicin in der metastasier-ten Situation zugelassene PDGFR-alpha-Anti-körper Olaratumab ist wegen negativer Stu-dienergebnisse kürzlich vom Markt genom-men worden. Die Monotherapie mit Doxoru-bicin bleibt Standard. Bei hohem Therapie-druck und kurativer Therapieintention (ge-plante vollständige Metastasektomie) ist dieKombination aus Doxorubicin und Ifosfamidbeziehungsweise Doxorubicin und DTIC beimLeiomyosarkom zu bevorzugen.

7. Empfehlungen für die Praxis

Bei Verdacht auf das Vorliegen einesWeichteilsarkoms ist der erste Schritt die Bild-gebung, gefolgt von der Biopsie zur mög-lichen Planung einer multimodalen Therapie.

Die Therapiestrategie sollte ausschließlichan einem für die Therapie von Sarkomen spe-zialisierten Zentrum durch ein interdiszipli-näres Tumorboard festgelegt werden.

Bei Vorliegen eines Hochrisiko-Weichteil-sarkoms sollten multimodale Therapiestrate-gien unter Einbeziehung einer perioperativenChemotherapie, Strahlentherapie und Hyper-thermie zusätzlich zur Tumorresektion in Er-wägung gezogen werden.

Der präoperativen Chemotherapie sollteaufgrund der vorliegenden Daten gegenüberder postoperativen Chemotherapie der Vorzuggegeben werden.

Das patientenindividuelle Risiko für dasAuftreten von Metastasen lässt sich über dieAnwendung von Nomogrammen (SarculatorApp, http://www.sarculator.com) relativ prä-zise abschätzen.

Auch im Rezidiv sollten Patienten demSarkomzentrum vorgestellt werden, um mul-timodale Therapiekonzepte evaluieren zukönnen.

Literatur1. Casali PG, et al. (2018) Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up. Ann Oncol. 29(Supplement_4): p. iv268-iv269.2. Gronchi A, et al. (2017) Histotype-tailored neoadjuvant chemotherapy versus standard chemotherapy in patients

with high-risk soft-tissue sarcomas (ISG-STS 1001): an international, open-label, randomised, controlled, phase3, multicentre trial. Lancet Oncol. 18(6): p. 812-822.

3. Issels RD, (2008) Hyperthermia adds to chemotherapy. Eur J Cancer. 44(17): p. 2546-54.4. Issels RD, et al. (2010) Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk

soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol. 11(6): p. 561-70.5. Issels RD, et al. (2018) Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Plus Regional Hyperthermia on Long-term Outcomes

Among Patients With Localized High-Risk Soft Tissue Sarcoma: The EORTC 62961-ESHO 95 Randomized ClinicalTrial. JAMA Oncol. 4(4): p. 483-492.

6. Italiano A, et al. (2010) Effect of adjuvant chemotherapy on survival in FNCLCC grade 3 soft tissue sarcomas: amultivariate analysis of the French Sarcoma Group Database. Ann Oncol. 21(12): p. 2436-41.

7. Judson I, et al. (2014) Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment ofadvanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 15(4): p. 415-23.

8. Le Cesne A, et al. (2014) Doxorubicin-based adjuvant chemotherapy in soft tissue sarcoma: pooled analysis of twoSTBSG-EORTC phase III clinical trials. Ann Oncol.

9. Pasquali S, et al. (2019) The impact of chemotherapy on survival of patients with extremity and trunk wall softtissue sarcoma: revisiting the results of the EORTC-STBSG 62931 randomised trial. Eur J Cancer. 109: p. 51-60.

10. Pervaiz N, et al. (2008) A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy forlocalized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer. 113(3): p. 573-81.

11. Sarcoma Meta-analysis Collaboration (1997) Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcomaof adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Lancet. 350(9092): p. 1647-54.

12. Schuebbe G, et al. (2016) Effect of regional hyperthermia (RHT) in combination with neo-adjuvant chemotherapyfor treatment of locally advanced high-risk soft-tissue sarcoma (HRSTS) is not dependent on etoposide. AbstractID 0414, Oncol Res Treat 39(suppl 1): VII–191, 2016.

13. Seddon B, et al. (2017) Gemcitabine and docetaxel versus doxorubicin as first-line treatment in previously untreatedadvanced unresectable or metastatic soft-tissue sarcomas (GeDDiS): a randomised controlled phase 3 trial. LancetOncol.

14. Woll PJ, et al. (2012) Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstim for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol. 13(10): p. 1045-54.

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Weichteilsarkom

Sozusagen stellvertretend sind in diesemJahr Experten des Tumorzentrums unddes CCC München sowie der BayerischenKrebsgesellschaft e.V. dieser Verpflichtungnachgekommen.

Nicole Erickson ist Koordinatorin des Ernährungsteams am Klinikum Groß -hadern. Sie trat ein für eine pflanzenbasier-te Ernährungsweise, klärte das Auditoriumaber auch über die Bedeutung völlig über-triebener, massenmedial verbreiteter Meldungen zu Antikrebs-Wirkungen bestimmter Gemüsesorten auf: Es stimmtzwar prinzipiell, dass sich beispielsweise inBrokkoli Tumorzellwachstum-hemmendeInhaltsstoffe nachweisen lassen – um dieentsprechende Wirkung im Menschennachweisen zu können, müsste man aller-dings täglich einen ganzen Einkaufswagenan Brokkoli zu sich nehmen.

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Nebenwirkungen verringern, Wohlbefinden steigern

Zwei häufige Nebenwirkungen einerKrebstherapie sind Fatigue und Polyneu-ropathie. Der Chefarzt des Krankenhausesfür Naturheilweisen in München, Dr. Artur Wölfel, und der Facharzt fürNeurologie und Arzt für Naturheil -ver fahren Wolfgang Doerfler widmetensich ganz konkret dieser Fragestellung. Sie erläuterten die Möglichkeiten undGrenzen von Akupunktur und Öl-Zucker-Peelings. Zum Wohlbefinden von Krebs -patienten trägt auch die Rückkehr in denganz normalen Alltag bei. Wie sieht es ausbei der beruflichen Wiedereingliederung,gibt es flankierende Sozialleistungen? Über ihre Erfahrungen in diesem Bereichunterhielten sich die Patientin GudrunSchuhmacher, die Sozialpädagogin HeidePerzl maier und Werner Buchberger vonder Bayerischen Krebsgesellschaft e.V.

Jede Bewegung zählt!

Den Abschlussvortrag beim diesjährigenPatiententag hielt Professor Michael H.Schoenberg. Der Bewegungsexpertemachte klar, dass körperliche Aktivität daswirksamste Medikament gegen den Krebsdarstellt. Mit anderen Worten: Ein bewe-gungsreicher Lebensstil schützt nicht nurvor der Entstehung von Krebs, sondernverbessert auch die Aussichten auf denTherapieerfolg. „Versuchen Sie nicht,Ihren inneren Schweinehund zu besiegen,sondern freunden Sie sich mit ihm an und führen Sie ihn so oft es eben gehtGassi“, lautet Schoenbergs Empfehlung.Denn jede Art von Bewegung, sei es Rasenmähen, Klavierspielen oder Abspü-len, trage dazu bei, die Erfolgsaussichteneiner Krebstherapie zu verbessern, so der Experte.

Menschen mit Krebs, ihreAngehörigen und Freundewaren am letzten März -

wochenende vom Tumorzentrum Mün-chen und von der Bayerischen Krebs -gesellschaft e.V. bereits zum achten Maleingeladen worden, sich darüber zu infor-mieren, was das Leben von Krebspatien-ten leichter macht, was möglicherweisesogar Freude bereitet und das Wohlbefin-den steigert. „Die grundlegende Idee des Patiententags besteht darin, den Menschen zu vermitteln, dass sie selbstetwas tun können, damit sie ihremSchicksal nicht hilflos ausgeliefert sind“,so Professor Volkmar Nüssler, geschäfts-führender Koordinator des Tumorzen-trums München.

Wer selbst handelt, wer selbst den Ein-druck gewinnt, er kann etwas bewirken,der fühlt sich besser und tut auf dieseWeise schon etwas für seine Gesundheit.Der Wunsch, handlungsfähig zu werden(oder zu bleiben), ist wahrscheinlich einerder wichtigsten Gründe dafür, dass sichbeim Patiententag von Tumorzentrumund Bayerischer Krebsgesellschaft e.V. Jahrfür Jahr Betroffene und andere Interessier-te über die Kernbereiche Ernährung,Komplementärmedizin, Psychoonkologieund Bewegung informieren. Denn in diesen Bereichen sind Patienten autark:Sie entscheiden selbst, was sie essen, wiesie sich entspannen oder bewegen undwelche zusätzlichen therapeutischen Angebote sie gegebenenfalls nutzen.

„Niemand kann täglich einen Ein-kaufswagen voll Brokkoli verzehren“

Bemerkenswert ist in diesem Zusammen-hang, dass die allermeisten Patienten ihreGestaltungsspielräume nicht „einfach so“nutzen, sondern sich sorgfältig informie-ren. Und spätestens an dieser Stelle kommtdie Verantwortung von Ärzten und Thera-peuten ins Spiel. Sie sind aufgefordert, Patienten und ihrem Umfeld die ent -sprechenden Info-Angebote zu machen.

Volles Haus beimPatiententag 2019Was das Leben von Krebspatienten leichter macht

Was können health professionals tun, um ihre Patienten zu motivieren, selbstaktiv zu werden? Zu dieser Frage hat dasTumorzentrum am Vorabend des Patien-tentages eine Fortbildung durchgeführt –siehe Bericht auf Seite 18.

Nicole Erickson

Wolfgang Doerfler

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Gewichtsabnahme und die ihr nicht seltenzugrunde liegende Mangelernährungmüsse mehr in das Bewusstsein aller Betreuer von Tumorpatienten rücken, forderte der Spezialist für Kachexie, speziell bei gastrointestinalen Tumoren,Marc Martignoni vom Klinikum rechtsder Isar. Er forderte, dass überall dort, woTumorpatienten langfristig betreut wer-den, die kontinuierliche Beobachtung und Dokumentation des Ernährungszustandszum Standard gehören sollte.

