Antirheumatika und neue biologische Therapeutika

Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises

• Oberbegriff für verschiedene Einzelerkrankungen• v.a. Bereich Gelenke und umgebende Weichteile• häufig Systemerkrankungen des Bindegewebes

chronisch entzündliche Systemerkrankung des Bindegewebes

Betroffen: ca. 1% der Bevölkerung (Deutschland ca. 800.000 Patienten)

Eigentliche Ursache unbekannt

genetische Disposition wird diskutiert

eine Autoimmunpathogenese gilt als gesichert

Rheumatoide Arthritis (RA)

Rheumatoide Arthritis (RA)

Gelenkentzündung mit- Schmerz- Schwellung- Überwärmung

gesund RA

TNFα und IL-1:Stark pro-inflammatorische Zytokine

Rheumatoide Arthritis

Unbehandelt: Gelenkzerstörung > Invalidität.

Bei nicht adäquater Therapie sind die Patienten nach 5-10 Jahren erwerbsunfähig.

Wichtigstes therapeutisches Prinzip: Entzündungshemmung (autoimmunologisch, chronisch-entzündlicher Prozess).

Symptomatik (Gelenkschmerz und –schwellung) ↓

Krankheitsfolgen bzw. –schäden (= Gelenkdestruktion) ↓

Kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ↓

Aber: Die häufig über Jahre durchgeführte immunsuppressive Therapie bedingt ein gesteigertes Infektionsrisiko.

Bedeutung der frühen intensiven Intervention bei RA

Rheumatoide Arthritis: 3 simultane Therapiesäulen

• Basistherapie mit DMARDs (disease modifying anti-rheumatic drugs)

inklusive Biologika(Neutralisation von TNFα und IL-1)

• Antiphlogistische Therapie mit Glukocorticoiden(Prednisolon; steroidales Antiphlogistikum)

• Analgetische Therapie mit (sauren) NSAIDs / NSARs(non-steroidal anti-inflammatory drugsnon-steroidal anti-rheumatic drugs)

! Therapiebeginn so früh wie möglich !

Medikamentöse Therapie RA

Analgetische Therapie (intermittierend, nach Bedarf)

Basistherapie:Mono- oder Kombi-Therapie; Dauertherapie

Antiphlogistische Therapie (Prednisolon; i.d.R. Langzeittherapie)

Basistherapeutika: Überblick

Mittel der 1. Wahl:Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin, Hydroxychloroquin

TNFα-Antagonisten

Mittel der 2. Wahl:(Gold, D-Penicillamin,) Azathioprin, Ciclosporin A, Cyclophosphamid

Ziel: •Verhinderung irreversibler, struktureller Gelenkschäden•Reduktion der Krankheitsaktivität (CRP ↓, anti-MCV-Antikörper ↓)

Auswahl Wirkstoffe individuell entsprechend Therapiefortschritt•Monotherapie•Kombination konventioneller Basistherapeutika•Kombination konventioneller + biologischer Basistherapeutika

Basistherapeutika: Methotrexat (MTX)

• Strukturanalogon von Folsäure („Folsäureantagonist“)Komplexbildung mit Dihydrofolat-Reduktaseinhibiert Bildung von Tetrahydrofolat (THF)zu wenig THF als Donor von C1-Gruppen für Synthese von Purinen, Serin und ThymidinZellzyklus-Arrest schnell proliferierender Zellen (Entzündungszellen)

• ‚Schneller‘ Wirkeintritt nach 1-2 Monaten; volle Wirkung nach 3-5 Monaten

• Goldstandard in der Rheumatherapie und Basis-Therapeutikum der 1. Wahl

• Elimination renal (80%), zelluläre Anreicherung: Gabe 1x / Woche (oral)

• UAWs: Schleimhaut-Toxizität, Hepatotoxizität (Transaminasen-Anstieg), interstitielle Pneumonitis (sofort Absetzen + Glucocorticoide; cave Lungenfibrose!). Folsäure verbessert Verträglichkeit.Teratogen und fetotoxisch! Kontrazeption bis 6 Monate nach Therapieende

