2 Analgetika und Antirheumatika -...

Helwig/Otto: Arzneimittel — 2015/4/9 — page 1 — le-tex

2 Analgetika und Antirheumatika

2.1 Analgetika 3

2.1.1 Opioidanalgetika 3Alfentanil 6Buprenorphin 7Codein 9Dihydrocodein 10Fentanyl 11Hydrocodon 13Hydromorphon 13Levomethadon 14Meptazinol 16Morphin 17Nalbuphin 20Opium 21Oxycodon 22Pentazocin 23Pethidin 25Piritramid 26Remifentanil 27Sufentanil 29Tapentadol 30Tilidin 31Tramadol 33

2.1.2 Nichtopioidanalgetika 34Benzydamin 35Diflunisal 36Flupirtin 37Metamizol 39Paracetamol 40Phenazon (Pyrazolone) 44Pregabalin 45Propyphenazon 46Ziconotid 47Neuroanalgetika 48

2.2 Antirheumatika 48

2.2.1 Basistherapeutika 49Abatacept 49Adalimumab 50Anakinra 50Certolizumab 51Chloroquin/Hydroxychloroquin 51Etanercept 53

Goldverbindungen 54Golimumab 56Infliximab 56Leflunomid 56Methotrexat 56Penicillamin 57[224Ra]Radiumchlorid 59Rituximab 60Teriflunomid 60Tocilizumab 60

2.2.2 Nichtsteroidale Antirheumatika(NSAR) 60Salicylsäurederivate 61Acetylsalicylsäure 61Salicylsäurederivate 65Arylessigsäuren 65Aceclofenac 65Acemetacin 67Bromfenac 68Diclofenac 68Indometacin 71Nepafenac 74Proglumetacin 74Arylpropionsäuren (Profene) 75Dexibuprofen 76Dexketoprofen 76Flurbiprofen 76Ibuprofen/Dexibuprofen 78Ketoprofen/Dexketoprofen 80Naproxen 82Tiaprofensäure 84Oxicame 86Lornoxicam 86Meloxicam 87Piroxicam 89COX2-Inhibitoren 90Celecoxib 91Etoricoxib 93Parecoxib 94Andere Antirheumatika 96Ademetionin 96Aescin 97Bufexamac 97Enzyme 97

11. Auflage, 6. Aktualisierungslieferung 2015 Helwig/Otto: Arzneimittel


Etofenamat/Flufenaminsäure 98Felbinac 100Glucocorticoide 100Glucosamin 101Hyaluronsäure 101Ketorolac 103Mefenaminsäure 104

Mikroorganismen/E. coli 105Nonivamid/Capsaicinoide 106Oxaceprol 107Phenylbutazon 108Sulfasalazin 109Präparate zur topischenAnwendung 110

Helwig/Otto: Arzneimittel 11. Auflage, 6. Aktualisierungslieferung 2015


2–3

2 Analgetika und Antirheumatika

Schmerz ist eine komplexe Sinnesempfindung,oft mit starker seelischer Komponente, die durchSchmerzrezeptoren (Nozizeptoren) wahrgenommen,und an das Zentralnervensystem weitergeleitetwird. Es wird zwischen akutem und chronischemSchmerz unterschieden. Während der akute Schmerzein Warnsignal darstellt und mit tatsächlicheroder drohender Gewebsschädigung verbunden ist,werden bei chronischen Schmerzen, z. B. auch desrheumatischen Formenkreises, komplexe Wechsel-wirkungen zwischen biologischen, psychischen undsozialen Faktoren angenommen (biopsychosozialesSchmerzkonzept).Welche Methoden der Schmerzbekämpfung einge-setzt werden, muss individuell unter Berücksich-tigung der Konstitution des Patienten sowie derSchmerzursache entschieden werden. Generell sollenAnalgetika und Antirheumatika nicht leichtfertig ein-gesetzt werden, da manche akute Schmerzen spontanverschwinden bzw. durch nichtmedikamentöse Maß-nahmen oder Beseitigung der Ursachen reduziert wer-den können. Parallel zur medikamentösen Schmerz-behandlung, die stets so kurz und so risikoarm wiemöglich sein soll, ist die Suche nach den Ursachendes Schmerzes und ihre Beseitigung erforderlich. Beichronischen Schmerzen ist die Notwendigkeit desEinsatzes von Analgetika unter Berücksichtigung derunerwünschten Wirkungen regelmäßig zu überprü-fen.Analgetika und Antirheumatika lassen sich hinsicht-lich Chemie, Wirkort, Wirkungsdauer, Wirkungsstär-ke und Wirkungsspektrum einteilen. Nach der Wir-kungsstärke werden gemäß der W-Klassifikation drei

Stufen unterschieden. Nach dem Wirkmechanismuslassen sich z. B. Analgetika unterteilen in Opioidanal-getika mit Morphin als Prototyp und Nichtopioidanal-getika. Hier wird folgende Einteilung gewählt.2.1 Analgetika2.1.1 Opioidanalgetika2.1.2 Nichtopioidanalgetika2.2 Antirheumatika2.2.1 Basistherapeutika2.2.2 Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)Hinweis: Von Nichtopioidanalgetika,die teilweise ei-ne deutliche antiphlogistische Wirkungskomponenteenthalten, abgeleitete antirheumatisch bzw. antiphlo-gistisch wirkende Arzneistoffe werden wegen ihrerhauptsächlichen Indikation und wegen ihrer oft engenchemischen und pharmakologischen Verwandtschaftin Kap. 2.2 besprochen, wo auch pflanzliche undtierische Präparate und lokal anzuwendende Kombi-nationspräparate zu finden sind.Analgetika zur Behandlung der Migräne sind inKap. 30 zusammengefasst.

Literatur

Diener HC, Maier C (Hrsg.). Das SchmerztherapieBuch. Urban & Fischer, München-Jena 2003

Schaible HG. Epidemiologie und Pathophysiolo-gie des Schmerzes. Med Monatsschr Pharm,32(5):164–171, 2009

Zenz MI, Jura I (Hrsg.). Lehrbuch der Schmerzthe-rapie: Grundlagen, Theorie und Praxis für Aus-und Weiterbildung. Wissenschaftliche Verlagsge-sellschaft, Stuttgart 2001

2.1 Analgetika

2.1.1 Opioidanalgetika

Die Opioidanalgetika sind mittelstarke bis starke

zentral wirkende Schmerzmittel. Ihre Wirkung er-folgt durch Bindung an Opioidrezeptoren (μ-, •-, ›-Rezeptorsubtypen). Eine Ausnahme bildet Flupirtin,



2–4

2.1 Analgetika

welches in der Lage ist Ionenkänale zu beeinflussenund dadurch die Ansprechbarkeit der Zellen zu ver-ändern.Opioidrezeptoren sind Bestandteil des körpereigenenschmerzhemmenden Systems. Die höchste Rezepto-rendichte wurde im Hypothalamus, Striatum, lim-bischen System, Thalamus, Mittelhirn und Rücken-mark nachgewiesen. Körpereigene Liganden die-ser Rezeptoren, die unter bestimmten Bedingun-gen (z.B. Stress) aus Nervenendigungen freigesetztwerden, sind Poly- und Oligopeptide, die endoge-nen Opioide (Endorphine, Enkephaline, Dynorphi-ne). Die Opioidrezeptoren werden bezüglich der Spe-zifität ihrer Wirkung in die Subtypen μ-, •- und ›-Re-zeptoren unterteilt. So ordnet man z.B. Euphorie,Abhängigkeit und Atemdepression den μ-Rezeptorenzu. Eine Erregung der ›-Rezeptoren scheint nebenspinaler Analgesie auch Sedation auszulösen. Stimu-lation der •-Rezeptoren schließlich führt zu Halluzi-nationen, Dysphorie und zu einer Aktivierung desVasomotorenzentrums. Eine supraspinale Analgesiescheint auf eine Aktivierung von μ-Rezeptoren zu-rückzuführen zu sein.Neben der Schmerzlinderung gehört zum Wirkungs-spektrum der Opioide eine beruhigende und angst-lösende Wirkung sowie eine Veränderung der Stim-mungslage. Zusätzlich können Opioide das Brech-zentrum beeinflussen. Opioide haben eine dämp-fende Wirkung auf die Atemfunktionen und kön-nen bei starker Überdosierung durch Atemlähmungzum Tod führen. Weitere zentrale Wirkungen sindMiosis und Verminderung der Harnproduktion. Zu-sätzlich wirken sie dämpfend auf das Hustenzen-trum und werden daher teilweise auch zur Unter-drückung eines quälenden Reizhustens verwendet.Opioidanalgetika führen zu einer Toleranzentwick-lung durch die sich die Gefahr der Abhängigkeitergibt.Opioidrezeptoren befinden sich auch in der Periphe-rie, wodurch die peripheren Wirkungen erklärt wer-den können. Zu diesen peripheren Wirkungen gehörtdie Verminderung der Darmtätigkeit, wodurch eineObstipation ausgelöst wird.Obwohl sämtliche Opioidanalgetika zu einer psychi-schen oder physischen Abhängigkeit führen können,sind sie für Patienten mit starken Schmerzen oft dieeinzige Möglichkeit die Schmerzsymptomatik erträg-lich zu gestalten. Bei einer individuell abgestimm-ten chronischen Schmerztherapie ist nicht mit einemSuchtpotential zu rechnen, wenn das Schmerzmittelperoral und zu bestimmten Zeiten gegeben wird, egalob der Schmerz spürbar ist oder nicht. Die zu Beginnder Therapie auftretenden Nebenwirkungen sind beikonstanter Therapieeinhaltung meist reversibel. Beischwerstkranken Patienten darf die Anwendung von

Opioidanalgetika wegen Bedenken über möglicheNebenwirkungen nicht unterbleiben.Zu beachten ist, dass durch die Einnahme von Opioid-analgetika das Reaktionsvermögen eingeschränkt ist,und dass die Opioidanalgetika, ausgenommen in be-stimmten Darreichungsformen, dem Betäubungsmit-telgesetz (BtMG) unterstehen, d.h. Betäubungsmittelsind.Betäubungsmittel dürfen nur dann verschrieben, imRahmen ärztlicher Behandlung verabreicht oder ei-nem anderen zum unmittelbaren Verbrauch über-lassen werden, wenn ihre Anwendung am oder immenschlichen Körper begründet ist und der beabsich-tigte Zweck auf keine andere Weise erreicht werdenkann (§ 13 BtMG). Hingewiesen sei darauf, dassdurch das Änderungsgesetz zum BtMG vom 9. Sept.1992 auch eine Substitutionsbehandlung rechtlichzulässig ist. Das Verschreiben von Betäubungsmit-teln wird in der Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung (BtMVV) geregelt. Der Erwerb und dieVerwendung von Betäubungsmitteln zu anderen alstherapeutischen Zwecken ist nur auf Grund einervom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinpro-dukte (BfArM) erteilten entsprechenden Erlaubniszulässig (§ 3 BtMG).Im Folgenden sind die Höchstverschreibungsmengender wesentlichsten der zur Verschreibung zugelasse-nen Analgetika (BtM) zusammengestellt.Opioidanal-getika dürfen in den genannten Höchstmengen in-nerhalb von 30 Tagen verschrieben werden. Über-schreitungen dieser Höchstmengen sind mit einem„A“ auf dem Rezept zu kennzeichnen, während dieÜberschreitung des Verschreibungszeitraums keineAuswirkungen hat. Es wird darauf verwiesen, dassfür Zahnärzte und Tierärzte eingeschränkte Regelun-gen hinsichtlich des Umfangs der Verschreibungsbe-rechtigung sowie auch der zugelassenen BtM (§§ 3und 4 BtMVV) bestehen. Außerdem sind z.T. weitereEinschränkungen bezüglich der Häufigkeit der Ver-schreibung zu beachten. Für Einzelheiten wird aufdie jeweils gültigen Gesetzestexte verwiesen, die imBundesgesetzblatt (BGBl.) und im Bundesanzeiger(BAnz.) regelmäßig veröffentlicht werden.Für den Praxisbedarf sind neben den aufgeführtenStoffen weitere Stoffe zugelassen. Dazu zählen: Al-fentanil, Cocain, Pentobarbital, Remifentanil undSufentanil, wobei auch hier Höchstmengen für be-stimmte Zeiträume festgelegt sind. Außerdem darfCocain bei Eingriffen an Auge, Kehlkopf, Nase, Ohr,Rachen oder Kiefer nicht nur zur Lokalanästhesiesondern auch zu anderen Zwecken (z.B. Diagnostik)verwendet werden, und zwar als Lösung (maximal20 %) oder als Salbe (maximal 2 %).Weiter sei darauf hingewiesen, dass in die AnlageIII Teil C des BtMG Benzodiazepine aufgenommen



2–5

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Tab. 2.1 Höchstverschreibungsmengen1) von Betäubungsmitteln (Opioidanalgetika für die Schmerztherapie) entsprechend Stufe IIIWHO

INN Höchstmenge INN Höchstmenge

Amfetamin 600 mg Levacetylmethadol 2000 mg

Buprenorphin 800 mg Levomethadon 1500 mg

Cannabisextrakt 1000 mg Methadon 3000 mg

Codein2) 40000 mg MethylphenidatHCl 3) 2400 mg

Dexamfetamin 600 mg Morphin 20000 mg

Diamorphin 30000 mg Opium , eingest. 4000 mg

Dihydrocodein2) 40000 mg Opiumextrakt 2000 mg

Dronabinol 500 mg Opiumtinktur 40000 mg

Fenetylin 2500 mg Oxycodon 15000 mg

Fentanyl 500 mg Pentazocin 15000 mg

Flunitrazepam 30 mg Pethidin 10000 mg

Hydrocodon 1200 mg Piritramid 6000 mg

Hydromorphon 5000 mg Tapentadol 18000 mg

Tilidin 18000 mg

1) Für 1 Patienten innerhalb 30 Tagen2) Zur Substitution 3)Dexmethylphenidat -HCl 1000 mg

worden sind. Bestimmte Zubereitungsformen und be-stimmte Höchstmengen sind jedoch ausgenommen,so dass die im Handel befindlichen Benzodiazepinenoch nicht auf Betäubungsmittel-Formblättern ver-schrieben werden müssen.Die Verschreibung von Betäubungsmitteln muss aufdem amtlichen, beim Bundesinstitut für Arzneimittelund Medizinprodukte erhältlichen Formblatt erfol-gen. Im Notfall darf ein Betäubungsmittel auch aufeinem normalen Rezept, das als „Notfall-Verschrei-bung“ mit dem Buchstaben „N“ gekennzeichnet ist,verschrieben werden. Die beliefernde Apotheke musssich mit dem Arzt in Verbindung setzen. Über den Be-stand (Praxisbedarf, Stationsbedarf, Apotheke) müs-sen Aufzeichnungen auf amtlichem Formblatt ge-führt werden. Diese Aufzeichnungen sind von denVerantwortlichen 3 Jahre von der letzten Eintragungan gerechnet aufzubewahren.Im Nachfolgenden werden sowohl die direkt vomMorphin durch mehr oder weniger geringfügige Än-derungen abgeleiteten Derivate als auch die „mor-phinähnlichen“ Stoffe besprochen. Letztere sind Sub-stanzen, deren Entwicklung auf Erkenntnissen ausStruktur-Wirkungs-Beziehungen am Morphin undseinen Derivaten beruht. Trotz auf den ersten Blick

recht unterschiedlicher Strukturen sind sie nach ei-nem einheitlichen Grundprinzip, einem quartärenC-Atom und einem in einem bestimmten Abstandtertiären N-Atom, aufgebaut. Sie zeigen wie die De-rivate des Morphin gute analgetische Wirksamkeit.Die ursprüngliche Hoffnung, dass Sucht, Euphorieu.a. unerwünschte Effekte weniger stark ausgeprägtsein würden, konnte bis heute allerdings nur sehr un-vollkommen realisiert werden. Sie unterstehen dahersämtlich der BtMV-Verordnung.Nur die strukturell deutlich vom Morphin abwei-chenden Substanzen Dextropropoxyphen, Flupirtin,Nefopam und Tramadol zeigen neben der teilweisejedoch deutlich geringeren analgetischen Wirkungweniger oder andere unerwünschte Effekte, so dasssie nicht der BtMV-Verordnung unterstellt wordensind.

LiteraturBtMG vom 1.3.94 (BGBl.I S.358), zuletzt geändert

durch Art. 1 und Art. 2 V v. 18.2.2008 I 24.BtMVV vom 20.01.98 (BGBl.I S.74, 80), zuletzt

geändert durch Art. 3 G v. 15.7.2009 I 180 1.



2–6

2.1 Analgetika

Alfentanil

Alfentanil, ein Analgetikum aus der Gruppe der4-Anilinopiperidine und zwar N-{1-[2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl]-4-methoxymethyl-4-piperidyl}propionanilid, wird als HydrochloridMonohydrat, eine kristalline Substanz, Schmp.141 ℃, als Injektionsnarkotikum ähnlich Fentanylund Sufentanyl eingesetzt.

WirkungAlfentanil ist als Agonist an μ-Rezeptoren ein zentralwirkendes starkes Analgetikum, das sich u.a. wegenseiner besonderen Pharmakokinetik zur Anästhesieeignet. Es hat ähnliche Wirkungen wie Fentanyl,wirkt allerdings schneller und kürzer. Die relativeanalgetische Potenz von Alfentanil beträgt 30–40 imVergleich zu Morphin und etwa 0,3 im Vergleich zuFentanyl.

Pharmakokinetik

Die initiale Verteilungsphase hat eine Halbwertszeitvon 3–6 min, nach etwa 15 min beginnt bereits dieElimination, deren Halbwertszeit 60–80 min beträgt.Die Plasmaeiweißbindung ist nach i.v.-Gabe mit92 % sehr hoch. Das Verteilungsvolumen beträgt nur0,06 l/kg KGW, was ein Grund für die relativ kurzeWirkdauer von 30–60 min nach einmaliger i.v.-Injek-tion ist. Der maximale Wirkeffekt wird bei i.v.-Appli-kation schon nach etwa 1 min erreicht. Im Vergleichzu Fentanyl weist Alfentanil auch bei wiederholteroder kontinuierlicher Applikation eine nur geringeVerlängerung der Halbwertszeit auf. Der Abbau er-folgt in der Leber über CYP 3A4, dabei werden keineaktiven Metabolite gebildet.

IndikationenAlfentanil eignet sich zur Anästhesie einschließlichNeuroleptanalgesie bei allen Eingriffen unter en-

dotrachealer Intubation, Beatmung und Muskelrela-xation.Hinweis: Intubation und Beatmung sind unabdingba-re Voraussetzung für eine Anwendung von Alfentanil.

Unerwünschte Wirkungen

Alfentanil zeigt die für Morphin und seine Derivatebeschriebenen unerwünschten Effekte. Die Atemde-pression kann die analgetische Wirkung überdauern,weshalb eine postoperative Kontrolle notwendig ist.Typisch für Alfentanil sind Thoraxrigidität, die bei10 % der Patienten auftritt, Bradykardie (zur Vermei-dung Prämedikation mit 0,25–0,5 mg Atropin i.v.)und Symptome einer Histaminfreisetzung.

Wechselwirkungen

Die Wirkungen zentraldämpfender Pharmaka wer-den verstärkt. CYP3A4-Inhibitoren, wie z.B. Ery-thromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Diltiazem, Ci-metidin und Ritonavir, verstärken die Wirkung vonAlfentanil. MAO-Hemmer müssen wegen potentielltoxischer Interaktion 14 d vorher abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Die Anwendungsbeschränkungen für Alfentanil ent-sprechen denen der übrigen zentral wirksamen Anal-getika (siehe Morphin und Derivate). Als Gegenan-zeigen gelten dabei besonders sämtliche Krankheits-zustände, bei denen eine Dämpfung des Atemzen-trums vermieden werden muss. Bei akuten hepati-schen Porphyrien soll Alfentanil nicht verwendet wer-den, ebenso bei bestehender Schwangerschaft (man-gels Erfahrung bzw. wegen des Risikos perinatalerKomplikationen oder Schädigungen). Da Alfentanilplazentagängig ist, soll es nicht während der Geburt(einschließlich Sectio caesarea) eingesetzt werden.Alfentanil tritt in die Milch über. Obwohl Schädigun-gen des Säuglings bisher nicht bekannt sind, wirdeine Stillpause von 24 h nach Anwendung von Alfen-tanil empfohlen.

Dosierung

Als einmalige oder fraktionierte i.v.-Bolusinjektionbei Kurzeingriffen bis zu 10 min Dauer 15–20 μg/kgKGW, bei Eingriffen von 10–30 min Dauer 20–40 μg/kg KGW.

Kommentar

Alfentanil kann Vorteile in der Bolusapplikation zurOptimierung des Analgesieniveaus im Rahmen dia-gnostischer und therapeutischen Maßnahmen brin-



2–7

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


gen. Allerdings ist bei einer kontinuierlichen Infusionaufgrund der langsamen Metabolisierung mit einerKumulation zu rechnen.

HandelspräparateAlfentanil-hameln 0,5 mg/ml (hameln plus),

Inj.-Lsg.Rapifen® 0,5 mg/ml (Janssen-Cilag), Inj.-Lsg.Hinweis: Alfentanil ist in Anlage III zu § 1 BtMG(verkehrsfähige und verschreibungsfähige Stoffe) ge-listet und darf nur für den Praxis- bzw. Stationsbedarfverschrieben werden.

Buprenorphin

Buprenorphin Ph.Eur., 2-(N-Cyclopropylme-thyl-4,5’-epoxy-3-hydroxy-6-methoxy-6,14-endo-ethanomorphinan-7’-yl)-3,3-dimethylbutan-2-ol,Schmp. 202 ℃, eine in Wasser sehr schwer lös-liche Substanz, ist aus Thebain partialsynthetischzugänglich. Es wird als wenig wasserlöslichesBuprenorphinhydrochlorid Ph.Eur. zur peroralenoder parenteralen Applikation eingesetzt.

OH

O

OCH3

C(CH3)3

H3C OH

N

Buprenorphin

WirkungenBuprenorphin wirkt wie Morphin stark analgetischund sedierend. Es wirkt am μ-Rezeptor als Partial-agonist. Im klinisch relevanten Dosisbereich wirktBuprenorphin als voller Agonist am Rezeptor wie an-dere Opioide. Es besitzt eine hohe Rezeptoraffinität(20- bis 30-mal stärker als Morphin) und zeigt andiesem Rezeptor einen Ceiling-Effekt. Bei Opiatab-hängigen kann Buprenorphin aufgrund seines partiellantagonistischen Charakters bei Verabreichung in zugeringer Dosis zu Entzugssymptomen führen, bei kor-rekter Dosierung führt es zu wesentlich geringerenEntzugserscheinungen als Methadon.Am ›-Opioidrezeptor wirkt Buprenorphin als Ant-agonist. Dieser Rezeptor ist vor allem für die atem-

depressive Wirkung von Opioiden zuständig, wasBuprenorphin in der Anwendung sehr sicher macht.Buprenorphin ist das einzige Opioid, bei dem esnur zu einer leichten bis mittelstarken Hypoventila-tion kommt, und nicht wie bei Fentanyl zum Atem-stillstand. Die Atemdepression ist nur schwer mitdem Antagonisten Naloxon aufzuheben, da Bupre-norphin nur sehr langsam von den Opioidrezeptorendissoziiert. Des Weiteren kann eine Aktivität des›-Rezeptors eine depressive, stimmungsdrückendeWirkung haben, aus diesem Grund wirkt Buprenor-phin in hohen Gaben (wie bei der Drogensubstitution)oft antidepressiv.Vorteile des Buprenorphin sind seine relativ lan-ge Halbwertzeit, die Möglichkeit der sublingualenund transdermalen Gabe, wodurch die Gefahr einerÜberdosierung weitgehend vermindert wird und einegeringe Kreislaufwirkung.

Pharmakokinetik

Buprenorphin wird sowohl nach sublingualer Gabeals auch nach i.m.-Applikation gut resorbiert. DieBioverfügbarkeit wird für die sublinguale Anwen-dung mit 55 %, für die i.m.-Applikation mit 90–100 % angegeben. Die Wirkung setzt nach etwa30 min ein, erreicht ihr Maximum nach 1–2 h undhält bis zu 8 h an, wobei die antagonistische Wirk-dauer mit etwa 2 h kürzer als die agonistische ist.Einen praktisch sofortigen Wirkungseintritt erzieltman durch intravenöse Injektion. Maximale Plasma-kozentrationen werden bei sublingualer Anwendungnach etwas mehr als 3 h und nach i.m.-Injektion nach5 min ermittelt. Bei transdermaler Applikation er-folgt die Anflutung sehr langsam, das Maximum wirdnach 57–59 h erreicht, die Bioverfügbarkeit beträgt50 % und die Halbwertszeit liegt bei 30 h. Die Plas-maeiweißbindung ist mit 96 % nahezu quantitativ.Buprenorphin wird metabolisiert (Glucuronidierung,Desalkylierung) und zu etwa 30 % (vorwiegend alsMetabolite) renal ausgeschieden. Das wichtigste Ab-bauprodukt ist das pharmakologisch aktive Norbupre-norphin. Der Rest, überwiegend unverändertes Bup-renorphin, kann in den Faeces nachgewiesen werden.Buprenorphin überwindet die Blut-Hirn-Schranke.