Fortsetzung geplant

Eine ähnlich hohe Aufmerksamkeit istnötig, wenn es um die frühzeitige Erken-nung des häufig vorkommenden Fatigue-Syndroms geht. Die Hämato-Onkologinund Psychoonkologin Carola Riedner forderte in diesem Zusammenhang ein geeignetes Screening und eine Schulungzum indi viduell angepassten Bewegungs-und Entspannungstraining.

Am Ende der Veranstaltung waren sich die etwa 200 Teilnehmer einig, dass dieser erste Informationstag zu ganz besonderen Bedürfnissen von Tumor-patienten nicht der letzte gewesen seinsollte.

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Ärzte sind für Diagnosen zuständig undverordnen passende Therapien, Gesund-heitspflegerinnen sorgen für die prakti-sche Umsetzung der Verordnungen, Therapeuten mobilisieren Patienten injeder Hinsicht, Ernährungsberaterinnenkümmern sich um die Anpassung desSpeiseplans und Psychoonkologen umdie mentale Bewältigung. Und wie passtdas für Patienten alles zusammen?

Diese Frage stand im Mittelpunkt einerVeranstaltung am Vorabend des achtenPatiententags, die mit ihrem offiziellenTitel „Erster Informationstag für Ärzteund medizinisches Fachpersonal“ nur un-zureichend beschrieben ist. Für Patienten„passt“ offenbar nicht alles zusammen. Esexistieren anerkanntermaßen viele Einzel-instrumente zur Betreuung, allerdingswerden viele Patienten trotz allem nichtwirklich erreicht, fühlen sich möglicher-weise nicht ernst genommen oder mitwichtigen Fragen allein gelassen.

Mitfühlen, hinhören, informieren

Neben der rein „technischen“ Betreuungist es notwendig, durch empathisches Fragen, durch Hinhören und nicht sug-gestives Informieren Patienten in die Lagezu versetzen, möglichst selbstbestimmte Entscheidungen zu treffen, wie MichaelH. Schoenberg in seinem Eröffnungs -vortrag ausführte. Dieses sogenannte

Nudging bringt nicht nur eine größereNähe, sondern eröffnet dem Patienten imbesten Fall Möglichkeiten, selbst etwas fürsich und seinen Therapie erfolg zu tun.

Wer Patienten in dieser Hinsicht fördernund beraten will, muss sich selbst Kompe-tenz angeeignet haben, und zwar auch zuFragen, die nicht in ganz unmittelbaremZusammenhang mit der klassischenKrebs therapie stehen. Ein für Patientenwie Fachleute immer mehr in den Fokusrückendes Thema ist in diesem Zusam -menhang die Mikrobiomforschung. DirkHaller vom Lehrstuhl für Ernährung undImmunologie der TUM berichtete überMöglichkeiten, die Darmflora zu beein -flussen und das möglicherweise resultie-rende therapeutische Potenzial.

Warnung vor Krebsdiäten

In Sachen Ernährung ist der Beratungs -bedarf für Patienten nach wie vor sehrgroß. Dass sich mit einer angepassten,sprich abwechslungsreichen und pflanzenbasierten Ernährungsweise das Wiedererkrankungsrisiko deutlichsenken lässt, betonte Hans Hauner, Leiterdes Instituts für Ernährungsmedizin am Klinikum rechts der Isar. So unscharfdiese Empfehlung auf den ersten Blicksein mag, so klar war seine eindringliche Warnung vor sogenannten Krebsdiäten.Sie brächten nichts und könnten im Zweifel großen Schaden anrichten.

wirklich

was

Erfahren,Patientenbewegt

Erster Informationstag für medizinisches Fachpersonal

Panorama

19

Das war der erste Infotag für health profes-sionals, der bewusst Themen der tags daraufstattfindenden Patientenveranstaltung auf-griff.

VN: Die Einrichtungeines solchen Infotagswar eigentlich schonlange überfällig. Vormehr als zehn Jahren haben wir mit den TZM Essentials eine der

mitt lerweile größten Fortbildungen für hämato-onko logisch engagierte Ärztinnenund Ärzte der Region eingeführt. EinigeJahre später haben wir gemeinsam mit

der Bayerischen Krebs gesellschaft e.V. den sogenannten Patiententag für Menschenmit Krebs und ihre Angehörigen oder Freunde konzipiert.

Dazu haben Sie immer auch interessierte Ärzte und interessiertes Assistenzpersonal mit eingeladen.

VN: Genau das ist der Punkt: Uns wurde bei diesen Patiententagen immer klarer,dass medizinische Experten, neben denÄrzten eben Pflegekräfte, Therapeutenoder Ernährungs berater, mehr wissen sollten über die Bedürf nisse ihrer Patien-ten. Und aus dieser Überlegung heraus

ist der heuer erstmals durch geführte Informationstag entstanden.

Was zeichnet diese Zielgruppe aus?

VN: Speziell Gesundheitspflegerinnen und Gesundheitspfleger, aber auch Thera-peuten und Ernährungsberater verbringenvergleichs weise viel Zeit mit Patien tinnenund Patienten. Sie haben deshalb einenganz anderen Zugang zu ihnen als behan-delnde Ärzte. Ihnen werden Fragen gestelltwie: „Was kann ich sonst noch tun, damites mir besser geht?“. Und auf Fragen dieser Art sollen sie kompetent antworten können, darum geht es im Wesentlichen.

Warum ein

am Vorabend des

Fragen an Volkmar Nüssler, Koordinator des TZM

Infotag ?Patiententags

Empathisches Fragen, Hinhören und nicht suggestives Informieren empfahl Prof. Michael H. Schoenberg in seinem Eröffnungsvortrag.

Dirk Haller berichtete im Zusammenhang mit der Mikrobiomforschung über die Möglichkeit, die Darmflora zu beeinflussen.

Individuell angepasstes Bewegungs- undEntspannungstraining zur Bekämpfungder Fatigue forderte Carola Riedner.

Hans Hauner erklärte, dass sich durch abwechslungsreiche und pflanzenbasierte Ernährung das Wiedererkrankungsrisiko deutlich senken läßt.

Marc Martignoni forderte die kontinuierliche Beobachtung und Dokumentation des Ernährungs-zustands von langfristig betreuten Tumorpatienten.

Aufmerksame Zuhörer im vollbesetzten Hörsaal A.

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

1. Einführung

In den letzten Jahren hat sich die Therapievieler Tumorerkrankungen stark gewandelt,und teilweise sind aus ehemals kaum beein-flussbaren Entitäten heilbare Erkrankungengeworden, oder es ist zumindest gelungen,die Neoplasie zu einer chronischen Erkran-kung zu machen. Auch im lokal fortgeschrit-tenen beziehungsweise im metastasiertenStadium ließen sich Prognose und Lebens-qualität betroffener Patienten durch die Ent-wicklung und Einführung zielgerichteter Sys-temtherapeutika deutlich verbessern. Einennicht zu vernachlässigenden Anteil daranhaben zudem neue technische Entwicklun-gen bei den lokal ablativen Verfahren wiedie Selektive Interne Radiotherapie (SIRT)oder die Irreversible Elektroporation (IRE),die das Spektrum der Metastasentherapie er-heblich erweitern.

Es drängt sich damit die Frage auf, ob dieChirurgie überhaupt noch eine Rolle spielt.Und wenn ja, welche? Nachdem chirurgischeInterventionen im fernmetastasierten Sta-dium einer Krebserkrankung von jeher eineneher defensiven und oft rein palliativen Cha -rakter hatten, ergeben sich mit dem Konzeptder Oligometastasierung heute auch für dieChirurgie neue Möglichkeiten [3, 4]. WelchenStellenwert die Chirurgie im Reigen der ge-nannten Therapeutika und Therapieverfahreneinnehmen kann, wird in diesem Beitrag er-läutert.

2. Das Konzept der Oligometastasierung

Ein Wegbereiter für das Konzept der Oligo-metastasierung findet sich bereits in der so-genannten Theorie des Seed and Soil, dieder englische Arzt Stephan Paget 1889 auf-stellte [27].

»Metastizing cells may seed specificorgans as a function of the seedingtumor cell number and characteristicsas well as the receptivity of the hostorgan.«

Sie vergleicht sich absiedelnde Tumorzellenmit dem Samen einer Pflanze, die ihrerseitsfür den metastasierenden Tumor steht. DieZahl der sich absiedelnden Zellen, ihre Cha-rakteristik und der „Boden“ – sprich Zielor-gan oder Zielgewebe –, auf den sie treffen,entscheiden Paget zufolge über das Ausmaßder Metastasierung. Mit anderen Worten:Das Metastasierungspotenzial einer Tumor-zelle hängt ab von ihren Wechselwirkungen(cross-talk) mit homöostatischen Faktoren,die das Tumorzellwachstum, das Überleben,die Angiogenese, die Invasion und die Meta-stasierung fördern [14].

Wenige Jahre später eroberte die Annahmedes amerikanischen Chirurgen Halsteds diechirurgische Welt. Sie besagt, dass die Aus-breitung einer Krebserkrankung „kontinu-ierlich“ erfolgt [20]:

»Cancer of the breast in spreading cen-trifugally preserves in the main conti-nuity with the original growth, and be-fore involving the viscera may becomewidely diffused along surface planes.«

Mit anderen Worten: Je radikaler der Primär-tumor reseziert wird, desto geringer ist dasRisiko einer Metastasierung. Tatsächlich gip-felten Halsteds Erkenntnisse in der Einfüh-rung der radikalen En-bloc-Chirurgie [19, 20].Die radikale Mastektomie nach Halsted, dieradikale Hysterektomie nach Wertheim-Meigsund die Rektumexstirpation nach Miles mitder jeweils standardmäßig vorzunehmendensystematischen Dissektion des regionärenLymphabflussgebietes (LAD): diese Verfahrenbildeten die Blaupause für eine Vielzahl vonTumorentitäten und stellen das onkologischeOperationsprinzip des 20. Jahrhunderts dar.

