Sympathomimetika als Add-On-Therapeutika bei Erkrankungen ...

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Sympathomimetika als Add-On-Therapeutika

bei Erkrankungen der oberen Atemwege:

Evidenz für Nutzen und Risiko

Diplomarbeit

zur Erreichung des akademischen Grades Magistra der Pharmazie

(Mag.a pharm.) an der Leopold-Franzens-Universität Innsbruck

Institut für Pharmazie

Fakultät für Chemie und Pharmazie

Leopold-Franzens-Universität Innsbruck

Abteilung Pharmakologie und Toxikologie

2020

Eingereicht von: ANNIKA ELLMERER

Betreuer: Univ.-Prof. Dr. med. JÖRG STRIESSNIG

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Inhaltsverzeichnis

Abbildungsverzeichnis ....................................................................................................... 6

Tabellenverzeichnis ............................................................................................................ 7

1 Einleitung .............................................................................................................. 8

1.1 Definition: Allergische Rhinitis ............................................................................ 8

1.1.1 Klassifikation ..................................................................................................... 8

1.1.2 Mechanismus der allergischen Reaktion ........................................................... 9

1.1.3 Symptome......................................................................................................... 9

1.1.4 Ursachen und Risikofaktoren für die Entstehung .............................................. 9

1.1.5 Komorbiditäten .................................................................................................10

1.1.6 Diagnostik ........................................................................................................10

1.1.7 Häufig verwendete Scores ...............................................................................11

1.1.8 Therapie ..........................................................................................................14

1.2 Definition: Grippaler Infekt ..................................................................................21

1.2.1 Übertragung .....................................................................................................21

1.2.2 Ursachen .........................................................................................................21

1.2.3 Pathogenese und Symptome ...........................................................................22

1.2.4 Komorbiditäten .................................................................................................23

1.2.5 Epidemiologie ..................................................................................................23

1.2.6 Diagnostik ........................................................................................................23

1.2.7 Therapie ..........................................................................................................24

2 Fragestellung und Ziel der Diplomarbeit ...........................................................26

3 Methoden .............................................................................................................28

3.1 Suchstrategie .......................................................................................................28

4 Ergebnisse ...........................................................................................................29

4.1 Wirksamkeit und Sicherheit eines α-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem Antihistaminikum zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis ........29

4.1.1 Efficacy and safety of an extended-release formulation of desloratadine and

pseudoephedrine vs the individual components in the treatment of seasonal

allergic rhinitis (Pleskow et al. 2005) ................................................................29

3

4.1.2 Efficacy of once-daily desloratadine/pseudoephedrine for relief of nasal

congestion (Schenkel et al. 2002) ....................................................................33

4.1.3 Comparative efficacy and safety of a once-daily loratadine-pseudoephedrine

combination versus its components alone and placebo in the management of

seasonal allergic rhinitis (Bronsky et al. 1995) .................................................36

4.1.4 Cetirizine and pseudoephedrine retard, given alone or in combination, in patients

with seasonal allergic rhinitis (Grosclaude et al. 1997) .....................................41

4.1.5 The efficacy and safety of fexofenadine HCl and pseudoephedrine, alone and in

combination, in seasonal allergic rhinitis (Sussman et al. 1999) .......................45

4.1.6 Efficacy and safety of desloratadine/pseudoephedrine tablet, 2.5/120 mg two

times a day, versus individual components in the treatment of patients with

seasonal allergic rhinitis (Chervinsky et al. 2005) .............................................49

4.1.7 Efficacy and safety of desloratadine/pseudoephedrine combination vs its

components in seasonal allergic rhinitis (Grubbe et al. 2009) ..........................52

4.1.8 SCH 434: A new antihistamine/decongestant for seasonal allergic rhinitis (Storms

et al. 1989) .......................................................................................................56

4.1.9 Cetirizine and pseudoephedrine retard alone and in combination in the treatment

of perennial allergic rhinitis: a double-blind multicentre study (Bertrand et al 1996)

61

4.1.10 Efficacy of a leukotriene receptor antagonist in the treatment of perennial allergic

rhinitis (Jiang et al. 2006) .................................................................................65

4.1.11 Effects of terfenadine and pseudoephedrine, alone and in combination in a nasal

provocation test and in perennial rhinitis (Henauer et al. 1991) ........................67

4.1.12 Comparative Efficacy and Safety of Terfenadine with Pseudoephedrine and

Terfenadine alone in Allergic Rhinitis (Myers et al. 1998) .................................71

4.2 Wirksamkeit und Sicherheit eines α-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem Antihistaminikum zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege ....74

4.2.1 Effects of pseudoephedrine and triprolidine, alone and in combination, on

symptoms of the common cold (Bye et al. 1980) ..............................................74

4.3 Wirksamkeit und Sicherheit eines α-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem Analgetikum zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege ............77

4.3.1 Analgesic and Decongestant Efficacy of the Combination of Aspirin with

Pseudoephedrine in Patients With Symptoms of Upper Respiratory Tract

Infection (Eccles et al. 2014) ............................................................................77

4

4.3.2 Efficacy of a paracetamol-pseudoephedrine combination for treatment of nasal

congestion and pain-related symptoms in upper respiratory tract infection (Eccles

et al. 2006) .......................................................................................................81

5 Diskussion ...........................................................................................................85

5.1 Konklusion............................................................................................................87

6 Literaturverzeichnis ............................................................................................89

7 Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................98

8 Anhang .................................................................................................................99

8.1 Übersichtstabellen der klinischen Studien .........................................................99

9 Eidesstattliche Erklärung ................................................................................. 136

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Danksagung An dieser Stelle möchte ich mich zuallererst bei meinen Eltern für die jahrelange liebevolle und

geduldige Unterstützung bedanken, mit der sie mich durch mein Studium hinweg begleitet

haben. Zudem war mein Vater sowohl bei chemischen als auch pharmazeutischen Fragen

stets der beste Ansprechpartner und in gewisser Weise ein wandelndes Lexikon für mich.

Weiters möchte ich mich bei meinem Vater und bei meinem Freund Stefan für das

stundenlange Korrekturlesen dieser umfangreichen Diplomarbeit bedanken.

Mein besonderer Dank gilt jedoch Univ.-Prof. Dr. med. Jörg Striessnig, der nach Abbruch

meiner Diplomarbeit in Australien keine Sekunde zögerte und mir prompt ein neues Thema

zur Ausarbeitung Verfügung stellte. Durch seine angenehme Art und seinem stetigen Wunsch

nach neuem Wissen wurde ich während der Anfertigung dieser Arbeit bestens betreut.

6

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Aufschlüsselung des Bewertungssystems des TSS. (Schenkel et al. 2002) .....12

Abbildung 2: Mittlere Veränderungen des morgendlichen instantaneous TSS (ausgenommen

nasale Verstopfung) vom Basiswert, DL=Desloratadin, PSE=Pseudoephedrin. (Pleskow et

al. 2005) ...............................................................................................................................32

Abbildung 3: Mittlere Veränderungen des morgendlichen instantaneous NCS vom Basiswert,

DL=Desloratadin, PSE=Pseudoephedrin. (Pleskow et al. 2009) ...........................................33

Abbildung 4: Durchschnittliche Reduktion des Total Symptom Scores vom Basiswert.

(Bronsky et al. 1995) ............................................................................................................37

Abbildung 5: Durchschnittliche Reduktion des TNSS vom Basiswert. (Bronsky et al. 1995) .38

Abbildung 6: Mittelwerte für die Beurteilung der Abschwellung der Nase anhand einer

vierteiligen Skala, ASA=Acetylsalicylsäure, PSE=Pseudoephedrin. (Eccles et a. 2014) .......81

7

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Klassifikationssystem der allergischen Rhinitis. (Bousquet et al. 2001) ................. 8

Tabelle 2: Jadad Score Calculation. (Jadad et al. 1996) .......................................................13

Tabelle 3: Liste der in Österreich zugelassenen oralen Antihistaminika. (Austria Codex Stand

Oktober 2020) ......................................................................................................................15

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen bei der Einnahme von α-

Sympathomimetika. (Austria Codex Stand Oktober 2020) ....................................................16

Tabelle 5: Liste der in Österreich zugelassenen abschwellenden Arzneistoffe. (Austria Codex

Stand Oktober 2020) ............................................................................................................16

Tabelle 6: Kombinationspräparate mit Phenylephrin. (Austria Codex Stand Oktober 2020) ..19

Tabelle 7: Präparate mit Pseudoephedrin. (Austria Codex Stand Oktober 2020)..................20

Tabelle 8: Virale Erreger von grippalen Infekten. (Heikkinen et al. 2003) ..............................22

Tabelle 9: Liste der in Österreich zugelassenen NSAR. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

.............................................................................................................................................25

8

1 Einleitung 1.1 Definition: Allergische Rhinitis

Unter allergischer Rhinitis versteht man die IgE-vermittelte Entzündungsreaktion der Nase

nach Allergenexposition und die damit verbundenen nasalen und okulären Symptome.

Schätzungsweise 10 – 25% der Weltbevölkerung leiden an dieser Erkrankung, wobei die

Prävalenz weitaus höher liegen könnte, da Rhinitis von vielen Menschen nicht als echte

Erkrankung wahrgenommen wird und diese folglich keinen Arzt aufsuchen. Trotz des meist

harmlosen Krankheitsbildes, wird das Leben der Betroffenen durch die damit einhergehenden

Symptome stark beeinflusst. Zudem fallen bei der symptomatischen Behandlung von

allergischer Rhinitis erhebliche Kosten an, die sowohl die Patient*innen, als auch das

Gesundheitssystem schwer belasten. (Bousquet et al. 2001)

1.1.1 Klassifikation In vielen klinischen Studien wird zwischen der saisonalen, der ganzjährigen und der

beruflichen allergischen Rhinitis unterschieden. Die saisonale allergische Rhinitis wird meist

durch eine Vielzahl an Allergenen, welche in der freien Natur vorkommen, ausgelöst. Dazu

zählen unter anderem Pollen oder Schimmelpilze. Im Gegensatz dazu liegt die Ursache für die

Entzündungsreaktion der ganzjährigen allergischen Rhinitis vor allem bei Allergenen wie

Hausstaubmilben, Schimmelpilzen, Küchenschaben oder Tierhaaren. Die Autor*innen

Bousquet et al. verweisen in ihrem Artikel aus dem Jahr 2001 auf ein neues

Klassifikationssystem, da die Zuteilung zu einer dieser Krankheitsarten nicht in allen Fällen

eindeutig ist. Anhand der Tabelle 1 lassen sich die verschiedenen Formen und die Schwere

der allergischen Rhinitis vier Klassen zuordnen:

Klassifikationssystem der allergischen Rhinitis nach Bousquet et al. 2001

1 „Intermittierend“ Anwesenheit von Symptomen:

- An weniger als 4 Tagen pro Woche - Für weniger als 4 Wochen

2 „Persistierend“ Anwesenheit von Symptomen:

- An mehr als 4 Tagen pro Woche - Für mehr als 4 Wochen

3 „Mild“

Keiner der folgenden Punkte trifft zu: - Schlafstörungen - Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten bzw. beim Sport - Beeinträchtigung in der Schule oder bei der Arbeit - Besorgniserregende Symptome

4 „Moderat bis Schwer“

Einer bzw. mehrere der folgenden Punkte trifft/treffen zu: - Schlafstörungen - Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten bzw. beim Sport - Beeinträchtigung in der Schule oder bei der Arbeit - Besorgniserregende Symptome

Tabelle 1: Klassifikationssystem der allergischen Rhinitis. (Bousquet et al. 2001)

9

1.1.2 Mechanismus der allergischen Reaktion Allergische Rhinitis resultiert aus einer Sensibilisierung gegenüber bestimmten Allergenen und

der daraus folgenden IgE-vermittelten allergischen Reaktion, die mit einer nasalen

Entzündungsreaktion variabler Intensität verbunden ist. Die spezifischen Symptome und

nasalen Hyperreaktivitäten werden durch Zellen, Mediatoren, Zytokine, Chemokine,

Neuropeptide und Adhäsionsmoleküle ausgelöst, welche in einem komplexen Netzwerk

zusammenarbeiten. Unter einer nasalen Hyperreaktivität versteht man eine übersteigerte

Reaktion der Nase auf einen normalen Stimulus und die damit einhergehenden Symptome wie

nasale Obstruktion, Niesen oder nasale Sekretion, die sowohl getrennt voneinander, als auch

in Kombination vorkommen können. (Bousquet et al. 2008)

1.1.3 Symptome Zu den charakteristischen Symptomen von allergischer Rhinitis gehören nasale Obstruktion,

Rhinorrhoe, Niesen, Juckreiz der Nase und nasaler Ausfluss. Zusätzlich dazu leiden die

erkrankten Personen oft an okulären Symptomen, wie zum Beispiel an geröteten Augen,

tränenden Augen oder an Juckreiz der Augen. Aus all diesen Symptomen können sich zudem

Schlafstörungen sowie emotionelle Probleme entwickeln. Darüber hinaus werden die

Lebensqualität und die Arbeitsleistung der betroffenen Erwachsenen bzw. die schulische

Leistung der betroffenen Kinder zum Teil stark beeinträchtigt. (Bousquet et al. 2008)

1.1.4 Ursachen und Risikofaktoren für die Entstehung Die Ursachen für die Entstehung von allergischer Rhinitis sind bis dato noch nicht vollständig

geklärt. Allergische Rhinitis gehört zu den multifaktoriellen Erkrankungen. Dies bedeutet, dass

die Erkrankung durch ein Zusammenspiel von Genetik und exogenen Faktoren beeinflusst

wird. Ob die Ursachen für die Entstehung überdies bis in die frühe Kindheit zurückreichen ist

unklar, denn die Ergebnisse vieler Studien zu diesem Thema sind widersprüchlich und

ermöglichen keine eindeutige Aussage. Laut einer Studie von Westman et al. aus dem Jahr

2013 erhöht die Erkrankung der Eltern an allergischer Rhinits oder einer anderen allergischen

Krankheit das Risiko der Kinder an allergischer Rhinitis zu erkranken.

Zu den diskutierten Risikofaktoren für die Entstehung von allergischer Rhinitis zählen:

- Alter der Mutter - Hormonelles Gleichgewicht im Mutterleib

- Art der Geburt - Perinatale Asphyxie

- Mehrlingsschwangerschaften - Niedriges Geburtsgewicht

- Wachstumsverzögerung - Allergenexposition

- Hygiene-Hypothese - Exposition bei der Arbeit

- Ethnizität - Städtische Luftverschmutzung

(Bousquet et al. 2008)

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1.1.5 Komorbiditäten Die Komorbiditäten von allergischer Rhinitis können in gewöhnliche bzw. kausale und

komplexe Komorbiditäten unterteilt werden. Zu den gewöhnlichen Begleiterkrankungen von

allergischer Rhinitis gehören beispielsweise Allergien, während komplexe Begleit-

erkrankungen dadurch entstehen können, dass sich eine bestehende Infektion durch

Schwellungen der Mukosa oder Stauungen des Schleimes verschlechtert. Zu den typischen

Komorbiditäten von allergischer Rhinitis gehören Asthma, Rhinosinusitis, allergische

Konjunktivitis, Nasenpolypen, Adenoide, Otitis media, Störungen der Eustachischen Röhre,

chronischer Husten, Kehlkopfentzündungen und gastroösophageale Refluxkrankheiten.

Asthma zählt zu einer der häufigsten Begleiterkrankungen von allergischer Rhinitis. Die

Unterscheidung und Diagnose gestaltet sich für praktizierende Ärzte jedoch oftmals schwierig,

da das klinische Erscheinungsbild von allergischer Rhinitis dem des Asthmas relativ ähnlich

ist. In einer Fall-Kontroll-Studie von Guerra et al. im Jahr 2002 wurde gezeigt, dass eine

bestehende Rhinitis die Wahrscheinlichkeit an Asthma zu erkranken verdreifachte. Aus

diesem Grund wird allergische Rhinitis heute zu den Risikofaktoren für Asthma gezählt.


1.1.6 Diagnostik Die Diagnose der Erkrankung basiert auf einer klinischen Anamnese mit den typischen

Symptomen wie Rhinorrhoe, Niesen, nasale Obstruktion und Juckreiz, sowie auf einem

diagnostischen Test. Hierbei unterscheidet man zwischen zwei Arten von Tests: Die

Anwesenheit von allergenspezifischen Antikörpern vom Typ IgE kann in der Haut mittels eines

Hauttests oder im Blut anhand einer Serumanalyse nachgewiesen werden. Der

Schnellnachweis einer IgE-vermittelten Reaktion mithilfe eines Prick-Tests (Hauttest) gehört

zu den am meisten verbreiteten Tests zur Diagnose von Allergien und wird im folgenden Teil

genauer beschrieben.

Innerhalb der Gruppe der Hauttests kann man zwischen folgenden Arten unterscheiden:

- Prick-Test

- Scratchtest

- Intradermaler Hauttest

- Prick-Prick-Test

- Atopie-Patch-Test

Für die Bestimmung der Schwere der allergischen Rhinitis, oder um Veränderungen der

Symptome aufgrund einer Therapie zu untersuchen, werden vor allem in klinischen Studien

folgende Messmethoden angewandt:

- Symptom Scores

- Visuelle Analogskalen

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- PNIF-Messungen, akustische Rhinometrie oder Rhinomanometrie zur Ermittlung der

nasalen Obstruktion

- Inflammationsmessungen durch NO-Messungen, Analysen der Zellen und Mediatoren

in nasalen Spüllösungen und Zytologie oder Biopsien der Nase

- Reaktivitätsmessungen wie Provokationstests mit Histamin, Methacholin, Allergenen,

hypertonischer Kochsalzlösung, Capsaicin oder kalter und trockener Luft

- Messungen zur Bestimmung des Geruchssinns


1.1.6.1 Prick-Test Der Prick-Test ist ein Schnelltest zur Ermittlung einer allergischen Reaktion auf bestimmte

Allergene. Dazu wird die Haut des/der Patient*in auf der Innenseite des Unterarms mit Alkohol

desinfiziert und die Oberhaut mithilfe einer Lanzette in definiertem Abstand angeritzt. Die zu

untersuchenden Allergenlösungen werden anschließend in Tropfenform auf die Stellen

aufgebracht. Dabei sollte nach jeder Applikation die Nadel gewechselt werden, um die

Möglichkeit einer Kreuzkontamination zu vermeiden. Zusätzlich dazu wird eine Positivkontrolle

in Form einer Histaminlösung, sowie eine Negativkontrolle in Form einer Kochsalzlösung

aufgetragen. Nach 10 bis 20 Minuten erreicht die allergische Reaktion in Form von

Quaddelbildung ihren Höhepunkt. Aus diesem Grund sollte der Durchmesser der Quaddeln

nach 15 Minuten abgelesen werden. (Bousquet et al. 2012)

1.1.7 Häufig verwendete Scores

1.1.7.1 Total Symptom Score (TSS) Der TSS dient der Bewertung der Effektivität einer Behandlung. Er setzt sich aus acht

verschiedenen Symptomen zusammen, die anhand einer vierteiligen Skala evaluiert werden.

Dabei steht „0“ für „keine Symptome“, „1“ für „milde Symptome“, die leicht zu ertragen sind, „2“

für „moderate Symptome“, die das tägliche Leben beeinflussen, aber dennoch tolerabel sind

und „3“ für „schwere Symptome“, die das tägliche Leben stark beeinträchtigen. Die nasalen

Symptome, welche hier evaluiert werden sind folgende: Niesen, Rhinorrhoe, nasale

Obstruktion und Juckreiz. Zu den nicht-nasalen Symptomen gehören Juckreiz der Augen,

tränende Augen, gerötete Augen, Juckreiz der Ohren oder Juckreiz des Gaumens. Der TSS

wird anschließend aus der Summe aller acht individuellen Symptome errechnet und reicht

demnach von 0 bis 24 Punkten. (Storms et al. 1989)

In einer anderen Quelle wird der TSS aus der Summe von neun verschiedenen individuellen

Symptomen gebildet. Somit reicht die Skala des TSS von 0 bis 27 Punkten. Folgende nasale

Symptome werden hier evaluiert: nasaler Ausfluss, nasale Verstopfung, Juckreiz der Nase und

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Niesen. Die nicht-nasalen Symptome sind: Juckreiz/Brennen der Augen, tränende Augen,

Rötung der Augen, Juckreiz der Ohren oder des Gaumens und Husten. (Stull et al. 2007)

In der folgenden Abbildung 1 wird die Vorgehensweise bei der Beurteilung der Schwere der

Symptome zur Berechnung des TSS genauer erläutert.

Abbildung 1: Aufschlüsselung des Bewertungssystems des TSS. (Schenkel et al. 2002)

1.1.7.2 Total Nasal Symptom Score (TNSS) Der TNSS dient der Beurteilung der Effektivität einer Behandlung im Hinblick auf die Reduktion

der nasalen Symptome. Er ist Teil des TSS, jedoch ohne alle nicht-nasalen Symptome.

Beurteilt werden hier demnach folgende Symptome: Niesen, Juckreiz der Nase, nasale

Verstopfung und Rhinorrhoe. Die Evaluierung der individuellen Symptome wird anhand einer

vierteiligen Skala durchgeführt und die Ergebnisse anschließend aufsummiert. Der TNSS

reicht somit von 0 bis 12 Punkten. (Ellis et al. 2015)

1.1.7.3 Total Nonnasal Symptom Score (TNNSS) Der TNNSS ist ebenfalls Teil des TSS und spiegelt die Effektivität einer Behandlung zur

Reduktion der nicht-nasalen Symptome wider. Auf einer vierteiligen Skala werden die

individuellen Symptome evaluiert und anschließend addiert, sodass eine Punktezahl von 0 bis

12 erreicht werden kann. Der TNNSS setzt sich aus den folgenden vier Symptomen

zusammen: Juckreiz/Brennen der Augen, tränende Augen, Rötung der Augen und Juckreiz

der Ohren/des Gaumens. (Bronsky et al. 1995, Grubbe et al. 2009)

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1.1.7.4 Nasal Congestion Score (NCS) Der NCS, auch Nasal Stuffiness Score (NSS) genannt, ist ein Maß für die Wirksamkeit einer

Behandlung zur Reduktion der nasalen Verstopfung. Beurteilt wird hier der Grad der nasalen

Verstopfung mithilfe einer vierteiligen Skala. Dabei steht „0“ für „keine Verstopfung“, „1“ für

„milde Verstopfung“, „2“ für „moderate Verstopfung“ und „3“ steht für „schwere Verstopfung“.

Die Skala des NCS erstreckt sich somit von 0 bis 3 Punkten.

1.1.7.5 Beurteilung der Qualität von klinischen Studien

Jadad Score: Der Jadad Score wurde zur Beurteilung der Qualität von klinischen Studien über

schmerzstillende Arzneimittel entwickelt und kann auch in anderen Themengebieten

angewandt werden. Zum Inhalt der klinischen Studie werden sieben Fragen beantwortet,

durch welche Punkte hinzugezählt oder abgezogen werden können. Bei fünf der gestellten

Fragen kann bei zutreffender Aussage je ein Punkt erreicht werden, bei zwei der Fragen wird

bei zutreffender Aussage ein Punkt abgezogen. Somit erstreckt sich der Jadad Score über

eine Spanne von 0 bis 5 Punkten, wobei 5 die maximal zu erreichende Punktezahl darstellt.

Auf der daraus resultierenden Skala wird eine erreichte Punktezahl von „0 bis 2“ als „schlecht“,

eine Punktezahl von „3 bis 4“ als „gut“ und eine Punktezahl von „5“ als „exzellent“ erachtet. In

Tabelle 2 wird die Herangehensweise zur Berechnung des Jadad Scores genauer erläutert.

(Jadad et al. 1996)

Jadad Score Calculation

Item Score

Was the study described as randomized (this includes words such as randomly, random, and randomization)? 0 / 1

Was the method used to generate the sequence of randomization described as appropriate (table of random numbers, computer-generated, etc.)? 0 / 1

Was the study described as double-blind? 0 / 1

Was the method of double blinding described and appropriate (identical placebo, active placebo, double dummy, etc.)? 0 / 1

Was there a description of withdrawals and dropouts? 0 / -1

Deduct one point if the method used to generate the sequence of randomization was described and it was inappropriate (patients were allocated alternately, or according to date of birth, hospital number, etc.).

0 / -1

Deduct one point if the study was described as double blind but the method of blinding was inappropriate (e.g. comparison of tablets vs. injection with no double dummy). 0 / -1

Tabelle 2: Jadad Score Calculation. (Jadad et al. 1996)

14

Weitere wichtige Kriterien für die Beurteilung der Qualität von klinischen Studien stellen unter anderem die Registrierung der Studie, die Definition der Zielparameter bzw. der Endpunkte und etwaige Angaben zu Interessenskonflikten dar.