• WW: NSAIDs verringern dosisabhängig die renale Clearance; ↑ MTX-Toxizität

Basistherapeutika: LeflunomidÄhnlich stark wirksam wie MTXAlternative, wenn MTX nicht vertragen wirdCave: keine Kombination MTX + Leflunomid, hohe Hepatotoxizität

Blockade der Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) → Hemmung der de novo Pyrimidinsynthese→ Blockade der T- und B-Zellproliferation

Aktivierte T-Lymphozyten müssen zur Proliferation den Pyrimidin-Nucleotidspiegel ca. 8-fach erhöhen. Der erhöhte Bedarf kann nur durch de novo Synthese und nicht durch den „salvage-Pathway“ gedeckt werden → stärker betroffen als andere Zellen.

Wirkeintritt nach ca. 4-6 Wochen

Dosierung: 1x täglich; oral, 90% Bioverfügbarkeit.Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 15 Tage (für den aktiven Metaboliten).

Basistherapeutika: Leflunomid

Besonderheit: starke enterohepatische Zirkulation. Nachweis im Serum noch 2 Jahre nach der letzten Gabe!

UAWs: GI-Symptome, erhöhte Leberenzyme, hepatozelluläre Schäden, Alopezie, Exantheme und häufig HypertonieLeberschäden können auch nach Behandlungsende auftreten > Kontrolle.

Im Tierversuch Teratogenität demonstriert!!Schwangerschaft und Stillzeit sind absolute Kontraindikationen!!

Vor Planung einer Schwangerschaft: Auswaschprozedur mit Cholestyramin zur Unterbrechung der enterohepatischen Zirkulation von Leflunomid. Serumkonzentration in zwei Wochen unter der Nachweisgrenze.

Basistherapeutika: Sulfasalazin (SSZ)

N N S N

HOOC

HO

H

N

O

O

SSZ ist eine Azoverbindung aus 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin, das im Dickdarm bakteriell gespalten wird.

Wirkmechanismus: Hemmung des Folsäuremetabolismus Reduktion der Rheumafaktor- und Immunglobulinsynthese.

Wirkeintritt nach 8-12 Wochen; einschleichende Dosierung über 4 Wochen reduziert die Nebenwirkungen.

UAWs: Nicht selten, aber nur in wenigen Fällen bedrohlich.Übelkeit, Kopfschmerzen, Ausschläge, unspezifische GI Nebenwirkungen.

Selten: hämolytische oder aplastische Anämie sowie Leberfunktionsstörungen.Reduzierte Spermienmobilität bei Männern häufig, nach Absetzen reversibel.

Basistherapeutika: Hydroxychloroquin („Resochin“)

Wirkmechanismus: Hemmt Ansprechbarkeit peripherer Lymphozyten aufspezifische Antigene, hemmt Makrophagen und Granulozyten.

Lange Latenz bis zum Wirkeintritt; Ansprechraten nur in 25% der Fälle.Anreicherung in Lysosomen oder Melanin-haltigen Geweben; Halbwertszeit beträgt dort mehrere Jahre.

Gesamtdosis bei Erwachsenen nicht mehr als 100 g Chloroquin, d.h. Gabe nur für etwa 2 Jahre möglich.

UAWs: Exantheme, GI-Störungen, Grauwerden der Haare, Neuropathien und Sehstörungen (reversible Hornhauttrübungen; selten irreversible Retinopathien infolge der Einlagerung des Wirkstoffs in die Netzhaut)→ Regelmäßige ophthalmologische Kontrolle (alle 4-6 Monate)

Kombination von konventionellen mit biologischen Therapeutika

• Wenn Kominationstherapie konventioneller Basistherapeutika nach 6 Monaten nicht den gewünschten Effekt hat

• i.d.R. MTX + TNFα-Antagonisten

• Alternative: Rituximab (Anti-CD20 Antikörper; depletiert CD20-positive B-Zellen)

Abatacept (Fusionsprotein aus dem Fc-Teil von humanem IgG1 und der extrazellulären Domäne von humanem CTLA-4. Abatacept blockiert die Kostimulation der T-Zelle durch eine APC. )

Biologika

Etanercept Infliximab Adalimumab Anakinra

Struktur

Bindungsziel

HWZ

Applikation

Dosis

Präparat

Kombination

lösliches TNF-Rezeptor-Fc-

Fusionsprotein

TNFα, TNFβ

4-5 Tage

s.c.