Neben dieser sogenannten „kontinuierlichen“Theorie entwickelte sich die Überzeugung,dass Krebs eine systemische Erkrankung ist,Tumorzellen also von Anfang an mehr oderweniger ubiquitär auftreten können. Die ra-dikale Intervention zur Therapie lokaler oderregionaler Tumormanifestationen könne des-halb das Überleben nicht wesentlich verlän-gern, so die Rationale der „systemischen“Theorie. Durch diese Einsicht wurde das Hal-sted-Dogma mit seiner Supra-Radikalität auf-geweicht. Beim Mammakarzinom ist nichtmehr die Mastektomie State of the Art, son-dern die brusterhaltende Operation (BET) mitEntfernung des markierten Wächter(Senti-nel)-Lymphknotens anstelle der routinemäßigdurchgeführten Axilladissektion. Dieses ver-mindert aggressive Vorgehen hat sich mitt-lerweile dank der Ergebnisse aus der LION-Studie auch in der Therapie des Ovarialkar-zinoms etabliert, und es kann hier ebenfallsauf die standardmäßige paraaortale Lympho-nodektomie (LNE) verzichtet werden [21].

Allerdings können sowohl die kontinuierlicheals auch die systemische Theorie nicht er-klären, was heute über Tumorprogression aus

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

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Chirurgie

Dr. med. Markus WagnerAbteilung für Chirurgie, Klinikum Seefeld1

Viszeralchirurgieund Metastasierung

1 Dieser Beitrag entstand auf Grundlage eines Vor-trags des Autors beim 21. Herrschinger Hämato-Onkologie-Symposium am 30. März 2019 in Herr-sching am Ammersee.

Stahl, Strahl und Chemie – dieses Dreigestirn zur Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen hat sich in den letztenJahren stark erweitert. Angesichts immer zielgerichteter wirkender Systemtherapeutika und beachtlicher Fortschritte bei

den lokal ablativen Verfahren wie SIRT und IRE stellt sich die Frage nach dem Stellenwert der Chirurgie, speziell im lokal fort-geschrittenen beziehungsweise metastasierten Stadium einer malignen Tumorerkrankung.

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

21

Chirurgieklinischer Erfahrung und auf dem Boden mo-lekulargenetischer Erkenntnisse bekannt ist:Tumoren sind nicht entweder nur lokal odersystemisch verbreitet. Es gibt offensichtlichauch ein sogenanntes intermediäres Stadium,in dem vereinzelte Metastasen in der Nach-barschaft zum Wirtsorgan vorliegen. SamuelHellman und Ralph Weichselbaum prägtendafür im Jahr 1995 den Begriff „Oligometas-tasierung“. Die Oligometastasierung bezeich-net einen intermediären Zustand zwischenlokal beschränktem Tumorstadium und demVorliegen einer „echten“ polytop fernmetas-tasierten Erkrankung.

Bei bestimmten Tumoren sind Metastasenauf ein einziges oder eine begrenzte Anzahlvon Organen beschränkt, wobei Tumorgrößeund histologisches Grading Hauptgrundlagefür das Tumorstaging sind und mit der Wahr-scheinlichkeit des Auftretens von Metastasenkorrelieren. Eine klinisch signifikante Oligo-metastasierung kann für betroffene Patienten(trotz der Metastasierung) die Chance aufKuration eröffnen. Nachgewiesenermaßenprofitieren sie von einer gezielten Bekämp-fung der (wenigen) Metastasen im Sinn einesverlängerten Überlebens [22, 39].

Etabliert ist dieses Therapiekonzept insbe-sondere bei Leber- und Lungenmetastasendes kolorektalen Karzinoms. Aber auch beivielen anderen Tumorentitäten werden Meta-stasen erfolgreich und teilweise kurativ re-seziert (Übersicht 1).

Übersicht 1. Die chirurgische Interventionbei Oligometastasierung ist etabliert bei

Leber- und Lungenmetastasen kolorektaler Karzinome,Gastrointestinalen Stromatumoren(GIST),Lungenmetastasen von Weichteilsarkomen,Lebermetastasen und zur Debulking-OPbei neuroendokrinen Tumoren (NET),Hirnmetastasen nicht kleinzelliger Lungenkarzinome (NSCLC).

Motiviert durch Therapieerfolge bei diesenEntitäten wächst mittlerweile auch die Be-deutung der chirurgischen Resektion bei Oli-gometastasen nicht gastrointestinaler Tu-moren, wie dem Nierenzellkarzinom, demMammakarzinom oder dem malignen Mela-nom. Exemplarisch werden im Folgenden die

Tumorentitäten GIST, Pankreaskarzinom unddie Peritonealkarzinose infolge eines kolo-rektalen Karzinoms beschrieben, um Spann-weite und Grenzen der Metastasenchirurgieaufzuzeigen.

3. Fortgeschrittene Gastro-intestinale Stromatumoren(GIST)

Ein modellhaftes Beispiel für die Effektivitätder Kombination von Chirurgie und System-therapie stellt die Therapie der fortgeschrit-tenen GIST dar [32]. Das Metastasierungsri-siko von GIST ist nicht nur von der Tumor-größe und von der mitotischen Aktivität,sondern auch vom Ort der Läsion abhängig(Tab. 1). Betroffene Patienten können wederdurch alleinige Chirurgie noch durch die al-leinige medikamentöse Therapie geheilt wer-den oder eine dauerhafte Remission errei-chen. Durch die Kombination beider Moda-litäten gelingt jedoch in vielen Fällen einelangfristige Tumorkontrolle (Übersicht 2).

Übersicht 2: Fortgeschrittene GIST –Kombination von Chirurgie und systemi-scher Therapie

Zur Therapieplanung ist eine Mutationsanalyse unverzichtbar!Nach initial gutem Ansprechen aufImatinib kommt es zu therapie -refrak tären Sekundärmutationen: Therapie durch Kombination von Chirurgie und Systemtherapie.Bei großen und ungünstig gelegenenGIST ist neoadjuvante Systemtherapieindiziert.In der metastasierten Situation können die Residualtumorresektion(bei generalisiertem Ansprechen) unddie Resektion fokal progredienter Metastasen sinnvoll sein.

Aufgrund ihrer charakteristischen Tumorbio-logie mit Mutationen in den Protoonkogenenc-KIT und PDGFR [26], die das Ansprechenauf beziehungsweise die Resistenz gegen Tyrosinkinase-Hemmer bedingen und unterSystemtherapie in einzelnen Tumorläsionenneu (im Sinne von Sekundärmutationen) auf-treten können, ergeben sich bei gastrointes-tinalen Stromatumoren folgende Ansätze fürein chirurgisches Vorgehen.

Bei großen Primärtumoren kann nacheinem Downsizing durch neoadjuvante Che-motherapie eine organerhaltende, limitierteOperation ermöglicht werden [2].

Eine weitere Option ist die Resektion desResidualtumors oder einer Tumorläsion, dienach oder unter laufender Systemtherapieweiter progredient ist: Sie kann die Entwick-lung eines resistenten Tumorklons verhin-dern und so die Umstellung auf eine Zweit-oder Drittlinientherapie mit anderen TKIs(etwa Sunitinib oder Regorafenib) weiter hin-auszögern [32].

Bei diffuser Metastasierung (abdominale Sar-komatose) verbleiben nur rein palliative Ein-griffe mit dem Ziel, einen Ileus oder Blutun-gen zu vermeiden.

4. Metastasiertes Pankreaskarzinom (mPDCA)

Ganz anders sieht die Situation beim Pan-kreaskarzinom aus. Es ist derzeit die viert -häufigste Ursache krebsbedingter Mortalitätin westlichen Industrieländern [33] und wirdVorhersagen zufolge innerhalb des nächstenJahrzehnts die zweithäufigste Ursache wer-den [31]. Die Prognose des duktalen Karzi-noms hat sich in den letzten Jahren nur un-wesentlich verbessert: Mit einer globalen 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 5% hat

Tumorgröße(cm)

≤2>2 ≤5>5 ≤10>10≤2>2 ≤5>5 ≤10>10

Mitosen(pro 50 HPF)

≤5≤5≤5≤5>5>5>5>5

Magen

0% | kein 1,9% | sehr niedrig 3,6% | niedrig 12% | mäßig 0% 16% | mäßig 55% | hoch 86% | hoch

Gruppe

123a3b456a6b

%-Anteil der Patienten mit progressiver Erkrankung | Metastasierungsrisiko

Parameter

Duodenum

0% | kein 8,3% | niedrig 34% | hoch 34% | hoch ? 50% | hoch 86% | hoch 86% | hoch

Jejunum, Ileum

0% | kein 4,3% | niedrig 24% | mäßig 52% | hoch 50% 73% | hoch 85% | hoch 90% | hoch

Rektum

0% | kein 8,5% | niedrig 57% | hoch 57% | hoch

54% 52% | hoch 71% | hoch 71% | hoch

Tabelle 1: Prognosefaktoren für GIST. Das Metastasierungsrisiko ist auch von der Lage des Tumorsabhängig. Adaptiert nach [26].

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TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)Chirurgie

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das duktale Pankreaskarzinom die schlech-teste Prognose aller gastrointestinalen Ma-lignome. Die Gründe dafür liegen in einemaggressiven lokalen Tumorwachstum mithoher Tendenz zur Rezidivierung sowie einerausgeprägten Neigung zur Frühmetastasie-rung. Nur 10%–20% der Patienten präsen-tieren sich bei Diagnosestellung mit nochlokal resektablen Tumoren. Bei diesen Pa-tienten führt eine Resektion, gefolgt von ad-juvanter Chemotherapie zu 5-Jahres-Überle-bensraten von etwa 20% [24].