1.1.8 Therapie Neben der pharmakologischen Therapie spielen die Allergenimmuntherapie sowie die

Kontrolle der Umwelt durch die Reduktion der Allergenlast bei der Therapie von allergischer

Rhinitis eine wichtige Rolle. Eine Verminderung der Expositionszeit gegenüber Allergenen

durch eine Limitierung des Aufenthalts im Freien ist generell möglich, bei den Betroffenen

jedoch meist unerwünscht. Zu den wichtigsten Arzneimittelgruppen für die medikamentöse

Behandlung von allergischer Rhinitis zählen:

- Orale Antihistaminika - Topische Antihistaminika

- Intranasale Glucocorticoide - Orale Glucocorticoide

- Mastzellstabiliastoren - Leukotrienantagonisten

- Orale abschwellend wirkende Mittel - Intranasale abschwellend wirkende Mittel

- Intranasale Anticholinergika

Die Behandlung von allergischer Rhinitis sollte auf die Schwere und Dauer der Erkrankung,

die Präferenzen des/der Patient*in, auf die Effektivität der Therapie und auf die Verfügbarkeit

bzw. die Kosten des Arzneimittels abgestimmt werden. (Dykewicz et al. 2017)

1.1.8.1 Antihistaminika Zu den Antihistaminika gehören jene Arzneistoffe, die Histamin am H1-Rezeptor als

Antagonisten oder inverse Agonisten blockieren. Aufgrund vieler unerwünschten

Arzneimittelwirkungen, vor allem Sedierung, werden heutzutage hauptsächlich Antihistaminika

aus der zweiten Generation verwendet. Antihistaminika zweiter Generation lindern vor allem

die Histamin-vermittelten Symptome wie Rhinorrhoe, Niesen, Juckreiz der Nase und okuläre

Symptome. Weniger Wirkung zeigen diese jedoch bei der Reduktion der nasalen Obstruktion.

Die in Österreich zugelassenen Antihistaminika sind in Tabelle 3 zusammengefasst.


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Liste der in Österreich zugelassenen oralen Antihistaminika (Austria Codex):

- Azelastin - Bilastin - Cetirizin - Chlorphenamin - Cinnarizin - Cyclizin - Desloratadin - Dimenhydrinat - Dimetinden - Diphenhydramin - Doxylamin - Ebastin - Fexofenadin - Levocetirizin - Loratadin - Pheniramin - Rupatadin

Tabelle 3: Liste der in Österreich zugelassenen oralen Antihistaminika. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

1.1.8.2 Abschwellend wirkende Arzneistoffe Abschwellend wirkende Arzneimittel reduzieren im Gegensatz zu Antihistaminika die nasale

Obstruktion, verbessern jedoch Symptome wie Rhinorrhoe, Niesen oder nasalen Juckreiz

nicht. Man unterscheidet zwischen oralen und intranasalen abschwellend wirkenden

Arzneimitteln. (Bousquet et al. 2008)

Orale Vasokonstriktoren wirken vorrangig agonistisch an α-Rezeptoren und vermitteln eine

sympathomimetische Wirkung, die zu einer Vasokonstriktion der Gefäße in der Nasen-

schleimhaut und somit zur Abschwellung der Nase führt. Pseudoephedrin besitzt zusätzlich

eine indirekt sympathomimetische Wirkung, welche über die Freisetzung von adrenergen

Mediatoren aus den postganglionären Nervenendigungen bewirkt wird. (Austria Codex,

Aerinaze® Fachinformation)

Zu den am häufigsten verwendeten oralen Vasokonstriktoren gehören Ephedrin,

Pseudoephedrin, Phenylephrin und Phenylpropanolamin, wobei von den eben genannten in

Österreich nur Arzneispezialitäten mit Phenylephrin und Pseudoephedrin zugelassen sind.

Aufgrund des Wirkungsmechanismus dieser Substanzen und dem sich daraus ableitenden

breiten Nebenwirkungsspektrum ist die Einnahme dieser Substanzen umstritten und sollte

auch aufgrund der Möglichkeit von bereits bestehenden Vorerkrankungen mit anderen

Therapieoptionen abgewogen werden. (Bousquet et al. 2008)

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sowie Kontraindikationen werden in

Tabelle 4 aufgelistet.

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Unerwünschte Wirkungen Kontraindikationen

- Hypertonie - Schwere Hypertonie - Tachykardie - Herzinsuffizienz und Arrythmien - Tremor - Krampfanfälle - Harnverhalt - Urethroprostatische Beschwerden - Hautreaktionen - Überempfindlichkeit der Haut - Schlaflosigkeit - Kopfschmerzen - Schwindel - Xerostomie

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen und Kontraindikationen bei der Einnahme von α-Sympathomimetika. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

Intranasale Arzneimittel wie Nasensprays oder Nasentropfen zeigen ebenfalls eine

sympathomimetische Wirkung an den α-Rezeptoren, die zur verminderten Durchblutung der

nasalen Mukosa und einer damit verbundenen Abschwellung der Nasenschleimhaut führt.

(Bende et al. 1986)

Im Gegensatz zu den oral eingenommenen Sympathomimetika führt diese Art der Applikation

zu keiner systemischen Wirkung, bzw. wird durch die topische Applikation nur ein kleiner Teil

der Substanz systemisch verfügbar. Jedoch kann die Anwendung von topischen Arzneimitteln

über den empfohlenen maximalen Anwendungszeitraum von zehn Tagen hinaus eine „Rhinitis

medicamentosa“ hervorrufen. Darunter versteht man den durch abschwellend wirkende

Substanzen verursachten Rebound-Effekt, in diesem Fall eine medikamenteninduzierte

Schwellung der Nasenschleimhaut, die bei den betroffenen Patient*innen das Verlangen nach

erneuter Anwendung eines abschwellenden Arzneimittels bewirkt. (Bousquet et al. 2008)

Die in topischen Dekongestiva enthaltenen Konservierungsmittel können die nasale Mukosa

außerdem schädigen. Empfohlen wird daher eine kurzzeitige, initiale Therapie mit

darauffolgendem Wechsel zu einem anderen Präparat. Tabelle 5 zeigt eine Auflistung der in

Österreich zugelassenen Arzneistoffe mit abschwellender Wirkung. (Bachert et al. 2003)

Liste der in Österreich zugelassenen abschwellenden Arzneistoffe (Austria Codex):

Intranasale Arzneistoffe Orale Arzneistoffe - Amidefrin - Phenylephrin - Naphazolin - Pseudoephedrin - Oxymetazolin - Tramazolin - Xylometazolin

Tabelle 5: Liste der in Österreich zugelassenen abschwellenden Arzneistoffe. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

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1.1.8.3 Einnahme von Ephedra-haltigen Produkten Ephedra, die Meerträubel aus der Familie der Ephedraceae, ist ein chinesisches Heilmittel und

unter anderem als Ma-Huang, Mormonentee oder als Mexikanischer Tee bekannt. Die

sogenannten Ephedra-Alkaloide besitzen eine Amphetamin-ähnliche Struktur und weisen

daher gefäßverengende Eigenschaften auf. Zusätzlich dazu wirken sie kreislaufstimulierend,

blutdrucksteigernd, zentral erregend, stark entwässernd, appetitzügelnd und broncholytisch.

Da Produkte, die Ephedra enthalten, laut EU-Recht als Arzneimittel einzustufen sind und der

Apothekenpflicht unterliegen, wurden Ephedra-haltige Nahrungsergänzungsmittel und

Lebensmittel unter anderem als Tees zur Steigerung der Fettverbrennung oder als

Wundermittel bei der Bekämpfung von allergischer Rhinitis in den vergangenen Jahren vor

allem über das Internet verkauft. (BfR, 2002)

Zubereitungen des Ephedra-Krauts können bei allergischer Rhinitis, akutem Schnupfen,

grippalen Infekten und auch als broncholytisches Mittel bei Asthma eingesetzt werden. Laut

dem offiziellen Dokument des BfR „Risikobewertung von Pflanzen und pflanzlichen

Zubereitungen“ werden diese Anwendungen durch klinische Daten gestützt, Volksmedizinisch

werden dem Ephedra-Kraut antivirale, analgetische, antibakterielle und mukolytische

Eigenschaften zugesprochen. Traditionell wurde das Kraut der Pflanze zur Herstellung von

Tees verwendet. Nahrungsergänzungsmittel mit Ephedra-Alkaloiden werden häufig beim

Bodybuilding eingesetzt und dienen dort der Gewichtsreduktion durch Steigerung der

Fettverbrennung.

Zu den unerwünschten Nebenwirkungen von Ephedra zählen Schlaflosigkeit, Tremor,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Miktionsstörungen. Bei der Einnahme

von zu hohen Dosen kann es zu Herzrhythmusstörungen, starker Hypertonie sowie zur

Entstehung einer Abhängigkeit kommen.

Aufgrund des teils stark variierenden Alkaloidgehalts in den Ephedra-haltigen Produkten, die

dem Arzneimittelgesetz nicht unterliegen und folglich kein Zulassungsverfahren durchlaufen

müssen, ist vom Verzehr dieser Produkte stark abzuraten. Aus der Einnahme von Ephedra-

haltigen Nahrungsergänzungsmitteln können schwere unerwünschte und zum Teil

lebensbedrohliche Wirkungen resultieren. Die FDA kam 2004 zu dem Schluss, dass

Nahrungsergänzungsmittel, die Ephedra-Alkaloide enthalten, ein Risiko für die Gesundheit

darstellen und aufgrund des zweifelhaften Nutzens der entsprechenden Therapie von der

Einnahme abzusehen sei (FDA, 2004). (Klenow et al. 2012) Durch die Verordnung der FDA

wurden Ephedra-haltige dem Abschnitt 402(f)(1)(A) des „Federal Food, Drug, and Cosmetic

Act (21 U.S.C. 342(f)(1)(A))“ zugeteilt. Somit ist es illegal mit Nahrungsergänzungsmitteln, die

Ephedra-Alkaloide enthalten, zu handeln. (FDA, 2004)

18

1.1.8.4 Kombination eines Antihistaminikums mit einem abschwellend wirkenden

Arzneistoff Durch die Einnahme eines Antihistaminikums werden Symptome von allergischer Rhinitis wie

Rhinorrhoe, Niesen, Juckreiz der Nase und okuläre Symptome gelindert. Keine Wirksamkeit

zeigen diese jedoch bei der Reduktion der nasalen Obstruktion. Aus diesem Grund wurden

Antihistaminika mit abschwellend wirkenden Substanzen wie Phenylephrin oder

Pseudoephedrin kombiniert. Ziel dieser Kombination ist die Erweiterung des Wirkspektrums

und die Vereinfachung des Dosierungsschemas für die Patient*innen. Durch die Einnahme

von nur einem Präparat soll sich zudem die Compliance der Betroffenen verbessern und die

Kosten der Therapie reduziert werden. (Sussman et al. 1999)

Antihistaminika an sich haben ein geringes Nebenwirkungspotential, vor allem seit der

Verbesserung der ursprünglichen ersten Generation zur zweiten, die wenig sedative

Eigenschaften besitzt. Durch die Addition eines α-Sympathomimetikums wird jedoch das

Nebenwirkungsspektrum stark erweitert. Daher ist die Verwendung einer Arzneimittel-

kombination bestehend aus einem Antihistaminikum und einem α-Sympathomimetikum mit

den Risiken und möglichen Kontraindikationen bei dem/der zu behandelnden/behandelndem

Patient*in mit dem sich bietenden Vorteil der Therapie abzuwägen. (Bousquet et al. 2008)

In den folgenden Tabellen 6 und 7 werden alle in Österreich zugelassenen Präparate, die

Phenylephrin bzw. Pseudoephedrin enthalten, angeführt.

19

In Österreich zugelassene Kombinationspräparate mit Phenylephrin (Austria Codex, Stand Oktober 2020)

Präparat Zusammensetzung Hinweise Anwendungsgebiet

GELOPROM 1000 mg/12,2 mg - Pulver zum Einnehmen

Paracetamol 1000 mg Phenylephrin hydrochlorid 12,2 mg (entspricht Phenylephrin) 10 mg

RP Max. Anwendungsdauer: 3 Tage TMD= 3 Stück

Symptomatisch bei Erkältungskrankheiten.

IBUFIX 400 mg/10 mg - Filmtabletten Ibuprofen 400 mg Phenylephrin hydrochlorid 10 mg


Schwache bis mäßige Schmerzen oder Fieber und Verstopfung der Nase bei Erkältung und Grippe.

INFLUBENE Erkältungsgetränk - Plv. zur Herst. einer Lsg. zum Einnehmen

Paracetamol 500 mg Guaifenesin 200 mg Phenylephrin hydrochlorid 10 mg

RPF Max. Anwendungsdauer: 3 Tage TMD= 4 Stück

Kurzzeitige Linderung von Erkältungssymptomen und grippalen Infekten.

MEXALEN Complex 500 mg/12,2 mg - Plv. zur Herst. einer Lsg. zum Einnehmen

Paracetamol 500 mg Phenylephrin hydrochlorid 12,2 mg (entspricht Phenylephrin) 10 mg


Erkältungen und grippale Infekte mit verstopfter Nase.

NEOCITRAN - Plv. für Erwachsene Paracetamol 500 mg Pheniramin maleat 20 mg Phenylephrin hydrochlorid 10 mg


Symptomatische Behandlung von Grippe- und Erkältungssymptomen.

TANTOGRIP mit Orangengeschmack 600 mg/10 mg - Plv. in Btl. zur Herst. einer Lsg zum Einnehmen

Paracetamol 600 mg Phenylephrin hydrochlorid 10 mg (entspricht Phenylephrin) 8,2 mg

RPF Keine Angaben zur maximalen Anwendungsdauer TMD= 4 Stück

Zur Symptomlinderung bei Erkältungskrankheiten und Influenza.

TANTOGRIP mit Zitr.-Honiggeschmack 600 mg/10 mg - Plv. in Btl. zur Herst. einer Lsg zum Einnehmen




TANTOGRIP mit Zitronengeschmack 600 mg/10 mg - Plv. in Btl. zur Herst. einer Lsg zum Einnehmen




VIBROCIL - Nasenspray

Phenylephrin 2,5 mg Dimetinden maleat 0,25 mg

RPF Max. 7 Tage anwenden, dann mehrtägige Behandlungspause. TMD= 3-4-mal tgl. 2 Sprühstöße

Akute Rhinitis, akute Exazerbation der chronischen, allergischen und vasomotorischen Rhinitis, Adjuvans bei Sinusitis.

VIBROCIL - Nasentropfen Phenylephrin 2,5 mg Dimetinden maleat 0,25 mg

RPF Max. 7 Tage anwenden, dann mehrtägige Behandlungspause. TMD= 3-4-mal tgl. 2-3 Tropfen

Akute Rhinitis, akute Exazerbation der chronischen, allergischen und vasomotorischen Rhinitis, Adjuvans bei Sinusitis.

Tabelle 6: Kombinationspräparate mit Phenylephrin. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

20

In Österreich zugelassene Kombinationspräparate mit Pseudoephedrin (Austria Codex, Stand Oktober 2020)

Präparat Zusammensetzung Hinweise Anwendungsgebiet

AERINAZE 2,5 mg/120 mg - Tbl. mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Desloratadin 2,5 mg Pseudoephedrin sulfat 120 mg


Saisonale allergische Rhinitis mit Nasenschleimhautschwellung.

ASPIRIN Complex 500 mg/30 mg - Granulat zur Herst. einer Suspension zum Einnehmen

Acetylsalicylsaeure 500 mg Pseudoephedrin hydrochlorid 30 mg

RPF Max. Anwendungsdauer: 3 Tage TMD= 6 Beutel

Rhinosinusitis mit erkältungsbedingten Schmerzen und Fieber und/oder grippeähnlichen Symptomen.

ASPIRIN Complex Heissgetränk 500 mg/30 mg - Granulat zur Herst. einer Suspension zum Einnehmen



Rhinosinusitis mit erkältungsbedingten Schmerzen und Fieber und/oder grippeähnlichen Symptomen.

ASS/PSEUDOEPHEDRIN 1A Pharma 500 mg/30 mg - Granulat zur Herst. einer Suspension zum Einnehmen



Zur Nasenschleimhautschwellung bei Schnupfen mit Schmerzen und/oder Fieber.

ASS/PSEUDOEPHEDRIN Hexal 500 mg/30 mg - Granulat zur Herst. einer Suspension zum Einnehmen




BOXAGRIPPAL 200 mg/30 mg -Filmtabletten

Ibuprofen 200 mg Pseudoephedrin hydrochlorid 30 mg


Symptomatisch bei verstopfter Nase und Nebenhöhlen (Rhinosinusitis) mit Erkältungsbeschwerden.

BOXAGRIPPAL forte 400 mg/60 mg - Filmtabletten



Symptomatisch bei verstopfter Nase mit Erkältungsbeschwerden.

CLARINASE 5 mg/120 mg - Retardtabletten

Loratadin 5 mg Pseudoephedrin sulfat 120 mg


Symptomatisch bei saisonaler allergischer Rhinitis.

DOLORFLU akut 200 mg/30 mg -Filmtabletten



Symptomatisch bei verstopfter Nase und Nebenhöhlen (Rhinosinusitis) mit Erkältungsbeschwerden.

IBUCOMP 200 mg/30 mg - Filmtabletten



Symptomatisch bei verstopfter Nase und Nebenhöhlen mit Schmerzen, Fieber oder anderen Erkältungsbeschwerden.

RHINOGRIPPAL akut 500 mg/30 mg - Granulat zur Herst. einer Suspension zum Einnehmen




WICK DayMed Duo 200 mg/30 mg - Filmtabletten



Symptomatisch bei Rhinosinusitis bei Erkältung.

Tabelle 7: Präparate mit Pseudoephedrin. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

21

1.2 Definition: Grippaler Infekt

Unter einem grippalen Infekt versteht man eine milde Infektion der oberen Atemwege, die mit

den für die Krankheit typischen Symptomen wie nasaler Verstopfung, nasalem Ausfluss,

Niesen, Halsschmerzen und Husten einhergeht. Es handelt sich hierbei um einen Überbegriff

für eine heterogene Gruppe an Erkrankungen, die von zahlreichen viralen Erregern aus

verschiedenen Gruppen ausgelöst werden können. Obwohl sich der Großteil dieser viralen

Infektionen auf den Bereich der oberen Atemwege beschränkt und von selbstlimitierendem

Charakter ist, können sich die Infektionen auf benachbarte Organe ausbreiten und zu

bakteriellen Komplikationen führen. Grippale Infekte stellen aufgrund der vielen Arztbesuche,

Therapiekosten und Fehlstunden in der Arbeit oder Schule eine enorme ökonomische

Belastung für die Gesellschaft dar. (Heikkinen et al. 2003)

1.2.1 Übertragung Bei der Übertragung der Krankheit unterscheidet man zwischen drei Mechanismen:

- Handkontakt von Sekreten, die das Virus enthalten, entweder durch direkten Kontakt

mit der infizierten Person oder indirekten Kontakt mit einer Oberfläche

- Kleine Aerosolteilchen, die über einen längeren Zeitraum in der Luft schweben und

eingeatmet werden

- Große Aerosolteilchen, die direkt von einer infizierten Person unter anderem durch

Niesen oder Husten übertragen werden

(Heikkinen et al. 2003)

1.2.2 Ursachen Rhinoviren gehören zu den häufigsten Erregern für grippale Infekte in allen Altersgruppen und

verursachen jährlich 30 – 50% aller Infektionen der oberen Atemwege. Im Herbst, wenn die

Infektionszahlen ihren Höhepunkt erreichen, sind Rhinoviren hier sogar für 80% der

Infektionen verantwortlich. Neben den Rhinoviren können endemische Coronaviren,

Influenzaviren, Adenoviren u. v. a. m. für die Entstehung eines grippalen Infektes verant-

wortlich sein. In der folgenden Tabelle 8 werden die Häufigkeiten verschiedener Erreger

angeführt. Als Grundlage für diese Schätzung diente eine Studie von Mäkelä et al. aus dem

Jahr 1998. (Heikkinen et al. 2003)

22

Virale Erreger von grippalen Infekten nach Heikkinen et al. 2003

Virus Geschätzter jährlicher Anteil an Fällen - Rhinovirus 30 – 50% - Coronavirus 10 – 15% - Influenzavirus 5 – 15% - Humanes Respiratorisches Synzytial-Virus 5% - Parainfluenzavirus 5% - Adenovirus <5% - Enterovirus <5% - Metapneumovirus Unbekannt - Unbekannte Viren 20 – 30%

Tabelle 8: Virale Erreger von grippalen Infekten. (Heikkinen et al. 2003)

1.2.3 Pathogenese und Symptome Die Ansteckung mit einem Erreger führt nicht immer zwangsläufig zu einer symptomatischen

Erkrankung. Schätzungsweise 25% der infizierten Personen entwickeln keine Symptome

(Gwaltney et al. 1992). Die Pathogenese eines grippalen Infektes umfasst ein komplexes

Zusammenspiel aus Virusreplikation und der Entzündungsreaktion des Betroffenen und hängt

zudem stark vom Erreger selbst ab. Die virale Infektion der nasalen Mukosa bewirkt eine

Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität, was folglich zu den typischen Symptomen

eines grippalen Infektes wie Rhinorrhoe und nasaler Verstopfung führt. Durch cholinerge

Stimulation wird Niesen ausgelöst und die Sekretion der Drüsen zur Produktion von Schleim

angeregt. Die genauen Mechanismen der viralen Infektion und den damit einhergehenden

Veränderungen der nasalen Mukosa sind bislang jedoch nur unvollständig geklärt.

Die Intensität der Symptome steigt anfänglich stark an, erreicht 2 – 3 Tage nach erfolgter

Infektion ihren Höhepunkt und fällt anschließend rasch wieder ab. Im Durchschnitt liegt die

Dauer eines grippalen Infektes bei 7 – 10 Tagen, wobei einige Symptome bis zu drei Wochen

nach Ausbruch der Krankheit noch anwesend sein können. Zu den ersten Symptomen einer

Rhinovirus-Infektion gehören Halsschmerzen, gefolgt von nasalem Ausfluss sowie verstopfter

Nase, Niesen und Husten. Charakteristisch ist zudem, dass der anfänglich wässrige Ausfluss

mit Fortschritt der Krankheit trübe wird, was jedoch kein Anzeichen für eine mögliche

bakterielle Begleiterkrankung darstellt. Das Vorkommen von Fieber hängt stark von den

Betroffenen selbst ab, kommt bei Kindern hingegen recht häufig vor. Weiters können als

Symptome eines grippalen Infektes Heiserkeit, Lethargie, Kopfschmerzen und Unwohlsein

auftreten. Gelegentlich klagen betroffene Patient*innen über Gliederschmerzen, obgleich dies

eher ein typisches Symptom einer Influenza-Infektion ist. (Heikkinen et al. 2003)

23

1.2.4 Komorbiditäten Zu den typischen Begleiterkrankungen von grippalen Infekten gehören Nasennebenhöhlen-

entzündungen, Lungenentzündungen und akute Otitis media vor allem bei Kindern. Eine

Lungenentzündung kann sowohl die Folge einer viralen Infektion sein, die sich in den

Lungenbereich ausgebreitet hat, als auch aufgrund einer bakteriellen Superinfektion

entstanden sein. Die Ergebnisse vieler Studien deuten des Weiteren drauf hin, dass akute

Exazerbationen bei Asthmapatient*innen in klarem Zusammenhang mit Infektionen der oberen

Atemwege stehen. (Heikkinen et al. 2003)

1.2.5 Epidemiologie Die Häufigkeit von grippalen Infekten nimmt in den Ländern der gemäßigten Zone auf der

Nordhalbkugel im Herbst stark zu, bleibt über den Winter hoch und nimmt mit Frühlingsbeginn

ab, während grippale Infekte in tropischen Regionen vorwiegend zur Regenzeit vorkommen.

Zudem nimmt die Zahl der grippalen Infekte, an denen eine Person pro Jahr erkrankt, mit dem

Alter ab. So erkranken im Durchschnitt jüngere Kinder an 6 – 8 grippalen Infekten pro Jahr,

Erwachsene hingegen nur an 2 – 4.

Verschiedene diskutierte Risikofaktoren, die eine Rolle bei der Entstehung von grippalen

Infekten spielen könnten, sind bislang nicht bestätigt. Vermutet wird jedoch, dass die

Exposition gegenüber kleinen Kindern ebenso wie psychischer Stress das Risiko selbst an

einem grippalen Infekt zu erkranken erhöht. Vermutet wird zudem, dass körperliche Betätigung

in normalem Ausmaß die Entstehung verhindern kann, während körperliche Verausgabung

das Gegenteil bewirkt. (Heikkinen et al. 2003)

1.2.6 Diagnostik Die Diagnose von grippalen Infekten stellen erwachsene Patient*innen meist selbst.

Problematisch kann dies jedoch bei Kleinkindern sein, die ihre Symptome nicht selbst

schildern können. Schwierig ist hier die Unterscheidung zwischen einer meist harmlosen

grippalen Infektion und einer invasiven bakteriellen Erkrankung, vor allem da Fieber häufig das

dominanteste Symptom zu Erkrankungsbeginn darstellt. Halsschmerzen, die mit einer

Streptokokken-Infektion einhergehen, können teilweise auf eine gewöhnliche virale Infektion

hindeuten, die Unterscheidung ist jedoch meist einfach, da die primären Symptome eines

grippalen Infektes - die Verstopfung der Nase und der nasale Ausfluss - bei einer

Streptokokken-Infektion sehr selten vorkommen.

Folgende Methoden werden zur Identifikation von Viren herangezogen:

- Isolation des Virus in einer Zellkultur

- Antigen-Detektion

- PCR (Heikkinen et al. 2003)

24

1.2.7 Therapie Aufgrund der Vielschichtigkeit von grippalen Infekten gibt es bis dato keine allgemein effektive

Therapie, jedoch kann die Erkrankung durch eine Vielzahl von rezeptfreien Medikamenten

symptomatisch behandelt werden. Aufgrund der unterschiedlichen Bedürfnisse der Erkrankten

und der als unterschiedlich unangenehm empfundenen Symptome, sollte die Therapie speziell

auf die Beschwerden jedes/jeder einzelnen Patient*in angepasst werden.