Indikationen

Buprenorphin eignet sich zur Behandlung schwererchronischer Schmerzen, die durch andere Analgetikanicht zu beeinflussen sind, wie z.B. bei Myokardin-farkt, Polytrauma und Tumoren. Die Anwendungsollte in ausreichender Dosierung, aber nur so lan-ge wie unbedingt notwendig, vorgenommen werden.



2–8

2.1 Analgetika

Bei chronischen Schmerzen sollte die Applikation ineinem festen Zeitintervall durchgeführt werden.Buprenorphin ist weiterhin zugelassen zur Substitu-tionstherapie zur Behandlung Heroinabhängiger alsAlternative zu Methadon und in Kombination mitNaloxon zur Behandlung der Opiatabhängigkeit beiPersonen ab 15 J. im Rahmen eines Therapiekonzep-tes.


In der Indikation der analgetischen Therapie hatBuprenorphin unter den Opioiden ein günstiges Ne-benwirkungsprofil. Im Vergleich zu Morphin tretenSymptome wie Obstipation und Juckreiz deutlich sel-tener auf. Initial auftretende Übelkeit und Erbrechenunterliegen schnell einer Toleranz und können durchprophylaktischeGabe eines Antiemetikums und lang-same Dosissteigerung minimiert werden.Bei der Anwendung von Buprenorphin zur Sub-stitutionstherapie wurden folgende Nebenwirkungenbeobachtet: Schwitzen, Schlaflosigkeit, Ohnmacht,Blutdruckabfall, Lebernekrosen und Hepatitis. ImVergleich zu den massiven Nebenwirkungen, die beieiner Substitution mit Methadon auftreten, sind dieNebenwirkungen von Buprenorphin weniger starkausgeprägt.

Wechselwirkungen

Bei Anwendung von Buprenorphin zusammen mitArzneimitteln, die dämpfende Wirkungen auf At-mung und zentrales Nervensystem haben, kann eszur Verstärkung von zentralnervösen Effekten kom-men. Bei gemeinsamer Anwendung von CYP3A4-Induktoren bzw. CYP3A4-Inhibitoren kann die Wir-kung von Buprenorphin verstärkt bzw. abgeschwächtwerden. Wechselwirkungen mit MAO-Hemmstof-fen sind nicht auszuschließen. Eine gleichzeiti-ge Einnahme von Buprenorphin und Benzodiaze-pinen kann die atemdämpfende Wirkung wesent-lich verstärken. Insbesondere bei einer höheren Do-sierung ist äußerste Vorsicht geboten und sollte,wenn die gleichzeitige Gabe medizinisch sinnvollist, nur unter stationärer ärztlicher Aufsicht gesche-hen.

Kontraindikationen

Buprenorphin darf nicht angewendet werden bei Vor-liegen einer erheblichen Obstruktion der Atemwe-ge, als Komedikation mit MAO-Hemmern, in derSchwangerschaft und Stillperiode sowie bei Kindern< 1 J. Da die Anwendung der Pflaster bei Patienten

< 18 J. nicht untersucht wurde, werden sie in die-ser Altersgruppe nicht empfohlen. Pflaster dürfennicht bei Opioidabhängigen und zur Substitution an-gewendet werden. Vorsicht ist geboten bei massiverEinschränkung der Leberfunktion, Kreislaufschock,Schädel-Hirn-Trauma und intrakraniellem Druckan-stieg, bei akutem Abdomen, bei Prostatahypertrophiesowie bei Myasthenia gravis.

Dosierung

Analgesie: Sublingual 0,2–0,4mg alle 6–8 h, trans-dermal initial 37,5 μg/h mit Wechsel des Pflastersnach 72 h, parenteral 0,3 mg alle 6–8 h als i.m.- oderi.v.-Injektion.Substitution bei Opioidabhängigen:Unter (ärztlicher)Aufsicht initial tgl. einmal 2–4 mg peroral, maximaleED 24 mg.

Kommentar

Buprenorphin gilt für Patienten im höheren Alteraufgrund seines guten Sicherheitsprofils als Mittelder ersten Wahl zur Behandlung starker chronischerSchmerzen. Es hat sich gezeigt, dass die Substanz alsSublingualtablette im erheblichen Umfang und weitverbreitet missbräuchlich konsumiert wird.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

Buprenaddict (Sandoz), Sublingualtbl.Buprenorphin AbZ (AbZ Pharma), Sublingualtbl.Buprenorphin-Actavis (Actavis Deutschland), Sub-

lingualtbl.Buprenorphin-HEXAL® (HEXAL), Sublingualtbl.Buprenorphin-ratiopharm® (ratiopharm), Matrix-

pflasterBuvera (Acino), Transdermales Pfl.Norspan® 5/10/20 μg/h (Grünenthal), Transderma-

les Pfl.SUBUTEX® (Essex Pharma), Sublingualtbl.Temgesic® /-forte (Essex Pharma), Sublingualtbl.,

Inj.-Lsg.Transtec® PRO 35/52,5/70μg/h (Grünenthal),

Transdermales Pfl.

Kombinationspräparate

SUBOXONE® (Essex Pharma), Buprenorphin, Na-loxon Tbl.



2–9

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Codein

Codein, (5R,6S,9R,13S,14R)-4,5-Epoxy-3-methoxy-N-methyl-7-morphinen-6-ol, ist das O-Methylderivatdes Morphin. Es wird sowohl als freie Base als auchals Salz eingesetzt, wobei neben dem schon langegebräuchlichen Codeinphosphat Ph.Eur. seit einigerZeit auch Codeinhydrochlorid Ph.Eur. genutzt wird.Beide Salze liegen als in Wasser lösliche Hydrate vor.

OCH3

O

OHNH3C

Codein

Wirkungen

Codein ist ein Analgetikum mit ähnlichen Eigen-schaften wie Morphin, wirkt aber schwächer anal-getisch. Es hemmt den Hustenreflex durch einendirekten Angriff auf das Hustenzentrum.

Indikationen

Codein wird vorwiegend als Antitussivum (Kap. 13)eingesetzt. Es eignet sich jedoch auch in Kombinati-on z.B. mit Paracetamol zur Behandlung mittelstar-ker bis starker Schmerzen.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit beträgt 60–70 %, maximalePlasmakonzentrationen werden nach 1–2 h erreicht.Codein wird zu 5–20 % durch CYP2D6 zu Morphindemetyliert, der Rest zu inaktiven Metaboliten. 4–10 % der Patienten haben Defektmutanten, so dassbei ihnen kein Morphin entsteht. Die Halbwertszeitbeträgt 3–5 h, bei akuten Lebererkrankungen ist dieseverlängert. Die Wirkdauer beträgt ca. 4–6 h.


Als wesentliche Nebenwirkungen werden Hemmungdes Atemzentrums, Obstipation und Tonuserhöhungder glatten Muskulatur von Magen, Gallenblase undHarnblase beschrieben. Bei höheren Dosen könnenBenommenheit, Schläfrigkeit, Schwindel oder Seh-störungen auftreten. Selten treten Urtikaria, Juckreizoder Ödeme auf. Bei Vergiftungen kommt es zu

Krämpfen, Lungenödemen und Atemlähmung. BeiCodein besteht nur ein geringes Abhängigkeitsrisiko.

Wechselwirkungen

Codein kann den atemdepressiven Effekt von Alko-hol, Barbituraten und anderen zentral dämpfendenPharmaka verstärken. Bei gleichzeitiger Einnahmevon MAO-Hemmern sind Krämpfe, Halluzinationen,Schwitzen und Blutdruckanstieg möglich.

Kontraindikationen

Keine Anwendung von Codein bei Atemwegserkran-kungen, akutem Asthmaanfall und Koma. Vorsichtist geboten bei erhöhtem Hirndruck und Opioidab-hängigkeit. Bei Epilepsien dürfen keine hohen Do-sen gegeben werden. Strenge Indikationsstellung inSchwangerschaft. Das BfArM empfiehlt bei einerwiederholten Einnahme von Codein das Stillen zuunterbrechen. Ursache war ein Fallbericht über denTod eines Säuglings, der an einer Morphin Über-dosierung starb, weil seine Mutter das verordneteCodein ultraschnell zu Morphin metabolisierte. EDvon 30 mg nicht für Kinder < 6 J. und 50 mg nicht fürKinder < 14 J.

Dosierung

Codein-Salze als Analgetika: Erw. 3–5-mal tgl. 30–60 mg, maximale TD 300 mg, Kdr. 0,5 mg/kg KGWalle 6–8 h.

Kommentar

Im März 2013 gaben die FDA und die EMA eineWarnung heraus, nach der bei Kindern kein Codeinnach Tonsillektomie oder Adenektomie als Schmerz-mittel verabreicht werden darf. Es wurden schwereund teils tödlich verlaufene Fälle von Atemdepressi-on gemeldet. Bei einigen betroffenen Kindern konntenachgewiesen werden, dass sie aufgrund einer gene-tischen Variation „ultraschnelle Metabolisierer“ desCYP 3D6 sind, wodurch das verabreichte Codein sehrschnell zum wesentlich stärker wirksamen Morphinumgewandelt wurde. Die Verstärkung der analgeti-schen Wirkung von Paracetamol kann therapeutischgenutzt werden.

Handelspräparate

codi OPT® (Optimed), Codeinphosphat, Tbl.Weitere Handelspräparate siehe Kap. 13.2. (Antitus-siva) und Kap. 2.4 (Kombinationen mit Paracetamol)



2–10

2.1 Analgetika

Dihydrocodein

Dihydrocodein, 4,5’-Epoxy-3-methoxy-N-methyl-morphinan-6’-ol, Schmp. 112–113 ℃, wird durchkatalytische Hydrierung aus Codein gewonnen. Eswird meist als wasserlösliches Dihydrocodein[(R,R)-tartrat] Ph.Eur., eine kristalline Substanz, Schmp.192–193 ℃, peroral eingesetzt.

OCH3

NH3C

OHO

Dihydrocodein

Wirkungen

Dihydrocodein ist eine zentral wirkende Substanz mitqualitativ ähnlichen Eigenschaften wie Morphin. AlsCodeinderivat besitzt es eine ca. 3fach stärkere Wirk-samkeit als Codein. Es wirkt schwächer analgetischals Morphin, hat aber starke antitussive Eigenschaf-ten und unterdrückt den Hustenreflex durch einendirekten Angriff am Hustenzentrum. Die Gefahr derAbhängigkeit ist im Vergleich zu Morphin geringer.

Pharmakokinetik

Dihydrocodein wird nach peroraler Gabe schnell re-sorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt beietwa 20 % (First-pass-Effekt), und maximale Plasma-konzentrationen werden nach 1,5–2 h gefunden. DieWirkung setzt 30 min nach Einnahme ein und hältbis zu 6 h an. Von den zahlreichen Metaboliten istbesonders Dihydromorphin zu erwähnen, da es einbeachtliches Suchtpotential beinhaltet. Die Ausschei-dung erfolgt renal mit einer Halbwertszeit von ca. 4 h,sie verlängert sich im Alter.

Indikationen

Dihydrocodein kann bei mäßig starken bis starkenSchmerzen eingesetzt werden, wobei diese Anwen-dung nur relativ selten erfolgt. Wesentlich häufigerist der Einsatz als starkes Antitussivum (Kap. 13).


Dihydrocodein bewirkt Sedierung, Euphorie, Pupil-lenverengung, Blutdrucksenkung und Orthostase. Eskann Übelkeit bis zum Erbrechen auftreten. Durch

Kontraktion der glatten Muskulatur kann Obstipati-on, Kontraktion des Harnleiters und Hemmung derMiktionsreflexe auftreten. Allergischen Reaktionenmit Hautjucken und Hautrötung sind selten. Aller-dings ist die vom BtMG zur Verschreibung freigege-bene Menge Dihydrocodein im Vergleich mit ande-ren als Betäubungsmittel eingestuften Opioiden rela-tiv gering. Das gilt besonders, wenn Dihydrocodeinneben anderen Schmerzmitteln in Form der Kombi-nationspräparate (in Deutschland keine im Handel)gegeben wird. Daher sind die Nebenwirkungen vonDihydrocodein nicht so schwerwiegend im Vergleichzu Morphin.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydrocodeinmit anderen zentraldämpfenden Mitteln kann es zuverstärkter Müdigkeit, Benommenheit und Beein-trächtigung der Atmung kommen. Den gleichen Ef-fekt haben Antihistaminika wie z.B. Promethazinund Meclozin, blutdrucksenkende Mittel und trizy-klische Antidepressiva. Bei gleichzeitiger Gabe vonMAO-Hemmern kann es zu einer Verstärkung derzentralnervösen Wirkungen wie Erregungszuständenund zu anderen Nebenwirkungen in nicht vorherseh-barem Ausmaß kommen. Daher darf Dihydrocodeinerst zwei Wochen nach dem Ende einer Therapie mitMAO-Hemmern angewendet werden. Arzneimittelwie Cimetidin, die den Leberstoffwechsel beeinflus-sen, können die Wirkung von Dihydrocodein verstär-ken.

Kontraindikationen

Dihydrocodein darf nicht angewendet werden bei Stö-rungen der Atemfunktion und des Atemzentrums, beiKoma und bei Asthma bronchiale. Dies gilt auch fürden akuten Asthmaanfall, chronische und akute Ent-zündung der Bauchspeicheldrüse, Schwangerschaftund Stillzeit sowie für Kinder < 4 J. Bei chronischemHusten darf Dihydrocodein ebenfalls nicht angewen-det werden, da dies, insbesondere bei Kindern, einFrühsymptom für Asthma sein kann.Dihydrocodein darf nur unter besonderer Vorsicht an-gewendet werden bei Opioidabhängigkeit, Bewusst-seinsstörungen sowie bei erhöhtem Hirndruck. Eben-so ist Vorsicht geboten bei Schilddrüsenunterfunk-tion, vergrößerter Prostata, Lebererkrankungen, ein-geschränkter Nierenfunktion, Gallenwegserkrankun-gen sowie bei älteren Patienten. Bei chronischerVerstopfung sollte Dihydrocodein nur nach ärztlicherRücksprache eingenommen werden. Bei der gleich-zeitigen Anwendung von MAO-Hemmern ist eben-falls Vorsicht geboten.



2–11

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Dosierung

Als Anagetikum: Erw. 10–30 mg bis zu 3-mal tgl.,Kdr. von 6–12 J. 5–10 mg bis 3-mal tgl., Kdr. von 2–5 J. 2,5–5 mg bis 3-mal tgl.Als Antitussivum: Mittl. ED Erw. 10–30 mg, Kdr.2,5–10 mg, maximale TD = 3 ED

Kommentar

Die vorübergehende Behandlung von Heroinabhän-gigen mit Dihydrocodein stellt weltweit eine inDeutschland einmalige Situation dar, die der wis-senschaftlichen Fundierung entbehrt. Dihydrocodeinbieten im Vergleich mit Levomethadon und Metha-don-Racemat keine Vorteile aber mehrere entschei-dende Nachteile, vor allem die kurze Wirkungsdauer.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

DHC Mundipharma® (Mundipharma), Retardtbl.Paracodin® (TEOFARMA), Tbl., Sirup NTrpf. NTiamon® Mono (Temmler Pharma), Retardkps.

Fentanyl

Fetanyl Ph.Eur., N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)pro-pionanilid, Schmp. 83–84 ℃, ist strukturell verwandtmit Alfentanil und Sufentanil (Kap. 1). Es handeltsich um eine in Wasser schwer lösliche, lipophileSubstanz, die als freie Base in transdermalenSystemen und intranasal als Spray sowie in Form desDihydrogencitrats, Fentanylcitrat Ph.Eur., Schmp. et-wa 152 ℃, als wasserlösliches, bitter schmeckendesSalz zu Injektionslösungen (pH zwischen 4 und 7.5)und als Buccaltablette eingesetzt wird. Die Substanzist lichtgeschützt aufzubewahren, Hautkontakt istzu vermeiden. Fentanyl untersteht dem BtMG, dieVerschreibungsmöglichkeiten sind in der BtMVVgeregelt.

Wirkungen

Fentanyl gehört zur Gruppe der zentral wirksa-men starken Opioid-Analgetika (stimuliert selektivμ-Rezeptoren) und ähnelt in seinen Eigenschaftensowohl Pethidin als auch Morphin; sein analgetischerEffekt ist etwa 80-mal so stark wie der des Mor-phin. Darüber hinaus zeigt es die für starke Analgeti-ka charakteristischen Begleiterscheinungen: Atemde-pression, Sedierung, Pupillenverengung, antitussive

N

O

H3C

N

Fentanyl

Wirkung und Erbrechen. Nach wiederholter Gabebeobachtet man Toleranzentwicklung, Gewöhnungmit Sucht und beim Absetzen Entzugssymptome wiebei anderen opioiden Wirkstoffen. Fentanyl hat einenach wiederholter Gabe manifest werdende euphori-sierende Wirkung. Eine einmal erlangte psychischeAbhängigkeit lässt sich kaum wieder beseitigen, sodass auch nach Entziehungskuren die Rückfallhäufig-keit sehr groß ist.

Pharmakokinetik

Die i.v.-Applikation ist gekennzeichnet durch schnel-len Wirkungseintritt und relativ kurze Wirkdauer.Eine Dosis von 100 μg wirkt bis maximal 60 min,durch Erhöhung der Dosis auf 50 μg/kg KGW kanndie Wirkdauer auf bis zu 6 h ausgedehnt werden.Es wurden drei Halbwertszeiten bestimmt, eine Ver-teilungshalbwertszeit von 1,7 min, eine Rückvertei-lungshalbwertszeit von 13 min, und eine terminaleEliminationshalbwertszeit von 3,6 h. Bei wiederhol-ter Gabe größerer Dosen besteht Kumulationsgefahr.Die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 80 %. Fenta-nyl wird weitgehend metabolisiert, N-Dealkylierungund Hydroxylierung stehen im Vordergrund. DieAusscheidung erfolgt überwiegend renal. Fentanylüberschreitet die Plazentarschranke und wird in derMuttermilch gefunden.Die Hautpflaster mit Fentanyl geben während min-destens 72 h eine ungefähr konstante Menge Wirk-stoff ab. Diese Menge ist von der Kontaktflächeabhängig und beträgt 25–100 mg/h. Die langsamePharmakokinetik von transdermalem Fentanyl lässteine exakte Titrierung der Schmerzen kaum zu.Sublingualtabletten mit FAS-Technologie lösen sichinnerhalb von 10–15 sec im Mund auf. Die Wirkungsetzt bereits nach 5–10 min ein.

Indikationen

Bei der Anwendung als Nasalspray, ED = 50–200 μg,wird die maximale Plasmakonzentration von 0,35 bis



2–12

2.1 Analgetika

1,2 ng/ml schnell (Tmax = 12–15 min) erreicht. DieWirkdauer wird mit etwa 56 min angegeben.Fentanyl kann als analgetische Komponente bei Ein-griffen, die endotracheale Intubation und Beatmungerfordern, eingesetzt werden. In Kombination miteinem Neuroleptikum eignet es sich besonders zurNeuroleptanalgesie. Die Substanz ist wegen der kur-zen Wirkdauer und der Möglichkeit einer Antagoni-sierung durch Morphinantagonisten gut steuerbar. Eskann auch zur Kombinationsnarkose, für Regional-anästhesien und zur Prämedikation genutzt werden.Wegen der atemdepressorischen Wirkung ist die kon-trollierte Beatmung Voraussetzung für die Anwen-dung von Fentanyl. Schließlich kann Fentanyl auchzur Behandlung akuter Erregungszustände eingesetztwerden.Als transdermales therapeutisches System (Pflaster)eignet sich Fentanyl zur Behandlung von starkenSchmerzen, da die Wirkstoffkonzentrationen bei die-ser Applikationsform über mehrere Tage konstantgehalten werden können.Als Buccaltablette oder Nasalspray kann Fentanyl zurBehandlung von Durchbruchschmerzen bei erwach-senen Krebspatienten, die bereits eine Opioidbasis-therapie erhalten, eingesetzt werden.


Sehr häufig kann es zu Schläfrigkeit, Schwitzen,Juckreiz, Hautausschlag, Schwindel, Kopfschmerzen,Stimmungsveränderungen, Mundtrockenheit, Übel-keit und Erbrechen, Verstopfung, Blasenentleerungs-störungen oder verlangsamtem Herzschlag kommen.Auch über Verwirrtheit, Depressionen, Angststörun-gen, Halluzinationen, Nervosität, Verdauungsstörun-gen und Appetitlosigkeit wurde berichtet. Patienten,die von anderen Opioiden auf fentanylhaltige Pflasterumgestellt wurden, klagten häufig über Symptomeeines Entzugs. Diese sind unter Umständen behand-lungsbedürftig.

Wechselwirkungen

Fentanyl soll nicht mit anderen opioiden Schmerz-mitteln oder mit MAO-Hemmern kombiniert werden,da schwere Kreislauf- und Atemstörungen auftretenkönnen. Wirkstoffe, die auf das ZNS eine dämpfen-de Wirkung ausüben, wie Barbiturate und Benzo-diazepine können ebenfalls bei gleichzeitiger Gabeeine Atemdepression auslösen und sollen nicht zu-sammen mit Fentanyl eingenommen werden. Glei-ches gilt für den Genuss von Alkohol. Beruhigungs-mittel, Schmerzmittel, sowie Allgemeinanästhetikaund Muskelrelaxantien verstärken die Wirkungenvon Fentanyl. Cimetidin und Diltiazem sowie andere

Wirkstoffe, die den Leberstoffwechsel beeinflussenwie Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol oderRitonavir, hemmen den Abbau von Fentanyl undverstärken somit seine Wirkung.

Kontraindikationen

Fentanyl darf bei Opiatabhängigkeit nicht verwendetwerden. Auch bei Herzrhythmusstörungen oder Stö-rungen des Nervensystems, Bewusstseinsstörungen,Störungen des Atemzentrums und der Atemfunk-tion sowie bei erhöhtem Hirndruck darf es nichtangewendet werden. Patienten, die unter Schock,unbehandelter Schilddrüsenunterfunktion, Epilepsie,Hypotension, Prostatahypertrophie mit Restharnbil-dung, Gallenwegserkrankungen, Pankreatitis, ent-zündlichen Darmerkrankungen, Phäochromozytomoder Hautgeschwülsten leiden, dürfen Fentanyl nurnach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einneh-men. Ältere Patienten mit geringem Körpergewichtund Menschen mit Kopfverletzungen und Hirntumo-ren müssen bei der Behandlung mit Fentanyl beson-ders sorgfältig überwacht werden. Die Anwendungwährend der Geburt (inklusive Kaiserschnitt) ist we-gen möglicher Atemdepression beim Kind nicht er-laubt. Ebenso dürfen Kinder < 1 J. nicht mit Fentanylbehandelt werden.

Dosierung

Zur Einleitung der Neuroleptanalgesie 0,3–0,7 mgi.v., entsprechend 0,005–0,010mg/kg KGW. Erhal-tungsdosen von 0,05–0,1 mg können bei Zeichenungenügender Analgesie wie Blutdruckanstieg, Puls-frequenzanstieg, Tränenträufeln, Schwitzen u.ä. i.v.verabreicht werden.Außerhalb der Neuroleptanalgesie als starkes Analge-tikum 0,025–0,05mg pro Dosis i.v. oder 0,05–0,1 mgpro Dosis i.m.; zur Prämedikation 0,05–0,15mg (und2,5–7,5 mg Droperidol) i.m. Als Nasalspray beträgtdie ED 50 μg, eine Wiederholung ist nach frühestens10 min möglich.

Kommentar

Fentanyl kann bei Kindern ab 2 J., die nur mitOpioidanalgetika ausreichend behandelt werden kön-nen, eingesetzt werden.Durch geringfügige Strukturveränderungen wie dasEinführen verschiedener Reste in das Molekül wur-den eine Reihe gefährlicher Designerdrogen syntheti-siert, beispielsweise Methylfentanyle und Benzylfen-tanyl.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!



2–13

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Handelspräparate

Abstral® (APS), Sublingualtbl.Actiq® (Cephalon), Lutschtbl.Breakyl Buccalfilm (Meda Pharma), BuccalfilmDurogesic® SMAT (Janssen-Cilag), Transdermales

Pfl.Effentora® Buccal (Cephalon), Buccaltbl.Fentadolon® (mibe), Transdermales Pfl.Fentanyl-1A Pharma® (1A Pharma), Transderma-

les Pfl.Fentanyl AbZ (AbZ-Pharma), Transdermales Pfl.Fentanyl-Acino® (Acino/betapharm), Transderma-

les Pfl.Fentanyl-Actavis (Actavis Deutschland), Transder-

males Pfl., Inj-Lsg.Fentanyl AL (ALIUD PHARMA), Transdermales

Pfl.Fentanyl AWD® (AWD.pharma), Transdermales Pfl.Fentanyl B.Braun (B|BRAUN), Inj.-Lsg.Fentanyl beta 12 μg/h (betapharm), Transdermales

Pfl.Fentanyl-CT (CT Arzneimittel), Transdermales Pfl.Fentanyl-hameln (hameln), Inj.-Lsg.Fentanyl Hennig® (Hennig Arzneimittel), Transder-

males Pfl.Fentanyl HEXAL® (HEXAL), Inj.-Lsg.Fentanyl-HEXAL® MAT (HEXAL), Transderma-

les Pfl.Fentanyl-HEXAL® TTS (HEXAL), Membranpfl.Fentanyl®-Janssen (Janssen-Cilag), Inj.-Lsg.Fentanyl Krewel® (Krewel Meuselbach), Transder-

males Pfl.Fentanyl-ratiopharm® (ratiopharm), Transderma-

les Pfl. (auch für Kdr. ab 2 J.), Inj.-Lsg.Fentanyl RIEMSER® (RIEMSER), Transdermales

Pfl.Fentanyl-Rotexmedica (Rotexmedica), Inj.-Lsg.Fentanyl Sandoz® (Sandoz), Transdermales Pfl.Fentanyl STADA® (STADA), Matrixpfl.Fentanyl TAD® MAT (TAD Pharma), Transderma-

les Pfl.Fentanyl TEVA® (GRY), Transdermales Pfl.Fentanyl Winthrop® (Winthrop), Transdermales

Pfl.Instanyl® (Nycomed Deutschland), NasalsprayMatrifen® (Nycomed Deutschland), Transdermales

Pfl.PecFent® (Archimedes Pharma), Nasenspray

Hydrocodon

Siehe Kap. 13.