Eine deutliche Verbesserung in der Therapiedes fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms hatdie Einführung der 4-fach-Chemotherapiemit FOLFIRINOX gegenüber der Monotherapiemit Gemcitabin gebracht: In der Studie vonConroy wird ein medianes Gesamtüberlebenvon 11,1 Monaten berichtet: Das entsprichtgrößenordnungsmäßig den Ergebnissen, diesich chirurgisch (und mit adjuvanter Che-motherapie) bei lokal resektablen Tumorenerreichen lassen (Abb. 1) [7].

Noch beeindruckender sind die Ergebnissemit FOLFIRINOX in der adjuvanten System-therapie bei Patienten mit R0/R1-reseziertenPankreaskarzinomen: Das mediane krank -heitsfreie Überleben verdoppelte sich in derFOLFIRINOX-Gruppe gegenüber der Gemcita-bin-Gruppe auf 21,6 Monate. Das medianeGesamtüberleben wurde von 35 Monaten(Gemcitabin) auf 54,4 Monate (FOLFIRINOX)verlängert [8]. Diese Ergebnisse der franzö-sischen Studie PRODIGE 24 haben die FOL-FIRINOX-Therapie in der Adjuvanz nachR0/R1-Resektion zum neuen Standard wer-den lassen.

Eine Tumorresektion im metastasierten Sta-dium ist aufgrund der schlechten Ergebnissein den aktuell gültigen nationalen und inter-nationalen Leitlinien grundsätzlich nichtempfohlen. Die italienische Arbeitsgruppeum Butturini aus Verona ist aber der inter-essanten Frage nachgegangen, ob es einekleine Gruppe von Patienten gibt, die den-noch von einer chirurgischen Resektion pro-fitieren kann. In einer retrospektiven, abersehr großen Studie wurden 535 Patientenmit einem Pankreaskarzinom im hepatisch-oligometastasierten Zustand analysiert [15].Sie wurden im Sinne einer Induktionsche-motherapie entweder mit FOLFIRINOX, Gem-citabin-Monotherapie oder Gemcitabin plusnab-Paclitaxel neoadjuvant behandelt. Bei24 Patienten (4,5%) gelang die kompletteRemission der Lebermetasen. Bei ihnen wurdeder Pankreastumor reseziert, und zwar in 88%der Fälle im Sinn einer R0-Resektion. DiesePatienten erreichten ein medianes PFS von

27 Monaten und ein errechnetes Gesamt-überleben von 56 Monaten (Abb. 2). Das be-deutete für diese hoch selektionierte Patien-tengruppe gegenüber der alleinigen Chemo-therapie mit FOLFIRINOX mehr als eine Ver-dopplung des medianen PFS.

Ein weiteres, typisches Problem beim Pan-kreaskarzinom ist das bei Diagnosestellungmeist bereits weit fortgeschrittene Tumor-wachstum. In den meisten Fällen sind dieTumoren gar nicht oder nur fraglich R0-re-sezierbar [12, 16]. Durch eine neoadjuvanteSystemtherapie kann die Resektabilität umetwa 30% erhöht werden. Allerdings ist dasAnsprechen auf die Systemtherapie präope-rativ nur bedingt evaluierbar.

So führt FOLFIRINOX nicht zu einer Reduk-tion des formalen Grades der Gefäßbeteili-gung, was eben nicht mit einer möglichenR0-Resektion korreliert. Trotz moderner Bild-gebung lassen sich posttherapeutische Fi-brose und vitales Tumorgewebe nicht sichervoneinander unterscheiden. Schlussfolge-rung: Alle Patienten, die unter neoadjuvanterTherapie keinen Progress zeigen, sollten ope-rativ exploriert werden, um die Resektabilitätdes Tumors zu überprüfen [24].

Ähnlich wie bei den hämatologischen Er-krankungen wird auch bei soliden Tumorender molekulargenetische Footprint immerwichtiger. Einen Ausblick, wie die Behand-lung von Patienten mit Pankreaskarzinom inZukunft individualisiert werden könnte, gibteine Studie aus Australien.

100

80

60

40

20

0

0 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45Monate

Medianes OS (FOLFIRINOX): 11,1 MonateHR 0,57; 95%CI 0,45-0,73; p<0,001

Gemcitabin

Ante

il Ü

berle

bend

er (%

)

FOLFIRINOX

Abbildung 1: Gesamtüberleben nach (ausschließ-lich) medikamentöser Therapie des fortgeschrit-tenen Pankreaskarzinoms mit Gemcitabin versusFOLFIRINOX. Adaptiert nach [7].

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00

Gesamtüberleben

Krankheitsfreies Überleben

Medianes OS: 56 Monate

Ante

il Ü

berle

bend

er

40 6020 80 100

Medianes DFS:27 Monate

Abbildung 2: Pankreasresektion nach erfolgreicherneoadjuvanter Chemotherapie (pathologische Kom-plettremission der Metastasen). Auswirkungen aufGesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben.Adaptiert nach [15].

Abbildung 3: Die molekulargenetische Analyse des Tumorgenoms identifiziert vier molekulare Subtypendes Pankreaskarzinoms, die mit unterschiedlichen medianen Überlebenszeiten assoziiert sind. Adaptiertnach [1].

Squamous

13,3 Monate 30,0 Monate 25,6 Monate 23,7 Monate

ADEX ImmunogenicPancreatic progenitor

ScatteredFocalStableUnstable

Basal-likeClassicalActivated stromaNormal stroma

Quase-mesenchymalExocrine-likeClassical

Non-silent SNV or indelSVDeletionAmplification (copy number ≥ 8)Adenosquamous carcinomaAcinar cell carcinomaIPMN with invasion/mucinousBRCA2 germline mutations

420

-2-4

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.) Chirurgie24

Bailey und Kollegen haben anhand von fast500 Patienten das Pankreaskarzinom gene-tisch analysiert und konnten dabei vier mo-lekulare Subtypen charakterisieren, die sichhinsichtlich biologischem Verhalten und Pro-gnose voneinander unterscheiden [1]. DasPankreaskarzinom mit diesen vier Subtypenals plurale Entität zu begreifen, kann dieunterschiedliche Reaktion sowohl auf Che-motherapie als auch auf chirurgische Eingriffeerklären. Gleichzeitig bietet die Identifizie-rung dieser molekularen Subtypen die Chan-ce, auch für das Pankreaskarzinom eine in-dividualisierte Therapie zu entwickeln (Abb.3).

Zusammengefasst empfehlen die internatio-nalen und nationalen Leitlinien beim mPDCAprinzipiell keine Tumorresektion. AktuelleStudien liefern allerdings Hinweise dafür, dasses möglicherweise Patienten mit Pankreas-karzinom im hepatisch oligometastasiertenStadium gibt, die von einer Tumor- und Meta-stasen-Resektion profitieren könnten [9, 24].

5. Peritonealkarzinose nachkolorektalem Karzinom

Ganz im Sinn des Oligometastasierungskon-zepts haben sich Therapieoptionen und Pro-gnose für Patienten mit Leber- und Lungen-metastasen respektive Lokalrezidiv eines ko-lorektalen Karzinoms deutlich gebessert. DieTherapieerfolge bei Peritonealkarzinose nachCRC sind dagegen weiterhin als deletär zubezeichnen.

Für die Therapie von Leber- und Lungenme-tastasen und auch für die Lokalrezidivthe-rapie existieren mehr oder weniger evidenz-basierte Algorithmen. Anders bei der Perito-nealkarzinose: Sie ist mit Abstand mit derschlechtesten Prognose vergesellschaftet,Daten aus prospektiv randomisierten Studienliegen kaum vor.

Die in den letzten Jahren beim CRC zu ver-zeichnende Verlängerung des progressions-freien Überlebens und des Gesamtüberlebensist vornehmlich auf den Fortschritt bei derTherapie von Lebermetastasen zurückzufüh-ren. Die Peritonealkarzinose wird in manchenStudien unter Lebermetastasen subsumiertoder stellt gar ein Ausschlusskriterium dar.Trotz aller Bemühungen versterben die meis-ten Patienten etwa 7 bis 12 Monate nach derDiagnose [6, 17, 23].

Durch die Einführung moderner Chemothe-rapie-Tripletten wie FOLFOX/FOLFIRI mit undohne Antikörpertherapie konnte das 5-Jah-res-Überleben von etwa 7 Monaten auf 15–22 Monate verlängert werden [28]. Durch dieBeobachtung, dass die wenigsten Patientenmit einer Peritonealkarzinose zusätzlich wei-tere Orte der Metastasierung aufweisen, ent-wickelte sich die Vorstellung von der Perito-nealkarzinose als einer Kompartmenterkran-kung. Darauf fußt das chirurgische Konzepteiner optimalen Zytoreduktion mit dem Zieleiner makroskopischen Tumorfreiheit in derBauchhöhle [13, 35]. Die eigentliche Resek-tion beginnt meist mit der Omentektomiedes Omentum majus, das als sogenannteromental cake vollständig von Tumorzellen

durchsetzt sein kann (Abb. 4). Vergleichs-weise häufig muss aufgrund massiver Tumor -infiltrationen eine En-bloc-Resektion erfol-gen (Abb. 5).

Zum Abschluss des Eingriffes kann eine intra-peritoneale hypertherme Chemoperfusion(HIPEC) erfolgen (Abb. 6). Diese vielstündi-gen Eingriffe erfordern eine geeignete Pa-tientenselektion [18]. Dies vorausgesetztkönnen diese großen Operationen mit nichterhöhter Mortalität und Morbidität sowieeiner guten Lebensqualität durchgeführt wer-den [29].

In den randomisierten Studien von Verwaal[37, 38] und bestätigt von der Matched-pair-

Abbildung 4: Vollständig von Tumorgewebe durch-setztes Omentum majus (großes Netz), auch alsomental cake bezeichnet.