Zu den wichtigsten Arzneimittelgruppen für die symptomatische Behandlung von grippalen

Infekten gehören:

- Orale abschwellend wirkende Mittel - Intranasale abschwellend wirkende Mittel - Orale Antihistaminika - NSAR - Antitussiva - Mukolytika - Zink

(Heikkinen et al. 2003)

1.2.7.1 Abschwellend wirkende Arzneistoffe Symptome wie nasale Verstopfung und nasaler Ausfluss, die mit grippalen Infekten

einhergehen, werden von vielen Erkrankten als besonders störend erachtet. Durch orale bzw.

intranasale abschwellend wirkende Arzneistoffe kann die nasale Obstruktion stark reduziert

werden. Genauere Informationen bezüglich des Wirkmechanismus und der verschiedenen in

Österreich erhältlichen Arzneistoffe sind dem Kapitel „Allergische Rhinitis“ unter dem Punkt

„Therapie“ zu entnehmen. (Heikkinen et al. 2003)

1.2.7.2 Antihistaminika Antihistaminika der ersten Generation können aufgrund ihrer anticholinergen Wirkungen bei

der Bekämpfung von Niesen und Rhinorrhoe eingesetzt werden. Antihistaminika der zweiten

Generation mit vorrangig peripherer Histamin-antagonistischer Wirkung scheinen hingegen

bei der Behandlung von grippalen Infekten nicht effektiv zu sein. (Gwaltney et al. 1997)

Bezüglich der genaueren Beschreibung des Wirkmechanismus von Antihistaminika und den

in Österreich zugelassenen Arzneistoffen wird auf das Kapitel „Allergische Rhinitis“ und deren

Therapie verwiesen. (Heikkinen et al. 2003)

1.2.7.3 NSAR und Paracetamol Nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Cyclooxygenase und bewirken so eine

verminderte Produktion von Prostaglandinen und Thromboxanen. Paracetamol wird aufgrund

seiner stark antipyretischen Wirkung oft bei der Behandlung von grippalen Infekten eingesetzt.

Anders als die COX-Hemmer gehört es jedoch zur Gruppe der nicht-sauren, schwachen

Analgetika mit fehlender COX-Inhibition. (Gelbe Liste)

25

Laut einem Cochrane Review aus dem Jahr 2015 mildern NSAR die Schmerzen, welche durch

grippale Infekte verursacht werden, es gibt jedoch keine eindeutige Evidenz, dass die

respiratorischen Symptome gelindert werden. Daher sollten die Vorteile dieser Therapie mit

den Risiken und Nebenwirkungen abgewogen werden. (Kim et al. 2015)

Die in Österreich zugelassenen NSAR sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Liste der in Österreich zugelassenen NSAR (Austria Codex):

- Acetylsalicylsäure - Calciumcarbasalat - Dexibuprofen - Dexketoprofen - Diclofenac - Ibuprofen - Indometacin - Ketoprofen - Lornoxicam - Mefenaminsäure - Meloxicam - Naproxen - Phenazon - Piroxicam

Tabelle 9: Liste der in Österreich zugelassenen NSAR. (Austria Codex Stand Oktober 2020)

26

2 Fragestellung und Ziel der Diplomarbeit

Allergische Rhinitis gehört mit einer Lebenszeitprävalenz von 20% zu den häufigsten

allergischen Erkrankungen weltweit. Das alltägliche Leben der Betroffenen wird durch

allergische Rhinitis stark beeinträchtigt, Komorbiditäten können entstehen, zahlreiche

Fehltage in der Schule bzw. der Arbeit können die Folge sein und das Gesundheitssystem

wird durch die verursachten Kosten stark belastet. In Deutschland betrugen die direkten und

indirekten Kosten der allergischen Rhinitis für das Gesundheitswesen und die Wirtschaft im

Jahr 2000 schätzungsweise 240 Millionen Euro. (Bachert et al. 2003)

Ebenso wie allergische Rhinitis zählen Erkrankungen der oberen Atemwege zu den häufigsten

Erkrankungen weltweit. Erwachsene leiden im Schnitt unter 2 – 4 grippalen Infekten jährlich,

während dieser Wert bei Schulkindern bei 6 – 8 liegt. (Heikkinen et al. 2003) Bei einer

Annahme von zwei Erkrankungen der oberen Atemwege, wobei hier die Fälle von Influenza

ebenfalls miteinberechnet werden, käme man allein in den USA auf 600 Millionen Fälle jährlich.

Aufgrund des meist harmlosen Verlaufs der Krankheit ist eine Selbstdiagnose der Erkrankung

üblich und die Behandlung der Symptome erfolgt durch rezeptfrei erhältliche Präparate meist

eigenständig durch die Betroffenen. (Eccles et al. 2014)

Arzneimittelkombinationen bestehend aus einem Antihistaminikum oder Analgetikum und

einem α-Sympathomimetikum werden häufig für die Therapie von solchen Erkrankungen

empfohlen. Die Addition eines α-Sympathomimetikums soll die nasale Obstruktion, welche

eine häufige Begleiterscheinung von allergischer Rhinitis oder grippalen Infekten darstellt,

reduzieren und somit dazu führen, dass Betroffene nur ein Präparat einzunehmen haben. Es

besteht die Annahme, dass sich dadurch die Compliance der Patient*innen erhöhen könnte

und die Kosten für die Therapie gesenkt werden könnten. Zudem wird der regelmäßige

Gebrauch von topischen, intranasal abschwellend wirkenden Arzneimittel nicht empfohlen, da

sich daraus eine Rhinitis medicamentosa entwickeln könnte.

Die Sinnhaftigkeit des Einsatzes dieser Kombinationspräparate wird jedoch immer wieder

hinterfragt, da sich das Nebenwirkungsspektrum durch die Addition eines α-Sympatho-

mimetikums deutlich erweitert. Durch die Aktivierung der α-Rezeptoren kann es zu

kardiovaskulären Veränderungen wie einer Erhöhung des Blutdruckes oder Tachykardie

kommen. Gegenanzeigen von Kombinationspräparaten mit Pseudoephedrin sprechen unter

anderem gegen die Anwendung dieser Präparate bei bestehenden kardiovaskulären

Vorerkrankungen, wie z.B. schweren Hypertonien, Tachyarrhythmien oder ischämischen

Herzerkrankungen.

Aufgrund der großen Anzahl an veröffentlichten Studien zu diesem Thema mit teils stark

divergierenden Ergebnissen und dem Mangel von eindeutigen Aussagen in bereits

vorhandenen Reviews fällt eine objektive Meinungsbildung zur Abwägung von Nutzen und

27

Risiko schwer. Daher war es das Hauptziel dieser Diplomarbeit die Evidenz für Nutzen und

Risiko von diesen spezifischen Arzneimittelkombinationen, welche zur Therapie von

allergischer Rhinitis und grippalen Infekten in Österreich zugelassen sind, anhand einer

systematischen Literaturrecherche von randomisierten und kontrollierten klinischen Studien zu

erfassen.

28

3 Methoden 3.1 Suchstrategie

Für die Beschaffung der Literatur zu den klinischen Studien wurde die Plattform „PubMed“

(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) verwendet. Im Zuge dessen wurde nach geeigneten

klinischen Studien zur Beurteilung der Evidenz und Sicherheit von Arzneimittelkombinationen

für die Behandlung von grippalen Infekten und allergischer Rhinitis recherchiert. Dabei wurde

unter folgenden Stichworten gesucht:

- [common cold AND combination therapy] 293 Treffer

- [phenylephrine AND (clinical trial OR clinical study)] 1159 Treffer mit dem Filter:

„Humans”

- [pseudoephedrine AND (clinical trial OR clinical study)] 246 Treffer mit dem Filter:

„Humans”

- [phenylephrine AND oral AND decongestant] 59 Treffer mit den Filtern: „Clinical Trial“

und „Meta-Analysis“

Die Ergebnisse dieser Recherche wurden anschließend ausgewertet und all jene Studien, die

für die Bearbeitung dieser Arbeit interessant erschienen, in eine Tabelle übertragen (siehe

Anhang). Aufgrund verschiedener Ausschlusskriterien, welche im folgenden Absatz taxativ

aufgelistet werden, wurden nur 15 dieser Studien in die finale Auswahl für eine genauere

Analyse aufgenommen.

Ein Ausschlussgrund war, wenn der Komponentenbeweis nicht erbracht wurde.

Beispielsweise wurde in einer Vielzahl von Studien die Effektivität und Sicherheit einer

Arzneimittelkombination, bestehend aus einem Antihistaminikum und Pseudoephedrin,

gegenüber der Monotherapie mit Pseudoephedrin untersucht. Um jedoch den Vorteil der

Kombination gegenüber der Monotherapie mit einem Antihistaminikum zu ermitteln, wäre eine

weitere Untersuchungsgruppe mit dem Antihistaminikum allein nötig. War dies nicht der Fall,

so wurde die Studie für die Ausarbeitung der Fragestellung dieser Arbeit nicht herangezogen.

Des Weiteren wurden jene Studien ausgeschlossen, bei denen die Teilnehmer*innenzahl

unter 30 lag, oder ein Arzneistoff untersucht wurde, welcher in Österreich nicht zugelassen ist.

Folgende drei Studien wurden allerdings in die Analyse miteinbezogen, obwohl die

untersuchten Wirkstoffe Triprolidin und Terfenadin in Österreich mittlerweile nicht mehr

zugelassen sind: Bye et al. 1980, Henauer et al. 1991 und Myers et al. 1998. Zu einer Studie,

die ansonsten die Kriterien zur Teilnahme an der Analyse erfüllte (Backhouse et al. 1990),

waren die Originaldaten im vorgegebenen Zeitrahmen nicht zugänglich. Außerdem wurden all

jene Studien ausgeschlossen, bei denen die allergische Reaktion auf bestimmte Allergene

durch einen Provokationstest, und somit nicht auf klinisch relevante Weise erzeugt wurde,

bzw. ein grippaler Infekt durch die gezielte Infektion mit einem Erreger ausgelöst wurde.

29

4 Ergebnisse

In den folgenden Kapiteln werden die Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche der

Plattform „PubMed“ genauer beschrieben. Nach anfänglichem Ausschlussverfahren wurden

für die detaillierte Analyse und Ausarbeitung dieser Diplomarbeit 15 Studien ausgewählt. Die

entsprechenden Auswahlkriterien wurden im vorherigen Kapitel genauer erläutert.

4.1 Wirksamkeit und Sicherheit eines α-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem Antihistaminikum zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis

4.1.1 Efficacy and safety of an extended-release formulation of desloratadine and

pseudoephedrine vs the individual components in the treatment of seasonal

allergic rhinitis (Pleskow et al. 2005) Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneimittelkombination

bestehend aus Desloratadin und Pseudoephedrin zur Anwendung bei Patient*innen mit

saisonaler allergischer Rhinitis im Vergleich zu Desloratadin oder Pseudoephedrin als

Einzelsubstanzen zu ermitteln. Die Studie wurde im Herbst des Jahres 2000 an 47

verschiedenen Untersuchungszentren in den USA durchgeführt und vom „Schering-Plough

Research Institute“ gesponsert.

Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war ein allgemein guter Gesundheitszustand,

ein Alter von mindestens 12 Jahren und eine Vorerkrankung mit allergischer Rhinitis seit

mindestens zwei Jahren. Zudem wurde die Erkrankung mittels eines positiv ausfallenden

Prick-Tests oder intradermaler Injektion und Anwesenheit von Symptomen während der

Screening-Phase bestätigt.

1121 Studienteilnehmer*innen nahmen an dieser randomisierten, doppelblinden Studie mit

zwei Kontrollgruppen teil. Nach einer zweiwöchigen Screening-Phase wurden die

Studienteilnehmer*innen randomisiert und erhielten entweder die Kombination aus 5 mg

Desloratadin mit 240 mg Pseudoephedrin, die Monotherapie mit 5 mg Desloratadin, oder die

Monotherapie mit 240 mg Pseudoephedrin. Die Arzneimittelkombination bestand aus einem

Tablettenkern, der Pseudoephedrin kontrolliert freisetzte, und einer Tablettenhülle mit

Desloratadin. Die Pseudoephedrin-Monotherapie wurde ebenfalls als Tablette mit

kontrollierter Freisetzung verabreicht. Die Proband*innen wurden wie folgt eingeteilt: 372

Personen erhielten Desloratadin-Pseudoephedrin, 372 Personen Desloratadin und 377

Pseudoephedrin. Alle Behandlungsgruppen nahmen die entsprechenden Medikamente

einmal täglich morgens über einen Zeitraum von zwei Wochen ein. Die Teilnehmer*innen

mussten an folgenden Tagen zum Untersuchungszentrum: Screening, Tag 1, Tag 8, und Tag

30

15. Von den 1121 randomisierten Studienteilnehmer*innen beendeten 1047 die zweiwöchige

Studie. Das entspricht einem Follow-Up von 93%.

Die Studienteilnehmer*innen zeichneten die Intensität verschiedener nasaler Symptome

(Rhinorrhoe, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase) sowie nicht-nasaler Symptome

(juckende Augen, tränende Augen, juckende Ohren, juckender Gaumen) anhand eines

Tagebuchs auf. Die Evaluation der Symptome erfolgte zweimal täglich, jeweils für den

Zeitraum der vergangenen 12 h (reflective score), sowie zum Evaluierungszeitpunkt

(instantaneous score). Zur Bewertung der Intensität der Symptome wurde eine vierteilige

Skala verwendet aus welcher anschließend der TSS errechnet wurde. Der Basiswert des TSS

(ausgenommen nasale Verstopfung) lag zu Beginn bei 15,0 in der Desloratadin-

Pseudoephedrin-Gruppe, bei 14,7 in der Desloratadin-Gruppe sowie bei 15,8 in der

Pseudoephedrin-Gruppe. Der Basiswert des NCS lag zu Beginn bei 2,6 in allen Behandlungs-

gruppen.

Zur Einschätzung der Wirksamkeit wurden zwei primäre Endpunkte festgelegt. Der primäre

Endpunkt des antiallergisch wirksamen Bestandteils Desloratadin war die Veränderung des

Mittelwerts aus dem morning and evening reflective TSS (ausgenommen nasale Verstopfung)

vom Basiswert bis Studienende. Verglichen wurden hierbei primär Desloratadin-

Pseudoephedrin vs. Pseudoephedrin. Der primäre Endpunkt des abschwellend wirkenden

Bestandteils Pseudoephedrin war die Veränderung des Mittelwerts aus dem morning and

evening reflective NCS vom Basiswert bis Studienende. Verglichen wurden hier primär

Desloratadin-Pseudoephedrin vs. Desloratadin.

Als Grundlage zur Analyse der Ergebnisse diente die ITT-Population. Hierzu wurden all jene

Proband*innen gerechnet, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments eingenommen

hatten. Die Effektivitätsparameter wurden mittels der Zwei-Wege-Varianzanalyse (two-way

ANOVA) ausgewertet.

Die Arzneimittelkombination bestehend aus Desloratadin-Pseudoephedrin war der

Monotherapie mit Pseudoephedrin sowie der Monotherapie mit Desloratadin zur Reduktion

des TSS (ausgenommen nasaler Verstopfung) während der gesamten Dauer der Studie

statistisch signifikant (p=0,001 und p≤0,02) überlegen. Durch die Arzneimittel wurde eine

Reduktion vom Basiswert des mean morning and evening reflective TSS in folgender Höhe

erreicht: -6,09 (39%) mit Desloratadin-Pseudoephedrin, -5,08 (32%) mit Pseudoephedrin, und

-5,10 (34%) mit Desloratadin.

Die Arzneimittelkombination bestehend aus Desloratadin-Pseudoephedrin war der

Monotherapie mit Desloratadin zur Reduktion des NCS an den Tagen 2,3,4 sowie während

der Intervalle von Tag 1-8 und Tag 9-15 statistisch signifikant (p≤0,001) überlegen. Ebenfalls

statistisch signifikant (p≤0,02) überlegen war die Arzneimittelkombination der Monotherapie

mit Pseudoephedrin an den Tagen 3,4 sowie während der Intervalle von Tag 1-8 und Tag 9-

31

15. Durch die Arzneimittel wurde eine Reduktion vom Basiswert (2,6) in folgender Höhe

erreicht: -0,90 (33%) mit Desloratadin-Pseudoephedrin, -0,74 (28%) mit Desloratadin, und -

0,78 (29%) mit Pseudoephedrin. Allgemein war die Reduktion des NCS durch die

Arzneimittelkombination statistisch signifikant (p=0,009) größer im Vergleich zu den

Monotherapien. Es gab während der gesamten Studiendauer keine statistisch signifikanten

(p=0,53) Unterschiede im Hinblick auf die Reduktion des NCS zwischen den Monotherapie-

Gruppen mit Desloratadin oder Pseudoephedrin.

Desloratadin-Pseudoephedrin reduzierte den morgendlichen TSS (instantaneous) statistisch

signifikant höher als Desloratadin (p≤0,007) bzw. Pseudoephedrin (p≤0,008) allein zu allen

Zeitpunkten und Intervallen. Die Kombination war des Weiteren der Monotherapie mit

Desloratadin zur Reduktion des morgendlichen NCS (instantaneous) statistisch signifikant

(p≤0,005) überlegen. Beim Vergleich der Desloratadin-Pseudoephedrin-Gruppe mit der

Pseudoephedrin-Gruppe zur Reduktion des morgendlichen NCS konnte jedoch kein

anhaltender statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden.

Bei der Bewertung des therapeutischen Ansprechens auf die unterschiedlichen Medikamente

zum Endpunkt war die Arzneimittelkombination bestehend aus Desloratadin-Pseudoephedrin

der Monotherapie mit Pseudoephedrin statistisch signifikant (p=0,005) und der Monotherapie

mit Desloratadin numerisch überlegen. Hier gibt es jedoch keine genaueren Angaben, ob die

Bewertung des therapeutischen Anprechens durch die Prüfärzt*innen oder die Patient*innen

selbst erfolgte.

Es gab während der Studie keine unerwarteten oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen,

die mit der Verabreichung der Substanzen in Verbindung gebracht werden konnten. Die

häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Xerostomie und Schlaflosigkeit. Es gab

mehr Fälle von Xerostomie und Schlaflosigkeit in der Pseudoephedrin-Gruppe im Vergleich

zur Arzneimittelkombination von Desloratadin mit Pseudoephedrin. Außerdem führte die

Einnahme von Desloratadin-Pseudoephedrin sowie Pseudoephedrin allein zu einer Erhöhung

der Herzfrequenz. Klinische Laborparameter, Elektrokardiogramme sowie Vitalparameter

wurden durch die Einnahme der Arzneimittel in nicht klinisch relevantem Ausmaß verändert.

Die Autor*innen schließen aus dieser Studie, dass die Ergebnisse früherer Studien

untermauert wurden. Die Kombination aus einem Antihistaminikum und Pseudoephedrin biete

zusätzliche therapeutische Vorteile bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis

gegenüber den entsprechenden Monotherapien. Die Annahme, dass Desloratadin intrinsische

abschwellende Eigenschaften aufweise, welche durch die Kombination mit Pseudoephedrin

verstärkt würden, werde laut den Autor*innen durch die Ergebnisse dieser Studie bekräftigt.

Das Nebenwirkungsprofil der Arzneimittelkombination sei mit dem der Pseudoephedrin

Monotherapie zu vergleichen.

32

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. Bei dieser Studie ist

anzumerken, dass keine Angaben über eine Registrierung gemacht wurden. Auf der

Registrierungsplattform für klinische Studien „Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) konnte

die Studie nicht gefunden werden. Des Weiteren gab es keine genauere Beschreibung, wie

die Randomisierung der Studienteilnehmer*innen erfolgte, und ob die aktiven Kontrollen, in

diesem Fall die Monotherapie mit Desloratadin bzw. Pseudoephedrin, ununterscheidbar von

der Arzneimittelkombination mit Desloratadin-Pseudoephedrin waren. Zudem fehlen die

Angaben zu den Messwerten des morgendlichen TSS bzw. des morgendlichen NCS. Hier wird

nur erwähnt, dass die Unterschiede signifikant seien, die Originaldaten der Studie sind jedoch

unbedingt erforderlich. Auch bei der Veränderung der Herzfrequenz werden keine genaueren

Werte genannt.

Die Schlussfolgerung der Autor*innen, dass in dieser Studie die abschwellenden

Eigenschaften der Monotherapie mit Desloratadin bewiesen wurden, ist an dieser Stelle

kritisch zu hinterfragen. Da die Studie über keine Placebokontrolle verfügt, kann keine

allgemeine Aussage der Wirkung der Monotherapien getroffen werden, denn dazu müsste

man untersuchen, welcher Anteil des positiven Effektes allein durch Placebo erreicht werden

könnte.

Der TSS (reflective) wurde durch die Behandlung mit Desloratadin-Pseudoephedrin von 15,00

auf 8,91, durch Desloratadin von 14,70 auf 9,60 und durch Pseudoephedrin von 15,80 auf

10,72 gesenkt. Somit ergibt sich ein additiver Nutzen der Arzneimittelkombination im Vergleich

zur Desloratadin Monotherapie von 0,69 Punkten. Die Abbildung 2 zeigt die mittleren

Veränderungen des morgendlichen instantaneous TSS (ausgenommen nasale Verstopfung)

vom Basiswert über den gesamten Studienzeitraum.

Abbildung 2: Mittlere Veränderungen des morgendlichen instantaneous TSS (ausgenommen nasale Verstopfung) vom Basiswert, DL=Desloratadin, PSE=Pseudoephedrin. (Pleskow et al. 2005)

33

Der NCS (reflective) wurde durch die Arzneimittelkombination von 2,6 auf 1,7, durch

Desloratadin von 2,6 auf 1,82 und durch Pseudoephedrin von 2,6 auf 1,86 Punkte gesenkt.

Dadurch ergibt sich ein additiver Nutzen der Arzneimittelkombination im Vergleich zur

Desloratadin Monotherapie von 0,12 Punkten. In der Abbildung 3 werden die mittleren

Veränderungen des morgendlichen instantaneous NCS vom Basiswert über den gesamten

Studienzeitraum grafisch dargestellt.

Abbildung 3: Mittlere Veränderungen des morgendlichen instantaneous NCS vom Basiswert, DL=Desloratadin, PSE=Pseudoephedrin. (Pleskow et al. 2009)

Wie klinisch relevant diese Reduktionen für die Patient*innen sind, und ob sie durch die

Addition von Pseudoephedrin hier tatsächlich profitieren, ist zweifelhaft, zumal sich das

Nebenwirkungsspektrum durch Pseudoephedrin erweitert.

4.1.2 Efficacy of once-daily desloratadine/pseudoephedrine for relief of nasal

congestion (Schenkel et al. 2002) Anhand dieser randomisierten, doppelblinden und multizentrischen Studie sollte die

abschwellende Wirkung einer Arzneimittelkombination bestehend aus Desloratadin und

Pseudoephedrin im Vergleich zu den Monotherapien mit Desloratadin oder Pseudoephedrin

bei Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis untersucht werden. Die Studie wurde an

47 Untersuchungszentren in den USA durchgeführt und von der „Schering/Key Corporation“

gesponsert.

Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Personen im Alter von mindestens 12

Jahren sein, sich in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befinden und während des

zweiwöchigen Screenings und zu Beginn unter Symptomen leiden. Voraussetzung für die

34

Teilnahme war des Weiteren eine Erkrankung an saisonaler allergischer Rhinitis seit

mindestens zwei Jahren, die durch einen positiven Hauttest auf saisonale Allergene, der nicht

älter als ein Jahr war, bestätigt wurde.

1018 Proband*innen wurden nach der Eingangsphase einer der drei Untersuchungsgruppen

nach zufälligem Prinzip zugeteilt. 336 Patient*innen erhielten die Kombination aus 5 mg

Desloratadin und 240 mg Pseudoephedrin, 340 erhielten 5 mg Desloratadin und 342 erhielten

240 mg Pseudoephedrin. Die Kombinationstablette war aus einem Tablettenkern mit

Pseudoephedrin in kontrollierter Freisetzung und einer Hülle aus Desloratadin zusammen-

gesetzt. Alle Medikamente wurden einmal täglich für einen Zeitraum von 15 Tagen verabreicht.

955 (94%) Studienteilnehmer*innen beendeten die Studie.

Die Teilnehmer*innen zeichneten die Intensität ihrer nasalen Symptome (Niesen, Schnupfen,

nasale Verstopfung, juckende Nase), sowie ihrer nicht-nasalen Symptome (juckende Augen,

tränende Augen, juckende Ohren oder Gaumen, gerötete Augen) anhand einer vierteiligen

Skala zweimal täglich morgens und abends auf. Hierbei wurde festgehalten, wie sich die

Proband*innen in den vergangenen 12 Stunden (reflective score) und zum Zeitpunkt der

Aufzeichnung (instantaneous score) fühlten.

Der primäre Endpunkt wurde als die Veränderungen des mittleren NCS (reflective score) vom

Basiswert während des gesamten 15-tägigen Behandlungszeitraums festgelegt. Die

Basiswerte des NCS waren zu Beginn der Studie wie folgt: 2,56 in der Untersuchungsgruppe

mit Desloratadin-Pseudoephedrin, 2,57 in der mit Desloratadin, sowie 2,54 in der mit

Pseudoephedrin.

Alle Studienteilnehmer*innen, die mindestens eine Dosis eines Arzneimittels erhalten hatten,

wurden auf Basis der ITT-Methode in die Effektivitäts- und Sicherheitsanalyse miteinbezogen.