Hydromorphon

Hydromorphon, 4,5’-Epoxy-3-hydroxy-N-methyl-morphinan-6-on, Schmp. 266–267 ℃, eine in Wasserschwer lösliche Substanz, wird durch Isomerisierungvon Morphin erhalten. Es wird meist als wasserlös-liches Hydrochlorid (DAB) peroral oder parenteraleingesetzt.

OH

O

N

Hydromorphon

O

H3C

WirkungHydromorphon ist ein Metabolit von Morphin, Co-dein und Dihydrocodein. Es besitzt eine ca. 7fachstärkere Wirksamkeit als Morphin. Es bindet vorwie-gend an μ-Rezeptoren und gering an ›-Rezeptoren.Die sedierende Wirkung ist gegenüber der von Mor-phin deutlich geringer. Im Vergleich zu Morphin wirddie Substanz nicht so häufig eingesetzt.

PharmakokinetikHydromorphon wird peroral oder auch rektal ange-wendet resorbiert, wobei die Bioverfügbarkeit zu 60bzw. 35 % ermittelt wurde. Maximale Blutkonzentra-tionen werden nach 1 h erreicht. Bei parenteraler Ap-plikation setzt die Wirkung schon nach ca. 15 min ein.Die Wirkdauer beträgt ca. 5 h, durch Retardierungkann sie auf bis zu 24 h ausgedehnt werden. Die Plas-maeiweißbindung beträgt 8 % und lässt somit im Ge-gensatz zu Fentanyl (90 %) und Buprenorphin (96 %)keine Interaktionen mit weiteren Arzneistoffen er-warten. Die Metabolisierung läuft hauptsächlich überGlucuronidierung ab, Hauptmetabolit ist Hydromor-phon-3-glucuronid, das ebenso wie unverändertesHydromorphon mit einer Eliminationshalbwertszeitvon 2–3(1,9–2,5) h renal ausgeschieden wird. Andersals bei Morphin wird kein 6-Glucuronid gebildet. ObHydromorphon über das Cytochrom-P450-Systemabgebaut wird, ist nicht eindeutig geklärt. Hydromor-phon kann die Plazentarschranke überschreiten undin die Muttermilch übergehen.

IndikationenHydromorphon ist ein Analgetikum zur Behandlungchronisch starker und stärkster Schmerzen (Stufe III



2–14

2.1 Analgetika

im WHO-Stufenschema) vor allem bei älteren Patien-ten. Es ist eine gute Alternative zu Morphin.


Wie bei allen stark wirkenden Opioidanalgetika tre-ten Obstipation, Übelkeit und Erbrechen auf. Ebensokann es zu Benommenheit, Stimmungsveränderun-gen sowie zu Veränderungen des endokrinen undautonomen Nervensystems kommen. Bei Überdosie-rung kann es zu Miosis, Atemdepression und niedri-gem Blutdruck kommen. Hydromorphon kann eineharnverhaltende Wirkung auslösen. Daher muss beientsprechend gefährdeten Patienten der Füllungszu-stand der Harnblase kontrolliert werden. Weitere Ne-benwirkungen sind Sehstörungen, Appetitlosigkeit,Geschmacksveränderungenund verminderterSexual-trieb. Die Anwendung von Hydromorphon kannzu Überempfindlichkeitsreaktionen, Schwächeanfäl-len bis zum Ohnmachtsanfall und zu Herzversagenführen. In seltenen Fällen kann bei vorbelastetenPatienten ein Asthmaanfall ausgelöst werden. Bei kli-nischen Tests mit retardiertem Hydromorphon warendie häufigsten Nebenwirkungen Verstopfung, Übel-keit und Erbrechen. Sie konnten in der Regel durcheine Verringerung der Dosis, Abführmittel oder ge-gebenenfalls auch Antiemetika behandelt werden.Aufgrund der euphorisierenden Wirkung hat Hydro-morphon ein hohes Suchtpotential.

Wechselwirkungen

Hydromorphon verstärkt die Wirkung von Tran-quilantia, Anästhetika, Hypnotika, Sedativa, Alkohol,Muskelrelaxantien und Antihypertensiva.

Kontraindikationen

Hydromorphon darf nicht bei Abhängigkeiten vonanderen Opioiden oder Sucht fördernden Substanzengegeben werden. Bei gestörter Atemfunktion, erhöh-tem Hirndruck und Bewusstseinsstörungen darf esebenfalls nicht gegeben werden. Zusätzlich sind ent-zündliche Darmerkrankungen, Ileus, Prostatavergrö-ßerung, die mit vermehrter Restharnbildung einher-geht, und Krämpfe der ableitenden Harnwege Kon-traindikationen. Weitere Kontraindikationen sind er-höhte zentrale Krampfbereitschaft, Myxödeme, Gal-lenwegserkrankungen und Entzündungen der Bauch-speicheldrüse. Bei Schwangeren soll Hydromorphonnur in Ausnahmefällen angewendet werden. Fürdie Behandlung von stillenden Müttern mit starkenSchmerzmitteln gehört Hydromorphon zu den Mit-teln der Wahl.

Dosierung

Peroral initial 1,3–2,6 mg alle 4 h oder 2-mal tgl. 4 mgretardiert (alle 12 h). Parenteral 1–2 mg als i.m.- oders.c.-Injektion alle 4–6 h, oder 1–1,5 mg langsam alsi.v.-Injektion. Kdr. 0,015 mg/kg KGW als i.m.- oders.c.-Injektion.

Kommentar

Eine multizentrische Anwendungsbeobachtung mit670 Patienten ergab, dass Hydromorphon bei starkenSchmerzen innerhalb von 2 bis 3 Wochen eine Ab-nahme der durchschnittlichen Schmerzintensität umim Mittel 65 % bewirkte.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

Hydromorphon AL (ALIUD Pharma), Retardtbl.Hydromorphon Aristo long (Aristo Pharma), Re-

tardtbl.Hydromorphon-AWD® retard (AWD.pharma), Re-

tardtbl.Hydromorphon-dura (Mylan dura), Retardtbl.Hydromorphon-HCl -1A Pharma (1A Pharma),

Retardkps.Hydromorphon-HCl AbZ (AbZ Pharma), Retard-

kps.Hydromorphon-HCl-Actavis (Actavis Deutsch-

land), Retardkps.Hydromorphon-HCl Heumann (heumann Phar-

ma), Retardkps.Hydromorphon-HEXAL® (HEXAL), Retardtbl.,

Inj.-Lsg.Hydromorphon-neuraxpharm 1xtgl (neurax-

pharm), Retardtbl.Hydromorphon-ratiopharm® (ratiopharm), Re-

tardtbl.Hydromorphon STADA® (STADApharm), Retard-

tbl.Hydromorphon-Winthrop (Winthrop), Retardtbl.Jurnista® (Janssen-Cilag), Retardtbl.Palladon® (Mundipharma), Kps., Retardkps., Inj.-

Lsg.

Levomethadon

Levomethadon, (R)-6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-heptan-3-on, wird heute anstelle des Razemats Me-thadon verwendet, nachdem man erkannt hat, dassdie Toxizität des (R)-Antipoden deutlich geringer und



2–15

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


die Wirksamkeit wesentlich stärker als die des (S)-Antipoden ist. Bei Levomethadon handelt es sichum eine basische, alkaloidähnliche Substanz, die alswasserlösliches Hydrochlorid, Levomethadonhydro-chlorid Ph.Eur., Schmp. 241 ℃, verwendet wird.

CH3

N

CH3

CH3

O

CH3

Levomethadon

WirkungenLevomethadon ist ein μ-Opioidrezeptoragonist undlöst die typischen Wirkungen der Opioide aus. Eswirkt stärker analgetisch als Morphin (etwa 3–4-malso stark), außerdem hält die Wirkung länger an.Ferner besteht ein spasmolytischer Effekt und beihöherer Dosierung auch eine sedative Wirkung, diejedoch individuellen Schwankungen unterliegt.

PharmakokinetikDie Bioverfügbarkeit von Levomethadon beträgt ca.90 %, maximale Plasmakonzentrationen findet manbei peroraler Gabe nach 1–5 h, nach s.c.-/i.m.-Gabenach 1–2 h. Die Plasmaeiweißbindung beträgt 60–90 % und die Plasmaeliminationshalbwertszeit liegtbei 35 h. Die analgetische Wirkung tritt 10–20 minnach parenteraler Gabe ein. Trotz der längeren Halb-wertszeit ist die Wirkdauer einer Einzeldosis mit 4 hähnlich wie die von Morphin. Erst bei wiederholterGabe kommt es zu kumulativen Effekten und einerWirkung von über 24 h. Die Substanz wird in derLeber metabolisiert, die Ausscheidung erfolgt mitHarn und Galle.

IndikationenLevomethadon wird bei starken Schmerzen einge-setzt. Die Indikationen gleichen denen von Morphin.Bei Gallen- und Nierenkoliken kann es wegen der To-nussteigerung der glatten Muskulatur nur beschränktangewandt werden, eventuell in Kombination mitdem Spasmolytikum Fenpipramid (in Deutschlandnicht im Handel). Levomethadon ist weiter zugelas-sen zur Anwendung im Rahmen eines integriertenBehandlungskonzepts in der Substitutionstherapiebei Opiatabhängigkeit.

Unerwünschte WirkungenEs besteht die Gefahr der Entwicklung einer physi-schen und psychischen Abhängigkeit. Ein plötzlichesAbsetzen oder Unterbrechen der Behandlung führtzu Entzugserscheinungen. Levomethadon kann zuSedierung, Euphorie und Wahrnehmungsstörungenführen. Eine weitere wichtige Nebenwirkung ist dieAtemdepression. Zusätzlich besteht eine erhöhte zen-trale Krampfbereitschaft. Es kommt vermehrt zu ei-nem erhöhten Tonus der glatten Muskulatur. Dadurchentsteht häufig eine Obstipation, die bei längerer An-wendung meist mit Abführmitteln behandelt werdenmuss. Auch Krämpfe der Muskulatur in den Gallen-wegen und der Bauchspeicheldrüse und Harnverhal-ten können vorkommen. Weitere Nebenwirkungensind Sehstörungen, Appetitlosigkeit, Geschmacksver-änderungen und verminderter Sexualtrieb. Die An-wendung von Levomethadon kann zu Überempfind-lichkeitsreaktionen, Schwächeanfällen bis zum Ohn-machtsanfall und zu Herzversagen führen. In seltenenFällen kann bei vorbelasteten Patienten ein Asthma-anfall ausgelöst werden.

WechselwirkungenBei der Behandlung potenziell praedisponierter Pa-tienten mit hoch dosiertem Levomethadon muss mitdem Auftreten von Torsades de pointes gerechnetwerden, besonders auch dann, wenn gleichzeitig an-dere durch CYP3A4 metaboliserte Medikamente ge-geben werden.Levomethadon soll nicht mit anderen Opiaten odermit MAO-Hemmern kombiniert werden, da schwe-re Kreislauf- und Atemstörungen auftreten können.Wirkstoffe, die auf das zentrale Nervensystem einedämpfende Wirkung ausüben, wie Barbiturate undBenzodiazepine können bei gleichzeitiger Gabe eineAtemdepression auslösen und sollen nicht zusammenmit Levomethadon eingenommen werden. Gleichesgilt für den Genuss von Alkohol. Sedativa oder Hyp-notika, Allgemeinanästhetika und Muskelentspan-nungsmittel. Muskelrelaxantien verstärken die Wir-kungen von Levomethadon. Cimetidin und Diltiazemsowie andere Wirkstoffe, die den Leberstoffwechselbeeinflussen wie Erythromycin, Ketoconazol, Itra-conazol oder Ritonavir, hemmen den Abbau undverstärken somit die Wirkung von Levomethadon.Sie sollen deshalb nicht gemeinsam eingenommenwerden.

KontraindikationenWichtigste Kontraindikationen sind Abhängigkeitenvon anderen Opioiden oder Sucht fördernden Sub-stanzen. Bei gestörter Atemfunktion, Zuständen mit



2–16

2.1 Analgetika

erhöhtem Hirndruck, erhöhter zentraler Krampfbe-reitschaft, Bewusstseinsstörungen, Myxödem, ent-zündlichen Darmerkrankungen oder Ileus darf Levo-methadon ebenfalls nicht gegeben werden. Bei einerProstatavergrößerung, die mit vermehrter Restharn-bildung einhergeht, und bei Krämpfen der ableiten-den Harnwege soll Levomethadon nicht angewendetwerden. Weitere Gegenanzeigen sind Gallenwegser-krankungen und Entzündungen der Bauchspeichel-drüse. Bei Schwangeren sollte Levomethadon nur inAusnahmefällen gegeben werden. Für die Behand-lung von stillenden Müttern mit starken Schmerzmit-teln gehört Levomethadon allerdings zu den Mittelnder Wahl.

Dosierung

Analgesie: ED 2,5–7,7 mg als i.m.- oders.c.-Injektion, oder peroral, bei i.v.-Injektion 2,5 mg.Bei wiederholter Gabe niedriger dosieren.Substitution: Initial peroral 15–20 mg morgens ent-sprechend der Entzugssymptomatik.

Kommentar

Im Vergleich zu Morphin sind die Nebenwirkungenvon Levomethadon etwas geringer. Es wirkt wenigerberuhigend und weniger euphorisierend als Morphin.Die Gefahr einer sich entwickelnden Abhängigkeitdurch Levomethadon scheint im Vergleich zu Mor-phin ebenfalls geringer zu sein.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

L-Polamidon® (Sanofi-Aventis), Trpf., Inj.-Lsg.,Lsg. zur Substitution

Methaliq (HEXAL), Lsg. z. Einnehmen (1 %, Raze-mat!)

Meptazinol

Meptazinol, (RS)-3-(3-Ethyl-1-methylazepan-3-yl)-phenol, Schmp. 127–133 ℃, ist eine basischeSubstanz, die als sehr leicht wasserlösliches Hydro-chlorid parenteral und peroral angewendet wird.

Wirkungen

Meptazinol ist ein Partialantagonist mit Verlust derWirkstärke bei Dosissteigerung und möglicherweisepsychotomimetischenEffekten. In klinischen Studien

N

C2H5

HO

CH3

Meptazinol

erwies sich die analgetische Potenz von Meptazi-nol in etwa mit der von Pethidin oder Pentazocinvergleichbar. Im Vergleich mit Morphin beträgt dierelative Wirkstärke etwa 0,1–0,2. Die Wirkung setztmeist schnell ein, die Wirkungsdauer ist kurz. Dieanalgetische Wirkung lässt sich durch Naloxon fastvollständig aufheben. Zudem vermittelt Meptazinolanalgetische Effekte durch eine Hemmung der Ace-tycholinesterase. Diese Wirkung ist durch anticholi-nerg wirkende Substanzen wie Atropin oder Scopola-min zu antagonisieren.

Pharmakokinetik

Nach parenteraler Applikation (i.v./i.m./s.c.) tritt dieWirkung nach etwa 15–60 min ein, und maximalePlasmakonzentrationen findet man nach ca. 30 min,nach peroraler Gabe nach 0,5–2 h. Die Bioverfügbar-keit nach i.m.-Injektion beträgt 98 %. Die Plasmaei-weißbindung ist mit 27 % gering, die Eliminationaus dem Plasma hat eine Halbwertszeit von 2–3 h.Meptazinol wird nach Metabolisierung zu 70 % renalausgeschieden. Die Wirkdauer beträgt 2–3 h.

Indikationen

Meptazinol eignet sich zur Behandlung mittelstarkerbis starker Schmerzen, auch während der Geburt.


Häufig wird eine leichte Blutdrucksenkung mit or-thostatischen Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen undSchwindel beobachtet. Unter Meptazinol kommt esferner zu Angst, Atemdepression, Benommenheit,Euphorie, Halluzinationen, Schmerz an der Injekti-onsstelle und Sehstörungen. Nach längerer Anwen-dung kann es zu Störungen der Libido und/oderPotenz kommen. Auch Veränderungen der Lympho-zytenfunktion (geschwächte Immunabwehr) könnenauftreten. Gelegentlich sind auch Hauterscheinungenmit Juckreiz und Exanthemen beschrieben worden.Die Gefahr der Entwicklung einer physischen undpsychischen Abhängigkeit scheint bei Meptazinol et-was geringer zu sein als bei den übrigen Stoffen dieser



2–17

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Gruppe. Ein plötzliches Absetzen oder ein Unterbre-chen der Behandlung führt zu Entzugserscheinungen.Mit verstärkter Sedierung ist zu rechnen bei gleichzei-tiger Gabe anderer zentraldämpfender Arzneistoffeoder Alkohol.

WechselwirkungenLeberenzyminduzierende Pharmaka wie Diphenhy-dramin oder Prednisolon können die Wirkung vonMeptazinol abschwächen.Eine Wirkungsverstärkungkann bei gleichzeitiger Gabe mit Acetylcholinestera-sehemmern auftreten.

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikationen sind Herzinfarkt, Kin-der und Jugendliche < 16 J. wegen mangelnder Er-fahrungen und Überempfindlichkeit gegen den Wirk-stoff. Vorsicht ist geboten bei Asthma bronchiale,Atemstörungen, Cor pulmonale, Schädel-Hirntraumaund intrakranieller Drucksteigerung. Bei schwererLeber- und Niereninsuffizienz und Myxödem solltedie Anwendung vermieden werden. Wegen mangeln-der Erfahrung keine Anwendung in der Schwanger-schaft (außer zur Linderung von Wehenschmerzen)und Stillzeit. Bei Neugeborenen ist Atemdepressionmöglich.

DosierungMittl. ED 50–100 mg als i.v.- oder 75–150 mg alsi.m.-Injektion. Nachinjektion der gleichen Dosisnach 2–4 h; im ersten Abschnitt der Geburt bis zu2 mg/kg KGW.

KommentarWegen kurzer Wirkdauer und fehlender peroralerZubereitungen ist Meptazinol ungeeignet bei chro-nischen Schmerzen. In höheren Dosen bei zuneh-menden Opioid-antagonistischen Wirkungen ist esschlechter verträglich als Morphin. Es hat keinenStellenwert in der Schmerztherapie.

HandelspräparateMeptid® (RIEMSER), Inj.-Lsg.

Morphin

Morphin, (5R,6S,9R,13S,14R)-4,5-Epoxy-N-methyl-7-morphinen-3,6-diol, Schmp. 197 ℃, das Haupt-alkaloid des Opium, wird aus Opium, Mohnkap-

seln oder Mohnstroh gewonnen. Es wird sowohlals Morphinhydrochlorid Ph.Eur., Morphinhydro-chlorid-3-Wasser, Schmp. ca. 200 ℃, in Form vonfarblosen, seidenartigen Nadeln oder als kristallinesPulver bzw. Würfel, als auch als kristallines Mor-phinsulfat Ph.Eur., Morphinsulfat-5-Wasser, Schmp.ca. 250 ℃, peroral und parenteral verwendet. BeideSalze sind wasserlöslich.

OH

O

OHNH3C

Morphin

WirkungenMorphin ist ein voller Agonist an Opioidrezepto-ren. Im Vordergrund steht dabei die Aktivierung der�-Rezeptoren. Zu ›-Rezeptoren hat Morphin einegeringere Affinität. Es wirkt zentral dämpfend undzentral erregend und hat periphere Wirkungen. DerWirkungsmechanismusberuht auf der AnlagerunganOpiatrezeptoren.Im Vordergrund der zentral dämpfenden Wirkungsteht die analgetische Wirkung, die beim Menschenschon bei Dosen von 10 mg eintritt. Sie beruht auf derHemmung der Erregungsleitung in postsynaptischenNervenbahnen. Der Schmerz wird zwar noch lokali-siert, aber nicht mehr als schmerzhaft bzw. unange-nehm wahrgenommen. Neben der analgetischen Wir-kung besteht eine sedative und hypnotische Wirkung,in hohen Dosen bis zur Narkose. Morphin bewirktStimmungsänderungen (Euphorie, Dysphorie) undwirkt dämpfend auf das Atemzentrum. Diese Wir-kung beruht auf einer heraufgesetzten Reizschwel-le für die Kohlendioxidmessung im Blut. Morphinhemmt das Hustenzentrum im Gehirn. Bei Dosen von20–30 mg kommt es zur Herabsetzung der Erregbar-keit des Atem- und Hustenzentrums beim Menschen.Auch eine Wirkung auf das Brechzentrum in derMedulla oblongata ist nachgewiesen. Es kommt nacheiner anfänglichen Reizung des Brechzentrums zurDämpfung. Zu Beginn der Therapie kann es zu Übel-keit und Erbrechen kommen, da Morphin direkt aufdas Brechzentrum im Hirnstamm wirkt. Nach eini-ger Zeit lässt diese Wirkung meist nach. Einzig dieObstipation scheint keiner Gewöhnung zu unterlie-gen. Eine weitere zentrale Wirkung ist die Hemmungder Ausschüttung von Releasinghormonen.Morphin wirkt auch dämpfend auf die Sympathicus-zentren, so dass der Sympathicustonus in der Periphe-



2–18

2.1 Analgetika

rie gesenkt wird. Durch Erregung der Oculomotorius-kerne des Parasympathicus im Gehirn kommt es zurMiosis.Die peripheren Wirkungen äußern sich in einerBeeinflussung des Magen-Darm-Traktes mit denSymptomen einer verzögerten Magenentleerung undHerabsetzung der Drüsensekretion. Man findet einespastische Obstipation und es kann zur gehemmtenPeristaltik und zur Tonussteigerung der Sphinkter-muskeln kommen. Dadurch wird die Darmperistaltikgestört und es können Blasenentleerungsstörungenauftreten. Am Herzen führt Morphin zu einer aus-geprägten Bradykardie durch eine Stimulation derVagusnerven und Hemmung des Sympathicus. Anden Gefäßen kommt es zur Vasodilatation, was denBlutdruck, gerade im Zusammenwirken mit der Bra-dykardie absenken kann.Die Vergiftung durch Morphin (auch die Überdosie-rung seiner Derivate) ist durch Miosis, Bewusstlo-sigkeit, Zyanose, verlangsamte und flache Atmung,erniedrigte Körpertemperatur und kalte Haut sowiedurch fehlende Reflexe und Tonusverlust der Skelett-muskulatur gekennzeichnet.Morphin erzeugt psychische und physische Abhän-gigkeit. Charakteristisch ist die Toleranzentwicklungbei wiederholter Gabe (Gewöhnung).

Pharmakokinetik

Morphin wird aus dem Magen-Darm-Trakt, vorwie-gend aus dem oberen Dünndarmbereich, schnell re-sorbiert. Nach peroraler Gabe liegt die Bioverfüg-barkeit wegen des relativ hohen First-pass-Effektes(30–50 %) bei etwa 25 %. Eine höhere Bioverfügbar-keit wird durch s.c.- oder i.m.-Applikation erreicht,teilweise auch durch rektale Anwendung. Bei die-sen Applikationsarten tritt die Wirkung wie nachperoraler Gabe nach 30–60 min ein. Einen schnelle-ren Wirkungseintritt nach 15–30 min erreicht mandurch i.v.-Injektion. Bei Retardzubereitungen tritt diemaximale Wirkung nach 3–4 h ein. Die Wirkungs-dauer liegt bei 2–4 h, und die Plasmaeiweißbindungschwankt zwischen 25 und 38 %. Morphin wird imDarmepithel und vor allem in der Leber fast vollstän-dig metabolisiert, wobei das antagonistische 3-Glu-curonid den Hauptanteil bildet. Das in geringererMenge gebildete 6-Glucuronid besitzt eine deutlicheanalgetische Wirkung. Diese ist stärker als die desMorphin und hält auch länger an. Hingegen sind dieübrigen Metabolite (O-Methyl- und N-Demethylde-rivate) unbedeutend. Die Eliminationshalbwertszeitliegt bei 1,6–4,7 h, so dass nach 24 h > 90 % einerDosis ausgeschieden sind, wobei der größte Teil(90 %) renal eliminiert wird. Morphin kann die Pla-

zentarschranke überschreiten und in die Muttermilchübergehen.