25 mg 1-2×/Woche

Enbrel®

Monotherapie oder mit MTX

Chimärer monoklonaler

Antikörper

TNFα

10-14 Tage

i.v.

3-8 mg/kg alle 4-8 Wochen

Remicade®

Bei RA zwingend mit

MTX

Humaner monoklonaler

Antikörper

TNFα

14-19 Tage

s.c.

40 mg jede 2. Woche

Humira®

Monotherapie oder mit MTX

Recombinanter IL-1 Rezeptorantagonist

IL1-Rezeptor

4-6 Stunden

s.c.

100 mg täglich

Kineret®

zwingend mit MTX

Glucocorticoidwirkung: Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-κB

Hemmung der Prostaglandinsynthese durch Pharmaka

Membran-Phospholipide

PLA2

Arachidonsäure

COX-1

COX-2

5-LOX

LeukotrieneProstaglandine Prostacyclin Thromboxan A2

Glucocorticoide

NSAIDs

Rheumatoide Arthritis: Glucocorticoide

Zur Behandlung der entzündlich-rheumatischen Gelenk- und Systemerkrankung sind Glucocorticoide unerlässlich.

Steroide werden in der Rheumatologie in verschiedenen Dosisbereichen eingesetzt.

Stoßtherapie: Bei hochakuten Entzündungsschüben Niedrigdosistherapie: Bei ungenügender Wirkung nichtsteroidaler AntiphlogistikaLokaltherapie: durch intraartikuläre Injektion

Dosierung möglichst bald unter die sog. Cushing-Schwelle (≤ 7.5 mg Prednisolon, Low-dose-Therapie).

Wirkmechanismus: Hemmung der Genexpression (PLA2, COX-2, Lipoxygenase etc…)

Rheumatoide Arthritis: Glucocorticoide

Mittel der Wahl: Prednisolon– Geringere Mineralocorticoidwirkung als Hydrocortison geringere

Na+- und Wasserretention– Kürzere Wirkdauer (30-36h) als fluorierte Glucocorticoide besser

steuerbar, geringere Hypophysenhemmung

Unerwünschte Wirkungen:Osteoporose (Gabe von Ca2+, Vit. D3, Alendronat), Verstärkung von Magenulcera (präventiv Omeprazol), Hypertonie, relative Nebenniereninsuffizienz durch Störung hormoneller Regelkreise

Eine Kombinationstherapie von NSAIDs und Glucocorticoiden sollte wegen der höheren Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen vermieden werden. Sonst Magenschutz mit Protonenpumpenhemmern.

Steuerung der Freisetzung von Hypophysenvorderlappen-Hormonen

COX-Isoenzym vermittelte Effekte

Rheumatoide Arthritis: NSAIDs

Wirkstoff DDD in Mio. 2006 vs 2010

Tagesdosis (mg)

HWZ (h) Bemerkung

Ibuprofen 235 390 800-2400 2 Gut analgetisch wirksam

Diclofenac 450 441 75-150 1-2 ~ 3-fach selektiv

Etoricoxib 28 60 20-26 Lange Halbwertszeit

Celecoxib 22 23 200-400 6-12 Cave Sulfonamidallergie

Indomethacin 17 14 100-150 2-12 Schneller Wirkeintritt, schnelle UAW (GI in 7 Tagen statt 2-3 Monate)

Piroxicam 15 7 20- 40 ~ 40 Kumulationsgefahr!