Während des gesamten Behandlungszeitraums war die Arzneimittelkombination bestehend

aus Desloratadin und Pseudoephedrin im Hinblick auf die Reduktion des mittleren NCS

(reflective score) der Monotherapie mit Desloratadin, sowie der Monotherapie mit

Pseudoephedrin statistisch signifikant (p<0,01) überlegen. Des Weiteren war die Kombination

Desloratadin-Pseudoephedrin zu allen Untersuchungszeitpunkten statistisch signifikant

besser, ausgenommen an Tag 1, als die Kombination nur numerisch (p=0,052) besser als

Pseudoephedrin abschnitt. Die Reduktion des mittleren NCS vom Basiswert lag während der

15-tägigen Untersuchung in der Desloratadin-Pseudoephedrin-Gruppe bei 0,85 (32%), in der

Pseudoephedrin-Gruppe bei 0,70 (27%) und in der Desloratadin-Gruppe bei 0,65 (25%).

Desloratadin-Pseudoephedrin war außerdem effektiver als die Einzelsubstanzen zur

Reduktion der nasalen Verstopfung am Morgen. Die Kombination bestehend aus Desloratadin

und Pseudoephedrin erreichte eine Reduktion von 0,75 (28%) verglichen mit 0,61 (22%) in der

Pseudoephedrin-Gruppe (p<0,01) und 0,59 (21%) in der Desloratadin-Gruppe (p<0,01) über

den gesamten Behandlungszeitraum. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im

35

Hinblick auf die Reduktion der verstopften Nase zwischen der Monotherapie Gruppe mit

Desloratadin und der mit Pseudoephedrin.

Während des gesamten Studienzeitraums traten keine unerwarteten oder unüblichen

Nebenwirkungen durch die Medikamenteneinnahme auf. Die häufigsten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen in den Gruppen Desloratadin-Pseudoephedrin, Desloratadin sowie

Pseudoephedrin waren Xerostomie (jeweils 7%, 2% und 7%) und Schlaflosigkeit (jeweils 5%,

1% und 8%). Die vermehrte Anhäufung unerwünschter Wirkungen in den beiden Gruppen mit

Desloratadin-Pseudoephedrin und Pseudoephedrin ist vermutlich auf die pharmakologischen

Eigenschaften von Pseudoephedrin zurückzuführen. Während der Studie traten keine klinisch

relevanten Veränderungen von Vitalparametern, Elektrokardiogrammen oder klinischen

Laborparametern auf.

Aus diesen Ergebnissen schließen die Autor*innen, dass die Arzneimittelkombination

bestehend aus Desloratadin und Pseudoephedrin Vorteile gegenüber der Monotherapie mit

Pseudoephedrin im Hinblick auf ihre abschwellenden Eigenschaften hat. Dies liefere weitere

Beweise für die angeblich abschwellende Wirkung, die der Monotherapie mit Desloratadin

zugesprochen wird. Des Weiteren sei der additive Effekt auf die Abschwellung der

Nasenschleimhaut, welcher durch die Arzneimittelkombination erreicht wurde, ein Hinweis

dafür, dass Desloratadin und Pseudoephedrin über unterschiedliche Mechanismen

abschwellend wirken. Das Nebenwirkungsspektrum der Arzneimittelkombination und

Pseudoephedrin sei des Weiteren sehr ähnlich.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. Zu dieser Studie ist

anzumerken, dass keine Angaben über eine Registrierung gemacht wurden. Auf der

Registrierungsplattform für klinische Studien „Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) war die

Studie nicht zu finden. Über die Art der Randomisierung gibt es ebenfalls keine Angaben.

Außerdem wäre es wichtig zu wissen, ob die aktive Kontrolle, in diesem Fall die Monotherapie

mit Desloratadin oder Pseudoephedrin, unterscheidbar von der Arzneimittelkombination

bestehend aus Desloratadin und Pseudoephedrin war. Ein weiterer wichtiger Punkt, welcher

in dieser Studie fehlt, ist die Angabe über das statistische Modell, denn es wird an keiner Stelle

erwähnt nach welchem Prinzip die p-Werte berechnet wurden.

Der mittlere NCS (reflective) wurde in der Untersuchungsgruppe mit Desloratadin-

Pseudoephedrin von 2,56 auf 1,71, in der mit Desloratadin von 2,57 auf 1,92 und in der mit

Pseudoephedrin von 2,54 auf 1,84 gesenkt. Der Unterschied des NCS zwischen der

Kombination aus Desloratadin und Pseudoephedrin bzw. der Pseudoephedrin Monotherapie,

der durch die Addition von Pseudoephedrin erreicht wurde, beträgt hier demnach 0,21 Punkte.

Somit ist fraglich, ob die Patient*innen von diesem Unterschied profitieren, bzw. ob dieser nicht

nur statistisch signifikant, sondern auch klinisch relevant ist.

36

4.1.3 Comparative efficacy and safety of a once-daily loratadine-pseudoephedrine

combination versus its components alone and placebo in the management of

seasonal allergic rhinitis (Bronsky et al. 1995) Ziel dieser Studie war es, eine Arzneimittelkombination namens „SCH 434 QD“, die aus

Loratadin und Pseudoephedrin besteht, mit den Einzelkomponenten als Monotherapie oder

Placebo im Hinblick auf die Effektivität und Sicherheit zu vergleichen. Diese randomisierte,

doppelblinde und placebokontrollierte Studie wurde an 14 Untersuchungszentren in den USA

im Herbst 1989 durchgeführt und vom „Schering-Plough Research Institute“ gesponsert.

Personen im Alter von 12 bis 60 Jahren und einer mindestens einjährigen Geschichte mit

saisonaler allergischer Rhinitis konnten an der Studie teilnehmen. Voraussetzung für die

Teilnahme war außerdem ein allgemein guter Gesundheitszustand und ein positiv ausfallender

Prick-Test, der die bestehende Allergie bestätigte.

Nach der Eingangsphase wurden 879 Studienteilnehmer*innen für einen Zeitraum von vier bis

sieben Tagen mit Placebo behandelt, um die Basiswerte des TSS festzulegen und

Patient*innen mit zu geringen Symptomen auszuschließen. Anschließend wurden die

verbliebenen 874 Teilnehmer*innen vier verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt und

erhielten: 10 mg Loratadin und 240 mg Pseudoephedrin 1xtgl., 10 mg Loratadin 1xtgl., 120 mg

Pseudoephedrin 2xtgl., oder Placebo. Die Arzneimittelkombination war aus einem

Tablettenkern mit Pseudoephedrin mit kontrollierter Freisetzung und einer Hülle aus Loratadin

zusammengesetzt. Die Pseudoephedrin Monotherapie wurde als Tablette mit kontrollierter

Freisetzung verabreicht. Um die vollständige Verblindung der Medikamente zu gewährleisten,

wurden alle Behandlungen zweimal täglich morgens und abends für einen Zeitraum von zwei

Wochen verabreicht. 221 Patient*innen erhielten Loratadin-Pseudoephedrin, 217 erhielten

Loratadin, 220 Pseudoephedrin und 216 Placebo. Von den anfänglichen 874 Studienteil-

nehmer*innen beendeten 820 die Studie. Das entspricht einer Drop-Out Rate von 6%.

Die Studienteilnehmer*innen zeichneten die Intensität der Symptome für den gesamten

Studienzeitraum einschließlich der Placebo-Phase mithilfe eines Tagebuchs auf. Die

Wirksamkeit der Arzneimittel wurde durch die Beurteilung von acht verschiedenen nasalen

und nicht-nasalen Symptomen durch die Studienteilnehmer*innen sowie durch Prüfärzt*innen

ermittelt. Dazu wurde die Intensität der Symptome auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet und

anschließend der TSS errechnet. Eine globale Bewertung der therapeutischen Effekte auf die

Symptome der Proband*innen wurde durch die Teilnehmer*innen und durch Prüfärzt*innen an

den Tagen 4, 8 und 15 während der aktiven Behandlungsphase durchgeführt.

Der für den primären Endpunkt herangezogene Symptom Score war nicht klar definiert.

Vergleiche wurden für durchschnittliche Veränderungen der Scores vom Basiswert an Tag 4

und am Endpunkt durchgeführt. Der TSS war zu Beginn der Behandlung wie folgt: 16,3 in der

37

Loratadin-Pseudoephedrin-Gruppe, 16,3 in der Loratadin-Gruppe, 16,1 in der Pseudoephe-

drin-Gruppe, sowie 16,2 in der Placebo-Gruppe. Des Weiteren wurden folgende Punkte zur

Beurteilung der Effektivität berücksichtigt: der TNSS, TNNSS, der NSS, sowie die globalen

Effekte auf die Behandlung.

27 Teilnehmer*innen wurden von der Effektivitätsanalyse aufgrund verschiedener

Verletzungen des Prüfprotokolls ausgeschlossen. Somit gab es 847 Teilnehmer*innen als

Grundlage für die Analyse der Effektivität. Die Verteilung auf die verschiedenen Unter-

suchungsgruppen war daher wie folgt: 212 Loratadin-Pseudoephedrin, 212 Loratadin, 211

Pseudoephedrin, sowie 212 Placebo. Als Grundlage zur Analyse der Sicherheit der

verschiedenen Arzneimittel dienten 874 Studienteilnehmer*innen.

Der Effektivitätsparameter wurde mittels der „Zwei-Wege-Varianzanalyse“ (two-way ANOVA)

ausgewertet. Die p-Werte wurden mithilfe der „SAS Proc GLM type III“ Methode berechnet.

Zur Beurteilung des allgemeinen Effekts wurden die Ergebnisse mittels „repeated-measure

analysis“ berechnet.

An dieser Stelle ist zu kritisieren, dass die Ergebnisse zwar graphisch dargestellt wurden, die

Angaben zu den Originaldaten mit statistischer Abweichung jedoch komplett fehlen. Diese Art

der Darstellung ist inakzeptabel und somit stellt sich die Frage eines Reporting-Bias. Aus der

im Artikel enthaltenen Grafik, welche nachfolgend in Abbildung 4 dargestellt wird, lassen sich

die Veränderungen der Zielparameter in etwa abschätzen.

Der TSS an Tag 4 wurde durch die Einnahme von Loratadin-Pseudoephedrin von 16,3 um 4,8,

durch Loratadin von 16,3 um 4,3, durch Pseudoephedrin von 16,1 um 3,1 und durch Placebo

von 16,2 um 2,3 Punkte gesenkt. Daraus ergeben sich folgende Werte: 11,5 mit Loratadin-

Abbildung 4: Durchschnittliche Reduktion des Total Symptom Scores vom Basiswert. (Bronsky et al. 1995)

38

Pseudoephedrin, 12,0 mit Loratadin, 13,0 mit Pseudoephedrin und 13,9 mit Placebo. Die

Arzneimittelkombination war somit der Placebo-Gruppe und der Pseudoephedrin-Gruppe

statistisch signifikant (p<0,01) überlegen.

Der TSS zum Endpunkt wurde durch Loratadin-Pseudoephedrin um 6,3, mit Loratadin um 5,5,

mit Pseudoephedrin um 5,0 und mit Placebo um 4,5 Punkte gesenkt. Daraus ergeben sich

folgende Werte zum Endpunkt: 10,0 mit Loratadin-Pseudoephedrin, 10,8 mit Loratadin, 11,1

mit Pseudoephedrin und 11,7 mit Placebo. Somit besteht zwischen der Arzneimittel-

kombination und der Monotherapie mit Loratadin ein Unterschied des TSS von 1 Punkt. Die

Kombinations-Gruppe war den drei anderen Untersuchungsgruppe statistisch signifikant

(p≤0,05) überlegen. Allerdings ist diese Signifikanzangabe nicht interpretierbar, da p=0,05 hier

als signifikant miteingeschlossen wurde, dies per Definition jedoch nicht stimmt. Die Reduktion

des TSS war in der Loratadin-Gruppe ebenfalls statistisch signifikant größer (p≤0,04) im

Vergleich zu Placebo. Die Arzneimittelkombination bestehend aus Loratadin und

Pseudoephedrin war im Hinblick auf die allgemeine Reduktion aller Symptome der Placebo-

Gruppe und Pseudoephedrin-Gruppe statistisch signifikant (p<0,01) überlegen, während die

Monotherapie mit Loratadin nur der Placebo-Gruppe statistisch signifikant (p≤0,01) überlegen

war.

Die Angaben der Messwerte zum TNSS fehlen ebenfalls. Anhand der Abbildung 5 lassen sich

die Veränderungen des TSS jedoch in etwa abschätzen.

Die Reduktion des TNSS an Tag 4 war mit der Arzneimittelkombination statistisch signifikant

größer (-2,5 TNSS Punkte) als mit Pseudoephedrin (-1,9 TNSS Punkte, p=0,05, per Definition

nicht signifikant) oder Placebo (-1,2 TNSS Punkte, p<0,01), nicht jedoch als die Reduktion, die

durch Loratadin (-2,0 TNSS Punkte) erreicht wurde. Außerdem war die TNSS Reduktion in der

Abbildung 5: Durchschnittliche Reduktion des TNSS vom Basiswert. (Bronsky et al. 1995)

39

Loratadin- und Pseudoephedrin-Gruppe statistisch signifikant (p<0,01) größer als in der

Placebo-Gruppe. Zum Endpunkt der Aufzeichnung war die Reduktion des TNSS in der

Untersuchungsgruppe der Kombination von Loratadin und Pseudoephedrin statistisch

signifikant (-3,5 TNSS Punkte, p<0.01) größer als in der mit Loratadin (-2,6 TNSS Punkte) und

Placebo (-2,2 TNSS Punkte). Pseudoephedrin war ebenfalls statistisch signifikant (3,0 TNSS

Punkte, p<0,01) der Placebo-Gruppe überlegen. Die globale Reduktion des TNSS war in allen

drei Arzneimittelgruppen statistisch signifikant (p<0,01) größer als mit Placebo.

Sowohl an Tag 4 als auch zum Zeitpunkt des letzten Kontrolltermins waren die

Arzneimittelkombination und die Untersuchungsgruppe mit Loratadin im Hinblick auf die

Reduktion des TNNSS der Gruppe mit Pseudoephedrin und Placebo statistisch signifikant

(p≤0,03) überlegen. Der Unterschied der Reduktion des TNNSS zwischen Pseudoephedrin

und Placebo war nicht statistisch signifikant. Bei der globalen Bewertung der Reduktion des

TNNSS waren die Arzneimittelkombination, sowie die Loratadin-Gruppe der Pseudoephedrin

und Placebo-Gruppe statistisch signifikant (p<0,01) überlegen.

Die Reduktion des NSS war an Tag 4 und am Endpunkt in der Untersuchungsgruppe mit

Loratadin-Pseudoephedrin statistisch signifikant (p<0.03) größer als in der mit Placebo. Der

Unterschied zwischen der Arzneimittelkombination und Pseudoephedrin an Tag 4 war nicht

statistisch signifikant. Zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle war die Reduktion durch die

Arzneimittelkombination statistisch signifikant (p<0,01) größer als mit Loratadin. Die erreichte

Reduktion des NSS war mit Pseudoephedrin statistisch signifikant (p≤0,05) größer als mit

Placebo an Tag 4 und zum Endpunkt und ebenfalls statistisch signifikant größer (p<0,01) als

mit Loratadin zum Endpunkt. Es gab keine Unterschiede im Hinblick auf die Reduktion des

NSS zwischen Loratadin und Placebo. Die allgemeine Reduktion des NSS war in der

Untersuchungsgruppe mit Loratadin und Pseudoephedrin statistisch signifikant (p≤0,02)

größer als in der mit Loratadin und Placebo. Die Untersuchungsgruppe mit Pseudoephedrin

war der mit Placebo ebenfalls statistisch signifikant (p=0,04) überlegen.

In der Arzneimittelgruppe mit Loratadin-Pseudoephedrin sprachen auf Basis einer Evaluierung

durch Prüfärzt*innen mit 58% die meisten Teilnehmer*innen „exzellent“ oder „gut“ auf das

Arzneimittel an und es gab am wenigsten Fälle von Therapieversagen. Verglichen dazu waren

die Zahlen in den übrigen Untersuchungsgruppen wie folgt: 49% in der Loratadin-Gruppe, 49%

in der Pseudoephedrin-Gruppe und 39% in der Placebo-Gruppe. Das allgemeine Ansprechen

auf die verschiedenen Medikamente war in der Gruppe mit Loratadin-Pseudoephedrin an Tag

8, 15 und zum Endpunkt statistisch signifikant (p≤0,02) besser im Vergleich zu Loratadin und

Pseudephedrin als Monotherapie und zu allen Zeitpunkten statistisch signifikant (p<0,01)

besser als Placebo. Zu den annähernd gleichen Ergebnissen kamen auch die Studien-

teilnehmer*innen bei der Bewertung des therapeutischen Ansprechens auf die Medikamente.

40

Hier wurde das therapeutische Ansprechen auf die Arzneimittel mit „exzellent“ oder „gut“ von

61% in der Loratadin-Pseudoephedrin-Gruppe, 52% in der Pseudoephedrin-Gruppe, 47% in

der Loratadin-Gruppe sowie 33% in der Placebo-Gruppe bewertet.

Es gab statistisch signifikant (p≤0,05) mehr Fälle von unerwünschten Arzneimittelwirkungen in

der Gruppe mit Loratadin-Pseudoephedrin und in der mit Pseudoephedrin im Vergleich zu

Placebo. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen in der Loratadin-Pseudoephedrin-

Gruppe waren Kopfschmerzen, Xerostomie, Schläfrigkeit, Pharyngitis, Nervosität und

Schlaflosigkeit. Es gab keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit des Auftretens von

Schläfrigkeit in den verschiedenen Untersuchungsgruppen. In den Untersuchungsgruppen mit

Loratadin-Pseudoephedrin und Pseudoephedrin gab es statistisch signifikant (p≤0,04) mehr

Fälle von Schlaflosigkeit und Nervosität als in denen mit Loratadin oder Placebo. Außerdem

war die Häufigkeit von Xerostomie in den beiden Gruppen ebenfalls statistisch signifikant

(p≤0,05) höher im Vergleich zu Loratadin oder Placebo. Während der Studie kam es zu einer

geringen Veränderung der Laborparameter, diese waren jedoch nicht klinisch relevant.

Die Herzfrequenz wurde durch die Gabe der Arzneimittelkombination bestehend aus

Loratadin-Pseudoephedrin um 3,3-4,5 Schläge pro Minute erhöht und erreichte somit

statistische Signifikanz (p≤0,02) gegenüber der Loratadin- oder Placebo-Gruppe mit einer

Erhöhung von 0,1-0,6 und 0,2-0,9 Schlägen pro Minute. In der Pseudoephedrin-Gruppe kam

es ebenfalls zu einer Erhöhung der Herzfrequenz um 2,5-3,0 Schläge pro Minute, dieser

Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.

Aus diesen Ergebnissen schließen die Autor*innen, dass „SCH 434 QD“ ein sicheres

Arzneimittel zur kurzzeitigen Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis ist und sowohl

gegenüber Placebo als auch den Monotherapien mit Loratadin oder Pseudoephedrin

statistisch signifikant überlegen ist.


anzumerken, dass keine Angaben über eine Registrierung gemacht wurden und auch auf der

internationalen Registrierungsplattform „Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) war die Studie

nicht zu finden. Anfangs wird zwar erwähnt, dass ein institutionelles Komitee das

Studienprotokoll sowie die Einwilligungserklärung, die von jeder/jedem Studienteilnehmer*in

unterschrieben werden musste, bewilligt hat. Eine Registrierung ist dennoch notwendig. Es

gab des Weiteren keine genaue Beschreibung des Verfahrens zur Randomisierung der

Studienteilnehmer*innen und die Angaben der Originaldaten bzw. der Absolutwerte der

Ergebnisse fehlen ebenfalls. Ein weiterer Kritikpunkt dieser Studie ist mit Sicherheit, dass der

primäre Endpunkt nicht beschrieben wird. Die Tabellen führen lediglich die errechneten p-

Werte an und auch die Angaben von Standardabweichungen fehlen hier komplett. Eine

41

objektive Beurteilung der Ergebnisse fällt daher schwer. Aufgrund der eindeutig mangelhaften

Durchführung sind die Ergebnisse dieser Studie nur bedingt aussagekräftig.

4.1.4 Cetirizine and pseudoephedrine retard, given alone or in combination, in

patients with seasonal allergic rhinitis (Grosclaude et al. 1997) In dieser randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer

Arzneimittelkombination bestehend aus Cetirizin und Pseudoephedrin zur Behandlung von

allergischer Rhinitis im Vergleich zu den Einzelsubstanzen untersucht. Die Studie wurde im

Zeitraum von März bis September des Jahres 1992 an 30 Untersuchungszentren in Frankreich

und 13 Untersuchungszentren in Deutschland durchgeführt.

Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war ein Alter von 12 bis 65 Jahren, eine

Erkrankung mit allergischer Rhinitis aufgrund von Pollen seit mindestens einem Jahr und ein

positiver Haut- bzw. RAST-Test.

687 Patient*innen im Alter von 9 bis 66 Jahren nahmen an dieser Studie teil und wurden

anhand einer computergenerierten Randomisierungsliste einer der drei Untersuchungs-

gruppen zugeteilt. Die Studienteilnehmer*innen erhielten demnach entweder eine

Arzneimittelkombination bestehend aus 5 mg Cetirizin und 120 mg Pseudoephedrin retard

oder eine Monotherapie mit 5 mg Cetirizin oder 120 mg Pseudoephedrin retard. In der

Untersuchungsgruppe mit Cetirizin-Pseudoephedrin befanden sich nach der Eingangsphase

230 Patient*innen, in der mit Cetirizin 231 und in der mit Pseudoephedrin 226. Alle Arzneimittel

wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von zwei Wochen verabreicht. Um sowohl die

Verblindung der Patient*innen als auch die der Prüfärzt*innen zu garantieren, wurden pro

Dosis je zwei optisch ununterscheidbare Kapseln verabreicht: eine Dosis der

Arzneimittelkombination bestand aus einer Kapsel Cetirizin und einer Kapsel Pseudoephedrin

retard, die Monotherapie mit Cetirizin bestand aus einer Kapsel Cetirizin und einer

Placebokapsel und die Monotherapie mit Pseudoephedrin bestand aus einer Kapsel

Pseudoephedrin retard und einer Placebokapsel. Zusätzlich zur Untersuchungsmedikation

war es den Studienteilnehmer*innen erlaubt, die bereits zuvor begonnene Einnahme von

Arzneimitteln (z.B. inhalative Corticosteroide ≤400 µg pro Tag) zur Behandlung von Asthma

fortzusetzen. Die Teilnehmer*innen mussten an insgesamt drei Tagen zu einem der

Untersuchungszentren: Zu Studienbeginn, eine Woche nach Beginn der Studie erfolgte die

Kontrolluntersuchung und nach zwei Wochen die Abschlussuntersuchung. 616 (90%)

Studienteilnehmer*innen beendeten die zweiwöchige Studie. Die Verteilung in den Gruppen

war zum Endpunkt wie folgt: 210 (91%) in der Kombinations-Gruppe, 208 (90%) in der

Cetirizin-Gruppe, und 198 (88%) in der Pseudoephedrin-Gruppe.

An den Kontrollterminen beurteilten die Prüfärzt*innen folgende Symptome mittels einer

vierteiligen Skala: nasale Obstruktion, Niesen, Rhinorrhoe, nasaler Juckreiz sowie Juckreiz bei

den Augen. Die vierteilige Skala wertete die Intensität der Symptome wie folgt: „0“ „abwesend“,

42

„1“ „mild“, „2“ „moderat“ und „3“ „schwer“. Die Patient*innen zeichneten dieselben Symptome

täglich anhand derselben vierteiligen Skala auf. Diese Aufzeichnungen wurden in ein

Tagebuch eingetragen und stellten die Grundlage für den primären Effektivitätsparameter dar.

Am letzten Tag der Evaluierung beurteilten die Prüfärzt*innen außerdem den allgemeinen

Behandlungseffekt mithilfe einer fünfteiligen Skala. Darin stellte „0“ „schlechter“, „1“ „keine

Veränderungen“, „2“ „leichte Verbesserung“, „3“ „deutliche Verbesserung“, sowie „4“

„Symptomfreiheit“ dar.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz an „angenehmen Tagen“ mit einem MSS von 0 bis

1 und wurde mithilfe der täglich aufgezeichneten fünf Symptomen errechnet. Der MSS setzte

sich zusammen aus dem Mittelwert der am höchsten bewerteten Symptomen pro Patient pro

Tag. Der Zeitraum für die Berechnung der Anzahl an „angenehmen Tagen“ war Tag 2 bis 13.

Zusätzlich wurden mehrere sekundäre Endpunkte zur Beurteilung der Effektivität festgelegt:

Der mittlere „5-Symptom-Score“, der mittlere „4-Symptom-Score“ (ausgenommen nasale

Obstruktion) und die mittleren individuellen Symptome über den gesamten

Behandlungszeitraum.

Die Werte für den „5-Symptom-Score“ waren zu Beginn wie folgt: 1,92 Punkte in der

Kombinations-Gruppe, 1,99 Punkte in der Cetirizin-Gruppe, sowie 1,96 Punkte in der

Pseudoephedrin-Gruppe. Die Basiswerte für den „4-Symptom-Score“ lagen in der

Kombinations-Gruppe bei 1,83 Punkten, in der Cetirizin-Gruppe bei 1,92 Punkten und in der

Pseudoephedrin-Gruppe bei 1,88 Punkten.