Abbildung 5: Aufgrund massiver Tumorinfiltrationmüssen häufig En-bloc-Resektionen durchgeführtwerden, hier bestehend aus Rectosigmoid, Uterus,Adnexen und Douglasperitoneum.

Abbildung 6: Nach Abschluss der Zytoreduktion kann die intraperitoneale, hypertherme Chemoperfusion(HIPEC, meist mit Oxaliplatin) erfolgen. Sie dauert zwischen 60 und 90 Minuten bei 42 Grad Celsius.

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)Chirurgie

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Analyse von Elias [11] konnte durch dieKombination von Zytoreduktion und HIPECbeim metastasierten CRC eine deutliche Ver-längerung des medianen Überlebens auf 63Monate gezeigt werden (Abb. 7). Eine Viel-zahl von Beobachtungsstudien unterstütztdiese Ergebnisse [5, 10, 25, 35, 36].

Allerdings ist die Bedeutung der HIPEC auf-grund von Daten der randomisierten StudiePRODIGE 7 zuletzt wieder relativiert worden

[30]. Präsentiert bei der ASCO-Jahrestagung2018, konnte die – mit einigen Mängeln be-haftete und noch nicht endgültig publizierte– Studie gegenüber der optimalen Zytore-duktion keinen Vorteil einer zusätzlichenHIPEC mit Oxaliplatin belegen. Das medianeÜberleben betrug in beiden Armen rund 41Monate. Zumindest die Bedeutung der opti-malen chirurgischen Zytoreduktion (ob mitoder ohne HIPEC) ist damit jedoch belegt,da die Überlebenszeit mit 41 Monaten [30]gegenüber der mit Chemotherapie allein er-reichbaren (15,2 Monate [23]) deutlich ver-längert ist. Ob die Rolle des HIPEC zukünftigin einer anderen prospektiv randomisiertenStudie geprüft werden wird, erscheint frag-lich. Zu komplex und aufwendig ist es an-gesichts der hohen Belastung der Patienten,ein vergleichbares Setting bezüglich Histo-logie, Ausmaß der Peritonealkarzinose, sys-temischer Chemotherapie mit und ohneHIPEC zu erreichen.

6. Fazit

Abschließend ist festzuhalten, dass sich inden letzten Jahren bei zahlreichen Tumor-

erkrankungen durch das Zusammenspiel ziel-gerichteter Systemtherapien, lokal ablativerVerfahren und verbesserter chirurgischerStrategien neue Optionen auch im Stadiumder Oligometastasierung ergeben haben. Vor-aussetzung hierfür ist eine geeignete Selek-tion; denn es gilt, Patienten mit einer ver-gleichsweise wenig aggressiven Tumorbiolo-gie zu identifizieren (Übersicht 3). Durcheine entsprechend personalisierte Therapie-planung ist im Einzelfall eine Kuration er-reichbar [34].

Übersicht 3. Selektionskriterien für Resektionsoperationen bei Oligometastasierung:

Weniger als 5 Metastasen,Befall nur eines Organs,Primarius ist entfernt oder entfernbar,Ansprechen auf eine präoperative Systemtherapie,krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten,guter Allgemeinzustand und hohe Motivation des Patienten.

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100

80

60

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20

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HIPEC

Standard

HIPECMedianes OS: 63 Monate

Ante

il Ü

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bend

er (%

)

2 31 4 5 6 7 8 JahreStandard

Medianes OS:24 Monate

Abbildung 7: Effekte der kompletten Zytoreduktionmit und ohne HIPEC (mit Oxaliplatin) zur Therapieder Peritonealkarzinose nach kolorektalem Karzi-nom auf das Gesamtüberleben. Adaptiert nach [8].

Mammakarzin

1. Einführung

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankungder Frau. Eine von acht Frauen erkrankt imLaufe ihres Lebens, drei von zehn Brustkrebs-Patientinnen sind bei Diagnosestellung jün-ger als 55 Jahre. Mit Einführung eines flä-chendeckenden Mammografie-Screeningpro-gramms in Deutschland hat die Erkrankungs-rate seit ungefähr 2005 zunächst zugenom-men, um dann seit 2010 langsam zu sinken.

Heutzutage werden zwei Drittel der Mamma-karzinome in einem lokal frühen T1-Tumor-stadium entdeckt [12]. Die Zahl der Mamma -karzinom-bedingten Sterbefälle sinkt seit ei-nigen Jahren. Über 80% aller Patientinnenleben 5 Jahre nach Diagnosestellung noch.

Die Therapie des Mammakarzinoms bestehtaus der Kombination von Operation, Strah-len- und Systemtherapie. Die Reihenfolgeund die Intensität der Interventionen habensich in der Vergangenheit geändert. NeueEntwicklungen und Therapiekonzepte sowiedie interdisziplinäre Betreuung in zertifizier-ten Brustzentren verbessern Heilungs- undLangzeitüberlebenschancen unserer Patien-tinnen. Patientenorientierte und individua-lisierte Therapien werden heute gefordert.Wann können Therapien deeskaliert, wannmüssen sie zur Verlängerung des progres-sionsfreien Überlebens oder des Gesamtüber-lebens eskaliert und intensiviert werden?

2. Einteilung der Mammakarzinome

Das Mammakarzinom ist eine heterogene Er-krankung und die Therapieempfehlungenorientieren sich heute überwiegend an derBiologie des Tumors. Luminal-A-Mammakar-zinome exprimieren Östrogen- und Proges-teronrezeptoren, der Proliferationsindex Ki-67 ist <14%. Luminal-B-Tumoren exprimierenebenfalls Östrogen- und Progesteronrezep-toren, der Proliferationsindex Ki-67 ist >14%.

Die dritte Gruppe umfasst die HER2-überex-primierenden Tumoren. Diese sind deutlichaggressiver als Luminal-A- und -B-Tumoren.Tripelnegative Mammakarzinome (TNBC) alsvierte Gruppe exprimieren weder HER2- nochHormonrezeptoren und sind deshalb wederfür eine endokrine noch für eine Anti-HER2-Therapie geeignet [3].

3. Neoadjuvante Therapie und pathologische Komplett -remission (pCR)

Wird aufgrund der Tumorbiologie die Indi-kation zur Chemotherapie gestellt, solltediese vor Operation und Strahlentherapie er-folgen. Die Vorteile liegen in der Beurteilungdes Therapieansprechens, der Verkleinerungvon primär inoperablen zu operablen Tumo-ren und in der Beurteilung der pathologi-schen Remission nach der Operation.

Von Minckwitz belegte 2012 den Stellenwertder pathologischen Komplettremission (pCR)je nach biologischem Tumorsubtyp [10]. BeiPatientinnen mit tripelnegativen und solchenmit HER2-positiven (und gleichzeitig Hor-monrezeptor-negativen) Tumoren wurde dasprogressionsfreie Überleben dann maximalverlängert, wenn es gelang, eine pathologi-sche Komplettremission zu erreichen.

Dieser Zusammenhang zwischen pCR undÜberlebenszeit wurde 2018 in einer US-ame-rikanischen Metaanalyse an etwa 27 000 Pa-tientinnen mit frühen Mammakarzinomenbestätigt [7]. Für alle Karzinome betrug die5-Jahres-Rezidivfreiheit bei Vorliegen einerpCR 88% gegenüber 67% bei non-pCR. Dengrößten Unterschied im rezidivfreien Über-leben wiesen die Patientinnen mit einemTNBC auf: 90% bei pCR versus 57% bei non-pCR. Dementsprechend gilt eine pCR als einprognostischer Marker.

Ist eine Chemotherapie indiziert, stellt diesdie Therapeuten auch vor logistische Her-ausforderungen. Neben der Koordination derSystemtherapie, präinterventioneller Anlageeines intravenösen Portsystems und mög-licher Zusatzuntersuchungen der Brust – wiezum Beispiel MRT sowie radiologischen Kon-trollen des Therapieansprechens – sind Stag -inguntersuchungen zum Ausschluss einerFernmetastasierung sowie Beratungen zu Fer-tiprotektion und Genetik erforderlich. DieseBeratungen sollten bereits vor dem Beginneiner Systemtherapie durchgeführt werden.

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TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

Mammakarzinoms

Praxisrelevante Entwicklungen zur Therapie des

Die Therapie des Mammakarzinoms besteht im Wesentlichen nach wie vor aus der Kombination vonOperation, Strahlen- und Systemtherapie. Allerdings haben sich Reihenfolge und Intensität der

Interventionen verändert. Junge Patientinnen haben das Recht auf Beratung und die Durchführungfertiprotektiver Maßnahmen. Bei vermuteter genetischer Variante eines Mammakarzinoms sind genetischeBeratung und Testung erforderlich.

Dr. med. Sabine Anthuber

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum Starnberg1

1 Dieser Beitrag entstand auf Grundlage eines Vor-trags der Autorin beim 21. Herrschinger Hämato-Onkologie-Symposium am 30. März 2019 in Herr-sching am Ammersee.

om

4. Fertiprotektion vor der onkologischen Therapie

Jede Patientin im fertilen Alter mit nicht ab-geschlossener Familienplanung muss überdie Möglichkeiten reproduktiv erhaltenderMaßnahmen aufgeklärt und beraten werden,wenn eine ovartoxische Systemtherapiedurchgeführt werden soll. Die DeutscheKrebsgesellschaft hat dazu eine Standard-vorgehensweise erstellt. Jede fertile Patientinmuss entsprechend dieser Richtlinie beratenwerden, die Beratung ist schriftlich zu do-kumentieren [2].

Die Kryokonservierung von Ovargewebe, un-befruchteter oder – bei bestehender Partner-schaft – befruchteter Eizellen sowie die Ovar-suppression mittels GnRH-Analoga stehenprinzipiell zur Verfügung. EntsprechendeMaßnahmen müssen vor Beginn der onko-logischen Therapie in die Wege geleitet wer-den. Das Ovargewebe wird während einer La-paroskopie entnommen und an die Univer-sität Bonn zur Lagerung geschickt.