Naproxen 8 15 500-1000 13-14

Indikation: Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises

• Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten kontraindiziert

• bei Patienten >65 Jahren nur bei nach strenger Indikationsstellung

• zeitlich möglichst eng begrenzen (intermittierend 3 bis max. 6 Monate)

• nicht vor oder unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen

Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft für den Einsatz von Coxiben

Unerwünschte Wirkungen selektiver COX-2 Inhibitoren

Unerwünschte Wirkungen selektiver COX-2 Inhibitoren

Homöostase Plättchenaggregation / Vasokonstriktion:

COX-1 abhängige TXA2-Produktion in Thrombozyten

COX-2 abhängige PGI2-Bildung im Gefäßendothel, v.a. Koronarien

COX-2 Inhibitoren verschieben das Gleichgewicht somit in Richtungder Plättchenaggregation und Vasokonstriktion

Folge ist eine Zunahme thrombembolischer Ereignisse

Biologika

Biologika

Therapeutika (Proteine, Nukleinsäuren), die mit Hilfe biologischer Verfahren hergestellt werden(biotechnologisch, mit Hilfe gentechnisch veränderter Organismen)

Nur wenige Biologika werden aus nativen Geweben isoliert und aufgereinigt

Von allen zugelassenen Wirkstoffen werden derzeit 9% gentechnisch hergestellt

von jährlich neu eingeführten Wirkstoffen sind es ~30%.

Rekombinante Antikörper

Fieth et al., Pharmazie in unserer Zeit 6/2007

Immunogenes Potential rekombinanter Antikörper

Allgemein: - Neueste Entwicklung, hoch wirksam- Stand 19.05.2017: 218 Arzneimittel mit 170 Wirkstoffen zugelassen- Sehr teuer (mAbs: ca. 15.000-20.000 Euro/Jahr)

Bei Einsatz von therapeutischen Antikörpern zur Immunsuppression:- Regelmäßiges Screening auf Infektionen - Vor Therapiebeginn Tuberkulose ausschließen (kann reaktiviert werden).

Langzeitwirkung noch nicht abschließend evaluiert.

UAW: Häufig: Flush-Reaktionen, vorübergehender Blutdruckabfall. Selten schwere Fälle, meist durch Infusionsgeschwindingkeit allein beherrschbar. Bei wiederholtem Auftreten: Histaminrezeptor-Antagonist oder Steroid vor der Infusion geben.

Neuartige Proteintherapeutika: Biologika

Einige Biologika-Beispiele

TNF-α Inhibitoren (entzündliche Auto-Immunerkrankungen)

Insuline (Diabetes mellitus)

Erythropoietin (Anämien)

Monoklonale Antikörper (Tumortherapie)

Rekombinante DNA-Technologie:

Expression in

• Säugetierzellen (60) *• Bakterien (39)• Hefen (26)

• Insektenzellen (1; Flublok® 2013 USA, enthält Hämagglutinin)

• transgenen Tieren (1; Antithrombin-α, Thromboseschutz): Kühe, Schafe, Ziegen > Milchproduktion; daraus Isolation der Biologika„Pharming“

• transgenen Pflanzen oder Pflanzen-Zellkulturen Plantibodies; „eßbare Impfstoffe“

* (Angabe der in Deutschland am Markt befindlichen Arzneimittel)

Herstellung von Biologika

Proteinmodifikationen (Glykosylierungen: glycoengineering von Antikörpern, Phosphorylierungen)

Einfluss auf biologische Aktivität und Halbwertszeit Immunogenität des produzierten Proteins Affinität von Antikörpern zu Immuneffektorzellen Bakterien haben kein Glykosylierungssystem andere Expressionssysteme können unterschiedliche

Glykosylierungsmuster produzieren.

Beispiel: Darbepoetin-α = Erythropoietin Analogon - enthält zwei zusätzliche Aminosäuren, die N-glykosyliert werden können - HWZ von Darbepoetin-α ist 3x so lang wie die von Erythopoietin.