Als Grundlage für die Analyse der Daten diente die ITT-Population. Dazu zählten all jene

Studienteilnehmer*innen, welche ein Arzneimittel erhalten hatten. Um die Verteilung der

„angenehmen Tage“ zwischen den Untersuchungsgruppen zu vergleichen wurde der „Kruskal-

Wallis Test“ angewandt. Die Unterschiede zwischen Cetirizin oder Pseudoephedrin und der

Arzneimittelkombination wurde mittels „Wilcoxon-Mann-Whitney-Test“ berechnet. Allgemeine

Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mittels „One-way ANOVA“ und „Two-by-two Com-

parisons“ unter zu Hilfenahme des „t-Test“ gemacht.

In der Untersuchungsgruppe mit Cetirizin-Pseudoephedrin gab es nach einem Einnahme-

zeitraum von zwei Wochen statistisch signifikant (p<0001) mehr „angenehme Tage“ als in den

Untersuchungsgruppen mit Cetirizin oder Pseudoephedrin. Der Median lag hier bei 53% in der

Kombinations-Gruppe, bei 31% in der Cetirizin-Gruppe und bei 33% in der Pseudoephedrin-

Gruppe. Die Mittelwerte waren wie folgt: 51% „angenehme Tage“ mit der Einnahme von

Cetirizin-Pseudoephedrin, 40% mit Cetirizin, sowie 37% mit Pseudoephedrin. Die Mittelwerte

des „5-Symptom-Scores“ lagen in der Arzneimittelkombinations-Gruppe bei 0,85, in der

Cetirizin-Gruppe bei 1,03 (p<0,001) und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 1,14 (p<0,001)

Punkten.

43

Die Reduktion des “4-Symptom-Scores” (ausgenommen nasale Obstruktion), welche mit der

Arzneimittelkombination bestehend aus Cetirizin und Pseudoephedrin erreicht wurde, war

statistisch signifikant (p<0,001) größer im Vergleich zu Cetirizin oder Pseudoephedrin allein.

Die Mittelwerte dafür lagen bei 0,77 Punkten in der Untersuchungsgruppe mit Cetirizin-

Pseudoephedrin, bei 0,93 Punkten mit Cetirizin und bei 1,12 Punkten mit Pseudoephedrin.

Die einzelnen Symptome wurden durch die Arzneimittelkombination im Vergleich zu Cetirizin

mit Ausnahme der juckenden Augen statistisch signifikant (p≤0,01) verbessert. Außerdem war

Cetirizin-Pseudoephedrin statistisch signifikant (p≤0,01) besser im Vergleich zu

Pseudoephedrin zur Reduktion aller Symptome mit Ausnahme der verstopften Nase.

Bei der Beurteilung des MSS durch die Prüfärzt*innen schnitt die Kombination von Cetirizin

und Pseudoephedrin statistisch signifikant (p<0,01) besser ab als die Monotherapie mit

Cetirizin oder Pseudoephedrin. Die Mittelwerte hierfür waren nach der ersten Woche 1,53 für

Cetirizin-Pseudoephedrin, 1,76 für Cetirizin und 1,82 Punkten für Pseudoephedrin. Zum

Endpunkt der Studie lagen die Mittelwerte für Cetirizin-Pseudoephedrin bei 1,29, für Cetirizin

bei 1,63 (p<0,001) und bei Pseudoephedrin bei 1,53 (p=0,031) Punkten.

Die allgemeine Beurteilung des Therapieeffekts durch die Prüfärzt*innen fiel zugunsten der

Arzneimittelkombination aus. Diese war statistisch signifikant besser zur Behandlung

saisonaler allergischer Rhinitis als Cetirizin (p=0,001) oder Pseudoephedrin (p=0,007),

welches jeweils als Monotherapeutikum verabreicht wurde. Der Therapieeffekt wurde von 69%

der Studienteilnehmer*innen in der Untersuchungsgruppe mit Cetirizin-Pseudoephedrin, von

56% in der mit Cetirizin und von 58% in der mit Pseudoephedrin als „gut“ bzw. „exzellent“

beurteilt.

Während des gesamten Studienzeitraums kam es zu keinerlei schwerwiegenden

unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Nebenwirkungen wurde von 68 Patient*innen (30%) in

der Kombinations-Gruppe, von 54 (23%) in der Cetirizin-Gruppe und von 68 (30%) in der

Pseudoephedrin-Gruppe berichtet. Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Cetirizin-Gruppe waren

Schläfrigkeit (6%) und Kopfschmerzen (4%), während in der Kombinations- bzw.

Pseudoephedrin-Gruppe vor allem über Kopfschmerzen (Kombination: 4%, Pseudoephedrin:

7%), Schlaflosigkeit (Kombination: 7%, Pseudoephedrin: 11%) und Xerostomie (Kombination:

7%, Pseudoephedrin: 4%) berichtet wurde. Minimale Veränderungen der Blutwerte bei sieben

Patient*innen wurden als nicht klinisch relevant gewertet. Die Herzfrequenz erhöhte sich durch

die Arzneimitteleinnahme um 3,2 Schläge pro Minute in der Kombinations- und um 2,2 Schläge

pro Minute in der Pseudoephedrin-Gruppe.

Aus den Ergebnissen dieser Studie schließen die Autor*innen, dass die

Arzneimittelkombination bestehend aus Cetirizin und Pseudoephedrin die Symptome von

saisonaler allergischer Rhinitis stärker als die jeweiligen Einzelsubstanzen abschwächt.

44

„Histamin-induzierte“ Reaktionen wurden durch die Kombination von Cetirizin und

Pseudoephedrin im Vergleich zu Pseudoephedrin allein stärker reduziert. Im Vergleich zu

Cetirizin alleine erwies sich die Kombination sowohl effektiver zur Reduktion der verstopften

Nase als auch zur Reduktion von Rhinorrhoe, Niese und Juckreiz der Nase. Die Autor*innen

erklären sich diesen Effekt dadurch, dass die Reduktion der nasalen Obstruktion zur

Verbesserung anderer nasaler Symptome führe. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen kamen

in der Untersuchungsgruppe mit Cetirizin-Pseudoephedrin doppelt so oft wie in der

Untersuchungsgruppe mit Cetirizin vor. Die Anmerkung der Autor*innen war hier, dass dies

der Preis für die höhere Effektivität sei. Die abschließende Aussage der Autor*innen war daher,

dass die Kombination von 5 mg Cetirizin und 120 mg Pseudoephedrin, bei zweimal täglicher

Gabe über einen Zeitraum von zwei Wochen eine effektive und sichere Behandlungsmethode

für saisonale allergische Rhinitis sei.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 5 und ist somit „exzellent“. Zu dieser

Studie ist anzumerken, dass keine Angaben über eine Registrierung gemacht wurden. Sie war

sowohl auf der Registrierungsplattform für klinische Studien „Clinical Trials“

(https://clinicaltrials.gov) als auch auf der europäischen Seite „EU Clinical Trials Register“

(https://www.clinicaltrialsregister.eu/) nicht auffindbar. Die Studie wurde jedoch gemäß der

Deklaration von Helsinki und den Europäischen Richtlinien der „Good Clinical Practice“

durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde vom Ethikkomitee in Frankreich und Deutschland

bewilligt.

Im Gegensatz zu anderen Studien wurde hier nicht der TSS als primärer Endpunkt festgelegt,

sondern die Anzahl an Tagen, die von den Patient*innen als „angenehm“ (ohne bzw. mit

milden Symptomen) empfunden wurde. Diese Art der Evaluierung ist anspruchsvoller, da hier

jeweils das am schlechtesten bewertete Symptom für die Analyse berücksichtigt wird.

Ergänzend dazu wurde in dieser Studie auch die Gesamtheit aller Symptome anhand des

„mean scores“ bewertet.

Die Durchführung der Studie scheint professionell geplant gewesen zu sein und es gibt genaue

Angaben zur statistischen Analyse.

Der prozentuelle Anteil an „angenehmen Tagen“ lag in der Kombinations-Gruppe mit Cetirizin

und Pseudoephedrin bei 51% und in der Cetirizin-Gruppe bei 40%. Der Unterschied, der durch

die Addition von Pseudoephedrin erreicht wird liegt hier demnach bei 11%. Rechnet man den

prozentuellen Anteil auf die Tage um, ergibt sich der Gewinn von 1,2 „angenehmen Tagen“

bei einem Zeitraum von 12 Tagen. Zusätzlich wäre es bei dieser Studie interessant gewesen,

welcher Anteil dieses Effekts allein durch die Gabe von Placebo erreicht worden wäre.

Zusammenfassend zeigt auch diese Studie zwar einen signifikanten, allerdings auch nur

klinisch geringen Nutzen für die Kombination.

45

4.1.5 The efficacy and safety of fexofenadine HCl and pseudoephedrine, alone and

in combination, in seasonal allergic rhinitis (Sussman et al. 1999) Ziel dieser Studie war es, die Effektivität und Sicherheit einer Arzneimittelkombination

bestehend aus Fexofenadin und Pseudoephedrin zur Behandlung saisonaler allergischer

Rhinitis im Vergleich zu den Einzelsubstanzen zu untersuchen. Diese randomisierte,

doppelblinde Studie wurde an verschiedenen Untersuchungszentren in Kanada durchgeführt

und erhielt finanzielle Unterstützung von „Hoechst Marion Roussel“.

Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie war ein Alter von 12 bis 65 Jahren, ein

positiv ausfallender Prick-Test, der die bestehende Erkrankung an saisonaler allergischer

Rhinitis bestätigte sowie Evidenz für das Ansprechen von Antihistaminika zur Behandlung der

durch saisonale allergische Rhinitis verursachten Symptome.

Nach anfänglichem Screening folgte die Placebo-Phase, in welcher die Patient*innen für drei

bis fünf Tage Placebo-Tabletten einnahmen. Dies hatte die Ausscheidung von „Placebo-

Respondern“ und die Bestimmung der Basiswerte des TSS zum Zweck. 651 Teilnehmer*innen

erfüllten beim zweiten Screening die Voraussetzungen für die Teilnahme und wurden

daraufhin einer der drei Untersuchungsgruppen zugeteilt. Sieben bis zehn Tage nach der

Einnahme der Arzneimittel mussten die Teilnehmer*innen für einen dritten Besuch zum

Untersuchungszentrum und nach weiteren sieben bis zehn Tagen erneut zur Vollendung der

Studie erscheinen. Insgesamt nahmen die Patient*innen die jeweiligen Arzneimittel somit für

einen Zeitraum von 14 bis 20 Tagen ein. Die Einteilung in die verschiedenen

Untersuchungsgruppen war wie folgt: 215 Teilnehmer*innen erhielten die Kombination

bestehend aus 60 mg Fexofenadin und 120 mg Pseudoephedrin mit verzögerter Freisetzung,

218 erhielten die Monotherapie mit 60 mg Fexofenadin und 218 erhielten die Monotherapie

mit Pseudoephedrin mit kontrollierter Freisetzung. Die Arzneimittel wurden jeweils morgens

und abends um 7 Uhr bzw. 19 Uhr eingenommen. Fexofenadin bzw. Pseudoephedrin wurde

in Form von Kapseln verabreicht, wohingegen die Arzneimittelkombination als Tablette

verabreicht wurde. Um die vollständige Verblindung beiderseits zu garantieren, wurden daher

jeweils zusätzlich zum Arzneimittel eine Placebo-Tablette bzw. eine Placebo-Kapsel

eingenommen. Von den anfänglichen 651 Studienteilnehmer*innen beendeten 588 die Studie.

Das entspricht einem Follow-Up von 90%. Der prozentuelle Anteil an Studienteilnehmer*innen,

welche die Studie beendeten, war wie folgt: 94% in der Kombinations-Gruppe, 93% in der

Fexofenadin-Gruppe sowie 84% in der Pseudoephedrin-Gruppe.

Zur Bewertung der Effektivität der Arzneimittel zeichneten die Teilnehmer*innen ihre

Symptome einmal täglich um 19 Uhr direkt vor der Einnahme des jeweiligen Arzneimittels auf.

Bewertet wurden hier folgende fünf Symptome: nasale Obstruktion, Niesen, Rhinorrhoe,

juckende Nase, juckender Gaumen bzw. Rachen, sowie juckende oder tränende Augen. Die

46

Proband*innen evaluierten ihre Symptome über den Zeitraum der vergangenen 12 h (reflective

score), sowie zum Evaluierungszeitpunkt (instantaneous score). Außerdem wurden die

Symptome zur Schlafenszeit (bedtime TSS) einmalig nach Einnahme der ersten Placebo

Tablette bzw. der ersten Arzneimitteldosis aufgezeichnet. Zur Bewertung der Stärke der

Symptome wurde eine fünfteilige Skala verwendet und aus dieser wurde der TSS aus der

Summe der fünf Symptome errechnet. Der Basiswert des reflective TSS – NCS war zu Beginn

wie folgt: 7,84 in der Arzneimittelkombinations-Gruppe, 8,19 in der Fexofenadin-Gruppe und

7,97 in der Pseudoephedrin-Gruppe. Der reflective NCS lag zu Beginn in der Kombinations-

Gruppe bei 2,32, in der Fexofenadin-Gruppe bei 2,36 und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei

2,34.

Zusätzlich zu den oben angeführten Angaben wurden die Studienteilnehmer*innen gebeten,

die Auswirkungen der Arzneimitteleinnahme auf ihr tägliches Leben und auf die Arbeit vor

Beginn der Studie und zum Zeitpunkt der Vollendung zu bewerten. Folgende Parameter

wurden hierfür evaluiert: verpasste Schul-/Arbeitszeit, Produktivität bei der Arbeit bzw. in der

Schule, generelle Produktivität und Beeinträchtigung des täglichen Lebens.

Es gab in dieser Studie zwei primäre Endpunkte: Die Veränderung vom Basiswert des

reflective TSS ausgenommen der nasalen Obstruktion (TSS – NCS) und die Veränderung vom

Basiswert des reflective NCS. Die sekundären Endpunkte wurden in Form der Veränderungen

des instantaneous TSS – NCS, der Veränderungen des instantaneous NCS, der Werte für die

individuellen Symptome, der bedtime TSS – NCS sowie der bedtime NCS festgelegt.

Als Grundlage zur Analyse der primären und sekundären Endpunkte diente die ITT-

Population. Die Basiswerte wurden mittels ANOVA und die Effektivitätsparameter mittels

Kovarianzanalyse (ANCOVA) berechnet.

Die Arzneimittelkombination bestehend aus Fexofenadin und Pseudoephedrin führte zu einer

statistisch signifikant (p<0,0001) höheren Reduktion des reflective TSS (ausgenommen nasale

Obstruktion) im Vergleich zu Pseudoephedrin allein. Der Unterschied zur Monotherapie mit

Fexofenadin war nicht statistisch signifikant (p=0,1579). Die Reduktion des reflective TSS -

NCS lag in der Arzneimittelkombinations-Gruppe bei 2,32, in der Fexofenadin-Gruppe bei 2,05

und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 1,42 Punkten.

Die Reduktion des reflective NCS, die durch die Arzneimittelkombination erreicht wurde, lag

bei 0,56 Punkten und war statistisch signifikant (p<0,0005) größer als die Reduktion durch die

Therapie mit Fexofenadin allein (0,36). Der Unterschied der Kombination beider Arzneistoffe

zur Monotherapie mit Pseudoephedrin war nicht statistisch signifikant (0,45, p=0,0590).

Die Kombinationstherapie bestehend aus Fexofenadin und Pseudoephedrin führte zu einer

statistisch signifikant größeren Reduktion der folgenden Symptome im Vergleich zur

Monotherapie mit Pseudoephedrin: Niesen (p<0,0001), Rhinorrhoe (p=0,0002), juckende

Nase, juckender Gaumen bzw. Rachen (p=0.0002), und juckende oder tränende Augen

47

(p=0.0006). Außerdem war die Kombinationstherapie der Monotherapie mit Fexofenadin zur

Reduktion der nasalen Verstopfung statistisch signifikant überlegen (p=0,0005).

Die Veränderungen des instantaneous TSS – NCS und des instantaneous NCS fielen ähnlich

zu den oben genannten Ergebnissen aus. Die Reduktion des instantaneous TSS

(ausgenommen nasale Verstopfung) und des bedtime TSS (ausgenommen nasale

Verstopfung), die durch die Arzneimittelkombination erreicht wurde, war statistisch signifikant

(p=0,0001 und p=0,0341) größer als die Reduktion durch Pseudoephedrin allein. Der

Unterschied zu Fexofenadin allein war nicht statistisch signifikant. Die Kombination von

Fexofenadin und Pseudoephedrin war der Monotherapie mit Fexofenadin, nicht jedoch der

Monotherapie mit Pseudoephedrin, im Hinblick auf die Reduktion des instantaneous NCS

statistisch signifikant (p=0,0007) überlegen. Der bedtime NCS wurde durch die Kombination

ebenfalls stärker reduziert als durch Fexofenadin allein. Hierbei war der Unterschied jedoch

nicht statistisch signifikant (p=0,1939).

Zu Beginn der Studie lag der Wert für die Beeinträchtigung des täglichen Lebens in allen

Untersuchungsgruppen bei 44%. Nach Abschluss der Studie sank dieser Wert in der

Kombinations-Gruppe um 13%, in der Fexofenadin-Gruppe um 9,8% und in der

Pseudoephedrin-Gruppe um 7,9%. Die Reduktion, welche durch die Kombination der beiden

Arzneistoffe erreicht wurde, war der Monotherapie mit Pseudoephedrin statistisch signifikant

(p=0,006) überlegen. Der Unterschied zur Monotherapie mit Fexofenadin war nicht statistisch

signifikant.

Während des Studienzeitraums kam es in der Untersuchungsgruppe mit Fexofenadin-

Pseudoephedrin bzw. Pseudoephedrin allein zu statistisch signifikant (p<0,001) mehr Fällen

von unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Vergleich zur Untersuchungsgruppe mit

Fexofenadin. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen

(Kombinations-Gruppe 9,3%, Fexofenadin-Gruppe 7,3%, Pseudoephedrin-Gruppe 12,4%)

und Schlaflosigkeit (Kombinations-Gruppe 11,2%, Fexofenadin-Gruppe 1,8%, Pseudo-

ephedrin-Gruppe 12,8%). Während der gesamten Studiendauer veränderten sich die

klinischen Laborparameter, Elektrokardiogramme sowie Vitalparameter in nicht klinisch

relevantem Ausmaß.

Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen dieser Studie, dass die Histamin-vermittelten

Symptome durch die Arzneimittelkombination im Vergleich mit Pseudoephedrin allein stärker

reduziert werden konnten. Des Weiteren sei die Arzneimittelkombination der Monotherapie mit

Fexofenadin zur Reduktion des NCS überlegen. Die Veränderungen der Werte, die am Ende

des Dosierungsintervalls aufgezeichnet wurden (instantaneous TSS – NCS und instantaneous

NCS), lieferten ähnliche Ergebnisse und würden das empfohlene zweimal tägliche

Dosierungsschema bestärken. Auch bei der Bewertung der einzelnen Symptome kamen die

Autor*innen zu dem Schluss, dass die Kombinationstherapie der Monotherapie mit Ausnahme

48

der nasalen Obstruktion in allen Aspekten statistisch signifikant überlegen sei. Beim Vergleich

der Kombinationstherapie mit Fexofenadin sei diese im Hinblick auf die Reduktion der

verstopften Nase ebenfalls statistisch signifikant überlegen. Die vermehrte Anhäufung von

Fällen von Schlaflosigkeit in der Kombinations-Gruppe sowie in der Pseudoephedrin-Gruppe

sei auf die Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Pseudoephedrin zurückzuführen.

Außerdem traten Kopfschmerzen in der Pseudoephedrin-Gruppe vermehrt auf. Dies sei

jedoch in früheren Studien ebenfalls bemerkt worden. Abgesehen von diesen Nebenwirkungen

sei Pseudoephedrin generell als ein sicheres Arzneimittel anzusehen und in vielen Ländern

der Welt rezeptfrei zu erhalten. Die Autor*innen vertreten die Meinung, dass es möglich sei

durch die Kombination von Fexofenadin und Pseudoephedrin eine höhere Compliance bei den

Patient*innen zu erreichen, da diese nur ein Medikament einnehmen müssten. Außerdem

könne sich dies positiv auf die Kosten für die Patient*innen auswirken, weil nur ein Präparat

gekauft werden müsste. Die Verbesserung der Lebensqualität und die Verminderung der

Arbeitsbeeinträchtigungen seien mit der Arzneimittelkombination ebenfalls größer, was zum

Schluss führe, dass die Kombination der Monotherapie vorzuziehen sei.

Der Jadad-Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. In dem Text zu dieser Studie

gab es keine Angaben über eine etwaige Registrierung. Auf der Registrierungsplattform für

klinische Studien „Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) war die Studie nicht auffindbar.

Anfangs wird erwähnt, dass die Studie in Übereinstimmung mit den „Canadian Guidelines“

durchgeführt wurde. Die Prüfer*innen erhielten die Zustimmung von einem institutionellen

Prüfungsausschuss und jede/jeder Studienteilnehmer*in musste eine schriftliche Einver-

ständniserklärung vor Beginn der Studie ablegen. Darüber hinaus wurde in der Studie auf die

Art der Randomisierung nicht genauer eingegangen.

In dieser Studie gibt es sowohl genaue Angaben über die statistische Berechnung und die

Modelle, die hierfür verwendet wurden, als auch die Absolutwerte der primären Endpunkte

inklusive Abweichungen. Die expliziten Absolutwerte der sekundären Endpunkte sind in

diesem Text nicht angeführt, diese lassen sich jedoch aus der enthaltenen Grafik herauslesen.

Anfangs lag der reflective TSS – NCS in der Kombinations-Gruppe bei 7,84, in der

Fexofenadin-Gruppe bei 8,19 und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 7,97 Punkten. Dieser

wurde durch die Einnahme der Arzneimittel um 2,32, 2,05 bzw. 1,42 Punkte gesenkt. Die

Reduktion des TSS – NCS, die durch die Addition von Pseudoephedrin erreicht wurde, beträgt

demnach 0,27 Punkte.

Der reflective NCS lag zu Beginn in der Kombinations-Gruppe bei 2,32, in der Fexofenadin-

Gruppe bei 2,36 und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 2,34. Durch die Arzneimitteleinnahme

wurde der reflective NCS um 0,56 (auf 1,76), 0,36 (auf 2,00) bzw. 0,45 (auf 1,89) Punkte

49

gesenkt. Durch die Addition von Pseudoephedrin zu Fexofenadin wurde der reflective NCS

somit um zusätzlich 0,2 Punkte gesenkt.

Ob dies für die Patient*innen spürbare Effekte mit sich bringt (d.h. ein um 0,24 Punkte geringer

NCS durch Kombination im Vergleich zu Fexofenadin alleine) und sich daher die Addition eines

Wirkstoffes, welcher ein deutliches Nebenwirkungsspektrum aufweist, lohnt, ist auch in dieser

Studie daher fraglich.

4.1.6 Efficacy and safety of desloratadine/pseudoephedrine tablet, 2.5/120 mg two

times a day, versus individual components in the treatment of patients with

seasonal allergic rhinitis (Chervinsky et al. 2005) Ziel dieser randomisierten, doppelblinden Studie war es, die Effektivität und Sicherheit einer

Kombination von Desloratadin und Pseudoephedrin zur Behandlung saisonaler allergischer

Rhinitis im Vergleich zur Monotherapie mit Desloratadin bzw. Pseudoephedrin zu untersuchen.

Die Studie wurde an 20 Untersuchungszentren in den USA durchgeführt.

Einschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie waren eine Erkrankung an saisonaler

allergischer Rhinitis seit mindestens zwei Jahren, ein positiv ausfallender Prick-Test, der nicht

älter als ein Jahr war und die bestehende Erkrankung bestätigte sowie ein Alter von

mindestens 12 Jahren.

650 Studienteilnehmer*innen wurden nach anfänglicher Screening-Phase einer der drei

Untersuchungsgruppen zugeteilt und erhielten eines der folgenden Arzneimittel über einen

Zeitraum von zwei Wochen: 2,5 mg Desloratadin und 120 mg Pseudoephedrin zweimal

täglich, 5 mg Desloratadin einmal täglich, oder 120 mg Pseudoephedrin zweimal täglich. Die

Arzneimittelkombination bestand aus einer Matrixtablette, die Pseudoephedrin kontrolliert

freisetzte. Die Verteilung in den drei Gruppen war wie folgt: 214 Teilnehmer*innen erhielten

das Kombinations-Präparat, 214 erhielten Desloratadin und 222 erhielten Pseudoephedrin.

604 (93%) Studienteilnehmer*innen beendeten die zweiwöchige Studie. 200 (94%) davon

wurden mit Desloratadin-Pseudoephedrin behandelt, 200 (94%) erhielten Desloratadin und

204 (92%) nahmen Pseudoephedrin ein.

Am ersten Screening-Tag bewerteten alle Studienteilnehmer*innen die Intensität ihrer

Symptome anhand einer vierteiligen Skala. Hierbei wurden nicht-nasale (juckende bzw.

brennende Augen, tränende Augen, juckender Gaumen, juckende Ohren) sowie nasale

Symptome (Rhinorrhoe, Niesen, juckende Nase, nasale Verstopfung) bewertet. Während der

Studie zeichneten alle Teilnehmer*innen ihre Symptome zweimal täglich mithilfe eines

Tagebuchs auf. Beurteilt wurden hier die vergangenen 12 Stunden (reflective) und der Zustand

zum Evaluierungszeitpunkt (instantaneous). Diese Aufzeichnungen dienten zur Berechnung

des TSS.