Die Entnahme von Eizellen bedarf der vor-herigen ovariellen Stimulation und Abpunk-tion möglichst vieler Zellen in einem repro-duktionsmedizinischen Zentrum. Die engeKooperation mit nahegelegenen reproduk-tionsmedizinischen Zentren ist daher wichtig.Kontaktadressen finden sich über das Netz-werk Fertiprotekt [11].

Die Ovarsuppression mittels GnRH-Analogawurde als möglicher Risikofaktor für einemögliche Verkürzung des progressionsfreienÜberlebens oder des Gesamtüberlebens immerwieder kontrovers diskutiert. Eine Review -analyse aus dem Jahre 2018 zeigt den re-produktiven Benefit, den Patientinnen durchden Einsatz von GnRH-Analoga hatten. 873Patientinnen aus fünf Studien waren einge-schlossen. Die Rate eines prämaturen Ovari-alversagens durch die Systemtherapie lag inder GnRHa-Gruppe bei 14,1% versus 30,9%in der Kontrollgruppe. 10,3% der Patientin-nen mit GnRHa hatten nach Therapieendewenigstens 1 Schwangerschaft, in der Kon-trollgruppe nur 5,5%. Es gab keinen statis-tisch signifikanten Unterschied im krank -heitsfreien Überleben oder im Gesamtüber-leben [5].

5. Therapiekonzepte

5.1 Frühes HER2-positives Mammakarzinom

Liegt ein HER2-überexprimierender Tumorvor, ist die Indikation zur Chemotherapie ge-geben. Ausnahmen stellen kleine nodalne-gative Tumoren <5 mm dar. Zwischen 5 und10 mm Tumorgröße ist der Benefit nicht klarbelegt. Die Systemtherapie muss hier indi-viduell mit der Patientin besprochen werden.Die Patientin erhält eine Anthrazyklin- undTaxan-basierte Chemotherapie über eine The-rapiedauer von 18 Wochen und synchron zurTaxangabe den gegen HER2 gerichteten Anti-körper Trastuzumab. Dieser wird für insge-samt 12 Monate gegeben [1].

Pertuzumab, ein weiterer gegen HER2 ge-richteter Antikörper, wird in Kombinationmit Trastuzumab als duale Blockade einge-setzt und ist sowohl in der Neoadjuvanz alsauch in der Adjuvanz zugelassen. Die StudieAPHINITY belegte vor allem in den Subgrup-pen der Patientinnen mit

a. nodalpositiven oderb. Hormonrezeptor-negativen und

HER2-positiven Tumoren

ein um 23% respektive 24% signifikant ge-ringeres Risiko für Rückfall oder Tod in diesenSubgruppen, wenn die duale Blockade zumEinsatz kommt [9]. Die Hinzunahme von Per-tuzumab wird deshalb bei diesen mit einemhöheren Rückfallrisiko verbundenen Risiko-faktoren auch von der AGO empfohlen [1].

5.2 Fortgeschrittenes/metastasiertesHER2-positives Mammakarzinom

In der metastasierten Situation wird bei Ver-sagen oder Nichtansprechen des AntikörpersTrastuzumab das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat T-DM1 (Trastuzumab Emtansin) er-folgreich eingesetzt. In der Studie KATHE-RINE, deren Ergebnisse 2018 präsentiert wur-den, erhielten Patientinnen, die nach neo-adjuvanter Chemotherapie keine pathologi-sche Komplettremission erreicht hatten, ent-weder T-DM1 oder die Standardtherapie Tras-tuzumab mit oder ohne Pertuzumab. Nach36 Monaten zeigte sich in der T-DM1-Gruppeeine Halbierung des relativen Risikos für eininvasives Rezidiv. Das Risiko für eine Fern-metastasierung verringerte sich ebenfalls:

89,7% versus 83%. Auch das Mortalitätsrisikosank in der T-DM1-Gruppe, allerdings nur imstatistisch nicht signifikanten Ausmaß [8].

Aufgrund dieser Daten sollte allen Patien-tinnen mit HER2-positiven Tumoren undnon-pCR nach neoadjuvanter Therapie dieFortführung der postneoadjuvanten Therapiemit T-DM1 nicht vorenthalten werden. An-träge zur Kostenübernahme der Therapiekönnen an die Kostenträger gestellt werden.Wird nach der neoadjuvanten Therapie einepathologische Komplettremission erreicht,bleibt es bei der Applikation von Trastuzu -mab mit oder ohne Pertuzumab für die Dauervon insgesamt 12 Monaten.

5.3 Das tripelnegative Mammakarzinom(TNBC) und die genetische Beratung

Die Standardtherapie des TNBC besteht ineiner Anthrazyklin- und Taxan-haltigen neo -adjuvanten Therapie in Kombination miteinem Platinsalz. Etwa 30% der Patientinnenmit TNBC haben eine BRCA-Mutation. Beijeder Patientin wird während der initialenBeratung die Checkliste der Deutschen Krebs-gesellschaft zur Erfassung einer möglichenerblichen Brust- und/oder Eierstockkrebser-krankung abgearbeitet. Wird ein Score ≥3ermittelt, erhält die Patientin die Möglichkeitzur Risikoberatung und Testung in einer spe-zialisierten genetischen Sprechstunde.

In die Checkliste aufgenommen wurde miteiner Mutationsnachweisrate <10% das TNBCunterhalb des 60. Lebensjahres. Eine Testungkann in solchen Fällen erfolgen. Die Konse-quenz ist bei Vorliegen einer BRCA-Mutationder Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib, derin der Phase-III-Studie OlympiAD getestetwurde [6]. Auf Grundlage der Ergebnisse hatOlaparib Mitte April 2019 die Zulassung fürdie Therapie des BRCA1/2-positiven und Anthrazyklin-/Taxan-vorbehandelten (auchneo adjuvant), lokal fortgeschrittenen odermetastasierten Mammakarzinoms als Mono-therapie erhalten.

Patientinnen mit TNBC und non-pCR nachneoadjuvanter Therapie können analog derCreate-X-Studie mit 8 Zyklen Capecitabinpostneoadjuvant behandelt werden. DieDaten dieser 2017 publizierten Studie mit910 Patientinnen belegen einen Überlebens-benefit durch die Hinzunahme von Capeci-tabin, und zwar von 6,6% bei allen Patien-

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TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

Mammakarzinom

tinnen und 8,5% bei der Untergruppe derTNBC-Patientinnen [13]. Dementsprechendmuss die Patientin darüber aufgeklärt undihr bei non-pCR dieses Regime angebotenwerden.

Der Nachweis einer BRCA-Mutation in Folgeeiner genetischen Beratung und Testung hatauch Konsequenzen für die Wahl des Opera-tionsverfahrens. Zur Risikoreduktion kannder Patientin die haut- und nippelsparendeMastektomie (SSM/NSM) mit simultanemWiederaufbau gleichzeitig auf der gesundenund der betroffenen Seite angeboten werden,wenn es unter onkologischen Gesichtspunk-ten möglich ist.

5.4 Operation nach systemischer Therapie

Hat die Patientin eine neoadjuvante Therapieerhalten, kann die Resektion des Tumorsnach entsprechender bildgebender Diagnostikin neuen Grenzen vorgenommen beziehungs-weise das zuvor clipmarkierte Tumorarealentfernt werden. Dies wird als sicher einge-stuft und trägt zur Verbesserung kosmetischgünstiger und brusterhaltender Operationenbei.

Die Radikalität der Axilladissektion gehtimmer weiter zurück. Bei klinisch und so-nografisch unauffälligem Nodalstatus ist dieSentinel-Lymphonodektomie nach neoadju-vanter Systemtherapie Standard. Die axilläreLymphonodektomie wird letztendlich nurnoch bei prä- und posttherapeutisch positi-vem Lymphknotenstatus und posttherapeu-tisch neu aufgetretenem positiven Nodalsta-tus empfohlen. Die Konsequenz daraus isteine intensivierte Bestrahlung der Lymphab-flusswege oder eine Erweiterung der post -neoadjuvanten Systemtherapie.

5.5 Hormonrezeptor-positives, HER2-negatives Mammakarzinom

Standardtherapie für das frühe Hormonre-zeptor-positive, HER2-negative Mammakar-zinom ist die Operation, gefolgt von Radiatiound endokriner Systemtherapie über min-destens 5 Jahre. In der Prämenopause istdies Tamoxifen, bei unter 35-Jährigen dieKombination mit einem GnRH-Analogon. Inder Postmenopause wird Tamoxifen alleine,bei erhöhtem Rückfallrisiko Tamoxifen ge-folgt von einem Aromatasehemmer (AI)sowie bei lobulärem Subtyp der AI alleineeingesetzt.

Nodalpositive Patientinnen oder solche, dieihr Karzinom in der frühen Postmenopauseerlitten haben, profitieren von einer er-weiterten 5-jährigen Einnahme. Für den er-weiterten Einsatz eines AI entweder nachTamoxifen allein, nach Switchtherapie vonTamoxifen gefolgt von einem AI oder AI nachAI wurden 2018 auf dem SABCS Daten vonetwa 25 000 Mammakarzinom-Patientinnenvorgestellt. Eine statistisch signifikante Min-derung des Rezidivrisikos ergab sich für Pa-tientinnen, die zuvor 5 Jahre Tamoxifen er-halten hatten. Geringer war der Nutzen fürdie Therapie mit AI nach Switchtherapie(TAM/AI) und am geringsten, jedoch immernoch statistisch signifikant, für den Aroma-tasehemmer nach Aromatasehemmer [4]. Esergab sich keine statistisch signifikante Mor-talitätsreduktion. Der Einsatz eines Aroma-tasehemmers erfordert regelmäßige Knochen-dichtemessungen sowie die Substitution vonCalcium und Vitamin D3.