Indikationen

Die Anwendung von Morphin erfolgt bei starken undstärksten Schmerzen. Bei akuten starken Schmerzensollte Morphin auf Grund des schnelleren Wirkungs-eintritts in Form von Injektionen verabreicht werden.Bei chronischen Schmerzen kann es als Suppositori-um oder als Retardzubereitung gegeben werden. MitRetardzubereitungen können Konzentrationsschwan-kungen, sowie Über- oder Unterdosierungen weit-gehend vermieden werden, wodurch Patienten mitchronischen Schmerzen im Idealfall dauerhaft aus-reichend schmerzstillend versorgt werden. Morphinwird zunehmend mehr angewendet. Die Behandlungsollte nach den WHO-Prinzipien erfolgen, d.h. nacheinem abgestuften Titrierplan, Einnahme nach einemfesten Zeitplan, perorale Applikation und individuel-le Dosierung.


Morphin führt zur Abhängigkeit. Die Anwendungkann zu Sedierung, Euphorie und Wahrnehmungsstö-rungen führen. Am häufigsten treten Übelkeit (40 %)und Erbrechen (15 %) auf seltener im Liegen undnach wiederholter Gabe. Wichtige Nebenwirkung istdie Atemdepression. Sie tritt vor allem bei älterenPatienten mit Atemwegserkrankungen auf. Durch dieHypoventilation kommt es zu Hyperkapnie, Hirnge-fäßerweiterung und Hirndruckanstieg, deshalb Vor-sicht bei Hirntumoren und Hirnverletzungen. Zusätz-lich besteht eine erhöhte zentrale Krampfbereitschaft.Durch Tonuserhöhung der glatten Muskulatur ent-steht häufig eine Obstipation, die bei längerer An-wendung meist mit Abführmitteln behandelt werdenmuss. Zusätzlich kann es zu Krämpfen der Muskula-tur in den Gallenwegen und der Bauchspeicheldrüsekommen. Außerdem kann Morphin eine harnverhal-tende Wirkung auslösen. Hierbei kommt es zu ei-ner verkrampften Schließmuskulatur der Harnblase,die eine Blasenüberfüllung verursachen kann. Dahermuss bei entsprechend gefährdeten Patienten der Fül-lungszustand der Harnblase kontrolliert werden, weildurch die schmerzlindernde Wirkung von Morphineine Blasenüberfüllung eventuell nicht bemerkt wird.Bei älteren Patienten oder in höheren Dosen kannBlutdruckabfall auftreten.Das Reaktionsvermögen ist bei Einnahme von Mor-phin so weit beeinträchtigt, dass das Führen vonMaschinen oder die aktive Teilnahme am Straßenver-kehr gefährlich sind.



2–19

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


WechselwirkungenArzneistoffe, die dämpfend auf das Gehirn wirken,wie Alkohol, Barbiturate und Benzodiazepine sowieandere opioide Schmerzmittel verstärken die Wir-kung, aber auch die Nebenwirkungen von Morphin.Vor allem Atembeschwerden können ein gefährlichesAusmaß annehmen. Eine Vorbehandlung von Pati-enten mit MAO-Hemmern kann lebensbedrohendeWechselwirkungen mit Morphin hinsichtlich der Ge-hirntätigkeit, der Atmungs- und Kreislauffunktionhaben.Die gleichzeitige Einnahme von Beruhigungsmitteln,Schlafmitteln, Narkosemitteln und Muskelrelaxanti-en verstärkt die Wirkung von Morphin. Andererseitskann Morphin die Wirkung der Muskelrelaxantien,Pancuronium oder Vecuronium verstärken.Schmerzmittel wie Pentazocin und Buprenorphinoder das Antibiotikum Rifampicin verringern dieschmerzlindernden Wirkungen von Morphin undkönnen bei Abhängigen die typischen Entzugssym-ptome auslösen.

KontraindikationenDie Anwendung von Morphin soll nicht bei vonanderen Opioiden oder suchtfördernden SubstanzenAbhängigkeiten erfolgen. Bei gestörter Atemfunkti-on, Zuständen mit erhöhtem Hirndruck und Bewusst-seinsstörungen darf Morphin ebenfalls nicht gegebenwerden. Auch bei Darmerkrankungen durch Entzün-dungsprozesse oder durch einen Ileus soll Morphinnicht angewendet werden. Bei einer Prostatavergrös-serung, die mit vermehrter Restharnbildung einher-geht, und bei Krämpfen der ableitenden Harnwegesoll Morphin ebenfalls nicht angewendet werden.Weitere Kontraindikationen sind Gallenwegserkran-kungen, Myxödem, Entzündungen der Bauchspei-cheldrüse und erhöhte zentrale Krampfbereitschaft.Für den Einsatz bei Schwangeren gilt, dass Morphinnur in Ausnahmefällen gegeben werden sollte. Beider Anwendung eines starken Schmerzmittels in derGeburtsphase werden andere Opioide bevorzugt. Fürdie Behandlung von starken Schmerzen während derStillzeit gehört Morphin allerdings zu den Mitteln derWahl.

DosierungParenteral: 10–20 mg als s.c.- oder i.m.-Injektionalle 4 h, besonders schneller Wirkungseintritt mit 5–10 mg als langsame i.v.-Injektion (Herzinfarkt, Lun-genödem, Allgemeinanästhesie); epidural 1–4 mg in10–15 ml 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt, intrathekal0,1–0,5 mg verdünnt. Peroral: tgl. ein- bis 2-mal30 mg als Retardzubereitung, zur Behandlung akuter

Schmerzattacken 15 mg als Tropfen bei Bedarf bis zu5-mal tgl.

KommentarEine Studie auf der Basis von Krankenkassendatenzeigte eine deutliche Zunahme der Opioidverordnun-gen in Deutschland zwischen den Jahren 2000 und2010 um 37 %, wobei die Opioide überwiegend zurBehandlung von nicht-tumorbedingten Schmerzenverordnet wurden. Nur 23 % der Patienten warenTumorpatienten.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

HandelspräparateMorphinhydrochlorid:Morphin-HCl Krewel (Krewel Meuselbach), Re-

tardtbl.Morphin Merck (Merck), Inj.-Lsg., Inf.-Lsg.Trpf.M-STADA® (STADA Arzneimittel), Retardtbl.

Morphinsulfat:Capros® (medac), Retardkps.Capros® akut (medac), Kps.Kapanol® (GlaxoSmithKline), Retardkps.M-beta® (betapharm), Retardtbl.M-long® (Grünenthal), Retardkps.Morixon® (cell pharm), Inj./Inf.-Lsg.Morphanton® (Juta Pharma/Q-Pharm), Retardtbl.,

Brausetbl.Morphin AL (ALIUD PHARMA), Retardtbl.Morphin Aristo (Aristo Pharma), Retardtbl.Morphin-hameln (hameln plus), Inj.-Lsg.Morphin Heumann (HEUMANN Pharma), Retard-

tbl.Morphin HEXAL® (HEXAL), Retardkps., Retard-

tbl., Inj.-Lsg.Morphin-neuraxpharm retard (neuraxpharm), Re-

tardtbl.MORPHIN-PUREN® (Actavis Deutschland), Re-

tardtbl.Morphin-ratiopharm® (ratiopharm), Retardtbl.,

Inj.-Lsg.Morphinsulfat AbZ (AbZ-Pharma), Retardtbl.Morphinsulfat-GRY® (GRY), Retardtbl., Inj.-Lsg.,

Inf.-Lsg.Morph® Sandoz® (Sandoz), Retardtbl.MSI Mundipharma® (Mundipharma), Inj.-Lsg.MSR Mundipharma® (Mundipharma), Supp.MST Mundipharma® (Mundipharma), Retardtbl.,

RetardgranulatM-STADA® (STADA Arzneimittel), Retardtbl., Inj.-

Lsg.



2–20

2.1 Analgetika

MST Continus® (Mundipharma), Retardkps.PAINBREAK® (RIEMSER), Brausetbl.Sevredol® (Mundipharma), Filmtbl.

Nalbuphin

Nalbuphin, (5R,6S,9R,13S,14R)-17-Cyclobutyl-methyl-4,5-epoxymorphinan-3,6,14-triol, Schmp.230,5 ℃, ist ein partialsynthetisches Produkt, dasals wasserlösliches Hydrochlorid zur parenteralenApplikation zur Verfügung steht. Es zeigt mit derHydroxylgruppe in Position 14 Verwandtschaft zuOxycodon und Oxymorphon, die Cyclobutylme-thylgruppe lässt die Ähnlichkeit mit Buprenorphin,Butorphanol und auch Naloxon erkennen.

OH

O

N

Nalbuphin

OH

OH

Wirkungen

Nalbuphin ist ein partieller Opioidrezeptoragonistmit ähnlichen Wirkungen wie Morphin. Es ist ein ›-Rezeptoragonist und ein partieller μ-Rezeptorantago-nist. In klinischen Studien dämpft Nalbuphin mitt-lere und schwere Schmerzen in äquianalgetischenDosen wie Morphin (rel. Wirkstärke 0,7–0,8). Dieschmerzstillende Wirkung lässt sich jedoch bei Do-sissteigerung wie bei anderen Partialantagonistennicht steigern. Das Vasomotorenzentrum wird prak-tisch nicht beeinflusst. Niedrige Dosen führen zueiner Atemdepression, die derjenigen von Morphinentspricht. Im Unterschied zu Morphin erreicht dieatemdepressorische Wirkung jedoch bald ein Maxi-mum („ceiling effect“) bei Dosen über 20 mg/70 kgKGW. Nalbuphin hebt eine durch Fentanyl bedingteAtemdepression ohne analgetischen Wirkverlust auf.Es kann daher zur sequentiellen Analgesie bei derNeuroleptanalgesie wie Naloxon eingesetzt werden,zeigt jedoch nicht dessen unerwünschte kreislaufsti-mulierende Wirkung. Das Nutzen-Risiko-Verhältniswird im ganzen als günstig angesehen, jedoch darfdas Risiko einer Suchtentwicklung nicht außer achtgelassen werden.

Pharmakokinetik

Der Wirkungseintritt erfolgt 10–20 min nach i.v.-In-jektion, die Plasmaeiweißbindung beträgt etwa 50 %.Die Substanz wird größtenteils durch Glucuronidie-rung und Sulfatierung in der Leber metabolisiert undnach Metabolisierung zu etwa 70 % renal und biszu 16 % mit den Faeces eliminiert. Die Eliminations-halbwertszeit liegt bei knapp 3 h, die Wirkungsdauerbeträgt ca. 5 h.

Indikationen

Nalbuphin wird zur kurzzeitigen Behandlung vonmittelstarken bis starken Schmerzen nach Operatio-nen oder bei Schmerzen nach einem Herzinfarktverwendet. Zusätzlich kann eine Anwendung in derFrauenheilkunde erfolgen, wobei es auch in der Ge-burtsphase eingesetzt wird. Aufgrund des besonderenWirkungsmechanismus von Nalbuphin kann die Sub-stanz als Gegenmittel gegeben werden, wenn im Rah-men einer Narkose andere Opioide zu herabgesetztenAtemfunktionen führen.Wegen vergleichsweise seltener hämodynamischerStörungen kann Nalbuphin auch bei Patienten mitHerzinfarkt oder Angina pectoris versucht werden.


Nalbuphin kann zu Müdigkeit, Schwindel und Kopf-schmerzen führen. Auch können Stimmungsverände-rungen und Wahrnehmungsstörungen auftreten. Zu-sätzlich kann Nalbuphin zur Hemmung der Atmungund, in höheren Dosen besonders bei Kindern, zuKrampfanfällen führen. Im Bereich der Haut kannes zu verstärktem Schwitzen, Juckreiz und zu Ex-anthemen kommen. Daneben können Mundtrocken-heit, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung auftreten,wobei bei höheren Dosen Übelkeit und Erbrechenim Vordergrund stehen. Kreislaufprobleme und Stö-rungen bei der Entleerung der Harnblase wurdenbeobachtet. Es können Spasmen, besonders in denGallenwegen, und Miosis ausgelöst werden. Nalbu-phin kann auf Grund der teilweise antagonistischenWirkung bei opioidabhängigen Personen zu Entzugs-erscheinungen führen. Diese Entzugssymptome kön-nen so schwerwiegend sein, dass zum Aufheben derSymptome die Gabe von Morphin erforderlich seinkann.

Wechselwirkungen

Arzneistoffe, die dämpfend auf das Gehirn wirken,wie Alkohol, Barbiturate und Benzodiazepine sowieandere opioide Schmerzmittel verstärken die Wir-kung, aber auch die Nebenwirkungen. Bei gleichzeiti-



2–21

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


ger Gabe mit Phenothiazinen oder Penicillinen, kannes vermehrt zu Müdigkeit und Erbrechen kommen.Nalbuphin kann die schmerzlindernde Wirkung vonFentanyl abschwächen.

Kontraindikationen

Siehe bei Morphin. – Bei bereits verminderter Atem-funktion und bei einem erhöhtem Hirndruck darfNalbuphin nicht gegeben werden. Wenn eine einge-schränkte Leber- oder Nierenfunktion vorliegt, mussdie Dosierung vermindert werden. Für die Anwen-dung bei Schwangeren ist Nalbuphin nicht das Mittelder Wahl, wobei die Anwendung während der Geburteine Ausnahme darstellt. Hierbei ist zu beachten, dasses bei dem Neugeborenen zu Beeinträchtigungen derAtem- und Kreislauffunktion kommen kann.

Dosierung

Mittl. ED Erw. 0,15–0,30mg/kg KGW, Kdr. 0,10–0,24 mg/kg KGW als i.v.-Injektion alle 3–6 h, maxi-male TD Erw. 2,4 mg/kg KGW, Kdr. 2,0 mg/kg KGW.

Kommentar

Die Vorteile des Partialantagonisten Nalbuphin lie-gen darin, dass eine opioidbedingte Atemdepression,z. B. postoperativ nach dem Einsatz von Fentanylwährend der Narkose, aufgehoben werden kann beigleichzeitiger Fortführung der Schmerzbehandlung,da Nalbuphin selbst analgetisch wirkt.Hinweise: Maximale Anwendungsdauer 3 d. – Maxi-male Höchstmengen nach BtMVV beachten!

Handelspräparate

Nalpain® (STRAGEN), Inj.-Lsg.

Opium

Opium Ph.Eur. ist der aus eingeschnittenen, unreifenFrüchten von Papaver somniferum L. gewonnene, ander Luft getrocknete Milchsaft. Es enthält mindes-tens 10,0 % Morphin, mindestens 2 % Codein undhöchstens 3 % Thebain, berechnet auf die getrockne-te Droge. Daneben findet sich eine Reihe weitererAlkaloide, etwa 45 sind z. Z bekannt, von denen Nos-capin (= Narcotin) als Antitussivum und Papaverinals Spasmolytikum gebraucht werden (Kap. 13 bzw.38). Unter Opium in Verschreibungen ist laut DAB(mit Lactose) eingestelltes Opium mit einem Mor-phingehalt von 9,8 bis 10,2 % zu verstehen. Weiter

wird Opium in Form von Opiumtinktur DAB miteinem Morphingehalt von 0,95–1,05% verwendet.Der früher gebrauchte Opiumextrakt ist zwar in derBtMVV noch aufgeführt, im Arzneibuch jedoch nichtmehr beschrieben.

Wirkungen

Neben der analgetischen Wirkung hat Opium auchkrampflösende, appetithemmende und antidiarrhoi-sche Wirkungen. Es wirkt ferner hypnotisch undberuhigend, weswegen es besonders in asiatischenLändern als Rauschmittel verwendet wird.

Indikationen

Opium kann als Opiumtinktur zur Behandlung vonschweren Schmerzen, Steinkoliken und Spasmen imAbdomen sowie zur Behandlung schwerer, spasti-scher Durchfälle eingesetzt werden, jedoch sollte sieerst dann eingesetzt werden, wenn eine andere Thera-pie versagt und anhaltender Tenesmus bestehen. DieAnwendung ist bei Peritonitis und Appendizitis zuvermeiden.


Die Nebenwirkungen sind ähnlich denen des Mor-phin. Die gefährlichste, zentralnervös vermittelte Ne-benwirkung von Opium ist die Atemdepression durchInhibition des Atemzentrums im Hirnstamm. Dieseskann sich vor allem bei rascher starker Dosierung le-bensgefährlich auswirken. Opium erhöht die Kontrak-tion des Pylorussphinkters und hemmt die Peristaltiksowie verringert die Magensaft- und Schweißdrüsen-sekretion. Folgen sind verzögerte Magenentleerung,Übelkeit und Erbrechen, Obstipation und trockeneHaut. Bei wiederholter Zufuhr entwickelt sich Tole-ranz gegenüber den analgetischen und euphorisieren-den Wirkungen. Zu den körperlichen Langzeitfolgendes Missbrauchs gehören Appetitlosigkeit und da-durch Gewichtsverlust bis zur Abmagerung und völ-ligen Entkräftung sowie Kreislaufstörung und Mus-kelschmerzen. Bei Überdosierung droht akute Atem-lähmung mit Todesfolge. Psychische Auswirkungensind Abhängigkeit, Antriebsschwäche, Depressionen,häufig starke Persönlichkeitsveränderungeneinherge-hend mit Apathie.

Wechselwirkungen

Arzneistoffe, die dämpfend auf das Gehirn wirken,wie Alkohol, Barbiturate und Benzodiazepine sowieandere opioide Schmerzmittel verstärken die Wir-kung, aber auch die Nebenwirkungen.



2–22

2.1 Analgetika

Kontraindikationen

Keine Anwendung von Opium soll erfolgen beiAbhängigkeiten von anderen Opioiden oder Suchtfördernden Substanzen. Bei gestörter Atemfunktion,Zuständen mit erhöhtem Hirndruck und Bewusst-seinsstörungen darf Opium ebenfalls nicht gegebenwerden. Keine Anwendung bei Darmerkrankungendurch Entzündungsprozesse oder durch einen Ileussowie bei Peritonitis und Appendizitis. Bei einerVergrößerung der Prostata, die mit vermehrter Rest-harnbildung einhergeht, und bei Krämpfen der ablei-tenden Harnwege soll ebenfalls keine Anwendung er-folgen. Weitere Kontraindikationen sind Gallenwegs-erkrankungen, Myxödem, Entzündungen der Bauch-speicheldrüse und erhöhte zentrale Krampfbereit-schaft.

Dosierung

Mittl. ED 5–20 Trpf. (1 g Tct. � 20 Trpf. �10 mgMorphin)Opiumtinktur, maximale ED 1,5 g,maximale TD 5,0 g.

Kommentar

In Deutschland ist gegenwärtig Opium nur noch zurBehandlung chronischen Durchfalls verschreibungs-fähig.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

Opiumtinktur ist rezepturmäßig in jeder Apothekeerhältlich.

Oxycodon

Oxycodon, 4,5’-Epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan-6-on, Schmp. 218–220℃, wirdpartialsynthetisch aus Thebain gewonnen. Es wurdelange Zeit in Deutschland nicht genutzt. Nachdem essich jedoch, besonders in den USA, als wirkungsvolleund zugleich nebenwirkungsarme Alternative zuMorphin bei der Behandlung von chronischenSchmerzen bewährt hat, wird es seit 1998 auchin Deutschland als Oxycodonhydrochlorid, Schmp.270–272 ℃ (Zers.), peroral genutzt.

Wirkungen

Oxycodon ist ein Opioidrezeptoragonist (μ- und›-Affinität) mit starken analgetischen Wirkungen

OCH3

O

N

Oxycodon

O

H3C

OH

ähnlich wie Morphin, allerdings ist seine Wirkungauf das Atemzentrum stärker und auf den Magen-Darm-Bereich geringer als die des Morphin. Seineanalgetische Potenz ist etwa 2-mal stärker als die desMorphin. Oxycodon wirkt auch dämpfend auf dasHustenzentrum.

Pharmakokinetik

Oxycodon wird nach peroraler Gabe gut und schnellresorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 66(–80)%. Der Wirkungseintritt erfolgt nach ca. 1 h. Ma-ximale Plasmakonzentrationen treten nach 1–1,5 hauf, bei Retardtabletten nach 3 h. Die Wirkungsdauerkann bis zu 6 h, bei Einsatz von Retardzubereitungenbis zu 12 h erreichen. Oxycodon wird in Darm undLeber zu Noroxycodon, Oxymorphon und mehrerenGlucuronidkonjugaten metabolisiert und mit seinenMetaboliten renal und mit den Faeces ausgeschieden.Die Halbwertszeit beträgt 2–5(4–6) h.

IndikationenOxycodon wird bei starken bis sehr starken Schmer-zen (Stufe III im WHO-Stufenschema) eingesetzt. Eshat sich auch bei Arthrose-, Kopf- und Zahnschmer-zen bewährt.Seit Mai 2014 ist die retardierte Kombination vonOxycodon und Naloxon zugelassen zur Second-line-Behandlung des schweren bis sehr schweren Restless-legs-Syndroms.

Unerwünschte WirkungenEs besteht die Gefahr einer Abhängigkeit. Die An-wendung von Oxycodon kann zu Sedierung, Eu-phorie, Wahrnehmungsstörungen, erhöhter zentralerKrampfbereitschaft und Atemdepression führen. Eskommt zu einem erhöhten Tonus der glatten Mus-kulatur. Dadurch entsteht häufig eine Obstipation,die bei längerer Anwendung meist mit Abführmit-teln behandelt werden muss. Zusätzlich kann es zuKrämpfen der Muskulatur in den Gallenwegen undder Bauchspeicheldrüse kommen. Außerdem kannOxycodon eine harnverhaltende Wirkung auslösen.



2–23

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme mit Alkohol, ande-ren opioiden Schmerzmitteln, Neuroleptika, Antide-pressiva wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern, Mitteln zur Behandlung der Parkinson-krankheit, Antihistaminika, Mitteln gegen Übelkeitund Erbrechen sowie Beruhigungs- und Schlafmit-teln kann die Nebenwirkungen von Oxycodon ver-stärken. Cimetidin kann den Abbau von Oxycodonhemmen und erhöht damit dessen Nebenwirkun-gen.

Kontraindikationen

Keine Anwendung von Oxycodon soll erfolgen beiAbhängigkeiten von anderen Opioiden oder Suchtfördernden Substanzen. Bei gestörter Atemfunktion,Zuständen mit erhöhtem Hirndruck und Bewusst-seinsstörungen darf Oxycodon ebenfalls nicht gege-ben werden. Keine Anwendung bei Darmerkrankun-gen durch Entzündungsprozesse oder durch einenIleus. Bei einer Prostatavergrößerung, die mit ver-mehrter Restharnbildung einhergeht, und bei Krämp-fen der ableitenden Harnwege soll es ebenfallsnicht angewendet werden. Weitere Kontraindikatio-nen sind Gallenwegserkrankungen, Myxödem undEntzündungen der Bauchspeicheldrüse und erhöhtezentrale Krampfbereitschaft. Oxycodon soll mangelsErfahrung nicht bei Schwangeren und Stillenden an-gewendet werden. Kinder < 12 J. sollen Oxycodonebenfalls nicht erhalten.

Dosierung

Initial 10 mg als Retardtabl. alle 12 h, nach 1–2 d auftgl. 2-mal 20 mg erhöhen. Weitere Dosisanpassungmit einem Drittel der TD. Die retardierte Kombina-tion aus Oxycodon und Naloxon ist für die peroraleAnwendung bestimmt. Die Anfangsdosis für nicht-opioid-gewöhnte Patienten beträgt 10/5 mg Oxyco-don/Naloxon alle 12 h.Hinweis: Die Tabletten werden bei Missbrauch zer-rieben, wobei die Retardierung unwirksam und dergesamte Inhalt der Tabletten sofort wirksam wird,sodass eine tödliche Überdosierung resultieren kann.Auf Veranlassung der FDA hat der US-amerikanischeHersteller im Juli 2001 die stärkste mögliche War-nung („black box warning“) der Poduktinformationbeigefügt.

Kommentar

Oxycodon hat ein starkes Suchtpotenzial und ver-ändert nachweislich die Gehirnphysiologie. Zur Be-handlung von Tumorschmerzen liegen keine ausrei-

chenden Daten vor. Die Fixkombination aus retardier-tem Oxycodon und retardiertem Naloxon wurde 2006im Fast-Track-Verfahren in Deutschland zugelassen.Sie wird allerdings nicht zur Behandlung von starkenSchmerzen empfohlen. Oxycodon darf wegen derVerstärkung schwerer Nebenwirkungen nicht zusam-men mit einem alkoholischen Getränk eingenommenwerden (siehe Wechselwirkungen).Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

Oxycodon-HCl AbZ (AbZ-Pharma), Retardtbl.Oxycodon-HCl Aristo® (Aristo Pharma), Retardtbl.Oxycodon-HCl AWD (AWD-pharma), Retardtbl.Oxycodon-HCl beta (betapharm), Retardtbl.Oxycodon-HCl-CT (CT Arzneimittel), Retardtbl.Oxycodon-HCl duro (Mylan dura), Retardtbl.Oxycodon-HCl HEXAL® (HEXAL), Retardtbl.Oxycodon-HCl-ratiopharm® (ratiopharm), Retard-

tbl.Oxycodon-HCl Sandoz® (Sandoz), Retardtbl.Oxycodon-HCl STADA® (STADA Arzneimittel),

Retardtbl.Oxycodon-HCl Winthrop (Winthrop), Retardtbl.Oxycodonhydrochlorid 1A Pharma (1A Pharma),

Retardtbl.Oxycodonhydrochlorid-Actavis (Actavis), Kps.Oxycodonhydrochlorid-CT (CT-Arzneimittel), Re-

tardtbl.Oxycodonhydrochlorid Hennig (Hennig), Retard-

tbl.Oxycodonhydrochlorid Heumann (Heumann Phar-

ma), Retardtbl.OXYGESIC® (Mundipharma), Retardtbl., Kps., Inj.-

Lsg.OXYGESIC® Dispersa (Mundipharma), Schmelz-

tbl.