50

Die primären Endpunkte dieser Studie wurden als die mittleren Veränderungen des reflective

TSS (ausgenommen nasale Verstopfung) vom Basiswert im Vergleich zu Pseudoephedrin,

sowie die mittleren Veränderungen des NSS vom Basiswert im Vergleich zu Desloratadin

festgelegt. Die sekundären Endpunkte waren der TSS (inklusive nasale Verstopfung), der

TNSS und der TNNSS.

Die Basiswerte für den TSS (ausgenommen nasale Verstopfung) lagen in der Kombinations-

Gruppe bei 15,2, in der Desloratadin-Gruppe bei 14,7 und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei

14,9 Punkten. Die Werte für den TNSS lagen anfangs bei 6,9 in der Untersuchungsgruppe mit

Desloratadin-Pseudoephedrin, 6,8 in der mit Desloratadin und 6,8 Punkten in der mit

Pseudoephedrin. Der TNNSS lag bei 8,3 (Desloratadin-Pseudoephedrin), 7,9 (Desloratadin)

und 8,1 (Pseudoephedrin) Punkten.

Die Effektivitätsparameter wurden mittels der Zwei-Wege-Varianzanalyse (two-way ANOVA)

ausgewertet.

Nach zweiwöchiger Einnahme der Arzneimittel war die Kombination bestehend aus

Desloratadin und Pseudoephedrin der Monotherapie mit Desloratadin bzw. der Monotherapie

mit Pseudoephedrin zur Reduktion des reflective TSS (ausgenommen nasale Verstopfung)

statistisch signifikant (p≤0,001) überlegen. Die Reduktion des reflective TSS lag in der

Kombinations-Gruppe bei 6,7 (43%), in der Desloratadin-Gruppe bei 5,4 (36%) und in der

Pseudoephedrin-Gruppe bei 5,3 (35%) Punkten.

Die Einnahme der Kombination von Desloratadin und Pseudoephedrin führte zu einer

statistisch signifikant (p=0,005) größeren Reduktion des reflective NSS im Vergleich zu

Desloratadin, jedoch nicht im Vergleich zu Pseudoephedrin als Monotherapie. Die Reduktion,

welche durch die Kombination erreicht wurde, lag bei 0,92 (36%) Punkten. Durch die

Monotherapie mit Desloratadin wurde eine Reduktion des reflective NSS von 0,73 (29%)

Punkten und mit Pseudoephedrin von 0,83 (32%) Punkten erreicht.

Der reflective TNSS (ausgenommen nasale Verstopfung) wurde durch die Einnahme von

Desloratadin-Pseudoephedrin um 3,0 (42%), durch Desloratadin um 2,4 (35%) und durch

Pseudoephedrin um 2,3 (34%) Punkte gesenkt. Somit war die Kombinationstherapie den

Monotherapien statistisch signifikant (p≤0,001) überlegen.

Während der Studie wurde der reflective TNNSS durch die Einnahme der Kombinations-

therapie um 3,7 (44%) Punkte gesenkt. Diese Reduktion war statistisch signifikant größer als

jene, die durch die Einnahme von Desloratadin allein (3,0, 37%, p=0,003) und durch die

Einnahme von Pseudoephedrin allein (3,0, 37%, p=0,001) erreicht wurde.

Beim Vergleich des reflective TSS (inklusive nasale Verstopfung) zeigte sich eine statistisch

signifikante (p=0,001) Überlegenheit der Arzneimittelkombination bestehend aus Desloratadin

und Pseudoephedrin im Vergleich zur Monotherapie mit Desloratadin oder Pseudoephedrin.

Der reflective TSS wurde durch die Kombinationstherapie um 7,6 (42%) Punkte gesenkt,

51

während die Monotherapie mit Desloratadin sowie die Monotherapie mit Pseudoephedrin nur

zu einer Reduktion von 6,1 (35%) Punkten führten.

Während der Studie kam es in der Untersuchungsgruppe mit Desloratadin-Pseudoephedrin

zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei 41% der Teilnehmer*innen. In der Desloratadin-

Gruppe wurden von 37% und in der Pseudoephedrin-Gruppe von 42% der Teilnehmer*innen

über Nebenwirkungen berichtet. Zu den häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

zählten Schlaflosigkeit (10%), Kopfschmerzen (8%) und Xerostomie (6%). Durch die

Einnahme der Medikamente kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der

Vitalparameter, Elektrokardiogramme oder Laborparametern.

Aus den Ergebnissen dieser Studie schließen die Autor*innen, dass die Kombination eines

Antihistaminikums und eines abschwellenden Arzneistoffes eine effektive und gut verträgliche

Therapiemöglichkeit bei saisonaler allergischer Rhinitis sei. Durch die Kombination reduziere

man die Gesamtheit der Symptome einer saisonalen allergischen Rhinitis bei vergleichbarem

Nebenwirkungsspektrum wie bei Einnahme der Einzelsubstanzen. Zusammengefasst sei der

Gebrauch der Arzneimittelkombination von Desloratadin (2,5 mg) und Pseudoephedrin

(120 mg) bei Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis zu empfehlen.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. Das

Prüfungsprotokoll der Studie wurde in jedem Untersuchungszentrum vom dort zuständigen

Prüfungsausschuss bewilligt und jede/jeder Studienteilnehmer*in stimmte dem Ablauf der

Studie durch eine schriftliche Einwilligungserklärung zu. Auf der internationalen

Registrierungsplattform für klinische Studien „Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) war die

Studie nicht zu finden und es gibt im Studienprotokoll keine Angaben zu einer Registrierung.

Des Weiteren gab es keine genauere Beschreibung, wie die Randomisierung der

Studienteilnehmer*innen in der Studie erfolgte.

Es gab in der Studie keine Angaben dazu, ob die Monotherapie mit Pseudoephedrin ebenfalls

als Tablette mit kontrollierter Freisetzung verabreicht wurde. Außerdem wurde nicht

beschrieben, wie die vollständige Verblindung beider Seiten sichergestellt wurde. Die

Monotherapie mit Desloratadin wurde nur einmal täglich verabreicht, wohingegen die

Monotherapie mit Pseudoephedrin als auch das Kombinationspräparat zweimal täglich

eingenommen wurde. Wichtig wäre, zu wissen, ob die Untersuchungsgruppe, die Desloratadin

einnahm, abends eine Placebo-Tablette erhielt. Wäre dies nicht der Fall, wäre keine

vollständige Verblindung garantiert.

Der TSS wurde durch die Einnahme der Medikamente in der Kombinations-Gruppe von 15,2

auf 8,5, in der Desloratadin-Gruppe von 14,7 auf 9,3 und in der Pseudoephedrin-Gruppe von

14,9 auf 9,6 Punkte gesenkt. Durch die Zugabe von Pseudoephedrin zu Desloratadin ergibt

52

sich somit ein additiver Nutzen von 0,8 Punkten bei der Reduktion des reflective TSS

(ausgenommen nasale Verstopfung).

In der Studie gibt es keinerlei Angaben zu den Basiswerten des NSS. Anhand der angeführten

Prozentangaben lässt sich jedoch der Basiswert ermitteln. Der NSS wurde folglich in der

Gruppe mit Desloratadin-Pseudoephedrin von 2,6 auf 1,68, in der Gruppe mit Desloratadin

von 2,5 auf 1,77 und in der Gruppe mit Pseudoephedrin von 2,6 auf 1,77 Punkte reduziert.

Hier ergibt sich durch die Addition von Pseudoephedrin zur Monotherapie mit Desloratadin ein

zusätzlicher Nutzen von 0,09 Punkten.

Das Nebenwirkungsspektrum wurde durch die Addition von Pseudoephedrin kaum merklich

vergrößert. Dies würde die Anwendung einer Kombinationstherapie bekräftigen, jedoch ist

fraglich, ob der Unterschied von 0,8 Punkten, bzw. 0,09 Punkten für die

Studienteilnehmer*innen als klinisch relevant wahrnehmbar ist.

4.1.7 Efficacy and safety of desloratadine/pseudoephedrine combination vs its

components in seasonal allergic rhinitis (Grubbe et al. 2009) Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob eine Arzneimittelkombination bestehend aus

Desloratadin und Pseudoephedrin zu einer effektiveren Symptomreduktion bei saisonaler

allergischer Rhinitis führte, als die Einzelsubstanzen. Zusätzlich dazu wurde die Sicherheit

dieser Arzneimittelkombination auf Grundlage der von den Teilnehmer*innen berichteten

unerwünschten Arzneimittelwirkungen und von Vitalparametern, Elektrokardiogrammen und

Laborparametern bewertet. Die Studie wurde zur Pollenzeit im Herbst in mehreren

Untersuchungszentren in den USA durchgeführt und erhielt redaktionelle sowie finanzielle

Unterstützung von „Schering Plough“.

Voraussetzung für die Teilnahme an dieser randomisierten, doppelblinden Studie war eine

vorliegende Erkrankung an saisonaler allergischer Rhinitis seit mindestens zwei Jahren, die

durch einen positiven Prick-Test bestätigt werden musste, ein ansonsten guter

Gesundheitszustand sowie ein Alter von mindestens 12 Jahren.

Nach 3- bis 14-tägiger Eingangsphase wurden 598 Patient*innen randomisiert und erhielten

die Kombination aus 2,5 mg Desloratadin und 120 mg Pseudoephedrin zweimal täglich. Die

Monotherapiegruppen erhielten einmal täglich 5 mg Desloratadin bzw. zweimal täglich 120 mg

Pseudoephedrin. Die entsprechenden Arzneimittel wurden morgens (2 Tabletten) und abends

(1 Tablette) für einen Zeitraum von 15 Tagen eingenommen. Um die vollständige Verblindung

beider Seiten zu gewährleisten, wurden fehlende Tabletten im Dosierungsschema durch

Placebo-Tabletten ergänzt. Die Arzneimittelkombination war aus einem Tablettenkern, der

Pseudoephedrin kontrolliert freisetzt, und einer Tablettenhülle mit Desloratadin

zusammengesetzt. Die Proband*innen wurden wie folgt eingeteilt: 200 Personen erhielten

Desloratadin-Pseudoephedrin, 198 Personen Desloratadin, und 200 Pseudoephedrin. Die

53

Teilnehmer*innen mussten an folgenden Tagen zum Untersuchungszentrum: Screening, Tag

1, Tag 8 und Tag 15. Von den 598 randomisierten Studienteilnehmer*innen beendeten 561

die zweiwöchige Studie. Das entspricht einem Follow-Up von 93,8%. Davon erhielten 189

Personen Desloratadin-Pseudoephedrin, 191 Personen Desloratadin, und 181

Pseudoephedrin.

Die Studienteilnehmer*innen zeichneten die Intensität verschiedener nasaler Symptome

(Rhinorrhoe, verstopfte Nase, Niesen, juckende Nase) sowie nicht-nasaler Symptome

(juckende oder brennende Augen, tränende Augen, juckende Ohren oder juckender Gaumen)

anhand einer vierteiligen Skala zweimal täglich auf. Die Proband*innen evaluierten ihre

Symptome für den Zeitraum der vergangenen 12 h (reflective score) sowie zum

Evaluierungszeitpunkt (instantaneous score). Aus den Aufzeichnungen der Patient*innen

wurde der reflective TSS (ausgenommen nasale Verstopfung) errechnet. Dieser lag zu Beginn

der Studie bei 14,18 in der Desloratadin-Pseudoephedrin-Gruppe, bei 14,83 in der

Desloratadin-Gruppe und bei 14,06 Punkten in der Pseudoephedrin-Gruppe. Die Werte des

reflective NCS lagen bei 2,47 in der Untersuchungsgruppe mit Desloratadin-Pseudoephedrin,

bei 2,50 in der mit Desloratadin und bei 2,45 Punkten in der mit Pseudoephedrin.

Zur Beurteilung der Effektivität der Arzneimittel wurden zwei primäre Endpunkte festgelegt.

Der primäre Endpunkt des antiallergisch wirksamen Bestandteils in der

Arzneimittelkombination Desloratadin-Pseudoephedrin war die Veränderung des mittleren

reflective TSS (ausgenommen nasale Verstopfung) vom Basiswert im Vergleich zu

Pseudoephedrin. Der primäre Endpunkt des abschwellend wirkenden Bestandteils in der

Arzneimittelkombination Desloratadin-Pseudoephedrin war die Veränderung des mittleren

reflective NCS vom Basiswert im Vergleich zu Desloratadin.

Die sekundären Endpunkte in dieser Studie waren der instantaneous TSS, der TNSS, der

TNNSS, die Intensität der individuellen Symptome, der generelle Gesundheitszustand und das

Ansprechen auf die Therapie.

Die Effektivitätsparameter wurden mittels der Zwei-Wege-Varianzanalyse (two-way ANOVA)

ausgewertet.

Während der 15-tägigen Untersuchungsphase war die Arzneimittelkombination bestehend aus

Desloratadin und Pseudoephedrin der Monotherapie mit Desloratadin bzw. jener mit

Pseudoephedrin zur Reduktion des reflective TSS (ausgenommen nasale Obstruktion)

statistisch signifikant (p<0,001) überlegen. Die Reduktion, welche durch die Arzneimittel-

einnahme erreicht wurde, lag in der Kombinations-Gruppe bei 6,54 (46%), in der Desloratadin-

Gruppe bei 5,09 (34%) und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 5,07 (36%) Punkten.

Der reflective NCS wurde durch die Einnahme von Desloratadin-Pseudoephedrin um 0,93

(37%), durch Desloratadin um 0,66 (27%) und durch Pseudoephedrin um 0,75 (31%) Punkte

54

gesenkt. Somit war die Kombination der Monotherapie mit Desloratadin (p<0,001), aber nicht

der Monotherapie mit Pseudoephedrin (p=0,006) statistisch signifikant überlegen.

Durch die Einnahme der Arzneimittelkombination wurde eine größere Reduktion des

instantaneous TSS (ausgenommen nasale Obstruktion) erreicht als durch die Einnahme von

Desloratadin bzw. Pseudoephedrin allein. Durch die Einnahme von Desloratadin in

Kombination mit Pseudoephedrin wurde der instantaneous TSS um 6,27 (45%), durch

Desloratadin um 4,92 (36%: p<0,001) und durch Pseudoephedrin um 5,19 (35%, p=0,011)

Punkte reduziert.

Bei Beurteilung der Reduktion des instantaneous NCS wurde eine Überlegenheit der

Arzneimittelkombination gegenüber den Einzelsubstanzen beobachtet. Die Reduktionen lagen

bei 0,81 (33%) durch Desloratadin-Pseudoephedrin, bei 0,60 (23%, p=0,002) durch

Desloratadin und 0,66 (28%, p=0,032) Punkten durch Pseudoephedrin.

Bei der Bewertung des generellen Gesundheitszustandes durch die Patient*innen schnitt

Desloratadin-Pseudoephedrin mit einer Reduktion der Symptome von 1,06 (40%) besser ab

als Desloratadin mit einer Reduktion von 0,95 (34%) oder als Pseudoephedrin mit einer

Reduktion von 0,91 (34%) Punkten. Nur beim Vergleich von Desloratadin-Pseudoephedrin mit

Pseudoephedrin wurde statistische Signifikanz (p=0,062) beobachtet.

Während der gesamten Dauer der Studie wurde über keine schwerwiegenden oder

unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet. Die häufigsten unerwünschten

Arzneimittelwirkungen waren Xerostomie (10%), Schlaflosigkeit (10%) und Kopfschmerzen

(7%) in der Untersuchungsgruppe, die Desloratadin in Kombination mit Pseudoephedrin

einnahm. Auf ähnliche Ergebnisse kam man in der Gruppe mit Pseudoephedrin: Xerostomie

(8%), Schlaflosigkeit (14%) und Kopfschmerzen (12%). In der Gruppe, die Desloratadin

einnahm, kam es zu weniger Fällen von Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von 2% für

Xerostomie, 3% für Schlaflosigkeit und 7% für Kopfschmerzen. Durch die Einnahme der

Arzneimittel kam es zu einem Anstieg der Herzfrequenz in der Desloratadin-Pseudoephedrin-

Gruppe von 3,9 Schlägen pro Minute und in der Pseudoephedrin-Gruppe von 3,0 Schlägen

pro Minute. Über die gesamte Studiendauer hinweg wurden keine klinisch relevanten

Veränderungen der Vitalparameter, Elektrokardiogramme sowie der klinischen Labor-

parameter beobachtet.

Die antihistaminische Wirkung der Kombination war während der gesamten Studie der

Monotherapie mit Pseudoephedrin überlegen. Die abschwellende Wirkung, die durch die

Kombination erreicht wurde, war größer als jene, welche durch die Monotherapie mit

Desloratadin erreicht werden konnte. Zu ähnlichen Ergebnissen kam man bei der Beurteilung

der individuellen Symptome. Die Kombination der Arzneistoffe wurde generell gut vertragen

und zeigte sich als ein sicheres Arzneimittel zur Behandlung von saisonaler allergischer

Rhinitis. Die Autor*innen schließen daher aus den Ergebnissen dieser Studie, dass die

55

Kombinationstherapie aus Desloratadin und Pseudoephedrin eine zusätzlich anti-

histaminische bzw. abschwellende Wirkung im Vergleich zu den Einzelsubstanzen besitzt und

aus diesem Grund die Resultate von früheren Studien bekräftigen würde. Schlussfolgernd

halten die Autor*innen fest, dass die Kombination bestehend aus Desloratadin und

Pseudoephedrin eine wichtige Alternative für Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis

sei, die ihre nasale Obstruktion durch die Einnahme von Desloratadin allein nicht ausreichend

reduzieren könnten.

Der Jadad-Score für diese Studie beträgt „4“ und ist somit „gut“. Es gab in der Studie keine

Angaben zu einer Bewilligung des Studienprotokolls durch einen Prüfungsausschuss sowie zu

einer erfolgten schriftlichen Einwilligungserklärung seitens der Teilnehmer*innen. Des

Weiteren war die Studie auf der internationalen Registrierungsplattform für klinische Studien

„Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) nicht auffindbar. Auf die Details, wie die

Randomisierungsliste in dieser Studie generiert wurde wird hier ebenfalls nicht eingegangen.

Obwohl die Bewertung der Veränderungen des TNSS und des TNNSS zu den sekundären

Endpunkten in dieser Studie gehören, werden diese bei den Ergebnissen nicht angeführt.

Abgesehen davon gibt es in dieser Studie ausreichend Informationen zu den Absolutwerten

und den statistischen Modellen, die zur Berechnung der Ergebnisse angewandt wurden. Die

Studie scheint in Summe von guter Qualität zu sein und gewissenhaft durchgeführt worden zu

sein.

Wichtig für die Beurteilung der Wirksamkeit eines Arzneimittels ist die Symptomreduktion, die

von den Patient*innen beobachtet wurde. In dieser Studie wurde die Verbesserung des

Gesundheitszustandes bzw. der Symptomatik der saisonalen allergischen Rhinitis durch die

Studienteilnehmer*innen selbst evaluiert. Hierbei zeigte sich im Vergleich zu Pseudoephedrin

jedoch nur eine geringe, wenngleich statistisch signifikante, Überlegenheit der Arzneimittel-

kombination. Daher ist fraglich, ob die Patient*innen tatsächlich von der Addition von

Pseudoephedrin bei der Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis profitieren.

56

4.1.8 SCH 434: A new antihistamine/decongestant for seasonal allergic rhinitis

(Storms et al. 1989) Ziel dieser Studie war es, die Effekte einer Arzneimittelkombination namens „SCH 434“, die

aus Loratadin und Pseudoephedrin besteht, und von Loratadin zur Behandlung von

Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis zu untersuchen. Dazu wurde die Effektivität

und Sicherheit dieser Arzneimittelkombination mit der Monotherapie mit Loratadin oder

Pseudoephedrin, sowie mit Placebo verglichen. Diese randomisierte, doppelblinde und

placebokontrollierte Studie wurde an sieben Untersuchungszentren in den USA zur Pollenzeit

im August bis Oktober durchgeführt und von der „Schering-Plough Corporation“ gesponsert.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, mussten die Patient*innen seit mindestens zwei

Jahren an saisonaler allergischer Rhinitis erkrankt sein und einen positiven Hauttest

vorweisen, der diese Erkrankung bestätigte.

444 Proband *innen wurden nach anfänglicher Screening-Phase zur Teilnahme ausgewählt

und anhand einer computergenerierten Randomisierungsliste einer der vier Untersuchungs-

gruppen zugewiesen. Die erste Untersuchungsgruppe erhielt „SCH 434“ und somit 5 mg

Loratadin kombiniert mit 120 mg Pseudoephedrin, die zweite erhielt 5 mg Loratadin, die dritte

erhielt 120 mg Pseudoephedrin und die vierte Gruppe erhielt Placebo. Alle Arzneimittel wurden

zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen eingenommen. „SCH 434“ und die

Monotherapie mit Pseudoephedrin wurden in Tablettenform verabreicht, Loratadin wurde in

Kapselform verabreicht und Placebo in Tabletten- oder Kapselform. Um die vollständige

Verblindung beider Seiten zu garantieren, erhielten alle Studienteilnehmer*innen daher

zweimal täglich eine Tablette und eine Kapsel. Alle Teilnehmer*innen wurden an den Tagen

4, 8 und 15 von einer/einem Prüfärztin/Prüfarzt untersucht. 435 Studienteilnehmer*innen

beendeten die zweiwöchige Studie. Das entspricht einem Follow-Up von 98%. 111

Studienteilnehmer*innen erhielten die Arzneimittelkombination bestehend aus Loratadin und

Pseudoephedrin, 109 erhielten die Monotherapie mit Loratadin, 109 erhielten die

Monotherapie mit Pseudoephedrin und 106 erhielten Placebo. 442 Teilnehmer*innen wurden

für die Sicherheitsanalyse eingeschlossen und 435 für die Effektivitätsanalyse.

Die Studienteilnehmer*innen zeichneten die Intensität ihrer Symptome vor Studienbeginn und

während des gesamten Behandlungszeitraums auf. Dazu wurde eine vierteilige Skala

verwendet, aus welcher anschließend der TSS errechnet wurde. Ergänzend dazu wurde das

allgemeine therapeutische Ansprechen auf die Behandlung durch die Patient*innen selbst und

durch die Prüfärzt*innen anhand einer fünfteiligen Skala an den Follow-Up-Terminen

durchgeführt. Dabei stand „1“ für „exzellent“, „2“ für „gut“, „3“ für „mittelmäßig“, „4“ für „schlecht“

und „5“ für „Therapieversagen“. Die Bewertung der Sicherheit der Arzneimittel basierte auf den

beobachteten Veränderungen relativ zu den Basiswerten während der Studiendauer.

57

Der primäre Endpunkt dieser Studie wurde nicht definiert. Die Validität der Studie ist daher

zweifelhaft.

Die Analyse der Effektivitätsparameter wurde mittels der „Zwei-Wege-Varianzanalyse“ (two-

way ANOVA) durchgeführt. Die individuellen Symptome zur Beurteilung des generellen

Ansprechens auf die Therapie wurden zusätzlich mithilfe von linearer Regression auswertet,

um die Ergebnisse der Varianzanalyse zu bestätigen.

Bei der Beurteilung des TSS schnitt die Arzneimittelkombination an Tag 4 statistisch signifikant

(p≤0,03) besser ab als alle anderen Untersuchungsgruppen. Die beiden Monotherapien mit

Loratadin oder Pseudoephedrin waren der Placebo-Gruppe ebenfalls statistisch signifikant

überlegen (p≤0,02). Die Reduktion, welche durch die Einnahme der Arzneimittel erreicht

wurde, lag bei 51% in der Kombinations-Gruppe, bei 42% in der Loratadin-Gruppe, bei 38% in

der Pseudoephedrin-Gruppe und bei 28% in der Placebo-Gruppe. Zum Endpunkt (Tag 15) lag

die Reduktion bei 55% mit Loratadin-Pseudoephedrin, 50% mit Loratadin, 46% mit

Pseudoephedrin und bei 38% mit Placebo. Die Verbesserung des TSS, welche durch die

kombinierte Einnahme von Loratadin-Pseudoephedrin erreicht wurde, war statistisch

signifikant (p≤0,05) besser als jene durch eine alleinige Pseudoephedrin- bzw.

Placebobehandlung. Die Monotherapie mit Loratadin war der Behandlung mit Placebo zum

Endpunkt ebenfalls statistisch signifikant (p≤0,01) überlegen.

Die Gesamtheit aller nasalen Symptome wurde durch die Einnahme von Loratadin-

Pseudoephedrin an Tag 4 um 48%, durch Loratadin um 34%, durch Pseudoephedrin um 35%

und durch Placebo um 24% reduziert. Somit war die Kombination allen anderen Therapien

statistisch signifikant überlegen (p≤0,01). Verglichen mit Placebo waren auch die Loratadin-

und Pseudoephedrin-Gruppe statistisch signifikant (p≤0,02) besser. Zum Endpunkt lagen die

Werte in der Kombinations-Gruppe bei 49%, in der Loratadin-Gruppe bei 43%, in der

Pseudoephedrin-Gruppe bei 43% und in der Placebo-Gruppe bei 33%. Die Therapie mit der

Arzneimittelkombination (p≤0,01) sowie die Monotherapien mit Loratadin (p≤0,05) oder

Pseudoephedrin (p≤0,05) waren der Placebo-Gruppe zur Reduktion aller nasalen Symptome

zum Endpunkt statistisch signifikant überlegen. Der Unterschied zwischen der

Arzneimittelkombination zu den Monotherapien war nicht statistisch signifikant.