Der wichtigste praxisrelevante Fortschritt beider Therapie des metastasierten Hormonre-zeptor-positiven, HER2-negativen Mamma-karzinoms ist die Zulassung der CDK4/6-In-hibitoren Palbociclib, Ribociclib und Abema-ciclib. In großen Studienprogrammen wurdeeine signifikante Verlängerung des progres-sionsfreien Überlebens betroffener Patien-tinnen nachgewiesen.

6. Zusammenfassung

Systemtherapie, Operation und Radiatio bil-den eine Therapieeinheit beim Mammakar-zinom. Ist eine Chemotherapie aufgrund derTumorbiologie indiziert, wird diese präope-rativ durchgeführt. Bei gutem Therapiean-sprechen ist eine Deeskalation der operativenund der strahlentherapeutischen Maßnahmenmöglich. Bei schlechtem Ansprechen ist dieEskalation durch erweiterte Systemtherapienund neue Therapiestrategien zur Minderungdes Rückfallrisikos mit jeder Patientin zu dis-kutieren. Junge Patientinnen haben dasRecht auf Beratung und die Durchführungreproduktionserhaltender Maßnahmen, dievor einer Therapie starten müssen. Bei ver-muteter genetischer Variante eines Mamma-karzinoms sind genetische Beratung und Tes-tung erforderlich.

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7. Spring LM, Fell G, Arfe A, t al. (2018) Pa-thological complete response after neoad-juvant chemotherapy and impact on breastcancer recurrence and mortality, stratifiedby breast cancer subtypes and adjuvantchemotherapy usage: individual patient-level meta-analyses of over 27.000 pa-tients. SABCS 2018, Abstract GS2-03

8. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, etal. for the KATHERINE Investigators (2019)Trastuzumab Emtansine for Residual Inva-sive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl JMed 380;7

9. von Minckwitz G, Procter M, Azambuja E,et al. for the APHINITY Steering Committeeand Investigators (2017) Adjuvant Pertuz-umab and Trastuzumab in Early HER2-Po-sitive Breast Cancer. N Engl J Med. 377(2):122–131

10. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU,et al. (2012) Definition and Impact of Pa-thologic Complete Response on PrognosisAfter Neoadjuvant Chemotherapy in Va-rious Intrinsic Breast Cancer Subtypes. JClin Oncol 30:1796-1804

11. www.fertiprotect.de

12. www.krebsdaten.de

13. Zujewski JA, Rubinstein L (2017) CREA-TE-X a role for capecitabine in early-stagebreast. npj Breast Cancer (2017) 3:27;doi:10.1038/s41523-017-0029-3

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Unser Ziel bei Janssen ist es, dass Krebs kein Leid mehr verursacht. Unser Wissen über

Krebserkrankungen wächst mit jede Taag. Unsere Methoden werden immer genaue

unsere Instrumente immer feiner. Dank Präzisionsmedizin sind wir immer besser in

der Lage, Therapien individuell auf Patienten abzustimmen. Dazu gehört auch der Blic

auf unterschiedliche Gene, Lebensweisen und Umwelteinflüsse.

Je präziser uns das gelingt, desto mehr Erfolge erreichen wir gemeinsam

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Sie sind das, was das TumorzentrumMünchen seit mehr als 40 Jahren imInnersten zusammenhält: Die regelmäßigaktualisierten Blauen Manuale zu allenwichtigen hämato-onkologischen Enti -täten. Ab der zweiten Jahreshälfte 2019stehen sie nicht nur als E-Book und ge-druckte Werke zur Verfügung; es wirdauch eine Datenbank geben, die Heraus-geber und Autoren bei der Erstellungunterstützt und die letztlich auch für registrierte Benutzer den punktgenauenOnline-Zugang zu den Inhalten gewähr-leisten wird.

Die Blauen Manuale sind und bleiben ein zentrales, nach innen und außen wirk-sames Instrument für das CCC Münchenund das Tumorzentrum München. Deneinzelnen Projektgruppen liefern sie sozusagen eine Blaupause für die inter -disziplinär organisierte Zusammenarbeit.Gleichzeitig sind sie in ihrer Außenwir-kung kaum zu überschätzen, bilden siedoch einen wichtigen Teil der „Marke“TZM/CCCM.

Neue SOPs für Herausgeber und AutorenUm diesem Anspruch auch zukünftig und angesichts des veränderten Nutzungs-verhaltens von potenziellen Leserinnenund Lesern gerecht zu werden, haben derZuckschwerdt Verlag und das Tumorzen-trum München gemeinsam neue StandardOperating Procedures (SOPs) entwickelt,die Projektgruppenleiter, Herausgeberund Autoren bei der Schritt-für-Schritt-Erstellung unterstützen.

Dabei bleiben die einzelnen Projektgrup-pen autonom, da jede Gruppe unabhängigvon Dritten ihre Inhalte selbst festlegt.Gleichzeitig verpflichten sich die jeweiligenEditorial Boards dazu, fachlich einenBezug zu gegebenenfalls vorhandenen S3-Leitlinien herzustellen und vor Veröffentli-chung einen Peer Review zu organisieren.

Neue Layouts für Umschlag und InnenteilAls äußeres Zeichen dieser Neuorientie-rung werden die Layouts von Umschlagund Innenseiten deutlich modernisiert.Das Beitrags-Layout überzeugt durch Verschlagwortung und eine Marginalien-Spalte, die Lesern eine schnelle Orientie-rung ermöglichen wird.

Sozusagen das Herzstück aller Neuerun-gen ist der ab dem zweiten Halbjahr 2019geplante Online-Zugang zu allen aktuellenInhalten in einer neuen Datenbank. Erwird optimierte Recherche- und Notiz-funktionen enthalten. Es wird auch mög-lich sein, Kongressberichte oder aktuelleandere Publikationen sehr zeitnah einzu-pflegen respektive zu kommentieren. Verständlicherweise wird diese Datenbanknicht für die allgemeine Öffentlichkeitfreigeschaltet werden. Wer konkret Zu-gang zu diesem Herzstück der neuen Manuale erhalten wird, wollen Tumor -zentrum und Verlag vor dem „Go Live“bekannt geben.

Garantierte Erreichbarkeit der Scientific CommunityAuch und gerade die neuen Publikations-formen stellen zweierlei sicher: Alle hämato-onkologisch engagierten Ärzte der Region werden in die Lage versetzt,sich kontinuierlich fortzubilden und ander Erstellung der Inhalte gegebenenfallsselbst mitzuarbeiten. Darüber hinaus wirdmit den neuen Manualen die ScientificCommunity erreicht. Jeder einzelne Manual-Artikel ist zitierfähig, die Einbin-dung in Wissensdatenbanken ist möglich.

Fazit: Wir dürfen gespannt sein auf den Launch der „neuen Manuale“. Wer jetzt schon neugierig ist, kann sich direkt an Dr. Jörg Meidenbauer, den Leiter des Zuckschwerdt Verlags, wenden, am einfachsten unter meidenbauer@zuckschwerdtverlag.de.

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

Bestellen Sie bei Ihrer Buchhandlung oder direkt beimVerlag.

Zuckschwerdt VerlagHaager Straße 1081671 Münchenwww.zuckschwerdtverlag.de

Endokrine Tumoren4. Auflage 2017, 312 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-86371-249-5

Ernährung in der Onkologie1. Auflage 2018, 136 Seiten, 30,00 €ISBN 978-3-86371-267-9

Gastrointestinale Tumoren9. Auflage 2013, 360 Seiten, 27,90 €ISBN 978-3-86371-106-1

Hirntumoren und spinale Tumoren4. Auflage 2016, 284 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-86371-199-3

Knochentumoren und Weichteil sarkome6. Auflage 2017, 232 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-86371-242-6

Kopf- und Hals-Malignome5. Auflage 2014, 396 Seiten, 27,90 €ISBN 978-3-86371-133-7

Leukämien, myelodysplastische Syndromeund myeloproliferativeNeoplasien4. Auflage 2015, 252 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-88603-160-3

Maligne Lymphome10. Auflage 2015, 272 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-86371-185-6

Maligne Melanome 6. Auflage 2011, 164 Seiten, 19,90 €ISBN 978-3-88603-995-1

Maligne Ovarialtumoren10. Auflage 2014, 156 Seiten, 18,90 €ISBN 978-3-86371-111-5

Malignome des Corpus uteri3. Auflage 2007, 88 Seiten, 19,90 €ISBN 978-3-88603-906-7

Mammakarzinome16. Auflage 2017, 420 Seiten, 27,90 €ISBN 978-3-86371-246-4

Multiples Myelom5. Auflage 2017, 308 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-86371-211-2

Psychoonkologie3. Auflage 2009, 296 Seiten, 18,90 €ISBN 978-3-88603-964-7

Supportive Maßnahmen in derHämatologie und Onkologie2. Auflage 2014, 182 Seiten, 24,90 €ISBN 978-3-86371-129-0

Tumoren der Lunge und des Mediastinums11. Auflage 2017, 340 Seiten, 24,90 €

ISBN 978-3-86371-209-9

Urogenitale Tumoren4. Auflage 2008, 372 Seiten, 18,90 €ISBN 978-3-88603-941-8

Malignome der Vulva und Vagina2. Auflage 2011, 76 Seiten, 14,90 €

ISBN 978-3-86371-009-5

Zervixkarzinom2. Auflage 2004, 96 Seiten, 25,10 €

ISBN 978-3-88603-839-4

Alle Manuale

Die neuen Manualekommen

Neue Datenbank, neue SOPs, neues Layout

Jedes Manual wird im Rahmen eines eigenen Symposiumsvorgestellt. Die ersten Termine für die „neuen Manuale“ stehen bereits fest:

Die jeweiligen Veranstaltungsorte und die genauenProgramme werden auf der Homepage des TumorzentrumsMünchen rechtzeitig bekannt gegeben:

www.tumorzentrum-muenchen.de.