TARGIN® (Mundipharma), Oxycodon, Naloxon Re-tardtbl.

Pentazocin

Pentazocin Ph.Eur., (2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-He-xahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol, Schmp. 145–147 ℃,gehört zur Gruppe der Benzomorphane mit einerstark reduzierte Morphinstruktur. Es handelt sichum eine basische Substanz, die als wasserlösliches



2–24

2.1 Analgetika

Hydrochlorid, Pentazocinhydrochlorid Ph.Eur.,Schmp. 218 bzw. 254 ℃, oder als Pentazocinlactatperoral und parenteral angewendet wird.

H CH3

NCH3

CH3

CH3

Pentazocin

Wirkungen

Pentazocin ist ein partieller Agonist und wirkt vor-wiegend als ›-Rezeptoragonist und gleichzeitig alsschwacher μ-Rezeptorantagonist. Bei parenteralerApplikation zeigt Pentazocin etwa ein Drittel desanalgetischen Effekts von Morphin, jedoch einenzweimal stärkeren Effekt als Pethidin. Zentrale Wir-kungen sind wie bei den übrigen Stoffen dieser Grup-pe Sedierung, Atemdepression und Erbrechen. Diespastisch-obstierende Wirkung ist deutlich geringerals die von Morphin. Pentazocin zeigt parallel mor-phinantagonistische Eigenschaften; es ruft daher beimit Morphin oder morphinartigen Stoffen behandel-ten Patienten Entzugssymptome hervor. Die Gefahrder Entwicklung einer Abhängigkeit scheint etwasgeringer als nach Morphin zu sein.

Pharmakokinetik

Pentazocin wird nach peroraler Gabe resorbiert, auf-grund des hohen First-pass-Effektes beträgt die Bio-verfügbarkeit nur ca. 18 %. Bei i.v.-/i.m.-, s.c.-Gabeerfolgt der Wirkungseintritt nach 2–3/10–20 min, beiperoraler Gabe nach 15–30 min. Maximale Plasma-konzentrationen findet man bei i.m.-, s.c.-Gabe nach15–60 min, bei peroraler Gabe nach 1–3 h. Die Wir-kung hält nach i.v.-Injektion > 2 h, bei peroraler Gabe4–5 h an. Die Plasmaeiweißbindung beträgt 50–75 %.Nach Metabolisierung in der Leber erfolgt die Aus-scheidung vorwiegend renal mit einer Halbwertszeitvon 2–3 h.

Indikationen

Pentazocin wird gegen mittelschwere bis schwereSchmerzen eingesetzt (Stufe III im WHO Stufensche-ma).

Unerwünschte WirkungenDiese entsprechen qualitativ denen des Morphin undseiner Derivate, wobei jedoch z.T. quantitative Un-terschiede auftreten. Eine Hemmung des Atemzen-trums führt nach hohen Dosen zu Atemlähmungund Tod (Antidote, Kap. 7). Bei Pentazocin werdenBlutdrucksenkung mit orthostatischen Beschwerden,Übelkeit, Erbrechen und Sedation weniger beobach-tet als bei anderen Stoffen dieser Gruppe. Besondersnach höheren Dosen treten Halluzinationen, Dys-phorie, Angst und Verwirrtheitszustände auf. Fastregelmäßig kommt es zu spastischer Obstipation, To-nuserhöhung der Schließmuskeln des Magens, derHarnblase (Harnverhaltung), der Gallen- und Pan-kreasgänge. Auch wenn bei Koliken der Schmerzunterdrückt wird, kann die Spastik verstärkt sein.Nach längerer Anwendung kann es zu Störungen derLibido und/oder Potenz kommen. Auch Veränderun-gen der Lymphozytenfunktion (geschwächte Immu-nabwehr) können auftreten. Gelegentlich sind auchHauterscheinungen mit Juckreiz und Exanthemen be-schrieben worden. Bei Pentazocin besteht die Gefahrder Entwicklung einer physischen und psychischenAbhängigkeit, allerdings scheint sie etwas geringerals bei den übrigen Stoffen zu sein. Ein plötzlichesAbsetzen oder Unterbrechen der Behandlung führt zuEntzugserscheinungen. Mit verstärkter Sedierung istzu rechnen bei gleichzeitiger Gabe anderer zentral-dämpfender Arzneistoffe oder Alkohol.

WechselwirkungenWirkstoffe, die auf das Gehirn eine dämpfende Wir-kung ausüben, wie Barbiturate und Benzodiazepinesowie andere opioide Schmerzmittel verstärken dieWirkung von Pentazocin.

KontraindikationenKontraindikationen sind Abhängigkeiten von ande-ren Opioiden oder Sucht fördernden Substanzen.Bei gestörter Atemfunktion, Zuständen mit erhöh-tem Hirndruck und Bewusstseinsstörungen darf Pen-tazocin nicht gegeben werden. Keine Anwendungbei Darmerkrankungen durch Entzündungsprozesseoder durch einen Ileus. Bei einer Prostatavergröße-rung, die mit vermehrter Restharnbildung einhergeht,und bei Krämpfen der ableitendenHarnwege soll Pen-tazocin nicht angewendet werden. Weitere Kontrain-dikationen sind Gallenwegserkrankungen, Myxödemund Entzündungen der Bauchspeicheldrüse sowie er-höhte zentrale Krampfbereitschaft. Bei Schwangerensoll Pentazocin nur in Ausnahmefällen gegeben wer-den. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einemHerzinfarkt darf Pentazocin wegen seiner Wirkung



2–25

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


auf das Herz-Kreislaufsystem mit Steigerung vonBlutdruck und Herzfrequenz sowie bei entzündlichenLebererkrankungen und schwere Nierenfunktionsstö-rungen nicht gegeben werden. Keine Anwendung beiPatienten, die mit MAO-Hemmern behandelt werdenoder die bereits hohe Dosen von Opioiden erhaltenhaben.In der Geburtshilfe hat sich Pentazocin neben Tilidindurchsetzen können, allerdings muss bei Neugebore-nen mit einer herabgesetztenAtemfunktion gerechnetwerden. Für die Behandlung von stillenden Mütternist Pentazocin wegen mangelnder Erfahrung nichtgeeignet.

Dosierung30 mg langsam als i.v.- oder i.m.-Injektion oder per-oral bzw. rektal 50 mg alle 3–4 h. TD 360 mg paren-teral.

KommentarPentazocin kann bei Galle- und Nierenkoliken wegender Tonussteigerung der glatten Muskulatur nur be-schränkt angewandt werden. Ebenso sollte es auchbei Herzinfarkt nicht verwendet werden.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

HandelspräparateFortral® (Sanofi-Synthelabo), Kps., Supp., Inj.-Lsg.

(Nicht mehr verkehrsfähig ab 1. Januar 2009 wegenErlöschen der fiktiven Zulassung)

Pethidin

Bei Pethidin, Ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidin-4-carboxylat, handelt es sich um eine basischeSubstanz, die als wasserlösliches Hydrochlorid,Pethidinhydrochlorid Ph.Eur., Schmp. 186–189 ℃,peroral und parenteral angewendet wird.

N

O

OCH3

CH3

Pethidin

Wirkungen

Pethidin ist ein stark wirksames Analgetikum mitähnlichen aber nicht identischen Eigenschaften wieMorphin, da es ebenfalls ein Agonist am �-Rezeptorist. Sedation, Atemdepression und Euphorie treten inanalgetisch äquipotenten Dosen wie bei Morphin auf.Pethidin bildet den aktiven Metaboliten Norpethidin,welcher im Körper kumulieren und Krampfanfälleauslösen kann. Es eignet sich daher nur als Analgeti-kum bei akuten Schmerzen, nicht zur Dauertherapie.Im Gegensatz zu Morphin stimuliert Pethidin leichtdie Wehentätigkeit.

Pharmakokinetik

Pethidin zeigt infolge eines ausgeprägten First-pass-Effektes eine Bioverfügbarkeit von etwa 50 %. DerWirkungseintritt erfolgt 15 min nach peroraler Gabe.1–2 h nach peroraler Gabe findet man maximale Plas-makonzentrationen, und die Wirkung hält etwa 2–4 h an. Die Plasmaeiweißbindung liegt bei 50 %, diePlasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 3–6 h, undnach Metabolisierung in der Leber erfolgt die Aus-scheidung vorwiegend renal. Ein geringer Teil wirdzu Norpethidin demethyliert, das konvulsiv wirkt undeine Halbwertszeit von 15–20 h hat und bei hohenDosen Tremor, Muskelzuckungen und Krämpfe aus-lösen kann.

Indikationen

Pethidin dient zur Behandlung schwerer Schmerzen.


Die Nebenwirkungen entsprechen qualitativ denendes Morphin und seiner Derivate, wobei jedoch z.T.quantitative Unterschiede auftreten. Pethidin wirktweniger dämpfend auf das Hustenzentrum und führtauch in weniger Fällen zur Obstipation.Eine Hemmung des Atemzentrums führt nach ho-hen Dosen zu Atemlähmung und Tod (Antidote,Kap. 7). Häufig werden eine leichte Blutdrucksen-kung mit orthostatischen Beschwerden sowie Übel-keit, Erbrechen und Sedation beobachtet. Fast re-gelmäßig kommt es zu spastischer Obstipation, To-nuserhöhung der Schließmuskeln des Magens, derHarnblase (Harnverhaltung), der Gallen- und Pan-kreasgänge. Auch wenn bei Koliken der Schmerzunterdrückt wird, kann die Spastik verstärkt sein.Nach längerer Anwendung kann es zu Störungender Libido und/oder Potenz kommen. Auch Ver-änderungen der Lymphozytenfunktion (geschwächteImmunabwehr) können auftreten. Gelegentlich sind



2–26

2.1 Analgetika

auch Hauterscheinungen mit Juckreiz und Exanthe-men beschrieben worden. Weitere Nebenwirkungenvon Pethidin sind Sehstörungen, Appetitlosigkeit,Geschmacksveränderungenund verminderterSexual-trieb. Außerdem kann die Anwendung zu Überemp-findlichkeitsreaktionen, Schwächeanfällen bis zumOhnmachtsanfall und zu Herzversagen führen. Inseltenen Fällen kann bei vorbelasteten Patienten einAsthmaanfall ausgelöst werden. Ein plötzliches Ab-setzen oder Unterbrechen der Behandlung führt zuEntzugserscheinungen. Mit verstärkter Sedierung istzu rechnen bei gleichzeitiger Gabe anderer zentral-dämpfender Arzneistoffe oder Alkohol.Hinweis: Bei Pethidin gilt die Gefahr der Entwick-lung einer physischen und psychischen Abhängigkeitals besonders ausgeprägt.

Wechselwirkungen

Pethidin darf nicht gleichzeitig oder bis 14 d nacheiner Therapie mit MAO-Hemmern verabreicht wer-den, da lebensbedrohliche Wechselwirkungen imZNS sowie auf Atmungs- und Kreislauffunktionenbeobachtet wurden. Wirkstoffe, die auf das Gehirn ei-ne dämpfende Wirkung ausüben, wie Barbiturate undBenzodiazepine sowie andere opioide Schmerzmittelverstärken die Wirkung von Pethidin. Die gleich-zeitige Anwendung mit oralen Kontrazeptiva ist zuvermeiden, da der Abbau von Pethidin gehemmt wird.Bei Kombination mit Rifampicin, Phenytoin und Di-gitoxin kann es zur Wirkungsverstärkung und Kumu-lation kommen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwen-dung mit Anticholinergikageboten. Wirkungsverstär-kung und paralytischer Ileus sind möglich.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind Abhängigkeiten von ande-ren Opioiden oder Sucht fördernden Substanzen.Bei gestörter Atemfunktion, Zuständen mit erhöhtemHirndruck und Bewusstseinsstörungen darf Pethidinnicht gegeben werden. Keine Anwendung bei Dar-merkrankungen durch Entzündungsprozesse oderdurch einen Ileus. Bei einer Prostatavergrößerung,die mit vermehrter Restharnbildung einhergeht, undbei Krämpfen der ableitenden Harnwege soll Pethidinnicht angewendet werden. Weitere Kontraindikatio-nen sind Gallenwegserkrankungen, Myxödem undEntzündungen der Bauchspeicheldrüse sowie erhöh-te zentrale Krampfbereitschaft. Bei Schwangeren sollPethidin nur in Ausnahmefällen angewendet werden.Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einem Herz-infarkt darf Pethidin wegen seiner Wirkung auf dasHerz-Kreislaufsystem mit Steigerung von Blutdruckund Herzfrequenz sowie bei entzündlichen Leberer-

krankungen und schweren Nierenfunktionsstörungennicht gegeben werden. Bei der Behandlung von Stil-lenden gilt Pethidin als ein Mittel der Wahl.

Dosierung

25–150 mg als s.c.-, i.m.-, i.v.-Injektion (langsam),peroral alle 3–4 h, maximale TD 500 mg.

Kommentar

Pethidin bewirkt nur eine geringe Tonussteigerungder glatten Muskulatur. Da diese jedoch deutlichgeringer ist als die von Morphin, sollte bei der In-dikation Galle- und Nierenkoliken Pethidin oder dieKombination von Levomethadon mit dem Spasmoly-tikum Fenpipramid angewendet werden.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

Dolantin® (Sanofi-Aventis), Trpf., Supp., Inj.-Lsg.Pethidin-hameln (hameln plus), Inj.-Lsg.

Piritramid

Piritramid, 10-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-1,40-bi-piperidin-40-carboxamid, Schmp. 149–150 ℃, zeigtstrukturelle Verwandtschaft mit Levomethadon. Eshandelt es sich um eine basische Substanz, die alswasserlösliches Salz, Piritramid-(RR)-tartrat, paren-teral angewendet wird.

CN

NN

H2N

O

Piritramid

Wirkungen

Piritramid ist ein stark wirkendes Opioidanalgetikummit ähnlichen Eigenschaften wie Morphin. Es ist einreiner μ-Rezeptoragonist und wirkt etwas schwächerjedoch länger als Morphin. Die analgetische Potenzbeträgt ca. 0,7, d. h. 15–20 mg Piritramid entspre-chen ca. 10–15 mg Morphin.



2–27

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Pharmakokinetik

Nach i.v.-Injektion setzt die Wirkung innerhalb vonwenigen Minuten ein, nach i.m.-Injektion in etwa15 min. Die schmerzstillende Wirkung hält etwa 6 han. Die Substanz wird nach Metabolisierung vorwie-gend mit den Faeces ausgeschieden. Die Halbwerts-zeit beträgt 4–10 h.

Indikationen

Piritramid ist geeignet zur Behandlung starkerSchmerzen. Es wird zur Behandlung postoperativerSchmerzen, auch Tumorschmerzen, eingesetzt.Hinweis: Piritramid kann bei Gallen- und Nierenko-liken wegen der Tonussteigerung der glatten Musku-latur nur beschränkt angewandt werden.


Piritramid wirkt im Vergleich zum Morphium stärkersedierend und ähnlich stark atemdepressiv. Jedochtreten im Vergleich zum Morphin seltener Übelkeit,Erbrechen und Obstipation auf. Es kann zu geringfü-giger Bradykardie mit orthostatischer Dyregulationkommen. Bei rascher intravenöser Injektion kanneine Hypotonie entstehen. Weitere mögliche Neben-wirkungen sind Obstipation, Bronchospasmus undHarnverhalt. Koliken können durch Piritramid ver-stärkt werden.

Wechselwirkungen

Bei der Behandlung von schweren, chronischenSchmerzen tritt durch gleichzeitige Verabreichungvon Neuroleptika (z.B. Haloperidol 3-mal täglich0,5–1 mg peroral für Erwachsene) nicht nur eineSteigerung der schmerzstillenden Wirkung von Pi-ritramid, sondern gleichzeitig auch eine günstigeWirkung auf Übelkeit und Erbrechen sowie auf denpsychischen Zustand des Patienten ein.Piritramid darf nicht gleichzeitig oder bis 14 d nacheiner Therapie mit MAO-Hemmern verabreicht wer-den, da lebensbedrohliche Wechselwirkungen imZNS sowie auf Atmungs- und Kreislauffunktionenbeobachtet wurden. Wirkstoffe, die auf das Gehirneine dämpfende Wirkung ausüben, wie Barbiturateund Benzodiazepine sowie andere opioide Schmerz-mittel verstärken die Wirkung von Piritramid. DurchPiritramid kann die Wirkung des MuskelrelaxansPancuronium verstärkt werden.

Kontraindikationen

Kontraindikationen sind Abhängigkeiten von ande-ren Opioiden oder Sucht fördernden Substanzen.

Bei gestörter Atemfunktion, Zuständen mit erhöh-tem Hirndruck und Bewusstseinsstörungen darf Pi-ritramid nicht gegeben werden. Keine Anwendungbei Darmerkrankungen durch Entzündungsprozesseoder durch einen Ileus. Bei einer Prostatavergröße-rung, die mit vermehrter Restharnbildung einhergehtund bei Krämpfen der ableitenden Harnwege soll Pi-ritramid nicht angewendet werden. Weitere Kontrain-dikationen sind Gallenwegserkrankungen, Myxödemund Entzündungen der Bauchspeicheldrüse sowieerhöhte zentrale Krampfbereitschaft. Bei schwange-ren Frauen soll Piritramid nur in Ausnahmefällenangewendet werden. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankun-gen oder Herzinfarkt darf Piritramid wegen seinerWirkung auf das Herz-Kreislaufsystem mit Steige-rung von Blutdruck und Herzfrequenz sowie beientzündlichenLebererkrankungenund schweren Nie-renfunktionsstörungen nicht gegeben werden. KeineAnwendung bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck.Bei Kindern < 1 J. sollte Piritramid nicht angewendetwerden. Für die Schmerzbehandlung von schwange-ren Frauen und stillenden Müttern sollte auf Morphinausgewichen werden, weil hierfür mehr Erfahrungenvorliegen.

Dosierung

15–30 mg als i.m.- oder s.c.-Injektion, 7,5–22,5mgals langsame i.v.-Injektion als ED alle 6–8 h wieder-holen. Bei schwersten chronischen Schmerzen bis zueiner Höchstmenge von 6000 mg/30 d, maximale TD600 mg.

Kommentar

Die atemdepressive Wirkung ist mit der wirkungs-äquivalenten Dosis Morphin vergleichbar und durchNaloxon vollständig reversibel.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

Dipidolor® (Janssen-Cilag), Inj.-Lsg.Piritramid-hameln (hameln pharma plus), Inj.-Lsg.

Remifentanil

Remifentanil, Methyl 4-(methoxycarbonyl)-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]piperidin-1-propanoat, isteine Substanz, die als wasserlösliches Hydrochloridparenteral eingesetzt wird.



2–28

2.1 Analgetika

Wirkungen

Remifentanil wirkt als selektiver Agonist am�-Opioidrezeptor mit einer relativen Potenz von200 zur Referenzsubstanz Morphin. Es ruft dietypischen Opioidwirkungen wie Analgesie, Miosis,Euphorie und Atemdepression hervor. Remifentanylunterscheidet sich von anderen stark wirksamenAnalgetika vorwiegend durch den sehr raschenWirkungseintritt und die sehr kurze Wirkungsdauer,d.h. besonders in den pharmakokinetischen Daten.

Pharmakokinetik

Plasmakonzentrationen von Remifentanil sind nachInjektion der Dosis proportional. Die Eiweißbindungbeträgt etwa 70 %. Die effektive Halbwertszeit liegtzwischen 3 und 20 min. Die mittlere Clearance (beiGesunden) wurde zu 40 ml/kg/min bestimmt. DieWirkung setzt sofort ein und klingt bereits 5–10 minnach Absetzen ab. Remifentanyl wird auf Grundseiner Esterstruktur durch unspezifische Blut- undGewebsesterasen schnell zur nahezu unwirksamenCarbonsäure metabolisiert, die mit einer Halbwerts-zeit von 2 h renal eliminiert wird.

Indikationen

Remifentanil ist das erste Kurzanalgetikum, das alsZusatz bei Allgemeinanaesthesien geeignet ist, auchzur Herzchirurgie sowie bei Kindern ab 1 Jahr.Hinweis: Remifentanil darf nur von Personen einge-setzt werden, die speziell im Gebrauch von Anästhe-tika geschult sind und die die Erkennung und Be-handlung der möglichen Nebenwirkungen potenterOpioide, einschließlich der kardiopulmonalen Reani-mation, beherrschen.


Häufig treten Muskelrigidität, Erbrechen und Übel-keit auf. Deutliche Blutdruck- und Herzfrequenzab-fälle sind beschrieben worden. Als seltener bzw. aufEinzelfälle beschränkt werden akute Atemdepressionund Atemstillstand, Bradykardie, Frösteln, Hypoxie,Verstopfung und Sedierung sowie anaphylaktische

Reaktionen bisher beschrieben. Deutliche Blutdruck-und Herzfrequenzabfälle sind ebenfalls beschriebenworden.

Wechselwirkungen

Remifentanil verstärkt die Wirkungen zentraldämp-fender Pharmaka, insbesondere die Atemdepressi-on. Eine Verstärkung der Wirkung von Remifentanildurch CYP3A4-Inhibitoren wie z.B., Erythromycin,Itraconazol, Ketoconazol, Diltiazem, Cimetidin undRitonavir muss berücksichtigt werden. MAO-Hem-mer müssen wegen potentiell toxischer Interaktion14 d vorher abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Als alleiniges Mittel zur Einleitung der Anästhesiedarf Remifentanil nicht eingesetzt werden. Epidura-le und intrathekale Applikation soll nicht erfolgen.Wie andere zentral wirksame Analgetika soll auchRemifentanil in der Schwangerschaft, besonders im1. Trimenon, nur in begründeten Ausnahmefälleneingesetzt werden. Eine Anwendung während derGeburt wird nicht empfohlen. Falls eine Anwendungwährend der Stillzeit erforderlich wird, so ist dasStillen für mindestens 24 h nach der Anwendung zuunterbrechen.

Dosierung

Initialdosis 1 μg/kg KGW langsam über mindestens30 sec; die Repetitionsdosis bzw. Erhaltungsdosis alsInfusion muss unbedingt dem Alter des Patientenangepasst werden (siehe ausführliche Angaben desHerstellers).

Kommentar

Remifentanil wird vor allem im Rahmen der tota-len intravenösen Anästhesie (TIVA) eingesetzt, oftin Kombination mit Propofol. Aufgrund der kurzenHalbwertzeit wird Remifentanil meist kontinuierlichz. B. über eine Spritzenpumpe zugeführt. Es kommtdaher auch kaum zur Kumulation im Fettgewebe.Diese sehr gute Steuerbarkeit hat zu einer weitenVerbreitung, speziell in der ambulanten Anästhesie,beigetragen.

Handelspräparate

Remifentanil-Actavis (Actavis Deutschland), Plv.für Inj.-/Inf.-Lsg.-Konz.

Remifentanil B.Braun (B.Braun), Plv. für Inj.-/Inf.-Lsg.-Konz.



2–29

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Remifentanil-hameln (Hameln Pharma), Plv. fürInj.-/Inf.-Lsg.-Konz.Remifentanil HEXAL (HEXAL), Plv. für Inj.-/Inf.-

Lsg.-Konz.Remifentanil Kabi (Fresenius Kabi), Plv. für

Inj.-/Inf.-Lsg.-Konz.Remifentanil Teva® (Teva), Plv. für Inj.-/Inf.-

Lsg.-Konz.Ultiva® (GlaxoSmithKline), Plv. für Inj.-/Inf.-

Lsg.-Konz.Hinweis: Remifentanil ist in Anlage III zu § 1 BtMG(verkehrsfähige und verschreibungsfähige Stoffe) ge-listet und darf nur für den Praxis- bzw. Stationsbedarfverschrieben werden.

Sufentanil

Sufentanil, N-{4-(Methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)-ethyl]-4-piperidyl}propionanilid, eine kristallineSubstanz, Schmp. 97 ℃, ist ein Strukturanalogondes Alfentanil und des Fentanyl und untersteht wieletztere der BtmVV. Es wird in Form des Dihy-drogencitrats, Sufentanil Citrate, als wasserlöslicheZubereitung in Injektionslösungen verwendet.

Wirkungen

Als Opioid mit rein agonistischer Wirkung bindetSufentanil mit hoher Affinität an μ-Opioidrezeptoren,jedoch auch an ›-Rezeptoren und führt so zu den typi-schen Opioidwirkungen wie Analgesie, Atemdepres-sion, Euphorie und Miosis. Es ist eine sehr potenteSubstanz mit der 10-fachen Wirkstärke von Fentanylund der 1000-fachen Wirkstärke von Morphin. Diegut lipidlösliche Substanz wird als Anästhetikum undAnalgetikum genutzt, wobei sie in der anästhetischenWirkung Fentanyl übertrifft. Die Wirkung setzt nachintravenöser Injektion schnell ein und hält wenigerlange an. Sufentanil hat sich besonders in der großenChirurgie bewährt (Herzoperationen, Bypass usw.)sowie zur Prämedikation.