Die nicht-nasalen Symptome (gerötete Augen, juckende Augen, tränende Augen und

juckende/r Gaumen/Ohren) wurden durch die Einnahme von Loratadin-Pseudoephedrin an

Tag 4 um 53%, durch Loratadin um 53%, durch Pseudoephedrin um 41% und durch Placebo

um 34% gesenkt. Zum Endpunkt lag die Reduktion, die durch die Einnahme der Medikamente

erreicht wurde, bei 62% in der Kombinations-Gruppe, bei 60% in der Loratadin-Gruppe, bei

49% in der Pseudoephedrin-Gruppe und bei 46% in der Placebo-Gruppe. Sowohl an Tag 4

als auch zum Endpunkt war der Unterschied zwischen den Untersuchungsgruppen mit

58

Loratadin-Pseudoephedrin und Loratadin zur Untersuchungsgruppe mit Pseudoephedrin

sowie zur Untersuchungsgruppe mit Placebo statistisch signifikant (p≤0,01).

Der NSS wurde durch die Einnahme der Kombination an Tag 4 um 42% reduziert. In der

Loratadin-Gruppe lag die Reduktion bei 22%, in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 38% und in

der Placebo-Gruppe bei 28%. Die durch die Arzneimittelkombination erreichte Reduktion war

statistisch signifikant (p≤0,01) größer als durch Loratadin oder Placebo, nicht jedoch als jene

durch Pseudoephedrin. Pseudoephedrin war statistisch signifikant besser als Loratadin

(p≤0,05) und geringfügig besser als Placebo (p=0,07). Zum Endpunkt reduzierte die

Arzneimittelkombination den NSS um 42%, die Loratadin-Gruppe um 35%, die

Pseudoephedrin-Gruppe um 42% und die Placebo-Gruppe um 28%. Die Verbesserung des

NSS war durch die Einnahme von Loratadin-Pseudoephedrin sowie durch die Einnahme von

Pseudoephedrin allein statistisch signifikant (p=0,05) besser als durch Placebo. Zwischen

Loratadin und Placebo gab es keinen Unterschied im Hinblick auf die Reduktion des NSS.

Die Autoren geben keine Absolutwerte, sondern nur die Prozentpunkte der Veränderung der

SS an. Somit ist es nicht möglich den Ausgangsschweregrad der Symptome zu Beginn und

damit den absoluten klinischen Nutzen zu beurteilen.

Bei der Beurteilung des allgemeinen Ansprechens auf die Therapie durch die Prüfärzt*innen

schnitt die Arzneimittelkombination an Tag 4 statistisch signifikant (p<0,01) besser ab als alle

anderen Untersuchungsgruppen. Die Werte an Tag 4 waren wie folgt: 2,4 für die Kombination,

2,8 für Loratadin, 2,9 für Pseudoephedrin und 3,2 für Placebo. Zum Endpunkt gab es zwischen

den aktiven Arzneimittelgruppen keine Unterschiede mehr, alle drei waren jedoch der Placebo-

Gruppe statistisch signifikant (p≤0,03) überlegen. Die Werte zum Endpunkt lagen bei 2,5 für

die Kombination, bei 2,7 für Loratadin, bei 2,7 für Pseudoephedrin und bei 3,0 Punkten für

Placebo.

Eine Auswertung des allgemeinen Therapieansprechens durch die Patient*innen selbst ergab

ähnliche Ergebnisse. An Tag 4 war die Arzneimittelkombination allen anderen Untersuchungs-

gruppen statistisch signifikant überlegen. Bei der Analyse zum Endpunkt wurden die Gruppen

Loratadin-Pseudoephedrin, Loratadin und Pseudoephedrin allein besser als die Placebo-

Gruppe bewertet.

Während der Studiendauer kam es zu statistisch signifikant (p=0,01) mehr Fällen von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Untersuchungsgruppe mit Loratadin und

Pseudoephedrin im Vergleich zur Placebo- und Loratadin-Gruppe. In der Arzneimittel-

kombinations-Gruppe berichteten 66 (59%) Teilnehmer*innen von unerwünschten Arznei-

mittelwirkungen. In der Loratadin-Gruppe taten dies 42 (38%), in der Pseudoephedrin-Gruppe

55 (50%) und in der Placebo-Gruppe 39 (36%) der Teilnehmer*innen. Die häufigsten

Nebenwirkungen waren Sedierung, Schwindel, Schlaflosigkeit, Nervosität, Xerostomie,

Müdigkeit und Kopfschmerzen. Fälle von Sedierung kamen in allen Untersuchungsgruppen in

59

gleichem Maße vor. In der Kombinations-Gruppe berichteten 8% der Teilnehmer*innen von

derartigen Beschwerden, in der Loratadin-Gruppe 7%, in der Pseudoephedrin-Gruppe 8% und

in der Placebo-Gruppe 5%. Fälle von Nervosität kamen vermehrt mit der Monotherapie von

Pseudoephedrin (7%) vor. In der Kombinations-Gruppe gaben von 5% der Teilnehmer*innen

das Auftreten von Nervosität an, in der Loratadin-Gruppe 4% und in der Placebo-Gruppe 2%.

Schlaflosigkeit kam zu einem statistisch signifikant (p=0,01) häufigeren Anteil in der

Kombinations- (19%) und der Pseudoephedrin-Gruppe (17%) vor. Der Anteil in der Loratadin-

Gruppe lag bei 4% und in der Placebo-Gruppe bei 3%. Über Xerostomie wurde von 24% der

Teilnehmer*innen berichtet, welche die Kombination einnahmen, von 5% in der Loratadin-

Gruppe, von 12% in der Pseudoephedrin-Gruppe und von 4% in der Placebo-Gruppe. Somit

verursachte die Arzneimittelkombination und die Monotherapie mit Pseudoephedrin statistisch

signifikant (p=0,01) mehr Fälle von Xerostomie als Loratadin oder Placebo. Während der

Studie kam es zu einer geringen Veränderung der Laborparameter, diese waren jedoch nicht

klinisch relevant.

Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen dieser Studie, dass das Präparat namens

„SCH 434“ die Symptome von saisonaler allergischer Rhinitis stärker reduziert, als Loratadin

oder Pseudoephedrin allein und besser als Placebo wirkte. Bei der Beurteilung der Ergebnisse

an Tag 4 war die Arzneimittelkombination den anderen Untersuchungsgruppen im Hinblick auf

die Reduktion des TSS, der nasalen Symptome, des NSS, und des nasalen Ausflusses

statistisch signifikant überlegen. Loratadin und Pseudoephedrin allein schnitten ebenfalls

besser als Placebo ab. Die restlichen Daten dieser Studie würden den Vorteil der Kombination

gegenüber den Einzelkomponenten jedoch nicht untermauern. Die Autor*innen nennen als

Beispiel den TSS (nasal und nicht-nasal), der nur an Tag 4 durch die Kombination stärker

reduziert wurde als durch Loratadin allein. Ebenso schnitt die Kombination nur an Tag 4 bei

der Beurteilung des allgemeinen Therapieansprechens besser als die Einzelsubstanzen ab.

Die Ergebnisse der Studie seien jedoch laut den Autor*innen ein Grund für die Anwendung

der Arzneimittelkombination, da diese eine bessere Therapieoption als die Einzelsubstanzen

darstelle. Der Einsatz von Kombinationspräparaten habe den Vorteil, dass die Patient*innen

nur ein Medikament einnehmen müssten und dies zusätzlich billiger als zwei separate

Verschreibungen sei. Darüber hinaus sei „SCH 434“ effektiver als Placebo. Außerdem sei das

Kombinationspräparat effektiver als Loratadin oder Pseudoephedrin zur Reduktion vieler

nasaler Symptome an Tag 4. Abschließend halten die Autor*innen fest, dass das Präparat

„SCH 434“ eine effektive und sichere Therapieoption bei saisonaler allergischer Rhinitis sei.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 5 und ist somit „exzellent“. Allerdings fehlt

die Definition des primären Zielparameters. Die Einwilligungserklärung und das Studien-

60

protokoll wurden von der für das jeweilige Untersuchungszentrum zuständigen Ethik-

kommission geprüft. Jede/jeder Teilnehmer*in gab vor Beginn der Studie eine schriftliche

Einwilligungserklärung ab. Angaben zu einer Studienregistrierung gibt es jedoch keine. Es gibt

in dieser Studie ausreichend genaue Angaben über die Art der Randomisierung sowie über

die statistischen Modelle, die zur Berechnung der Ergebnisse verwendet wurden. Die zu

Beginn der Studie aufgezeichneten Basiswerte und die Endwerte (TSS, NSS) wurden jedoch

nicht angegeben. Bei der Analyse der Ergebnisse wird nur die prozentuelle Reduktion der

verschiedenen Parameter genannt, allerdings fehlen die Absolutwerte. Außerdem gibt es

keine Angaben über den primären bzw. sekundären Endpunkt dieser Studie. Folgende

Effektivitätsparameter wurden analysiert: Der TSS, die nasalen Symptome, die nicht-nasalen

Symptome, der NSS, der Juckreiz der Nase, der nasale Ausfluss und der Juckreiz der Augen.

Obwohl die Autor*innen selbst bei Evaluierung der Ergebnisse an Tag 4 nur bei wenigen

Parametern einen Vorteil der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen feststellen

konnten, gaben sie dennoch eine Empfehlung zur Anwendung der Arzneimittelkombination

ab. Auf Grundlage der durch die Studie gelieferten Daten erscheint dies jedoch

widersprüchlich.

Der TSS wurde durch die Einnahme der Kombination um 55%, mit Loratadin um 50%, mit

Pseudoephedrin um 46% und mit Placebo um 38% gesenkt. Durch die Addition von

Pseudoephedrin zu Loratadin ergibt sich somit ein additiver Nutzen von 5%.

Der NSS wurde durch Loratadin-Pseudoephedrin um 42%, durch Pseudoephedrin ebenfalls

um 42%, durch Loratadin um 35% und durch Placebo um 28% reduziert. Hier ergibt sich ein

additiver Nutzen von 7%.

Wichtig für die Beurteilung der Effektivität ist außerdem die Evaluierung durch die

Patient*innen selbst. Die Angaben der Patient*innen selbst fehlen hier allerdings vollständig.

Die Ergebnisse der Evaluierung durch die Prüfärzt*innen verhielten sich jedoch laut den

Autor*innen sehr ähnlich. Bei der Bewertung des allgemeinen Therapieansprechens wurde die

Arzneimittelkombination mit 2,5 Punkten bewertet, Loratadin mit 2,7, Pseudoephedrin mit 2,7

und Placebo mit 3,0. Allein durch die Gabe einer Placebo-Tablette wurde die Therapie somit

mit „mittelmäßig“ bewertet. Durch die Gabe der Arzneimittelkombination ergibt sich ein

Unterschied von 0,5 Punkten. Vergleicht man die Kombination mit den Monotherapien, ergibt

sich ein Unterschied von nur 0,3 Punkten.

Schlaflosigkeit kommt in der Kombinations-Gruppe bei 19% der Teilnehmer*innen vor, und in

der Pseudoephedrin-Gruppe zu 17%. Die Loratadin-Gruppe kommt hier nur auf 4% und die

Placebo-Gruppe auf 2%. Fälle von Xerostomie treten in der Kombinations-Gruppe bei 24%

der Patient*innen auf, in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 12%, in der Loratadin-Gruppe bei

5% und in der Placebo-Gruppe bei 4%.

61

Ob die Patient*innen daher tatsächlich von der Addition von Pseudoephedrin profitieren, ist in

dieser klinischen Studie sehr kritisch zu hinterfragen, da durch die Addition das

Nebenwirkungsspektrum beträchtlich erweitert wird. Allerdings ist durch Mängel in

Studiendesign und Präsentation der Daten die Validität der Studie insgesamt als gering zu

bewerten.

4.1.9 Cetirizine and pseudoephedrine retard alone and in combination in the

treatment of perennial allergic rhinitis: a double-blind multicentre study

(Bertrand et al 1996) Ziel dieser Studie war es, die Effektivität einer Arzneimittelkombination bestehend aus Cetirizin

und Pseudoephedrin mit jener der Einzelsubstanzen zur Behandlung von ganzjähriger

allergischer Rhinitis zu vergleichen. Die Studie wurde an acht verschiedenen

Untersuchungszentren in Belgien und Luxemburg durchgeführt.

Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war eine seit mindestens einem Jahr

bestehende Erkrankung an ganzjähriger allergischer Rhinitis, die mittels eines Prick-Tests

oder RAST bestätigt wurde, sowie ein Alter von 12 bis 65 Jahren. Zusätzlich mussten die

Patient*innen unter folgenden Symptomen leiden: nasale Obstruktion, Rhinorrhoe und Niesen.

Der Gebrauch von Medikamenten abseits der Studie war nicht gestattet, jedoch durften

Personen, die an Asthma litten, ihre bestehende Behandlung mit bis zu 400 µg inhalativen

Corticosteroiden pro Tag fortsetzen.

Nach anfänglicher Screening-Phase und Bestimmung der Basiswerte der Symptome wurden

210 Proband*innen zur Teilnahme ausgewählt, randomisiert und einer der drei

Untersuchungsgruppen zugeteilt, sodass es pro Untersuchungsgruppe 70 Teilnehmer*innen

gab. Die Arzneimittelkombination bestehend aus 5 mg Cetirizin und 120 mg Pseudoephedrin

wurde in Kapselform verabreicht, die Monotherapie mit 5 mg Cetirizin als Tablette und die

Monotherapie mit 120 mg Pseudoephedrin wiederum als Kapsel. Um die vollständige

Verblindung der Teilnehmer*innen und der Prüfärzt*innen zu garantieren wurde bei jeder

Einnahme die fehlende Kapsel bzw. Tablette durch eine Placebo-Kapsel bzw. -Tablette

ersetzt. Alle Arzneimittel wurden zweimal täglich über einen Zeitraum von drei Wochen

verabreicht.

Von den anfänglichen 210 Studienteilnehmer*innen beendeten 171 (81,4%) die Studie. 19

Teilnehmer*innen aus der Kombinations-Gruppe, 7 aus der Cetirizin-Gruppe und 13 aus der

Pseudoephedrin-Gruppe brachen die Studie vorzeitig ab.

Die Studienteilnehmer*innen mussten nach Beginn der Behandlung zu zwei weiteren

Terminen ins Untersuchungszentrum. Der zweite Besuch fand zwischen dem fünften und

neunten Tag der Behandlung statt und der letzte Besuch diente dem Abschluss der Studie.

Die Teilnehmer*innen zeichneten die Intensität ihrer Symptome täglich am Abend anhand

62

einer vierteiligen Skala auf. Beim letzten Besuch der Teilnehmer*innen führten die

Prüfärzt*innen eine allgemeine Evaluation mittels einer fünfteiligen Skala durch.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit der untersuchten Arzneimittel wurde die Methode der

höchsten SS verwendet. Pro Tag wurde für jede/jeden Patient*in das am schlechtesten

bewertete Symptom ausgewählt und daraus der höchste „daily score“ berechnet.

Anschließend wurde durch den „daily score“ der Prozentsatz an Tagen bestimmt, an denen

die Symptome abwesend bzw. mild, also mit einem SS von 0 bzw. ≤1 waren. Ein ähnliches

Prinzip wurde zur Bestimmung der nasalen Obstruktion angewandt, um den prozentuellen

Anteil an Tagen zu ermitteln, an denen die nasale Obstruktion mild bzw. abwesend war. Der

Basiswert wurde festgelegt als das am schlechtesten bewertete Symptom an den Tagen 0 (ein

Tag vor Beginn der Studie) und 1. Dieser lag zu Beginn der Studie in der Kombinations-Gruppe

bei 2,3, in der Cetirizin-Gruppe bei 2,4 und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 2,4 Punkten.

Die Werte für den NCS lagen in der Kombinations-Gruppe anfänglich bei 2,1, in der Cetirizin-

Gruppe bei 2,2 und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 2,2 Punkten.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war zwar nicht eindeutig definiert, kann aber als der

Prozentsatz an Tagen, an denen die Symptome von ganzjähriger allergischer Rhinitis mild

oder abwesend waren, angenommen werden. Dennoch sollte in einer Studie der primäre

Endpunkt eindeutig definiert werden. Andernfalls ist es als Mangel bei der Beurteilung der

Qualität einer klinischen Studie anzusehen.

Als Grundlage für die Analyse der Effektivitätsparameter diente die ITT-Population, zu der all

jene gezählt wurden, die randomisiert wurden. Wurden bei der globalen Analyse der

Ergebnisse statistisch signifikante Unterschiede gefunden, so wurde ein Paarvergleich mit

einer der folgenden Methoden durchgeführt: CMH-Test, Fisher-Test und Wilcoxon-Mann-

Whitney-Test.

Nach dreiwöchiger Behandlung mit einem der drei Arzneimittel lag der Prozentsatz für die

Tage, an denen die Symptome abwesend waren, in der Untersuchungsgruppe mit Cetirizin-

Pseudoephedrin bei 12%, in der mit Cetirizin allein bei 7% und in der mit Pseudoephedrin

allein bei 5%. Keiner dieser Unterschiede war statistisch signifikant. Der prozentuelle Anteil an

Tagen, an denen die Symptome mild waren, lag in der Kombinations-Gruppe bei 65%, in der

Cetirizin-Gruppe bei 46% und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 41%. Hier war die

Kombinations-Gruppe der Gruppe mit Cetirizin (p=0,003) und der Gruppe mit Pseudoephedrin

(p=0,0001) statistisch signifikant überlegen.

Der prozentuelle Anteil an Tagen ohne nasale Obstruktion war in der Kombinations-Gruppe

mit 30% statistisch signifikant höher als in der Cetirizin-Gruppe mit 17% (p=0,005) und als in

der Pseudoephedrin-Gruppe mit 18% (p=0,025). Der Unterschied zwischen der Monotherapie

mit Cetirizin und Pseudoephedrin war nicht statistisch signifikant (p=0,477). Zu denselben

Ergebnissen kam man bei Betrachtung des Prozentsatzes an Tagen, an denen die nasale

63

Obstruktion mild war. Hier lagen die Werte in der Gruppe mit Cetirizin-Pseudoephedrin bei

79%, in der mit Cetirizin bei 53% und in der mit Pseudoephedrin bei 62%. Der Unterschied

zwischen Cetirizin und Pseudoephedrin war hier ebenfalls nicht statistisch signifikant

(p=0,139). Die Kombination war jedoch den Monotherapien statistisch signifikant (p=0,0001

Cetirizin, p=0,003 Pseudoephedrin) überlegen.

Die Arzneimittelkombination war des Weiteren gegenüber den Einzelsubstanzen zur

Reduktion der nasalen Versstopfung überlegen. Zusätzlich dazu verbesserte die Kombination

Symptome wie Rhinorrhoe und Niesen mehr als Pseudoephedrin allein. Die Monotherapie mit

Cetirizin war der mit Pseudoephedrin zur Reduktion von den Symptomen Niesen und Juckreiz

der Nase oder der Augen überlegen.

Der Wert für das am schlechtesten bewertete Symptom wurde durch die Einnahme von

Cetirizin-Pseudoephedrin zum Zeitpunkt des zweiten Besuches auf 1,38, durch Cetirizin allein

auf 1,76 und durch Pseudoephedrin allein auf 1,85 Punkte reduziert. Der Unterschied

zwischen der Arzneimittelkombination und den Monotherapien war hier statistisch signifikant

p=0,001). Zum Zeitpunkt des dritten Besuches war jedoch kein Unterschied zwischen den

Untersuchungsgruppen festzustellen.

Bei der allgemeinen Evaluation des Therapieeffekts durch die Prüfärzt*innen war die

Arzneimittelkombination der Monotherapie mit Cetirizin (p=0,028) sowie der Monotherapie mit

Pseudoephedrin (p=0,018) statistisch signifikant überlegen. In der Kombinations-Gruppe

wurde der Therapieeffekt zu 66% als „gut“ bzw. „exzellent“ bewertet, in der Cetirizin-Gruppe

zu 53% und in der Pseudoephedrin-Gruppe zu 42%.

Während der Studiendauer kam es in der Pseudoephedrin-Gruppe vermehrt zu Berichten über

unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Der Unterschied zwischen den Gruppen war jedoch

nicht statistisch signifikant. In der Cetirizin-Gruppe waren die häufigsten Nebenwirkungen

Schläfrigkeit (9%) und Bronchitis (6%), in der Pseudoephedrin-Gruppe war es Schlaflosigkeit

(10%). Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (9%), Kopfschmerzen

(7%) und Asthenie (6%). In der Arzneimittelkombinations-Gruppe wurde vermehrt über

Schläfrigkeit (13%), Kopfschmerzen (11%), Pharyngitis (7%), Nervosität (6%) und Xerostomie

geklagt. Durch die Einnahme der Arzneimittel kam es während der gesamten Studiendauer zu

keinen klinisch relevanten Veränderungen der Laborparameter, der Herzfrequenz oder des

Blutdrucks.

Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen dieser Studie, dass die

Arzneimittelkombination bestehend aus Cetirizin und Pseudoephedrin die Symptome von

ganzjähriger allergischer Rhinitis stärker reduzierte, als Cetirizin oder Pseudoephedrin allein.

Die allgemeine Evaluation und die Beurteilung der einzelnen Symptome würden diese

Ergebnisse untermauern. Die Methode der höchsten SS sei des Weiteren eine besonders

genaue Art, die Effektivität von Arzneimitteln zu untersuchen, da verschiedene Symptome das

64

Leben der Patient*innen unterschiedlich stark beeinträchtigen. Für die/den eine/einen

Patient*in sei nasale Obstruktion das am schwersten zu ertragende Symptom, für die/den

andere/anderen das Niesen. Daher könne man auf diese Art und Weise den Nutzen eines

Arzneimittels zur Reduktion der individuellen Beschwerden der Patient*innen besser

untersuchen. Es bestehe laut den Autor*innen dieser Studie ein klinischer Vorteil der

Kombination gegenüber den Monotherapien, da die Kombination die Symptome von

ganzjähriger allergischer Rhinitis besser reduziere, als die Einzelsubstanzen. Besonders

ausgeprägt sei dieser zusätzliche Effekt, wenn nasale Obstruktion vorliege. Cetirizin sei zwar

von den Teilnehmer*innen am besten vertragen worden und habe das geringste

Nebenwirkungsprofil, das sei jedoch kein klinisch relevanter Vorteil, da die Kombination

effektiver sei. Abschließend halten die Autor*innen fest, dass die Kombination bestehend aus

5 mg Cetirizin und 120 mg Pseudoephedrin eine effektive und gut verträgliche Therapieoption

bei ganzjähriger allergischer Rhinitis sei, vor allem wenn nasale Verstopfung stark vertreten

sei.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. Anfangs wird

erwähnt, dass die Studie in Einklang mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt wurde und

das Studienprotokoll von der zuständigen Ethikkommission geprüft wurde. Alle

Teilnehmer*innen gaben zu Beginn der Studie eine schriftliche Einwilligungserklärung ab. In

der Studie fehlen allerdings die Angaben zu einer Registrierung. Die Studie war weder auf der

internationalen Registrierungsplattform für klinische Studien „Clinical Trials“

(https://clinicaltrials.gov) noch auf der europäischen Seite „EU Clinical Trials Register“

(https://clinicaltrials.gov/) zu finden. Des Weiteren gibt es keine genauere Beschreibung, wie

die Randomisierung der Studienteilnehmer*innen in der Studie erfolgte. Die Definition des

primären Zielparameters war nicht eindeutig. Daher kann nicht beurteilt werden, ob das

Studienziel erreicht wurde.

Darüber hinaus scheint die Studie scheint von guter Qualität zu sein. Es gibt genaue Angaben

über die statistischen Modelle und auch die Absolutwerte der Ergebnisse des primären

Endpunktes wurden angegeben. Zwar fehlen die Absolutwerte zu den einzelnen Symptomen,

allerdings lassen sich diese aus den diversen Grafiken in etwa herauslesen. Die Autor*innen

sprechen von nicht-klinisch relevanten Auswirkungen der Arzneimittel auf die Herzfrequenz

und auf den Blutdruck. Interessant wäre allerdings zu wissen, wo hier die Grenze zu „nicht-

klinisch relevant“ gezogen wurde, also wie sehr die Herzfrequenz durch die Gabe der

Medikamente verändert wurde.

Der prozentuelle Anteil an angenehmen Tagen lag in der Kombinations-Gruppe bei 65%, in

der Cetirizin-Gruppe bei 46% und in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 41%. Durch die Addition

65

von Pseudoephedrin erreichte man demnach einen größeren prozentuellen Anteil an

angenehmen Tagen in einem Ausmaß von 19%.

Die Anzahl an Tagen, an denen die nasale Verstopfung mild war, lag in der Gruppe mit

Cetirizin-Pseudoephedrin bei 79%, mit Cetirizin bei 53% und mit Pseudoephedrin bei 62%.

Durch die Zugabe von Pseudoephedrin zum Antihistaminikum wird folglich ein Gewinn von

26% verzeichnet.

Die allgemeine Evaluation durch die Prüfärzt*innen zeigte ebenfalls einen statistisch

signifikanten Vorteil der Kombination gegenüber der Einzelsubstanzen. Die Unterschiede der

am schlechtesten bewerteten Symptome war jedoch nur zum Zeitpunkt des zweiten Besuchs

statistisch signifikant. Gegen Ende der Studie gab es zwischen den Untersuchungsgruppen

keinen Unterschied mehr.