Im Februar jeden Jahres eröffnen die TZM Essentials – also der Jahreskongress des Tumorzentrums München – das Fort -bildungsjahr für die Region München. Etwa 500 Teilnehmer kommen, um in etwa 20 Vorträgen all das zu erfahren, was zu denwichtigsten soliden Tumoren und zu malignenhämato logischen Erkrankungen in den vor-angegangenen 12 Monaten wirklich wichtigund praxisverändernd war. Die Fülle der Informationen ist für den einzelnen Kongress-besucher kaum bewältigbar; und so ist es seitmehr als 10 Jahren gute Tradition, dass die Vortragenden ihre Botschaften in diesem Buchvertiefend dokumentieren.

Im Jahrbuch 2019 stechen zwei Beiträge besonders heraus, da sie sich dem klassischenUpdate-Format entziehen. „Krebs in derSchwangerschaft“ von Fuat S. Oduncu behandelt erstmals seit vielen Jahren wieder in deutscher Sprache ein schwieriges und doch unendlich wichtiges Thema, da jede 1000. Schwangere hierzulande an Krebs leidet.Der Beitrag behandelt nicht nur klassisch-medizinische Fragestellungen, sondern stelltsich dem latent immer vorhan denen Konflikt zwischen mütterlichem und kindlichem Wohl ergehen.

Genauso inter-disziplinär und auf ganz andereArt sehr wichtig istder zusammenfassende Beitrag zur Immun -therapie, den Stephan Kruger, Gesa Schuebbeund Michael von Bergwelt beisteuern. Sie bieteneinen umfassenden und auf kein Vorwissen aufbauenden Überblick zu Immun-Check-point-Modulatoren und CAR-T-Zellen.

Hinzu kommen sorgfältig recherchierte undlektorierte Beiträge zu 19 unterschiedlichen hämato-onkologischen Entitäten. Ein rundumlesenswertes Buch also. Und nun kommt diegute Nachricht: Dank einer Kooperations -vereinbarung zwischen TZM und LUKON können sich alle TZM-Projektgruppenmit-glieder das E-Book dieser Publikation kostenlosdownloaden. Gutscheincodes dazu gibt es in der TZM-Geschäftsstelle.

30.10.2019: Martin Dreyling, Maligne Lymphome

23.11.2019: Ingo Bauerfeind, Mammakarzinome

27.11.2019: Jens Werner, Gastrointestinale Tumoren

TZM-NewsISSN: 1437-8019, © 2019 by Tumorzentrum München und LUKON Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionProf. Dr. med. Volkmar Nüssler (verantwortlich), Günter Löffelmann, Petra Möbius, Hermann Werde-ling, Ludger Wahlers, Tina Schreck (CvD), Anschrift wieVerlag

AnzeigenLisa Westermann (Fon: 089-820737-20;Lisa.WW@Lukon.de), Anschrift wie Verlag

HerausgeberGeschäftsführender Vorstand des TumorzentrumsMünchen, c/o Geschäftsstelle des Tumor zentrumsMünchen, Pettenkoferstraße 8 a, 80336 München, Fon: 089-44005-2238, Fax: 089-44005-4787tzmuenchen@med.uni-muenchen.dewww.tumorzentrum-muenchen.de

VorsitzenderProfessor Dr. med T. Kirchner, Direktor des Pathologischen Instituts der LMU

1. stellvertretende VorsitzendeProf. Dr. med. S. E. Combs, Direktorin der Radioonkologie und Strahlentherapie am Klinikumrechts der Isar der TU München

2. stellvertretender VorsitzenderProf. Dr. med. J. E. Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der TU München

SchatzmeisterProf. em. Dr. med. R. Gradinger

Direktor CCCLMU und CCC MünchenProf. Dr. med. V. Heinemann, Direktor Krebs zentrum CCCLMU, Klinikum der Universität München, Großhadern

Direktor RHCCC und CCC München (Stellvertreter)Prof. Dr. med. Hana Algül, Direktor Roman-Herzog-Krebszentrum, Klinikum rechts der Isar der TU München

Leitung TRMProf. Dr. med. J. Engel, Tumorregister München, Klinikum der Universität München, Großhadern

Geschäftsführender KoordinatorProf. Dr. med. V. Nüssler (Anschrift wie Herausgeber)

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbHLandsberger Straße 480 a, 81241 München, Fon: 089-820 737-0, Fax: 089-820 737-17E-Mail: TZM-News@Lukon.de, www.lukon-verlag.de

AbonnementDie TZM-News erscheint viermal jährlich zum Einzel-preis von 4,00 €. Der Preis für ein Jahresabonnementbeträgt 15,00 €. Die genannten Preise verstehen sich zu-züglich Versandkosten: Inland 3,00 €; Ausland: 12,00 €. Die Bezugs dauer beträgt ein Jahr. Der Bezugverlängert sich automatisch um ein weiteres Jahr, wenndas Abonnement nicht spätestens sechs Wochen vor Ab-lauf des Bezugsjahres schriftlich gekündigt wird. FürMit glieder des Tumor zentrums München ist der Bezugder TZM-News im Mitgliedsbeitrag bereits enthalten.

Layout und IllustrationCharlotte Schmitz, 42781 Haan

BildnachweisAlle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz,Haan; Titel: Privatklinik Dr. R. Schindlbeck, Herrsching am Ammersee; S. 14: Dr. Sennewald Medizintechnik, München; S. 16 und 19: Lisa Möbius,Oberpfaffenhofen; S. 18 links: B. BOISSONNET / BSIP,mitte: YakobchukOlena (Fotolia), rechts: WavebreakMediaMicro (Fotolia)

DruckFlyeralarm, 97080 Würzburg; Printed in Germany

Urheber- und VerlagsrechtDie Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheber rechtlich geschützt. Mit Annah me des Manuskripts gehen das Recht zur Veröffent lichung sowie die Rechte zur Übersetzung, zur Vergabe von Nach druck rechten, zur elektro nischen Speiche rung in Datenbanken, zur Her stellung von Sonder drucken, Fotokopien undMikrokopien an den Verlag über. Jede Verwer tungaußer halb der durch das Urheber rechts gesetz festgeleg -ten Grenzen ist ohne Zu stim mung des Verlags unzuläs-sig. In der unaufge for derten Zusendung von Beiträgenund In formationen an den Verlag liegt das jederzeitwiderrufliche Ein verständnis, die zugesandten Beiträgebeziehungs weise Informationen in Daten banken ein -zustellen, die vom Verlag oder Dritten geführt werden.

Auflage 2.500 Exemplare

Impressum

TZM News 2 / 2019 (21 Jg.)

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TZM intern

Tumorzentrum München

an den Medizinischen Fakultäten der

Ludwig-Maximilians-Universität

und der Technischen Universität

in Zusammenarbeit mit dem

CCC MÜNCHEN

COMPREHENSIVE CANCER CENTER

Mammakarzinome

MANUAL

Empfehlungen zur Diagnostik,

Therapie und Nachsorge

16. Auflage 2017

I.Bauerfeind (Hg.)

Editorial Board:

D. di Goia, N. Harbeck, S. Pigorsch,

C. Salat

Vorstellung neuer Manuale

Buchtipp Jahrbuch 2019 des TZM

* Nach Versagen der entsprechenden zielgerichteten Therapien 1 Aktuelle Fachinformation TECENTRIQ®

2 Socinski MA et al. N Engl J Med 2018; 378: 2288–2301. doi: 10.1056/NEJMoa1716948

Tecentriq® 1.200 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifi zierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 6103/77-1234).

Wirkstoff: Atezolizumab. Zusammensetzung: Eine Durchstechfl asche mit 20 ml Konzentrat enthält 1.200 mg Atezolizumab, entsprechend einer Konzentration von 60 mg/ml vor Verdünnung. Sonstige Bestandteile: L-Histidin, Essig säure 99 %, Sucrose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiet(e): Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom: Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen

oder metastasierten Urothelkarzinoms (UC) nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie oder, die für eine Behandlung mit Cisplatin als ungeeignet angesehen werden, und deren Tumoren eine PD-L1-Expression ≥ 5 % aufweisen. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: Tecentriq wird angewendet in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin bei erwachsenen Patienten zur Erstlini-enbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit nicht-plattenepithelialer Histologie. Bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALKpositivem NSCLC ist Tecentriq in Kombination mit Bevaci-zumab, Paclitaxel und Carboplatin nur nach Versagen der entsprechenden zielgerichteten Therapien anzuwenden. Tecentriq als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokal fortge-schrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie. Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-positivem NSCLC sollten vor der Therapie mit Tecentriq zudem auch bereits entsprechende zielgerichtete Therapien erhalten haben. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen Atezolizumab oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Monotherapie: Harnwegsinfektionen, verminderter Appetit, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Rückenschmerzen, Fieber, Fatigue, Asthenie, Thrombozytopenie, Hypersensitivität, Hypothyreose, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypotonie, Pneumonitis, Hypoxie, verstopfte Nase, Bauchschmerzen, Kolitis, Dysphagie, erhöhte AST/ ALT, Hepatitis, Schmerzen des Bewegungsapparates, infusionsbedingte Reaktionen, grippeähnliche Erkrankung, Schüttel-frost, Hyperthyreose, Diabetes mellitus, Nebenniereninsuffi zienz, Guillain-Barré-Syndrom, Meningoenzephalitis, Pankreatitis, Hypophysitis, myasthenes Syndrom, Myokarditis, Nephritis. Kombinationstherapie: Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Hypothyreose, verminderter Appetit, Hypomagnesiämie, periphere Neuropathie, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhoe, Verstopfung, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Fieber, Fatigue, Hypokaliämie,

Hyponatriämie, Stomatitis. Verschreibungspfl ichtig. Hinweise der Fachinformation beachten. Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Registration GmbH, Grenzach-Wyhlen, DE. Weitere Informationen auf Anfrage erhältlich. Vertreter in Deutschland: Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen. Stand der Information: März 2019www.krebsimmuntherapie.de

Dem Leben verbunden.

BEI LEBERMETASTASEN

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Neu: Für das Chemotherapie-naiveNicht-Plattenepithel-NSCLC zugelassen 1, 2

BEI EGFR-MUTATION*