Pharmakokinetik

Nach i.v.-Injektion verteilt sich Sufentanil auf Grundseiner Lipophilie rasch in fetthaltigen Geweben. Eswird eine Drei-Kompartment-Kinetik angenommenmit einer Verteilungsphase (t1/2 etwa 1,4 min), ei-ner Rückverteilung mit einer Halbwertszeit von ca.17 min und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa2,7 h. Besonders der letzte Wert ist stark vom Zustanddes Patienten abhängig. So wurden Werte von 4, 10und sogar 12 h in der Literatur berichtet. Die Wirk-dauer beträgt ca. 30 min. Die Plasmaeiweißbindungist hoch, > 90 %, die Metabolisierung, N-Dealkylie-rung und O-Demethylierung, erfolgt überwiegend inder Leber, die Ausscheidung mit dem Harn.

Indikationen

Sufentanil kann zur i.v.-Anästhesie bei allen Eingrif-fen, bei denen eine endotracheale Intubation und Be-atmung durchgeführt wird, eingesetzt werden, entwe-der als Komponente in Kombinationsnarkosen oderauch als Monoanästhetikum. Es kann weiter als anal-getisches Adjuvans zu epidural appliziertem Bupiva-cain während der Wehen und vaginalen Entbindungund bei postoperativen Schmerzen genutzt werden.I. v. appliziertes Sufentanil ist indiziert als Analgeti-kum während der Einleitung und/oder Aufrechterhal-tung von bilanzierten Allgemeinanästhesien bei Kin-dern >1 Monat. Epidurales Sufentanil ist indiziert fürdie postoperative Behandlung von Schmerzen nachallgemeinchirurgischen, thorakalen oder orthopädi-schen Eingriffen bei Kindern, die 1 J. und älter sind.


Diese entsprechen im Prinzip denjenigen der üb-rigen zentral wirksamen Analgetika (Kap. 2). Diewichtigsten sind: Sedierung, Atemdepression, die oftlänger anhält als die Analgesie, Bronchospasmus,Bradykardie, Hypotonie, Obstipation, Nausea, Erbre-chen, Miktionsbeschwerden und Miosis. Erbrechen,Übelkeit und Obstipation treten seltener auf als nachMorphin. Eine längere Anwendung kann zu physi-scher und/oder psychischer Abhängigkeit und Ent-zugssymptomen führen. Bei Anwendung im Rahmender Anästhesie oder Intensivmedizin ist diese Gefahrjedoch gering.

Wechselwirkungen

Sufentanil verstärkt die Wirkungen zentraldämpfen-der Pharmaka, insbesondere die Atemdepression. Ei-ne Verstärkung der Wirkung von Sufentanil durchCYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Erythromycin, Itraco-nazol, Ketoconazol, Diltiazem, Cimetidin oder Rito-



2–30

2.1 Analgetika

navir muss berücksichtigt werden. MAO-Hemmermüssen wegen potentiell toxischer Interaktion 14 dvorher abgesetzt werden.

Kontraindikationen

Sufentanil darf wie andere Opioide nicht eingesetztwerden bei allen Zuständen, bei denen eine Dämp-fung des Atemzentrums vermieden werden muss.Weiter soll es nicht bei akuten hepatischen Porphy-rien sowie bei Säuglingen gebraucht werden. Vor-sicht ist geboten bei erhöhter zerebraler Krampfbe-reitschaft, bei Phäochromozytom, Pankreatitis, Myx-ödem, bei obstruktiven und entzündlichen Darmer-krankungen, bei Gallenwegserkrankungen, Prosta-tahypertrophie, bei Zuständen mit erhöhtem Hirn-druck sowie bei Hypotension infolge Hypovolämie.Bei bereits bestehender Abhängigkeit von Opioidensollte nach Möglichkeit auf den Einsatz von Sufenta-nil verzichtet werden.

Dosierung

Die Dosierung hat sich individuell nach dem KGWund dem jeweiligen Zustand des Patienten zu richten.In Kombinationsnarkosen werden zur Einleitung 0,5–5 μg/kg KGW entweder als i.v.-Bolus oder als Infu-sion über 2–10 min empfohlen. Die Erhaltungsdosisbeträgt 0,15–0,7 μg/kg KGW. Als Monoanästheti-kum in der Kardio- und Neurochirurgie mit 100 %Sauerstoff werden zur Einleitung 8–30 μg/kg KGWals langsame i.v.-Injektion oder Kurzinfusion (2–10 min) gebraucht, die Erhaltungsdosis beträgt hier0,35–1,4 μg/kg KGW. Durch die große Variabilitätder pharmakokinetischen Parameter bei Neugebore-nen können keine verlässlichen Dosierungsempfeh-lungen für Neugeborene gegeben werden.

Kommentar

Sufentanil ist wegen der kurzen Wirkdauer und derMöglichkeit einer Antagonisierung durch Naloxongut steuerbar. Im Oktober 2012 wurde Sufentanil zurAnwendung in der Pädiatrie zugelassen und dement-sprechend die Fach- und Gebrauchsinformation geän-dert.

Handelspräparate

Sufenta®/-mite/-epidural (Janssen-Cilag), Inj.-Lsg.(nur AP)

Sufentanil-Actavis (Actavis Deutschland), Inj.-Lsg.Sufentanil-hameln (hameln plus), Inj.-Lsg.Sufentanil HEXAL® (HEXAL), Inj.-Lsg.Sufentanil-ratiopharm® (ratiopharm), Inj.-Lsg.

Hinweis: Sufentanil ist in Anlage III zu § 1 BtMG(verkehrsfähige und verschreibungsfähige Stoffe) ge-listet und darf nur für den Praxis- bzw. Stationsbedarfverschrieben werden.

Tapentadol

Tapentadol, 3-[(1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol, ist eine Substanz, die als Hy-drochlorid peroral angewendet wird.

Wirkungen

Tapentadol ist ein zentral wirksames Analgetikum,dessen Wirkung auf einem dualen Wege zu Standekommt. Es ist ein μ-Opioid-Rezeptor-Agonist, je-doch mit einer etwa 50-fach niedrigeren Affinitätzum μ-Rezeptor als Morphin, und ein Inhibitor derWiederaufnahme von Noradrenalin. Aufgrund dieserdualen Wirkung zeigt Tapentadol im Tierexperimentbeim Akutschmerz eine Wirkstärke, die etwa 25–50 % derjenigen von Morphin entspricht. ÄhnlicheErgebnisse wurden in chronischen Schmerzmodellenerhalten.

Pharmakokinetik

Tapentadol wird im Magen-Darm-Trakt gut und voll-ständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt 32 %.Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 75–90 min erreicht, Die Plasmaeiweißbindung beträgt20 %. In der Leber erfolgt Glucuronidierung undSulfatierung. Der Metabolit wird zu 95–99 % renalausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 h.

Indikationen

Tapentadol wird eingesetzt zur Behandlung von star-ken chronischen Schmerzen, die nur mit Opioidanal-getika angemessenbehandeltwerden können.Derzeit



2–31

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


(Dezember 2010) liegen nur begrenzte Informationenzur Behandlung von Tumorschmerzen vor.


Tapentadol weist die üblichen unerwünschten Wir-kungen der Opioide auf. Dazu zählen Übelkeit, Er-brechen, Obstipation, Dyspnoe, Müdigkeit, Hautaus-schlag und Beeinträchtigung des Reaktionsvermö-gens. Tapentadol besitzt ein Missbrauchs- und Ab-hängigkeitspotenzial.

Wechselwirkungen

Die gemeinsame Einnahme von Tapentadol undMAO-Hemmern oder Serotonin-Wiederaufnahme-hemmern kann zum starken Blutdruckanstieg führen.Die Einnahme mit Alkohol verstärkt den negativenEinfluss auf die Verkehrstüchtigkeit.

Kontraindikationen

Bei starken Beschwerden der Atmung darf Tapenta-dol nicht angewendetwerden. Vorsicht ist geboten beiPatienten mit Gallenwegserkrankung, Hirndruckstei-gerung, erhöhter Krampfbereitschaft und Leberfunk-tionsstörung sowie bei abhängigen und dialysepflich-tigen Patienten. Bei der Einnahme von Tapentadolwährend der Schwangerschaft wurden Embryotoxo-zität und verzögerte Entwicklung des Embryos be-obachtet. Tapentadol geht vermutlich in die Mutter-milch über. Während Schwangerschaft und Stillzeitsollte es daher nicht eingenommen werden.

Dosierung

Erw. initial peroral tgl 100 mg in zwei ED als Re-tardtablette. Dosissteigerung alle 3 d, TD von 500 mgsollte nicht überschritten werden. Alternativ kannalle 4–6 h eine schnell freisetzende Tbl. 50 mg ein-genommen werden, maximale TD beachten!

Kommentar

Die Affinität von Tapentadol zu den �-Opioidre-zeptoren (Ratte, Mensch) ist etwa 15- bis 20-fachhöher als die von Tramadol, hingegen um denFaktor 2,7 niedriger als die des pharmakologischaktiven Metabolits (+)-O-Desmethyltramadol. Aller-dings gibt es bisher keine randomisierten, kontrol-lierten Vergleichsstudien mit Tramadol oder anderenOpioiden.

Handelspräparate

Palexia® (Grünenthal), Retardtbl. (15. September2010)

Palexia® 50 mg (Grünenthal), Tbl. (schnell freiset-zend)

Yantil retard (MSD), Tbl.

Tilidin

Tilidin, (˙)-Ethyl (1RS,2SR)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylat, Sdp. 95,5–96 ℃ (1,33 Pa), wird als Hydrochlorid oder alsTilidinhydrochlorid-0,5-Wasser Ph.Eur., Schmp.125 ℃, verwendet. Die Substanz unterliegt derBtMVV. Meist wird es in fixer Kombination mitNaloxon zur peroralen Applikation genutzt. DieKombinationen mit schneller Wirkstofffreisetzungunterliegen ab 1. Januar 2013 der BtMV-Verordnung.

CO2C2H5

N(CH3)2

H

Tilidin

Wirkungen

Tilidin ist ein Prodrug mit nur relativ schwacherWirkung als Analgetikum. Erst durch Verstoffwech-selung in der Leber wird es zu den wesentlichpotenteren Metaboliten Nortilidin und Bisnortilidinmetabolisiert. Die Wirkungsstärke beträgt etwa einFünftel derjenigen von Morphin. Nortilidin bindet andie Opioidrezeptoren und löst damit die Wirkungender Opioide aus. Tilidin, bzw. Nortilidin unterschei-det sich von den anderen Opioiden dadurch, dassdie Substanz nicht dämpfend auf das Hustenzentrumwirkt und damit keine Unterdrückung des Husten-reizes auslöst. Neben der Schmerzlinderung wirktTilidin dämpfend auf das Atemzentrum und kann zurGewöhnung und der damit verbundenen Gefahr derAbhängigkeit führen.

Pharmakokinetik

Nach peroraler Gabe erfolgt schnelle und vollständi-ge Resorption aus dem Duodenum. Der analgetischeEffekt setzt nach 5–20 min ein, maximale Plasmakon-zentrationen findet man nach 30 min (Tilidin) bzw.



2–32

2.1 Analgetika

1 h (Nortilidin), die Plasmahalbwertszeit wurde mit3 h bestimmt, die Eiweißbindung beträgt 40–50 %,und die Wirkungsdauer wird mit 3–5 h angegeben.Die Substanz wird schnell metabolisiert, wobei durchN-Demethylierung mindestens 2 wirksame Metaboli-te, Nortilidin (Bioverfügbarkeit > 95 %, Plasmahalb-wertszeit bis 5 h) und Bisnortilidin, entstehen. Dieseentstehen nach peroraler Anwendung schneller (First-pass-Effekt > 90 %), weshalb Tilidin peroral appli-ziert wirksamer als nach parenteraler Anwendungsein soll. Die Eliminierung erfolgt zu 90 % renal undzu 10 % fäkal.Die Kombination Tilidin und Naloxon ist dadurchcharakterisiert, dass nach peroraler Gabe beide Sub-stanzen einem First-pass-Metabolismus unterliegen,bei dem Tilidin zu Nortilidin aktiviert und Naloxonweitestgehend inaktiviert wird. Bei missbräuchlicherÜberdosierung und parenteraler Anwendung ist Na-loxon ausreichend bioverfügbar und löst daher beiOpioidabhängigen Entzugssymptome aus. Im Gegen-satz zu dem Monopräparat kommt bei der Kombi-nation Abhängigkeit praktisch nicht vor. Bei leber-insuffizienten Patienten wirkt die Kombination nichtausreichend analgetisch, da weniger aktives Nortili-din gebildet wird und gleichzeitig weniger Naloxonabgebaut wird.

Indikationen

Tilidin kann bei starken und sehr starken akuten undchronischen Schmerzen eingesetzt werden.


Durch die Anwendung von Tilidin mit Naloxon kannes zu Schwindelgefühl und zu Veränderungen imAntrieb kommen mit der Folge einer Beruhigung.Der rasche Wirkungseintritt begünstigt Übelkeit undErbrechen. Im Gegensatz zu Morphin wirkt Tili-din im Allgemeinen weniger sedierend und wird inEinzelfällen sogar als leicht antriebssteigernd wahr-genommen. Bei körperlicher Belastung können sichdie Nebenwirkungen, besonders das Schwindelge-fühl, verstärken.

Wechselwirkungen

Die Wirkungen von Alkohol, Benzodiazepinen undTilidin verstärken sich gegenseitig. Dadurch wird dieGefahr eines Atemstillstands erhöht. Die Wirkstoff-kombination Tilidin und Naloxon sollte nicht mitanderen opioiden Schmerzmitteln kombiniert wer-den, da die Wirkungsstärke und die Nebenwirkungenaller verwendeten Wirkstoffe nur noch schwer einge-schätzt werden können. Diese Wirkstoffkombination

kann in Kombination mit Phenprocoumon die Blutge-rinnungszeit verlängern. Blutungen können vermehrtauftreten. Die Gerinnung sollte daher engmaschigkontrolliert werden.

Kontraindikationen

Leichte Schmerzen, Schwangerschaft, Stillzeit, Ge-burt, Migräne, Opiatabhängigkeit. Über die Anwen-dung bei Kindern und Säuglingen liegen keine Erfah-rungen vor. Bei Patienten mit vorgeschädigter Leberist die fixe Kombination Tilidin und Naloxon nicht zuempfehlen, bei Niereninsuffizienzen kann sie jedocheingesetzt werden.

Dosierung

Bis zu 6-mal tgl. 20–40 Trpf. oder 1–2 Kps., maxima-le TD 600 mg. Retardkps. initial 2-mal tgl. 100 mg bismaximal 2-mal tgl. 300 mg.

Kommentar

Um einer missbräuchlichen Anwendung als Rausch-mittel vorzubeugen, wird Tilidin in Fertigarzneimit-teln meist in fixer Kombination mit Naloxon ange-boten. Für die Behandlung chronischer Schmerzenist Tilidin in die Stufe II im WHO Stufenschemaeingeordnet.Hinweis: Maximale Höchstmengen nach BtMVV be-achten!

Handelspräparate

(Kombination von Tilidin-HCl mit Naloxon-HCl)

Hinweis: In Deutschland sind nur Handelspräpara-te in fixer Kombination von Tilidin-HCl mit Nalo-xon-HCl im Handelcelldolor® (cell pharm), Retardtbl.Nalidin® (TAD Pharma), Trpf.Tili comp-1A Pharma (1A Pharma), Trpf.Tilicomp® beta (betapharm), Trpf., Kps., Retardtbl.Tilidin retard-1A Pharma (1A Pharma), Retardtbl.,

auch 150/12 und 200/16 mgTilidin AbZ (AbZ-Pharma), Trpf.Tilidin AL comp. (ALIUD PHARMA), Trpf., Re-

tardtbl.Tilidin comp AWD® (AWD.pharma), Retardtbl.Tilidin comp axcount® (axcount), Trpf.Tilidin comp.-CT (CT Arzneimittel), Retardtbl.,

Lsg.Tilidin comp. STADA® (STADApharm), Retardtbl.,

Trpf.Tilidin HEXAL® comp (HEXAL), Kps., Trpf., Re-

tardtbl.



2–33

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Tilidin N Lichtenstein (Winthrop), Trpf.Tilidin N Sandoz® (Sandoz), Trpf., Lsg. DP, Retard-

tbl.Tilidin-ratiopharm® plus (ratiopharm), Lsg. DPTilidin-saar® (MIP Pharma), Trpf.TILI-PUREN® (Actavis Deutschland), Trpf.Valoron® N (Gödecke/Parke-Davis/Pfizer Pharma),

Trpf., Retardtbl.

Tramadol

Tramadol, (˙)-trans-2-(Dimethylaminomethyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, zeigt struktu-relle Ähnlichkeiten mit Tilidin. Es kommt alswasserlösliches kristallines Hydrochlorid, Trama-dolhydrochlorid Ph.Eur., Schmp. 180–181℃, zurperoralen und parenteralen Applikation in denHandel.

HOH

CH2-N(CH3)2

OCH3

Tramadol

WirkungenTramadol ist ein Agonist an Opioidrezeptoren, waszur Dämpfung der Schmerzwahrnehmung führt. DieAffinität ist jedoch gering und zeigt auch keine beson-dere Spezifität zu einzelnen Opioidrezeptoren.Ferner ist es ein Agonist am GABA-Rezeptor und einschwacher Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnah-mehemmer. Hieraus erklärt sich auch die antidepres-sive und anxiolytische Wirkung, die zur Schmerz-hemmung beiträgt. Die Wirkungen unterscheidensich teilweise von denen der anderen Opioide. Dieanalgetische Potenz beträgt ein Zehntel der von Mor-phin. Von Vorteil ist, dass Tramadol eine geringeredämpfende Wirkung auf das Atemzentrum hat, wo-mit sich bei starken Überdosierungen die Gefahr derAtemlähmung verringert. Auch scheinen die spasmo-genen Effekte geringer zu sein. Ein weiterer Vorteilist, dass das Abhängigkeitspotential gering ist.

PharmakokinetikTramadol wird in der Regel gut resorbiert, die Biover-fügbarkeit liegt bei 60–80 %, die Wirkung setzt nach

5–10 min ein, erreicht ihr Maximum nach 30–60 minund hält 4–6 h an. Maximale Plasmakonzentrationenwurden nach 2 h gemessen, die Plasmahalbwertszeit,auch der Metabolite, beträgt etwa 6 h. Die Eiweißbin-dung liegt < 50 %.

Indikationen

Tramadol ist bei mäßig starken bis starken Schmerzenindiziert. Es soll auf keinen Fall länger als unbedingtnotwendig angewendetwerden. Bei mäßig starken bisstarken akuten Schmerzen des Bewegungsapparateskann bevorzugt die Kombination mit Paracetamoleingesetzt werden.


Als häufigste Nebenwirkung (10 %) treten Übelkeitund Schwindel auf, besonders nach i.v.-Injektion.Häufig sind Kopfschmerzen und Benommenheit. Ge-legentlich kann es zu Störungen der Kreislaufregula-tion kommen. Selten wird über Appetitveränderung,Parästhesien, Tremor, Atemdepression und Krampf-anfälle berichtet.

Wechselwirkungen

Tramadol soll nicht mit MAO-Hemmern kombiniertwerden, da lebensbedrohliche Nebenwirkungen auf-treten können. Zu diesen Wechselwirkungen kannes noch kommen, wenn die Einnahme der MAO-Hemmer schon bis zu 14 d zurückliegt. Ebenso darfTramadol nicht zusammen mit anderen auf das ZNSwirkenden Arzneimitteln angewendet werden. Da-zu gehört auch Alkohol. Es kann zu einer gegesei-tigen Wirkungsverstärkung kommen. Ketoconazol,Erythromycin und andere CYP3A4-Hemmstoffe dür-fen nicht zusammen mit Tramadol eingenommenwerden, da sie seine Wirkung verstärken und verlän-gern. Carbamazepin verändert die Wirkstärke unddie Wirkdauer von Tramadol, da es dessen Abbauverzögert. Buprenorhpin, Nalbuphin und Pentazocinkönnen ebenfalls die Wirkung von Tramadol ab-schwächen.

Kontraindikationen

Bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schmerzmit-teln, Schlafmitteln oder anderen zentral wirksamenArzneimitteln bzw. Substanzen darf Tramadol nichtgegeben werden. Patienten, die MAO-Hemmer ein-nehmen, oder innerhalb der letzten 14 d eingenom-men haben, dürfen ebenfalls nicht mit Tramadolbehandelt werden. Es muss auch darauf geachtet wer-den, dass Tramadol von drogenabhängigen Personen



2–34

2.1 Analgetika

nicht missbräuchlich verwendet wird. Für die An-wendung bei Kindern gilt, dass die Substanz strengnach dem Körpergewicht dosiert werden muss. BeiSchwangeren darf Tramadol nur in Ausnahmefällengegeben werden, wenn eine Therapie mit anderenSchmerzmitteln nicht in Frage kommt. Eine mögli-cherweise schädigende Wirkung auf das Ungeborenewurde bisher nicht beobachtet. Während der Stillzeitsollte Tramadol auf Grund fehlender Erfahrungennicht verwendet werden.

Dosierung

Mittlere ED 50–100 mg peroral, 100 mg rektal, 50–100 mg als s.c.-, i.m.-, i.v.-Injektion oder 2-mal tgl.10–200 mg als Retardtabl. bei reduzierter Leber- oderNierenfunktion ist ggf. Dosisreduktion erforderlich.Maximale TD 400 mg.

Kommentar

Eine Neubewertung von Tramadol durch das BfArM(17. September 2012) bezüglich unerwünschter zen-tralnervöser Krampfanfälle, des Serotonin-Syndromsund der Überdosierung besonders bei älteren Pa-tienten mit Nieren- bzw. Leberinsuffizienz kommtzu dem Ergebnis, dass generell die niedrigste aus-reichende Dosis gewählt werden soll. Bei Patienten> 75 J. kann es wie bei Leber- bzw. Niereninsuffizienzzu verzögerter Elimination kommen, weshalb eineVerlängerung des Dosierungsintervalls erforderlichsein kann. Da Tramadol das krampfauslösende Po-tenzial von Arzneistoffen wie Serotonin-Reuptake-(SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhi-bitoren (SNRI) sowie von tricyclischen Antidepres-siva, von Neuroleptika und anderer Stoffe wie Bupro-pion, Mirtazapin und Tetrahydrocannabinol verstär-ken kann, sodass ein Serotonin-Syndrom auftritt, istbei gleichzeitiger Therapie mit diesen Stoffen großeVorsicht geboten und beim Auftreten entsprechenderSymptome soll das serotoninerge Arzneimittel abge-setzt werden. Weitere Gegenmaßnahmen richten sichnach Art und Schwere der Symptome.Hinweis: Tramadol unterliegt nicht der BtMV-Ver-ordnung.

Handelspräparate

Amadol® (MEDA Pharma/TAD Pharma), Kps., Re-tardkps., Trpf., Retardkps.

Jutadol® (Juta Pharma/Q-Pharm), Trpf.T-long® (AWD.pharma), Retardkps.Tramabeta® (betapharm), Kps., Trpf., Retardtbl.

long

Tramadol 1A Pharma® (1A Pharma), Kps., Tbl.,Inj.-Lsg., Retardtbl.

Tramadol AbZ (AbZ-Pharma), Kps., Retardkps.,Trpf., Inj.-Lsg.

Tramadol AL (ALIUD PHARMA), Kps., Trpf.,Brausetbl., Inj.-Lsg., Retardtbl.

Tramadol axcount® (axcount), Trpf., Retardtbl.Tramadol-CT (CT-Arzneimittel), Kps., Trpf., Supp.,

Inj.-Lsg.Tramadol-Dolgit® (Dolorgiet), Tabs, Trpf.Tramadol injekt Lichtenstein (Winthrop), Inj.-Lsg.Tramadol LIBRAPHARM (LibraPharm), Inj.-Lsg.,

Kps., Trpf., Retardtbl.Tramadolor® (HEXAL), Inj.-Lsg., Brausetbl., Kps.,

Trpf., Tabs, Supp.Tramadolor® ID /-long /-uno (HEXAL), Retardtbl.,

Retardkps., Retardtbl.Tramadol-Q (Juta Pharma/Q-Pharm), Retardtbl.Tramadol-ratiopharm® (ratiopharm), Retardkps.,

Kps., Tabs, Brausetbl., Retardtbl., Trpf., Inj.-Lsg.Tramadol Sandoz® (Sandoz), Brausetbl., Kps.,

Trpf., Supp., Inj.-Lsg., Retardtbl.Tramadol STADA® (STADApharm), Kps., Tabs,

Trpf., Supp., Inj.-Lsg., Retardtbl.Tramadol Lichtenstein (Winthrop), Trpf.Tramagit® (Krewel Meuselbach), Tbl., Retardtbl.,

Trpf. DP, Inj.-Lsg.Trama KD® (Kade), Trpf.Tramal® (Grünenthal), Kps., Supp., Trpf., Inj.-Lsg.Tramal® long (Grünenthal), Retardtbl.Tramundin® (Mundipharma), Kps., Retardtbl.,

Trpf. NTRAVEX® ONE (MEDA Pharma), Retardtbl.