Herstellung von Biologika: posttranslationale Modifikationen

Herstellung von „Nanobodies“ in Lamas

Anti-angiogenetische Therapie

Zielmolekül VEGF-A (vascular endothelial growth factor A)

VEGF-A:Ligand der VEGF-Rezeptors

Therapie von Tumoren oder Makula-Degeneration

Aktivatoren und Inhibitoren der Angiogenese

Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage 2008

Regulation der VEGF-Freisetzung

Fieth et al., Pharmazie in unserer Zeit 6/2007

Bevacizumab und Ranibizumab: humanisierte anti-VEGF Antikörper (-Fragmente)

Mohr-Andrä et al., Pharmazie in unserer Zeit 6/2007

Wirkung von Bevacizumab: Anti-Angiogenese

VEGF-Blockade

- neu entstandene, unreife Blutgefäße bilden sich zurück

- Bildung neuer Gefäße wird unterbunden

- Versorgung des Tumors mit O2 und Nährstoffen ↓: Tumor-Wachstum ↓

- Durchlässigkeit bereits ausgereifter Blutgefäße wird normalisiert

- Chemotherapeutika können den Tumor besser erreichen

Bevacizumab bei metastasiertem Kolon-Karzinom

Fieth et al., Pharmazie in unserer Zeit 6/2007

Bevacizumab: Indikationen in der KrebstherapieEffektivität und Sicherheit

First-line Therapie bei metastasiertem Colon-CAIn Kombination mit 5-FU/FS, Irinotecan, Oxaliplatin

First-line Therapie bei fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligen Bronchial-CAIn Kombination mit Platin-haltigen Chemotherapeutika

First-line Therapie von metastasiertem, HER2-negativem Mamma-CAIn Kombination mit Paclitaxel

FDA hat im November 2011 die Zulassung widerrufen:Keine sign. Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (1-3 Monate)+ erhebliche Toxizität

EMA: Bevacizumab + Paclitaxel verlängert progr.-freies ÜberlebenOhne negative Effekte auf Gesamtüberleben (E2100-Studie): Kombination kann weiter empfohlen werden

UAWs von Bevacizumab

Blutungen, Wundheilungsstörungen:Wundheilungsstörungen: erst 28 Tage nach größeren Operationen geben

Magen-Darm-PerforationenVermehrt intrazerebrale Blutungen: KI bei Patienten mit Metastasen im ZNScave Lungeneinblutungen bei Bronchial-CA

Hypertonie

Embolien:Erhöhtes Risiko für venöse ThromboembolienArterielle Embolien, bes. in Lungenarterien; Herzinfarkt

KI Schwangerschaft und Stillzeit: IgG-Antikörper sind plazentagängig.

Makula-Degeneration

Bevacizumab und Ranibizumab: humanisierte anti-VEGF Antikörper (-Fragmente)

Bevacizumab:Zulassung für Behandlung von Darmkrebs, Lungenkrebs und Gehirntumoren

Ranibizumab:Zulassung zur Behandlung von Makula-Degeneration

Ranibizumab bei Makula-Degeneration

Mohr-Andrä et al., Pharmazie in unserer Zeit 6/2007

Ranibizumab soll aufgrund geringerer Molekülgröße besser zur Aderhaut vordringen als Bevacizumab.

Direkte Vergleichsstudie Okt. 2010: Überlegenheit von Ranibizumab hinsichtlich Verbesserung der Sehleistung konnte nicht belegt werden

Ranibizumab/Lucentis® : Einzeldosis ca. 1500 € (500 mal mehr als Becacizumab/Avastin®)Anwendung 1 × Mon.

„Off-label“-Gebrauch von Bevacizumab zur Behandlung von Makula-Degeneration: Jahrestherapie eines AMD-Patienten: 400 € statt 18.000 €

Biologika zur anti-angiogenetischen Therapie

„Biosimilars“

biotechnologisch hergestellte Generika

Generika: patentfreie Nachfolger chemisch hergestellter Arzneimittel

Generika sind einfach herzustellen; Biosimilars sind dagegen dem Vorbildpräparat nur ähnlich!

Der biotechnologische Herstellungs- und Produktionsprozess ist ein hochkomplexer Vorgang, der nie das gleiche, sondern bestenfalls ein sehr ähnliches Produkt hervorbringt

Zulassungsanforderungen so hoch wie für ein neues PräparatLohnt sind ohne neues Anwendungsfeld oft nicht

Bsp. Biosimilars in D (2013): Somatotropin, Erythropoietin, Filgastrim