ZALDIAR® (Grünenthal), Tramadol, Paracetamol37,5/325 mgFilmtbl.

2.1.2 Nichtopioidanalgetika

In dieser Gruppe sind Wirkstoffe zusammengefasst,die unterschiedliche Wirkmechanismen besitzen. Ei-nige von ihnen wie z. B. Flupirtin haben nur eineanalgetische Wirkung, andere zeigen neben einemausgeprägten analgetischen Effekt auch antipyreti-sche und antiphlogistische Eigenschaften oder wer-den als Neuroleptika bei bestimmen Schmerzarteneingesetzt wie z. B. Pregabalin. Sie werden daher inunterschiedlichem Maße und je nach Wirkprofil dereinzelnen Substanz oder Präparation bei Schmerzen,Fieber und Entzündungen eingesetzt. Ihr analgeti-scher Effekt, aber auch ihre akuten Nebenwirkungen



2–35

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


erreichen in der Regel nicht das Ausmaß der zentralwirkenden Analgetika.Fast alle Substanzen in dieser Gruppe sind in denletzten Jahren einer auch in der Öffentlichkeit starkbeachtetenund nicht immer objektiv diskutierten undbeurteilten Nutzen-Risiko-Betrachtung unterworfenworden. Als Fazit hat sich ergeben, dass auch dieseoft fälschlicherweise als „peripher“ angreifende oderauch als schwache Analgetika bezeichneten Arznei-stoffe, wie andere Arzneimittel nicht unkontrolliertund ohne genaue Indikationsstellung über längereZeit wegen der damit verbundenen, z. T. erheblichengesundheitlichen Risiken angewendet werden sollen.Die antiphlogistisch und antirheumatisch wirkendenStoffe aus dieser Gruppe, die ebenfalls über eineHemmung der Cyclooxygenasen wirken, werden we-gen der speziellen Indikation in einem eigenen Ka-pitel zusammengefasst (Kap. 2.2). Dort finden sichauch die in der Selbstmedikation als Analgetika ge-nutzten Stoffe Acetylsalicylsäure, Ibuprofen und Na-proxen.Die Stellung von Kombinationspräparaten in derSchmerzbehandlung wird gegenwärtig kontroversdiskutiert. Neue Studien zu der vielgebrauchtenDreierkombination aus Acetylsalicylsäure, Paraceta-mol und Coffein zeigen, dass diese Kombinationkein erhöhtes Missbrauchspotential bei gesteigerteranalgetischer Wirkung hat. Diese fixe Kombinati-on wird von dem US-Headache-Konsortium schonlänger als Mittel der 1. Wahl bei Kopfschmerzenempfohlen, und in einer Stellungnahme hat sichauch die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzge-sellschaft (DMKG) dieser Empfehlung angeschlos-sen.HinweiseZur Behandlung neuropathischer Schmerzen könnenlt. Leitlinien der DGM auch Antiepileptika wie Pre-gabalin u. a. (s. Kap. 9) angewendet werden.Kombinationspräparate findet man nachfolgend beidem (in größerer Menge vorhandenen) Arzneistoffaufgeführt.

Literatur

Göres E, Koßowicz J, Schneider H-G. Propyphe-nazon, Pharmakologie und Einsatzgebiete. MedMonatsschr Pharm, 27(3):72–76, 2004

Maag R, Baron R. Pregabalin in der Therapieneuropathischer Schmerzen. Arzneimitteltherapie,23(8):242–246, 2005

Nymdelger S, Nieber K. Pregabalin – Ein Neuro-modulator zur Behandlung von neuropathischenSchmerzen, Angststörungen und Fibromyalgie.Med Monatsschr Pharm, 30(11):396–400, 2007

Reinhardt N, Jantos R, Sinning C, Imming P. Meta-mizol – Renaissance eines Analgetikums. PharmZtg, 151(32):2936–2943, 2006

Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, AicherB. Thomapyrin-Studie: Fixe Dreierkombination istüberlegen. DAZ 34/2005 (online).

Benzydamin

Benzydamin, 1-Benzyl-3-[3-(dimethylamino)pro-poxy]-1H-indazol, ein basisches Indazolderivatgelangt als in Wasser leicht lösliches Hydrochloridzur Anwendung.

N

N

O-(CH2)3-N(CH3)2

Benzydamin

Wirkungen

Benzydamin hat neben antimikrobiellen Eigenschaf-ten eine stark analgetische Wirkung. Es wird daherauch eingesetzt, um Schmerzen zu lindern. Seineanalgetischen Effekte werden auf eine Hemmung derFreisetzung lysosomaler Enzyme, der Bildung vonPeroxidionen und der durch ADP, Kollagen oder Ara-chidonsäure induzierten Thrombozytenaggregationlokal im Bereich des Entzündungsherdes zurückge-führt.Außerdem scheinen gefäßaktive Amine (Histamin,Serotonin u.ä.) antagonisiert und verschiedene Mem-branen stabilisiert zu werden. Nur mit weit über demtherapeutischenBereich liegenden Dosen konnte eineCyclooxygenasehemmung nachgewiesen werden.Weiter hat Benzydamin lokalanästhetische Eigen-schaften. Dieser Effekt hält auf Mund- und Rachen-schleimhäuten etwa 90 min an. Inwieweit Benzyda-min – bei der Anwendung als Mund- und Rachen-desinfizienz in alkoholischer Lösung – einen eigenenantibakteriellen Effekt gegenüber pathogenen Kei-men zeigt, wird widersprüchlich beurteilt.

Pharmakokinetik

Die Resorption nach peroraler Gabe ist schnell undgut, die Bioverfügbarkeit liegt bei > 95 %. Die Plas-



2–36

2.1 Analgetika

maeiweißbindung beträgt 20 %, die Halbwertszeitetwa 13 h, nach i.v.-Injektion etwa 8 h.Bei lokaler Anwendung (Creme, Lösung) ist die sys-temische Verfügbarkeit deutlich geringer, die in denbetroffenen Geweben gefundenen Konzentrationensind jedoch ebenso hoch oder sogar etwas höherals nach peroraler Gabe. Nur etwa 5 % einer Dosiswerden unverändert ausgeschieden, der größte Teilwird metabolisiert, wobei N-oxid und hydroxylierteDerivate überwiegen. Die Ausscheidung erfolgt zu70 % renal, 40 % innerhalb 24 h.

Indikationen

Benzydamin wird lokal zur Behandlung von Endzün-dungs- und Schwellungszuständen im Mund-, Ra-chen- und Kieferbereich empfohlen.Weiter ist Benzydamin als Vaginalspülung zur in-itialen Kurzzeittherapie entzündlicher Symptome beiakuter Vaginitis verschiedener Typen z.B. unspezi-fische Vaginitis, verursacht durch Mischflora, anae-robe Bakteroides, Gardnerella vaginalis; spezifischeVaginitis; vaginale Radiomukositis, zugelassen.


Selten kann es zu trockenem Mund, örtlichen Reizun-gen, Überempfindlichkeitsreaktionen mit Brennenund Jucken kommen. Sehr selten wurde über Schwel-lungen, Angioödem und Laryngospasmus berichtet.Bedenken bestehen wegen der Möglichkeit schwererNebenwirkungen wie Halluzinationen, Photosensibi-lisierung und Exanthemen auch bei Anwendung alsMundspülmittel.

Wechselwirkungen

Für Benzydamin sind keine Wechselwirkungen mitanderen Wirkstoffen bekannt.

Kontraindikationen

Während Schwangerschaft und Stillzeit darf Benzyda-min in der Scheide nur nach strengster Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden.

Dosierung

Bei bakterieller Vaginosis: 140 ml Lösung 1 bis2-mal tgl. über 3–10 d.Bei spezifischer Vaginitis: 140 ml Lösung 2-mal tgl.für 3 d.Bei vaginaler Radiomukositis: 140 ml Lösung einmaltgl., maximal 1 Monat (Pause während der Menstrua-tion).

Bei Schmerzen im Mund- und Rachenraum: 2–5-maltgl. mit 15 ml der Lösung spülen oder bis zu 5-mal tgl.4 Sprühstöße bei Verwendung eines Sprühkopfes.

Kommentar

Die Nutzen-Risiko-Bewertung ergab für die peroraleAnwendung von Benzydamin eine negative Beurtei-lung durch die Kommission B2.In einer Studie an Patienten mit brennenden Mundbe-schwerden fand sich kein Vorteil gegenüber Placebo.Seit März 2013 darf Benzydramin-HCl zur Anwen-dung bei Schmerzen und Reizungen im Mund- undRachenraum als maximal 0,15%ige Lösung sowie alsLutschtablette mit maximal 3 mg pro Stück rezeptfreiangeboten werden.

Handelspräparate

Tantum® Rosa (CSC Pharmaceuticals), Lsg. z. Va-ginalspülung

Tantum® verde (CSC Pharmaceuticals), Lutschtbl.,Lsg.

Diflunisal

Diflunisal Ph.Eur., 20,40-Difluor-4-hydroxybiphe-nyl-3-carbonsäure, Schmp. 210–211 ℃, ist das5-(Difluorphenyl)-Derivat der Salicylsäure. Es istein farbloses, kristallines Pulver, das in verdünntenAlkalien und den meisten organischen Lösungsmit-teln gut löslich ist. Es kann, auch als Arginin- oderLysin-Salz peroral angewendet werden.

F

CO2H

Diflunisal

OH

F

Wirkungen

Diflunisal ist ein stark wirkendes Analgetikum mitdeutlich antiphlogistischen und geringen antipyreti-schen Eigenschaften, das seine Wirkung vorwiegendüber eine Hemmung der Eicosanoidbiosynthese er-zielt. Weiterhin wurden Radikalfägereigenschaftenund die Hemmung der Freisetzung von Bradykinin



2–37

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


beschrieben. Durch Desacetylierung und Einführungeiner Difluorphenylgruppe unterscheidet es sich vonAcetylsalicylsäure durch eine längere Wirkdauer, bes-sere Verträglichkeit und höhere Wirksamkeit. ImGegensatz zu Acetylsalicylsäure ist die Wirkung aufdie Thrombozytenfunktion reversibel und 20–30-malschwächer. Über Abhängigkeit wurde bisher nichtberichtet.

Pharmakokinetik

Nach peroraler Gabe wird Diflunisal praktisch voll-ständig aber langsam resorbiert. Die Bioverfügbar-keit liegt bei 80 %. Maximale Plasmakonzentrationenwerden 2–3 h erreicht. Nach Gabe von 50 und 500 mglagen sie bei 9 bzw. 90 ng/ml. Die Plasmaeiweißbin-dung beträgt > 98 %. Die Plasmahalbwertszeit ist do-sisabhängig. Sie beträgt bei einer Dosis von 2-mal tgl.125 mg etwa 7,5 h und steigt bei 2-mal tgl. 500 mgauf 15 h an. 95 % einer Dosis werden innerhalb 96 him Harn und 4–5 % mit den Faeces ausgeschieden.Innerhalb 24 h werden etwa 80 % der niedrigeren und65 % der höheren Dosis im Harn eliminiert. Der größ-te Teil wird in metabolisierter Form, als Glucuronide,ausgeschieden. Salicylsäure ist kein Metabolit vonDiflunisal.

Indikationen

Diflunisal kann genutzt werden zum Kurzzeitein-satz bei nozizeptiven, traumatisch bedingten Schmer-zen, auch nach zahnärztlichenEingriffen, Neuralgien,Neuritiden, entzündliche und degenerative Gelenker-krankungen, posttraumatische, postoperative und Tu-morschmerzen.Eine Überlegenheit gegenüberAcetyl-salicylsäure ist nicht mit Sicherheit belegt. Diflunisalwird als Mittel der 2. Wahl eingestuft.


Diese entsprechen im Prinzip denen der Acetylsalicyl-säure, sind aber in ihrer Ausprägung etwas geringer.Relativ häufig (10–20 %) treten gastrointestinale Stö-rungen wie Magenschmerzen, Dyspepsie, Brechreizund Erbrechen auf. Seltener beobachtet man Magen-Darm-Ulzera und okkulte Blutungen. Es kann zuallergischen Reaktionen, Hautreaktionen oder Bron-chospasmus sowie Funktionsstörungen der Niere,Blase und des Pankreas kommen. Auch über Störun-gen der Hämatopoese wurde berichtet. Besonders beihöherer Dosierung können zentralnervöse Beschwer-den wie Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen undOhrgeräusche (Tinnitus) eintreten.

Wechselwirkungen

Die Wirkung von Antikoagulantien wird verstärkt.Hohe Dosen wirken hypoglykämisch und verstärkendie Wirkung von Sulfonylharnstoffen. Gastrointes-tinale Störungen werden durch Glucocorticoide undnichtsteroidale Antiphlogistika verstärkt.

Kontraindikationen

Keine Anwendung bei Hämorrhagischer Diathese,Magen-Darm-Ulzera und Störungen der Hämatopoe-se. Vorsicht bei Analgetikaasthma und schweren Nie-renfunktionsstörungen. Eine Anwendung in Schwan-gerschaft, in der Stillzeit und bei Kindern soll unter-bleiben. Für Kinder gibt es keine Indikationsstellung.

Kommentar

Neben Studien, die Diflunisal als Mittel zur Linde-rung bei Tumorschmerzen zum Thema haben, findensich einige Arbeiten, die die in vitro Aktivität vonDiflunisal gegen Krebszellen untersuchten. KlinischeStudien am Menschen bei denen der Wirkstoff zurkurativen Therapie von Krebs eingesetzt wurde, sindnicht publiziert. Die Anwendung dieser Therapie beiKrebspatienten ist sehr umstritten.

Handelspräparate

Fluniget® Rosa (MSD Sharp & Dohme (nur in Ös-terreich)), Tbl.

Flupirtin

Flupirtin, Ethyl 2-amino-6-[(4-fluorbenzyl)amino]-3-pyridincarbamat,Schmp. 115–116 ℃, wird als Ma-leat, eine kristalline Substanz, Schmp. 175–176 ℃,peroral und parenteral eingesetzt.

HN N

NH

CO2C2H5

NH2

F

Flupirtin

Wirkungen

Flupirtin ist ein mittelstark wirkendes, zentral angrei-fendes Schmerzmittel. Flupirtin wirkt experimentell



2–38

2.1 Analgetika

schwächer als Morphin, aber stärker als Paraceta-mol oder Codein. Es wirkt zusätzlich spasmolytisch.Der Wirkungsmechanismus ist nur unzureichend be-kannt. Es hemmt die Weiterleitung des Schmerzesim Rückenmark und bewirkt, dass die Schmerzenim Gehirn als nicht so stark wahrgenommen werden.Flupirtin soll die Kaliumkanäle der Nervenzellenbeeinflussen und die Öffnungswahrscheinlichkeit fürKaliumionen erhöhen. Man nimmt an, dass dadurcheine Hyperpolarisation der Nervenzellen auftritt unddamit die Reizempfindlichkeit sinkt. In sehr hohenDosen wird zusätzlich die Eicosanoidbiosynthese ge-hemmt. Bei der üblichen Dosierung von Flupirtinkommt es nicht zur Entzündungshemmung und nurin geringem Maße zur Fiebersenkung. Ein Abhängig-keitspotential wurde bisher nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit wird bei peroraler Gabe mit90 %, bei rektaler Anwendung mit 73 % angegeben.Die Wirkung setzt nach etwa 15 min ein, erreichtnach 30 min ihr Maximum und klingt mit einerHalbwertszeit von etwa 1 h ab. Maximale Plasmakon-zentrationen werden innerhalb von 2 h (peroral) und5,7 h (rektal) gemessen. Die Eliminationshalbwerts-zeit liegt zwischen 8,5 und 11 h; die Eiweißbindungbeträgt 84 %. Die Ausscheidung erfolgt nach teilwei-ser (etwa 70 %) Metabolisierung vorwiegend renal,etwa 20 % finden sich in den Faeces.

Indikationen

Flupirtin dient der Anwendung bei akuten und chro-nischen starken Schmerzzuständen, insbesondere beipostoperativen Schmerzen, Schmerzen bei Krebser-krankungen, bei Verletzungen, Verbrennungen undVerätzungen. Da es eine muskelrelaxierende Wir-kung hat, ist es besonders gut wirksam bei Schmer-zen, die mit Verspannungen der Muskulatur einherge-hen. Daher wird Flupirtin bei akuten und chronischenMuskelschmerzen als Mittel der ersten Wahl angese-hen.Hinweis: Flupirtin unterliegt nicht der BtMV-Verord-nung.


Insgesamt scheint Flupirtin bisher besser verträglichzu sein als die meisten anderen zentral wirkenden An-algetika. Gelegentlich Müdigkeit, Schwindel, Magen-beschwerden, Übelkeit, Verstopfung und Durchfall;sehr selten Schwitzen, Mundtrockenheit, Sehstörun-gen, Hautreaktionen und Anstieg der Transaminasen.Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nie-

renfunktion sind deshalb ärztliche Kontrollen der Le-berenzymwerte während der Behandlung notwendig.Bei Suppositorien kann Afterbrennen auftreten. DieWirkung von sedierenden Arzneimitteln, Antikoagu-lantia und Alkohol wird verstärkt.

Wechselwirkungen

Die Wirkung von Muskelrelaxantien, Benzodiazepi-nen und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggre-gationshemmern sowie von Alkohol kann bei gleich-zeitiger Verwendung verstärkt werden. Die gleichzei-tige Einnahme von Paracetamol kann den Anstiegder Leberwerte verstärken. Auf Grund der hohen Ei-weißbindung von Flupirtin ist mit einer Verdrängunganderer gleichzeitig verabreichter stark eiweißgebun-dener Wirkstoffe wie Diazepam, Warfarin, Acetylsa-licylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid,Propranolol und Clonidin zu rechnen.

Kontraindikationen

Bei einer hepatischen Encephalopathie, bei Erkran-kungen der Gallenwege, die mit einem Gallerückstaueinhergehen und bei Myasthenia gravis darf Flupir-tin nicht angewendet werden. Kinder < 6 J. dürfenFlupirtin nicht erhalten. Für die Behandlung vonSchwangeren und stillenden Müttern ist Flupirtin,auf Grund fehlender Erfahrungen, ebenfalls nichtgeeignet. Keine Kombination mit Fluoxetin. Vorsichtbei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nieren-funktion.

Dosierung

Mittlere ED peroral 100 mg, rektal 150 mg; maxima-le TD peroral 600 mg, rektal 900 mg; Behandlungs-dauer individuell bis zum Abklingen der Beschwer-den, maximal jedoch 4 Wochen. Dosisreduktion beiPatienten > 65 J. und bei niereninsuffizienten Patien-ten.

Kommentar

Aufgrund vermehrter Meldungen über Leber- oderGalleerkrankungen, darunter 12 Fälle von tödlichemLeberversagen, hat die EMA ein Verfahren zur Risi-kobewertung gestartet (15. März 2013). Gleichzeitigwird empfohlen,Flupirtin nur kurzzeitig bis maximal2 Wochen bei akuten Schmerzen einzusetzen unddie Anwendung auf Erwachsene, die keine anderenSchmerzmittel einnehmen können, zu beschränken.Das BfArM sieht außerdem die Wirksamkeit beichronischen Schmerzen als nicht ausreichend belegt.



2–39

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


Handelspräparate

Dolokadin® einmal tgl. (Kade), Retardtbl.Flupirtinmaleat Winthrop 100/400 mg (Winthrop),

Kps./Retardtbl.Katadolon® (AWD.pharma), Kps., Supp., Kinder-

supp., Inj.-Lsg., Retardtbl.Trancolong® (Kade), Retardtbl.Trancopal® Dolo (Kade), Kps., Supp.

Metamizol

Metamizol-Natrium Ph.Eur., Novaminsulfon, Norami-dopyrinmethansulfonsäure, Dipyron, ist das Natrium-salz der [(2,3-Dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-4-pyrazolyl) methylamino]methansulfonsäure. Eswird als solches oder als Monohydrat therapeutischeingesetzt. Es ist ein weißes bis gelblich-weißes,geruchloses, kristallines Pulver mit bitterem Ge-schmack. 1 g Metamizol-Natrium ist in 1,5 mlWasser oder in 30 ml Alkohol (Ethanol) löslich.Es ist wenig löslich in Chloroform und praktischunlöslich in Ether. Zu beachten ist, dass wässrigeLösungen bei Licht- und Sauerstoffeinwirkung zurZersetzung (Gelbbraunfärbung) neigen, weshalb dieLagerungsvorschriften unbedingt einzuhalten sind,und verfärbte Zubereitungen nicht mehr verwendetwerden dürfen.

NN

CH3

H3C

N ONaO3S-CH2

CH3

Metamizol

Wirkungen

Metamizol besitzt analgetische, antipyretische, spas-molytische und geringe antiphlogistische Wirkeigen-schaften. Es zeigt von allen Pyrazolonen die stärksteanalgetische Wirkung. Diese ist ebenso wie die anti-pyretische Wirkung stärker als diejenige der Acetylsa-licylsäure und des Paracetamol. Deutlich schwächerist die antiphlogistische Komponente. Für den Me-chanismus der analgetischen Wirkung, dessen Ein-zelheiten nicht bekannt sind, wird eine Aktivierungvon Neuronen im schmerzhemmenden System undeine dadurchhervorgerufeneDämpfung der zentralenSchmerzperzeption diskutiert. Für die peripheren Ef-

fekte wird u.a. eine schwache Hemmung der Eicosa-noidbiosynthese (PGE1 und PGE2) durch Inhibitionder Cyclooxygenasen COX1 und COX2 angenom-men. Der antipyretische Effekt wird ähnlich wie beiParacetamol auf eine zentrale Beeinflussung des hy-pothalamischen Wärmeregulationszentrums zurück-geführt. Metamizol hemmt reversibel die Thrombo-zytenaggregation.

Pharmakokinetik

Metamizol wird nach peroraler Gabe im Gastro-intestinaltrakt zunächst nichtenzymatisch zu 4-Me-thylaminophenazon hydrolysiert und in dieser Formschnell und praktisch vollständig resorbiert. Nach 30–90 min wurden maximale Plasmakonzentrationen ge-funden. Die weitere Metabolisierung findet in der Le-ber statt, und zwar Oxidation der N-Methylgruppe zu4-Formylaminoantipyrin(II) oder Demethylierungzu4-Aminoantipyrin (III), das zu 4-Acetylaminoanti-pyrin (IV) acetyliert wird. Dieser Metabolisierungs-schritt ist in seiner Geschwindigkeit abhängig vomAcetylierungstyp. Die Plasmaproteinbindung liegtfür (I) bei 57,6 %, für (II) bei 17,8 %, für (III) bei47,9 % und für (IV) bei 14,2 %. Die Plasmahalbwerts-zeit liegt bei 7 h, die Eliminierung erfolgt vorwiegendrenal. Für die Rotfärbung des Urins sind Rubazon-säuren verantwortlich. Etwa 90 % einer Dosis werdenmit einer Halbwertszeit von 10 h renal ausgeschieden,der Rest deutlich langsamer. Nach intramuskulärerInjektion zeigen die Metabolite von Metamizol einvergleichbaresVerhalten. Nahrung hat keinen wesent-lichen Einfluss auf die Kinetik von Metamizol. DieMetabolite gehen in die Muttermilch über.

Indikationen

Die Anwendung von Metamizol erfolgt bei akutenoder chronischen starken Schmerzen, z.B. nach ope-rativen Eingriffen oder Verletzungen. Ferner wirdMetamizol bei Tumorschmerzen und anderen ver-gleichbar schweren Schmerzzuständen eingesetzt.Auf Grund der spasmolytischen Wirkung wird dieSubstanz häufig bei kolikartigen Schmerzen verwen-det. Zusätzlich kann Metamizol bei hohem Fieberangewendet werden, wenn andere Maßnahmen er-folglos bleiben. Metamizol soll nur eingesetztwerden,wenn andere Analgetika nicht ausreichend wirksamoder kontraindiziert sind, weil es allergisch bedingteSchockreaktionen und selten Agranulouzytosen aus-lösen kann. Bei akuten Fällen kann Metamizol alsInjektionslösung eingesetzt werden, wobei hier zubeachten ist, dass besonders bei zu rascher Injektionein Schock auftreten kann. Daher ist diese Art der An-wendung sorgfältig abzuwägen und unbedingt eine



2–40

2.1 Analgetika

langsame Injektion, z.B. in Form einer Kurzinfusion,durchzuführen.Kombinationspräparate mit Metamizol sollen nichtmehr verwendet werden, da die Risiken der nebenMetamizol enthaltenen Arzneistoffe in den Kombi-nationen nach heutiger Ansicht nicht durch einenangemessenen Beitrag zur Wirksamkeit aufgewogenwerden.


Etwa 8 % der im deutschen Spontanmeldesystem er-fassten Nebenwirkungen sind psychiatrische Störun-gen. Dazu zählen Angst, Delirium, Depression, Er-regtheit, Halluzinationen, Konzentrationsschwäche,Sedierung, Somnolenz, Sprachstörungen und Ver-wirrtheit. Die Störungen können bereits bei geringerDosierung über viele Stunden andauern. Es sind ab-rupte Wechsel zwischen einzelnen Störungsbildernmöglich. Durch die Anwendung können außerdemÜberempfindlichkeitsreaktionen (< 0,1 %) auftreten,die sich sehr unterschiedlich äußern können. Es kannzu Hautreaktionen kommen, im schweren Fall zumLyell-Syndrom. Weitere Überempfindlichkeitsreak-tionen sind Asthma und Blutdruckabfall mit Eintre-ten eines Schocks. Schocksituationen sind besondersbei zu schneller i.v.-Injektion gegeben. Eine beson-ders gefährliche Form der Überempfindlichkeitsreak-tion ist die Agranulozytose, die vermutlich immuno-logisch bedingt ist.Als weitere Nebenwirkungen können Nierenfunkti-onsstörungen auftreten, die mit deutlich verminderterHarnausscheidung einhergehen können.

Wechselwirkungen

Metamizol bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzen-tration von Ciclosporin, weshalb diese bei gleichzeiti-ger Anwendung kontrolliert werden muss. Weiterhinkann die Wirkung von Diuretika abgeschwächt wer-den. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe vonAcetylsalicylsäure zur Thromboseprophylaxe, da esHinweise gibt, dass Metamizol die antithrombozytäreWirkung von Acetylsalicylsäure aufheben kann.

Kontraindikation

Akute hepatische Porphyrien, Glucose-6-phos-phatdehydrogenase-Mangel, Pyrazolonallergie undschwere Nierenfunktionsstörungen verbieten denEinsatz von Metamizol. Vorsicht ist bei generellerAnalgetikaintoleranz und Analgetikaasthma geboten.Eine strenge Indikationsstellung ist erforderlich beiGranulozytopenie, bei Säuglingen in den ersten 3 Mo-naten und < 5 kg KGW sowie in der Schwangerschaft.

Parenterale Applikation von mehr als 1 g (i.v.) sollbei hypotoner oder instabiler Kreislaufsituation nichterfolgen. Auch bei geringeren Mengen ist in jedemFalle sehr langsam zu injizieren. Metamizol sollwegen der Gefahr einer schweren Hypothermie nichtgemeinsam mit Chlorpromazin appliziert werden.Kinder < 3 Monaten, bzw. mit einem KGW von< 5 kg dürfen Metamizol nicht erhalten. WährendSchwangerschaft und Stillzeit darf die Substanz eben-falls nicht angewendet werden.

Dosierung

Peroral oder rektal ein- bis 4-mal tgl. 500–1000mg,parenteral ein- bis 4-mal tgl. 1000 mg, bei schwerenKolikschmerzen ein- bis 2-mal 2500 mg.Hinweis: Metamizol ist aufgrund der Nebenwirkun-gen in vielen Ländern nicht mehr zugelassen.

Kommentar

Im Gegensatz zu anderen Nichtopioid-Schmerzmit-teln ist Metamizol gut magenverträglich, Ulcera tre-ten praktisch nicht auf. Aus Sicht der Arzneimit-telkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)sollte Metamizol aufgrund der Nebenwirkungen nurinnerhalb der zugelassenen Indikationen verordnetwerden.

Handelspräparate

Miralgin® (medphano), Tbl., Inj.-Lsg.Berlosin® (Berlin-Chemie), Tbl., Supp., Inj.-Lsg.Metamizol 1A Pharma® (1A Pharma), Filmtbl.,

Trpf.Metamizol HEXAL® (HEXAL), Filmtbl., Trpf.,

Supp. K+E, Inj.-Lsg.Metamizol Heumann (Heumann), Trpf.Nopain® (Krewel Meuselbach), Tbl.Novalgin® (Sanofi-Aventis), Brausetbl. akut, Film-

tbl., Trpf., Supp. K+E, Inj.-Lsg.Novaminsulfon 1A Pharma (1A Pharma), Trpf.Novaminsulfon Lichtenstein (Winthrop), Filmtbl.,

Trpf., Supp., Inj.-Lsg.Novaminsulfon-ratiopharm® (ratiopharm), Tbl.,

Trpf., Inj.-Lsg.Novaminsulfon-Sandoz (Sandoz), Trpf.

Paracetamol

Paracetamol, 40-Hydroxyacetanilid, Acetaminophen,ist eine farblose kristalline Substanz, Schmp. 168–172 ℃, von bitterem Geschmack. Es ist nur wenig



2–41

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


in kaltem Wasser, etwas besser in warmem Wasserund gut in organischenLösungsmitteln wie Methanol,Ethanol, Aceton und Dimethylformamid löslich.

HN CH3

O

OH

Paracetamol

Paracetamol ist ein Metabolit des Phenacetin,4-Ethoxyacetanilid. Letzteres ist ein Analgetikum,dessen antipyretischer und antiphlogistischer Effektkaum eine Rolle spielt. Genutzt in Kombinationenmit sedierenden Stoffen wie Barbitursäuren, aberauch zusammen mit Codein oder Coffein unterstütztes die sedierende bzw. anregende Wirkung dieserStoffe. Das hat zu enormer missbräuchlicher Anwen-dung geführt. Eine TD von 3–5 g, über längere Zeiteingenommen, lässt Nebenwirkungen wie Methämo-globinbildung und Nephrotoxizität deutlich werden.Diese sind vorwiegend durch den Metaboliten Phe-netidin verursacht. Deshalb sind die Zulassungen fürsämtliche phenacetinhaltigen Arzneimittel widerru-fen worden. Phenacetinhaltige Arzneimittel stehenin Deutschland nicht mehr zur Verfügung. Ersetzthat man Phenacetin durch einen seiner Metabolite,Paracetamol. Es wird auch als Monosubstanz ver-wendet, und gilt als weniger toxisch im Vergleich zuPhenacetin. Es mehren sich jedoch Berichte über ab-sichtliche (suizidale) und akzidentelle Intoxikationendurch Paracetamol.

WirkungenParacetamol zeigt eine mit Acetylsalicylsäure ver-gleichbare analgetische und antipyretische, jedochdeutlich schwächer ausgeprägte antiphlogistischeWirkung. Die Wirkmechanismen von Paracetamolsind bis heute nicht vollständig geklärt. Bekannt ist,dass mehrere Mechanismen zusammenspielen, unddass der analgetische Effekt hauptsächlich in Ge-hirn und Rückenmark zustande kommt. Paracetamolhemmt durch periphere, noxische Nervenstimulationauslösbare thalamische Aktivitäten. Nach neuerenUntersuchungen wird Paracetamol im Organismuszu 4-Aminophenol deacetyliert, welches dann un-ter Mitwirkung der Fettsäureamidhydrolase (FAAH)mit Arachidonsäure konjugiert wird. Das Konjugat

(AM404) inhibiert COX1, besonders COX2 und dielipopolysaccharidabhängigeSynthese des Prostaglan-din E2 in Makrophagen ebenso effektiv wie Indome-tacin. Während die meisten Cyclooxygenasehemmerdas aktive Zentrum blockieren, greift Paracetamolan einer anderen Stelle des Enzyms an. Dies erklärt,warum Paracetamol, im Gegensatz etwa zur Acetyl-salicylsäure, nur eine sehr schwache entzündungs-hemmende Wirkung besitzt. Andere Wirkungen be-treffen die Serotoninrezeptoren im Rückenmark, dieGlutamat-NMDA-Rezeptoren im Gehirn und den Ef-fekt von Stickstoffmonoxid im Gehirn.Für den antipyretischen Effekt wird eine Hemmungder Wirkung endogener Pyrogene auf das hypothala-mische Zentrum der Temperaturregulation diskutiert.Ob Paracetamol eine euphorisierende Wirkung hat,die zu Abhängigkeit führen kann, ist ungeklärt.Vor einiger Zeit in der Literatur auftauchende Berich-te, dass Paracetamol ein Isoenzym der Cyclooxygen-ase (COX3) hemme, konnten bisher nicht bestätigtwerden.

PharmakokinetikParacetamol wird nach peroraler Gabe aus demMagen-Darm-Trakt rasch und nahezu vollständig re-sorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werdennach 30–90 min gefunden. Auch bei rektaler Appli-kation erfolgt bis zu 90 % Resorption, allerdingswird die maximale Plasmakonzentration erst nach3–4 h erreicht. Seine Bioverfügbarkeit wird, dosi-sabhängig, mit 70–90 % angegeben, nach rektalerApplikation mit 30–40 %. Die Diffusion ins Gewebeerfolgt schnell mit besonders hohen Konzentratio-nen in der Leber. Die Plasmaeiweißbindung beträgt10–30 %, die Halbwertszeit beträgt 1–3 h, ist jedochbei älteren Patienten sowie bei Leberschäden, abhän-gig vom Schweregrad, auf 4 bis > 12 h verlängert.Das Verteilungsvolumen ist 0.95˙0,2 l/kg, und fürdie Plasmaclearance findet man Werte von etwa5 ml/min×kg.Etwa 5 % Paracetamol werden unverändert und ca.80 % nach Konjugation mit Glucuronsäure, Schwe-felsäure oder Cystein renal ausgeschieden. Ein klei-ner Teil wird hydroxyliert und/oder entacetyliert unddurch mischfunktionelle Oxygenasen zu einem hoch-reaktiven Chinoniminmetaboliten umgewandelt, dernormalerweise nach Konjugation ebenfalls renal eli-miniert wird, aber besonders bei höherer Dosierungund/oder bereits geschädigter Leber zu lebensgefähr-lichen Leber- und Tubuluszellnekrosen führen kann.

IndikationenPeroral wird Paracetamol bei schwachen bis mitt-leren Schmerz- und Fieberzuständen eingesetzt, die



2–42

2.1 Analgetika

mit keiner relevanten Gewebeentzündung einherge-hen. Als antipyretisches Analgetikum wird es be-sonders bei Säuglingen und Kleinkindern anstellevon Acetylsalicylsäure häufig eingesetzt. Als Infusi-on kann es genutzt werden zur Kurzzeitbehandlungmäßig starker Schmerzen oder von Fieber, z.B. nachOperationen oder wenn andere Applikationsformenungeeignet erscheinen. Die (fixe) Kombination mitCodeinphosphat wird zur Behandlung auch starkerSchmerzen eingesetzt, da die analgetischen Effekteder beiden Wirkstoffe sich gegenseitig verstärken.Hinweis: Gelegentliche Anwendung von Paraceta-mol während der Schwangerschaft ist zu vertreten.

Wechselwirkungen

Paracetamol verlängert die Thrombinzeit und ver-stärkt dadurch die Wirkungen oraler Antikoagulanti-en. Es verlängert auch die Halbwertszeit von Chlo-ramphenicol. Die Induktion abbauender Enzymedurch Barbiturate, einige Antiepileptika, Rifampicinund Alkohol können die Leberschäden verstärken,weil N-Acetyl-p-benzochinonimin vermehrt gebildetwird.


Im Allgemeinen wird Paracetamol bei kurzzeitigerAnwendung gut vertragen. Relativ selten treten all-ergische (Haut-)Reaktionen, Leuko-, Neutro- oderThrombozytopenien, sehr selten Methämoglobinbil-dung, aber keine hämolytischen Anämien wie nachPhenacetin auf. Analgetikatoleranz kann auftreten,ist aber seltener als bei Acetylsalicylsäure. In selte-nen Fällen wurden Überempfindlichkeitsreaktionenmit Schwellungen im Gesicht, Atemnot, Schweiß-ausbruch und Blutdruckabfall registriert. Besondersbei Überdosierungen (10 g für Erwachsene), akutund chronisch, kann es zu Lebernekrosen kommen.Alkoholiker oder Patienten mit einer verringertenAusscheidung von Paracetamol können schon beieiner deutlich geringeren Dosis Leberschäden erlei-den. Als Antidot bei Vergiftungen dient Acetylcystein(Kap. 7). Paracetamol verlängert die Thrombinzeitund verstärkt dadurch die Wirkung oraler Antikoagu-lanzien.Die toxische Wirkung lässt sich auf das in klei-nen Mengen entstehende N-Acetyl-p-benzochinoni-min (NAPQI) zurück führen. Dieser sehr reaktions-fähige Metabolit wird normalerweise sofort über dieReaktion mit Glutathion abgefangen und das entstan-dene Produkt über die Niere ausgeschieden. Gluta-thion steht jedoch nur in begrenztem Umfang in derLeber zur Verfügung und seine Nachbildung kannnicht genügend gesteigert werden. Daher erschöpft

sich bei akuter Überdosierung von Paracetamol dieGlutathionmenge. N-Acetyl-p-benzochinonimin rea-giert dann mit Struktur- und Funktionsproteinen derHepatozyten, was zur Leberzellnekrose und klini-schem Leberversagen führen kann. Eine Dosierung> 150 mg/kg KGW oder 7,5 g für Erwachsene führtmit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer irreversiblenSchädigung der Leberzellen.

KontraindikationenSchwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Glu-cose-6-phospatdehydrogenase-Mangel verbieten denEinsatz von Paracetamol. Vorsicht ist geboten beiPatienten, die auf Acetylsalicylsäure o.ä. mit Asth-maanfällen reagiert haben. Für eine Langzeitanwen-dung während der Schwangerschaft liegen keine aus-reichenden Daten zur Abschätzung der Sicherheitvor. Eine aktuelle Studie der Universität Oslo legtjedoch nahe, dass die Einnahme von Paracetamolwährend Schwangerschaft und Stillzeit, insbesonde-re über einen längeren Zeitraum, zu einer späterenEntwicklungsverzögerung des ungeborenen Kindesführen kann.

DosierungErw. peroral, ED 500–1000mg, maximale TD 3–4 g. Kdr. 6–12 J. ED peroral 250 mg, rektal 500 mg.Kdr. 1–5 J. ED peroral 60–120 mg, rektal 250 mg.Kdr. < 1 J. ED peroral 60 mg, rektal 125–250mg.Alternativ Kdr. generell ED 25 mg/kg KGW. Kdr.maximale TD = 3 ED. Parenteral 1 g als i.v.-Infusionüber 15 min bis zu 4-mal tgl. mit einem Mindestab-stand von 4 h.Hinweis: Antidot bei einer Vergiftung mit Parce-tamol ist N-Acetylcystein als SH-Donator, falls esinnerhalb von 10 Stunden verabreicht wird.

KommentarNeben Acetylsalicylsäure und Ibufrofen gehört Para-cetamol weltweit zu den am häufigsten verwendetenSchmerzmitteln. Im Gegensatz zu den klassischenNSAR hat es kaum Wirkung auf die periphere Cy-clooxygenase. Aus diesem Grund sind die Nebenwir-kungen (u. a. Magen-Darm-Ulcera) deutlich geringerausgeprägt. Paracetamol hat auch praktisch keinenEinfluss auf die Thrombozytenaggregationund somitkeine gerinnungshemmende Wirkung wie Acetylsali-cylsäure.

HandelspräparateAbalon® (TAD Pharma), Tbl.Apogen Paracetamol (Quisisana Pharma), Tbl.



2–43

Ana

lget

ika

und

Ant

irhe

umat

ika

2


ben-u-ron® (Novartis CH/bene-Arzneimittel), Kps.,Saft, Tbl., Supp.

ben-u-ron® 1000 mg (bene Arzneimittel), Brausetbl.ben-u-ron® direkt (bene Arzneimittel), GranulatCaptin® (Krewel-Meuselbach), Tbl., Sirup, Supp.Cetebe® duoEffekt (GlaxoSmithKline), Plv. z. Auf-

lösen (auch Mentolgeschmack)Contac Erkältungstrunk (GlaxoSmithKline CH),

Plv. z. AuflösenEnelfa® (Dolorgiet), Saft, Tbl., Supp.GRIPPEX® (HEXAL), Brausetbl.Paracetamol 500 mg (Troge Medical), Tbl.Paracetamol 75 mg /125/250/500/1000 EAS Zäpf-

chen (bene Arzneimittel), Supp., SaftParacetamol 1A Pharma® (1A Pharma), Tbl., Saft,

Supp.Paracetamol-Actavis 10 mg/ml (Actavis Deutsch-

land), Inf.-Lsg.Paracetamol AbZ (AbZ-Pharma), Tbl., Saft, Supp.Paracetamol AL (ALIUD PHARMA), Tbl., Saft,

Supp.Paracetamol axcount® (axcount), Tbl.PARACETAMOL BASICS 500 mg (Basics), Tbl.Paracetamol BC (Berlin-Chemie), Saft, Tbl., Supp.Paracetamol beta® (betapharm), Tbl., Supp.Paracetamol-CT (CT-Arzneimittel), Tbl., Saft,

Supp.Paracetamol-disapo® (Fair-Med Healthcare), Tbl.Paracetamol HEXAL® (HEXAL), Tbl., Saft, Supp.Paracetamol Lichtenstein (Winthrop), Tbl., Saft,

Supp.Paracetamol-ratiopharm® (ratiopharm), Brause-

tbl., Tbl., Saft, Supp.Paracetamol-saar® (MIP Pharma), Supp.Paracetamol Sandoz® (Sandoz), Tbl., Supp.Paracetamol STADA® (STADApharm), Tbl., Saft,

Supp.Paracetamol TORREMED (Fair-Med Healthcare),

Tbl.PARACETAMOL MACOPHARMA (Maco Phar-

ma), Inf.-Lsg.Parapaed® Kindersaft (Ritsert), SaftPCM-Hemopharm (HEMOPHARM), Brausetbl.Perfalgan® (Bristol Myers Squibb), Inf.-Lsg.Vivimed® N (Mann), Tbl.

Kombinationspräparate (Paracetamol mitCodeinphosphat)

Hinweis: Für diese Kombinationen ist eine Verstär-kung der analgetischen Wirkung als klinisch gesi-chert anzusehen, weil sich die beiden Komponentenaufgrund unterschiedlicher Wirkungsmechanismenin ihrer analgetischen Wirkung addieren. Die Präpa-rate sollten in ihrer Indikation beschränkt bleiben, je

nach Menge des Codeinphosphat pro ED, auf starkeund stärkste Schmerzen, die mit leichteren Analgeti-ka nicht erfolgreich behandelt werden können. Lt. Be-schluss der EMA (14. Juni 2013) und des BfArM (11.Juli 2013) darf Codein in der Schmerzbehandlungvon Kindern < 12 J nicht mehr eingesetzt werden.Azur compositum SC (Aristo Pharma), Tbl.Contraneural® Paracetamol/Codein (Pfleger), Tbl.Gelonida® Schmerztabletten (Gödecke), Tbl.Nedolon® P (Merck), Tbl.Optipyrin® (Pfleger), Supp.Paracetamol AL Comp. (ALIUD PHARMA), Tbl.Paracetamol comp. STADA® (STADA), Tbl.talvosilen® / forte (bene-Arzneimittel), Kps., Tbl.,

Supp. ETitretta® Schmerztabletten (Berlin-Chemie), Tbl.,

Supp.S /forte, Supp 1000/60

Kombinationspräparate (Paracetamol mitCoffein)

Coffein selbst hat analgetische Wirkeffekte und esbeschleunigt die Resorption von Paracetamol. Ob dieKombination zu missbräuchlicher Anwendung führt,ist bisher nicht abschließend geklärt. Ob die soge-nannten „Grippemittel“ (gekennzeichnet durch [G])immer sinnvolle Kombinationspräparate darstellen,ist teilweise sehr umstritten. Vorsicht ist in jedemFalle geboten.Azur® (Steiner), Tbl.COPYRKAL® (Berlin-Chemie), Tbl.Neopyrin® forte (RIEMSER), Kps.Octadon® P (UCB), Tbl.Prontopyrin® plus (McNeil CH), Tbl.

Andere Kombinationspräparate*)

Azur® compositum (Steiner), Paracetamol, Coffein,Codeinphosphat, Tbl., Supp.

Basoplex® Erkältungskps (RIEMSER), [G], Pa-racetamol, Phenylpropanolamin-HCl, Dextrome-thorphan-HBr, Kps.

Contac® Erkältungstrunk forte (GlaxoSmithKlineCH), [G], Paracetamol, Phenylephrin-HCl, Dex-tromethorphan-HBr, Granulat

Doregrippin® C (STADA), [G], Paracetamol, Phe-nylephrin-HClFilmtbl.

Grippostad® (Rentschler), [G], Paracetamol, Ascor-binsäure, Coffein, Chlorpheniraminmaleat, Kps.

Wick DayMed® Erkältungsgetränk für den Tag(Wick Pharma), [G], Paracetamol, Guaifenesin,Phenylephrin-HCl, Ascorbinsäure, Plv.

Wick DayMed® Erkältungskps. für den Tag (WickPharma), [G], Paracetamol, Dextromethorphan-HBr, Phenylpropanolamin-HCl, Kps.



2–44

2.1 Analgetika

Wick MediNait® Erkältungssaft für die Nacht(Wick Pharma), [G], Paracetamol, Dextromethor-phan-HBr, (-)-Ephedrinhemisulfat, Doxylaminsuc-cinat, Saft

*) Kombinationspräparate mit Acetylsalicylsäure sie-he dort.[G] = Grippepräparat

Phenazon (Pyrazolone)

Phenazon Ph.Eur., 2,3-Dihydro-1,5-dimethyl-2-phe-nylpyrazol-3-on, ist eine kristalline Substanz, Schmp.111–113 ℃, die in Wasser, Ethanol und Chloroformgut löslich, in Diethylether deutlich schlechter löslichist.

NN

CH3

H3C

O

Phenazon

Mit Antipyrin® (Phenazon) wurde im Jahre 1885das erste Pyrazolon in die Therapie eingeführt. Eswurde häufig auch in fixen Kombinationen bzw. Mo-lekülverbindungen gebraucht, von denen Phenazonmit Coffeincitrat als Migränin® und Phenazonsali-cylat als Salipyrin® bekannt geworden sind. Es wirkt,wie die übrigen Vertreter dieser Stoffgruppe, anal-getisch, antipyretisch und antiphlogistisch ohne dievon den zentral wirkenden Analgetika bekannten Ne-benwirkungen. Von den Weiterentwicklungen zähl-te Pyramidon® (Aminophenazon) jahrzehntelang zuden wichtigsten und beliebtesten Analgetika. Es hatsich allerdings herausgestellt, dass bei häufigem undlangem Gebrauch gravierendeunerwünschteWirkun-gen, ja sogar letale Zwischenfälle auftreten können.So ist Aminophenazon inzwischen aus der Therapieverschwunden, andere, wie Metamizol, wurden einersehr kritischen Nutzen-Risiko-Abwägung unterzogenmit deutlicher Einschränkung des Indikationsspek-trums. Gleiches gilt für die Pyrazoldione (Kap. 2.2).Nur Propyhenazon hat bisher allen Prüfungen stand-gehalten.

Wirkungen

Phenazon ist ein Analgetikum zur Behandlung leich-ter bis mäßig starker Schmerzen, auch Zahnschmer-zen, sowie zur Fiebersenkung. Der Wirkmechanis-

mus ist bisher nicht abschließend geklärt. Einerseitsunterdrückt Phenazon in Gehirn und Rückenmarkdurch Hemmung der Eicosanoidbiosynthese die Wei-terleitung und Wahrnehmung von Schmerz. Zusätz-lich scheint es die Rezeptoren für Serotonin imRückenmark zu erregen, was ebenfalls die Weiterlei-tung von Schmerz hemmt. Im Gehirn soll Phenazonaußerdem Rezeptoren anderer, an der Schmerzwahr-nehmung beteiligter Transmitter beeinflussen. Diestarke fiebersenkende Wirkung von Phenazon beruhtdarauf, dass die Substanz im Temperaturregulations-zentrum des Gehirns die Wirkung körpereigener Fie-berstoffe fast völlig ausschaltet. Bei Entzündungenim Körpergewebe scheint vor allem ein gefäßabdich-tender Effekt des Phenazon gegen die Schwellungenwirksam zu sein. Mit diesen Wirkungen gehört Phe-nazon auch zu den Wirkstoffgruppen der nichtstero-idalen Antirheumatika und Antiphlogistika.

Pharmakokinetik

Phenazon wird nach peroraler Gabe schnell und voll-ständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und inden Körperflüssigkeiten verteilt. Bioverfügbarkeitenvon bis zu 100 % wurden bestimmt. Maximale Plas-makonzentrationen werden nach 1–2 h erreicht, dieBindung an Plasmaproteine ist < 10 %, die Plasma-halbwertszeit liegt bei 12 h, bei älteren Patienten oderbei Leberschädigungen 17–20 h. 30–40 % werden inder Leber zu 4-Hydroxyphenazon abgebaut, das alsGlucuronid renal ausgeschieden wird. 5 % werdenunverändert und 6 % als Norphenazon im Urin gefun-den. Die Rotfärbung des Urins ist auf Rubazonsäurenzurückzuführen.

Indikationen

Die Anwendung von Phenazon erfolgt bei leichtenbis mäßig starken Schmerzen. Es wird heute fastausschließlich zur Behandlung von Kopfschmerzenbei Migräne verwendet (schnell freisetzene Formulie-rungen).


Es kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen kom-men, die sich z.B. als Hautreaktionen äußern. InEinzelfällen können die Hauterscheinungen schwer-wiegend sein. Allergische Reaktionen mit Schock-symptomatik sind selten. Bei Einnahme von Phe-nazon sind Blutbildveränderungen nicht auszuschlie-ßen. Bei Patienten mit Blutbildschäden in der Vor-geschichte sollte daher das Blutbild überwacht wer-den.


2 Analgetika und Antirheumatika -...

Documents

Transcript of 2 Analgetika und Antirheumatika -...