Insgesamt kann diese Studie einen Vorteil der Kombination im Vergleich zu Cetirizin in Hinblick

auf die Anzahl symptomarmer Tage belegen. Allerdings scheint diese Wirkung lediglich durch

die Reduktion der nasalen Obstruktion zustande zu kommen, da sich im Zeitverlauf die Scores

für alle anderen Symptome nicht unterscheiden.

4.1.10 Efficacy of a leukotriene receptor antagonist in the treatment of perennial

allergic rhinitis (Jiang et al. 2006) Ziel dieser Studie war es, die Effektivität des Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten Zafirlukast zur

Behandlung ganzjähriger allergischer Rhinitis im Vergleich zu Loratadin und der Kombination

von Loratadin-Pseudoephedrin zu untersuchen. Die randomisierte, einfachblinde Studie wurde

von Januar 2002 bis April 2003 am Taichung Veterans General Hospital in Taiwan

durchgeführt und erhielt finanzielle Unterstützung vom Taichung Veterans General Hospital.

Einschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie waren ein Alter von 15 bis 70 Jahren, eine

Erkrankung an ganzjähriger allergischer Rhinitis seit mindestens zwei Jahren und ein positiv

ausfallender Haut-Test, der die bestehende Erkrankung bestätigte.

93 Patient*innen erfüllten die Voraussetzungen zur Teilnahme an der Studie und wurden

anhand einer computergenerierten Randomisierungsliste einer der drei Untersuchungs-

gruppen zugeteilt. 32 Personen erhielten 20 mg Zafirlukast zweimal täglich, 30 Personen

erhielten 10 mg Loratadin einmal täglich und 31 Personen erhielten zweimal täglich eine

Kombination aus 5 mg Loratadin und 120 mg Pseudoephedrin. Alle Arzneimittel wurden über

einen Zeitraum von 14 Tagen eingenommen. Weder die Teilnehmer*innen, noch die

Techniker, welche für die Rhinomanometrie zuständig waren, wussten welcher der drei

Untersuchungsgruppen sie zugeteilt waren.

Vor Beginn der Behandlung und zwei Tage nach Einnahme der letzten Dosis evaluierten die

Studienteilnehmer*innen ihre nasalen Symptome mithilfe einer vierteiligen Skala. Zu

denselben Zeitpunkten wurde mittels Rhinomanometrie die MCA bestimmt. Der Basiswert für

66

den TSS lag zu Beginn der Studie in der Zafirlukast-Gruppe bei 8,1, in der Loratadin-Gruppe

bei 7,8 und in der Loratadin-Pseudoephedrin-Gruppe bei 7,8 Punkten.

In dieser Studie gab es keine Angaben darüber, wie der primäre bzw. sekundäre Endpunkt

festgelegt wurde.

Patient*innen, die das entsprechende Arzneimittel weniger als elf Tage lang einnahmen,

wurden von der Analyse ausgeschlossen. Die Werte der SS, die MCA sowie der

inspiratorische und exspiratorische Druck, welcher mittels Rhinomanometrie gemessen

wurde, wurden mithilfe des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests verglichen. Die Ergebnisse wurden

zwischen den Gruppen durch den Kruskal-Wallis-Test analysiert.

Der TSS wurde nach zweiwöchiger Behandlung durch Zafirlukast auf 5,9 (p<0,0001), durch

Loratadin auf 6,0 (p<0,0001) und durch Loratadin-Pseudoephedrin auf 5,9 (p=0,0003) Punkte

reduziert. Durch die Einnahme von Loratadin und der Kombination von Loratadin mit

Pseudoephedrin wurden sowohl die individuellen Symptome als auch der TSS statistisch

signifikant reduziert. Durch Zafirlukast wurden der TSS und alle individuellen Symptome bis

auf Niesen ebenfalls statistisch signifikant reduziert.

Bei der Reduktion der nasalen Obstruktion war die Gruppe mit Zafirlukast den anderen beiden

Untersuchungsgruppen statistisch signifikant (p=0,014) überlegen. Die Werte lagen nach

Behandlung mit Zafirlukast bei 1,9, mit Loratadin bei 2,4 und mit Loratadin-Pseudoephedrin

bei 2,3 Punkten.

Die MCA erhöhte sich nach Abschluss der Studie in allen drei Untersuchungsgruppen, die

Unterschiede zu den Werten zu Beginn der Studie und zwischen den drei Gruppen waren

jedoch nicht statistisch signifikant. Der inspiratorische und der exspiratorische Druck

verringerten sich in allen Untersuchungsgruppen, der jeweilige Unterschied war jedoch nicht

statistisch signifikant.

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die während der Studie beobachtet wurden,

gab es keine Angaben.

Die Autor*innen dieser Studie schließen aus den Ergebnissen, dass Zafirlukast eine

ausgeprägtere Reduktion der nasalen Verstopfung bewirke als Loratadin oder die Kombination

bestehend aus Loratadin und Pseudoephedrin. Ein Vorteil der Kombination von Loratadin und

Pseudoephedrin gegenüber der Monotherapie von Loratadin alleine werde hier nicht

beobachtet. Letzteres könne allerdings an der geringen Teilnehmer*innenzahl liegen. Obwohl

in früheren Studien die Überlegenheit der Kombination eines Antihistaminikums mit

Pseudoephedrin gezeigt wurde, könne dies durch die Ergebnisse dieser Studie nicht bewiesen

werden. Die Kombination war der Monotherapie mit Loratadin zur Reduktion der nasalen

Obstruktion im Zuge dieser Untersuchung nicht überlegen. Zafirlukast hingegen sei bei der

Reduktion der nasalen Verstopfung den anderen Arzneimitteln überlegen und habe im Hinblick

auf die Symptome der Rhinorrhoe und des Juckreizes der Nase dieselben Ergebnisse wie

67

Loratadin geliefert. Daher sei Zafirlukast eine effektive Therapieoption der ganzjährigen

allergischen Rhinitis.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 2 und ist somit „schlecht“. Es gibt keine

Angaben zu einer Registrierung der Studie. Das Studienprotokoll wurde von der

Ethikkommission des Taichung Veterans General Hospital geprüft und vor Beginn der Studie

wurde von jede/jeder Teilnehmer*in eine schriftliche Einwilligungserklärung abgegeben.

Ein Minuspunkt dieser Studie ist mit Sicherheit, dass es sich hierbei um keine

Doppelblindstudie gehandelt hat, sondern lediglich die Teilnehmer*innen selbst nicht wussten,

welches Medikament ihnen verabreicht wurde. Außerdem wurde nicht genauer beschrieben,

ob diejenigen, die Loratadin erhielten, abends zusätzlich eine Placebo-Tablette einnahmen.

Wäre dieser Punkt nicht eingehalten worden, wäre keine vollständige Verblindung seitens der

Patient*innen garantiert gewesen. Der primäre bzw. sekundäre Endpunkt wurde nicht definiert

und es gibt des Weiteren keine Angaben, wie viele Patient*innen die Studie vorzeitig

beendeten und aus welchen Gründen dies geschah. Die Studie scheint von unzureichender

Qualität zu sein weshalb ihre Aussagekraft nur sehr begrenzt ist.

4.1.11 Effects of terfenadine and pseudoephedrine, alone and in combination in a

nasal provocation test and in perennial rhinitis (Henauer et al. 1991)

Studie 1 – Nasaler Provokationstest

Ziel dieser randomisierten und doppelblinden Studie war es, mittels Provokationstests die

allergische Reaktion auf Graspollen nach Einnahme von Placebo, Terfenadin,

Pseudoephedrin oder einer Kombination der beiden Arzneimittel zu untersuchen. Die Angaben

zum Land, in dem die Studie durchgeführt wurde, sowie zu etwaigen Sponsoren dieser Studie

fehlen hier.

Voraussetzung für die Teilnahme an dieser Studie war eine bestehende Erkrankung an

allergischer Rhinitis, welche durch einen positiven Prick-Test bestätigt wurde sowie ein

positiver RAST für Graspollen.

13 Patient*innen nahmen an dieser Studie teil und waren zu Beginn symptomfrei. Die Studie

wurde im cross-over Design so geführt, dass alle Teilnehmer*innen vier verschiedene

Behandlungen erhielten, wobei zwischen den unterschiedlichen Arzneimitteln je eine Woche

als Auswaschphase diente. Aufgrund einer computergenerierten Randomisierungsliste

erfolgte die Zuteilung zu folgenden Untersuchungsgruppen: Gruppe 1 erhielt 60 mg Terfenadin

und 120 mg Pseudoephedrin mit verzögerter Freisetzung, Gruppe 2 erhielt 60 mg Terfenadin,

Gruppe 3 erhielt 120 mg Pseudoephedrin mit verzögerter Freisetzung und Gruppe 4 erhielt

68

Placebo. Die Teilnehmer*innen erhielten fünf der zugeteilten Tabletten und wurden

angewiesen zwei Tage vor Beginn der Studie pro Tag zwei Stück der Tabletten einzunehmen.

Die letzte Tablette sollte zwei Stunden vor Testbeginn eingenommen werden. Um die

vollständige Verblindung beider Seiten zu garantieren, wurden optisch ununterscheidbare

Tabletten verwendet. 12 Teilnehmer*innen beendeten die Studie. Das entspricht einem

Follow-Up von 92%.

Der Ablauf des Provokationstests war wie folgt: Zuerst wurden 0,2 ml bestehend aus

0,3 mg/ml menschlichem Albumin und 4 mg/ml Phenol in die beiden Nasenlöcher mittels eines

Zerstäubers gesprüht. Anschließend wurde alle zehn Minuten ein standardisiertes Allergen in

steigender Konzentration von 100 bis 100.000 BU/ml eingesprüht. Der Schwellenwert der

allergischen Reaktion wurde überschritten, wenn zwei der folgenden Kriterien innerhalb von

zehn Minuten nach Verabreichung der Dosis erfüllt waren: nasaler Ausfluss >0,5 g, Niesen ≥4

oder die nasale IPFR sank um ≥40%.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war der Schwellenwert der allergischen Reaktion. Die

Daten wurden nach logarithmischer Transformation durch das allgemeine lineare Modell

analysiert.

Der Schwellenwert der allergischen Reaktion lag in der Placebo-Gruppe bei 196 BU/ml, in der

Pseudoephedrin-Gruppe bei 757 BU/ml, in der Terfenadin-Gruppe bei 1790 BU/ml und in der

Kombinations-Gruppe bei 3860 BU/ml. Sowohl die Terfenadin- (p=0,039) als auch die

Pseudoephedrin-Gruppe (p=0,026) waren der Placebo-Gruppe statistisch signifikant

überlegen. Die mittlere nasale IPFR, gemessen zum Zeitpunkt der höchsten

Allergenkonzentration, wurde durch Terfenadin allein um 46% und durch Terfenadin-

Pseudoephedrin um 56% gesenkt. Die Monotherapie mit Terfenadin war hier der

Kombinationstherapie überlegen, da die nasale IPFR durch die Kombination stärker reduziert

wurde.

Während der Studie kam es zu sieben Berichten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen,

unter anderem über Xerostomie, Schläfrigkeit, Nervosität und Asthenie.

Studie 2 – Ganzjährige allergische Rhinitis

In dieser randomisierten und doppelblinden Studie sollte die Effektivität und Sicherheit einer

Arzneimittelkombination bestehend aus Terfenadin und Pseudoephedrin mit der Monotherapie

mit Terfenadin bei Patient*innen mit ganzjähriger allergischer Rhinitis verglichen werden. Die

Angaben zum Land, in dem die Studie durchgeführt wurde, sowie zu etwaigen Sponsoren

dieser Studie fehlen hier.

50 Patient*innen mit bestehender Erkrankung an ganzjähriger allergischer Rhinitis wurden zur

Teilnahme an der Studie ausgewählt und aufgrund eines computergenerierten

69

Randomisierungscodes einer der zwei Untersuchungsgruppen zugeteilt. 25 Teilnehmer*innen

der ersten Gruppe erhielten 60 mg Terfenadin und 25 Teilnehmer*innen der zweiten Gruppe

erhielten 60 mg Terfenadin kombiniert mit 120 mg Pseudoephedrin. Alle Arzneimittel wurden

in Tablettenform verabreicht und über einen Zeitraum von 14 Tagen zweimal täglich

eingenommen. Drei Teilnehmer*innen (94%) brachen die Studie aufgrund unerwünschter

Arzneimittelwirkungen vorzeitig ab.

Die Studienteilnehmer*innen zeichneten die Intensität ihrer Symptome täglich anhand einer

vierteiligen Skala auf. Bewertet wurden hierbei folgende Symptome: nasale Verstopfung,

Niesen, Rhinorrhoe, Juckreiz der Nase und/oder des Rachens, Juckreiz der Augen, tränende

Augen und rötliche Augen. Dieselben Symptome wurden von den Prüfärzt*innen wöchentlich

mithilfe einer visuellen Analogskala evaluiert, auf der 0 mm für „abwesend“ und 100 mm für

„schwer“ stand. Zu Beginn der Studie und an den Tagen 7 und 14 wurden die Durchblutung,

Schwellung, Sekretion oder Obstruktion der Nase mittels Rhinoskopie unter Zuhilfenahme

einer vierteiligen Skala evaluiert. Zusätzlich wurde die Funktion des Geruchssinns zu

Studienbeginn und an Tag 14 durch verschiedene aromatische Geruchsstoffe überprüft.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war die allgemeine Bewertung der Verbesserung der

Symptome, der durch die Prüfärzt*innen evaluiert wurde. Zu den sekundären Endpunkten

gehörten die Ergebnisse der rhinoskopischen Untersuchung sowie die Evaluierung der

Symptome, die durch die Prüfärzt*innen beurteilt wurde. Die Unterschiede zwischen den

Gruppen wurden durch den CMH-Test oder den Wilcoxon-Mann-Whitney-Test analysiert.

Die deutliche Verbesserung der Symptome wurde häufiger in der Kombinations-Gruppe

bestehend aus Terfenadin und Pseudoephedrin beobachtet, der Unterschied zur Terfenadin-

Gruppe war jedoch nicht statistisch signifikant (Tag 7 p=0,27, Tag 14 p=0,69). In der

Untersuchungsgruppe mit Terfenadin in Kombination mit Pseudoephedrin gaben 10

Teilnehmer*innen an, dass ihre Symptome deutlich verbessert wurden bzw. abwesend waren.

In der Untersuchungsgruppe mit Terfenadin taten dies 5 Personen. Die Ergebnisse der

Rhinoskopie zeigten eine Überlegenheit der Kombination gegenüber der Monotherapie,

jedoch wurde nur im Hinblick auf die Schwellung statistische Signifikanz gezeigt (p=0,01). Der

Geruchssinn wurde durch die Einnahme der Medikamente nur minimal verbessert.

Während der Studie kam es in der Terfenadin-Pseudoephedrin-Gruppe häufiger zu Berichten

von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. 20 der 25 Teilnehmer*innen klagten hier über

Nebenwirkungen, während es in der Terfenadin-Gruppe nur 9 Teilnehmer*innen waren. Dieser

Unterschied war statistisch signifikant (p=0,004). Zu den berichteten Nebenwirkungen

gehörten unter anderem Schläfrigkeit, Xerostomie, Kopfschmerzen, Nervosität und Übelkeit.

Der Blutdruck veränderte sich in der Kombinations-Gruppe von 122/81 mmHg auf 120/79

mmHg während er in der Terfenadin-Gruppe unverändert blieb. Die Herzfrequenz stieg in der

Kombinations-Gruppe von 67 auf 72 und sank in der Terfenadin-Gruppe von 69 auf 67 Schläge

70

pro Minute. 15 (65%) Patient*innen der Kombinations-Gruppe und 18 (78%) der Terfenadin-

Gruppe gaben an das Medikament, sofern verfügbar, wieder zu nehmen.

Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen der zwei Studien, dass die Kombination

bestehend aus Terfenadin und Pseudoephedrin effektiver zur Reduktion der Symptome von

allergischer Rhinitis als Terfenadin alleine sei, der Unterschied sei jedoch gering. Die

Annahme, dass die nasale Verstopfung durch die Kombination mit Pseudoephedrin stärker

verbessert werde, konnte in dieser Studie nicht bewiesen werden.

Im nasalen Provokationstest schnitt Terfenadin besser als Pseudoephedrin ab, ein Ergebnis

welches die Autor*innen der Studie verwunderte. Da die Schwelle der allergischen Reaktion

vor allem von der Rhinorrhoe und der nasalen Obstruktion abhängig war, vermutete man, dass

Pseudoephedrin als abschwellendes Arzneimittel besser als das Antihistaminikum Terfenadin

abschneiden würde. Die Autor*innen schlussfolgern, dass die Kombination effektiver als die

Einzelsubstanzen wirke, das Nebenwirkungsspektrum jedoch erweitert würde.

Der errechnete Jadad Score für beide Studien beträgt 5 und ist somit „exzellent“. Beide Studien

wurden in Einklang mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und das Studienprotokoll

wurde von der dort zuständigen Ethikkommission geprüft. Alle Patient*innen wurden vor

Beginn der Studie über den Nutzen als auch über die Risiken der Studie informiert und gaben

eine mündliche Einwilligungserklärung ab. Angaben zu einer Registrierung der Studien fehlen

allerdings in beiden Fällen.

Da es sich bei der ersten Studie um einen Provokationstest handelt, sind die Ergebnisse für

die Bearbeitung dieser Diplomarbeit von geringerem Interesse. Der Fokus in dieser Arbeit liegt

auf Studien, bei denen die Patient*innen auf natürlichem Wege den Allergenen ausgesetzt

waren. Des Weiteren wurde die Studie über einen sehr kurzen Zeitraum und mit einer kleinen

Studienpopulation durchgeführt. Der Effekt der Arzneimittel lässt sich nach derart kurzer Zeit

nur schwer abschätzen, ebenso die unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Die zweite Studie scheint von guter Qualität zu sein. Die Originaldaten der Evaluation durch

die Patient*innen selbst fehlen jedoch. Der primäre Endpunkt spiegelt die Ergebnisse der

Evaluation der Prüfärzt*innen wider, interessant wäre jedoch auch die Bewertung durch die

Studienteilnehmer*innen. Die Teilnehmer*innenzahl bei der zweiten Studie ist ebenfalls sehr

gering. Dies könnte eine mögliche Ursache für die minimalen Unterschiede zwischen den

Untersuchungsgruppen sein. Die Ergebnisse dieser Studie favorisieren jedoch die

Verwendung der Arzneimittelkombination nicht, da durch die Monotherapie mit Terfenadin ein

ähnlicher therapeutischer Effekt erreicht wurde und das bei einem geringeren

Nebenwirkungsprofil.

71

4.1.12 Comparative Efficacy and Safety of Terfenadine with Pseudoephedrine and

Terfenadine alone in Allergic Rhinitis (Myers et al. 1998) Ziel dieser Studie war es, eine Arzneimittelkombination, die aus Terfenadin und

Pseudoephedrin besteht, mit den Einzelkomponenten im Hinblick auf die Effektivität und

Sicherheit bei Patient*innen mit allergischer Rhinitis zu vergleichen. Diese randomisierte und

doppelblinde Studie wurde an einem Untersuchungszentrum in Indien durchgeführt und erhielt

finanzielle Unterstützung von Torrent Pharmaceuticals.

41 Patient*innen im Alter von 15 bis 56 Jahren wurden nach anfänglicher Screening-Phase

zur Teilnahme an der Studie ausgewählt und nach zufälligem Prinzip einer der zwei

Untersuchungsgruppen zugeteilt. Die erste Gruppe erhielt die Arzneimittelkombination

bestehend aus 60 mg Terfenadin und 120 mg Pseudoephedrin und die zweite Gruppe erhielt

die Monotherapie mit 60 mg Terfenadin. Die Kombination der beiden Arzneimittel bestand aus

60 mg Terfenadin und 10 mg Pseudoephedrin mit sofortiger Freisetzung sowie 110 mg

Pseudoephedrin mit verzögerter Freisetzung. Beide Arzneimittel wurden als optisch

ununterscheidbare Tabletten zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen

eingenommen. Die Teilnehmer*innen erhielten zu Beginn der Studie den Tablettenvorrat für

eine Woche. Nach dieser Woche kamen die Studienteilnehmer*innen erneut zum

Untersuchungszentrum, um die Medikamente für die folgende Woche abzuholen. 22

Patient*innen wurden der Kombinations-Gruppe zugeteilt und 19 erhielten die Monotherapie

mit Terfenadin.

32 der anfänglichen 41 Teilnehmer*innen beendeten die zweiwöchige Studie. Das entspricht

einem Follow-Up von 78%. 4 Patient*innen beendeten die Studie aufgrund unerwünschter

Arzneimittelwirkungen vorzeitig und 5 Teilnehmer*innen erschienen nicht zum ersten Follow-

Up-Termin.

Die Evaluation der Symptome sowie der unerwünschten Arzneimittelwirkungen fand zu Beginn

der Studie, eine Woche nach Studienbeginn und zum Abschluss der Studie statt. Im Zuge

dessen wurden folgende Symptome beurteilt: nasale Verstopfung, Niesen, laufende Nase,

nasaler Ausfluss, Juckreiz der Nase, tränende Augen sowie gereizte Augen. Zusätzlich wurde

die Intensität der generellen Anzeichen einer allergischen Rhinitis evaluiert: die nasale

Obstruktion, die Rhinorrhoe, die Schwellung der Schleimhaut, die nasale Durchblutung und

die Rötung der Augen.

Nach Abschluss der Studie wurde der generelle Therapieerfolg durch die Patient*innen und

die Prüfärzt*innen bewertet. Hier stand „exzellent“ für eine Reduktion der Symptome im

Ausmaß von 90%, die Symptome waren somit weitestgehend abwesend. „Gut“ stand für eine

Reduktion der Symptome im Ausmaß von 25% bis 89%. Demnach verbesserten sich einige

Symptome, während andere noch präsent blieben. „Mittelmäßig“ bedeutete eine Reduktion

72

von 25% oder weniger und somit, dass die meisten Symptome unverändert blieben. „Schlecht“

stand für kein Ansprechen auf die Therapie bzw. eine Verschlechterung des Zustandes.

Wie der primäre bzw. sekundäre dieser Studie definiert wurde, wurde an keiner Stelle erwähnt.

Die Ergebnisse der Studie wurden mittels Binomialtest analysiert.

Die beobachtete Symptomreduktion, welche durch die Einnahme der Kombination von

Terfenadin und Pseudoephedrin erreicht wurde, war der von Terfenadin alleine statistisch

signifikant überlegen. Bei der Evaluation des allgemeinen Therapieeffekts durch die

Teilnehmer*innen selbst und durch die Prüfärzt*innen wurde die Arzneimittelkombination bei

46% der Patient*innen mit „exzellent“ bewertet, während dieser Wert in der Terfenadin-Gruppe

bei 11% lag. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0,0485). Der Therapieeffekt

wurde in der Kombinations-Gruppe zu 27% und in der Terfenadin-Gruppe zu 37% mit „gut“

bewertet. Somit wurde der Therapieeffekt von 73% der Kombinations-Gruppe und von 47%

der Terfenadin-Gruppe mit „exzellent“ bzw. „gut“ bewertet. Die Unterschiede zwischen der

Effektivität beider Arzneimittel war statistisch signifikant (p<0,05). Bei Befragung der

Patient*innen favorisierten 16 der 22 Teilnehmer*innen in der Untersuchungsgruppe mit

Terfenadin-Pseudoephedrin die Behandlung, während es in der Untersuchungsgruppe mit

Terfenadin nur 8 von 19 waren. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Während der Studie kam es in keiner der beiden Untersuchungsgruppen zu schwerwiegenden

unerwünschten Arzneimittelwirkungen. In den beiden Untersuchungsgruppen wurde unter

anderem über Schlaflosigkeit, Schwindel und Sedierung berichtet. Durch die Einnahme der

Arzneimittel kam es zu keinen Veränderungen der routinemäßig untersuchten

Laborparameter.

Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen ihrer Studie, dass die Überlegenheit der

Arzneimittelkombination gegenüber der Monotherapie mit Terfenadin zur Behandlung von

allergischer Rhinitis gegeben ist. Die Evaluation durch die Patent*innen und durch die

Prüfärzt*innen habe einen zusätzlichen Nutzen der Kombination gezeigt. Beide Arzneimittel

wurden von den Proband*innen dieser Studie gut vertragen und seien daher eine sichere

Therapieoption bei allergischer Rhinitis, wobei die Kombination die Symptome schneller und

effektiver verbessere als die Monotherapie.

Der errechnete Jadad Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. In der Studie gibt es

keine Angaben über eine Registrierung, sie wurde jedoch von der dort zuständigen

Ethikkommission geprüft. Es gibt weder Angaben zu den Einschlusskriterien zur Teilnahme an

der Studie, noch wird genauer erläutert, wie die Teilnehmer*innen randomisiert wurden. Die

Absolutwerte der Symptomreduktion fehlen ebenfalls. Es wurde lediglich erwähnt, dass die

beschriebenen Symptome statistisch signifikant reduziert wurden, der p-Wert zu dieser

Aussage fehlt jedoch gänzlich.

73

Aufgrund der geringen Teilnehmer*innenzahl ist die Aussagekraft dieser Studie gering, da sich

viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen erst bei einer größeren Studienpopulation

manifestieren. Darüber hinaus fällt eine objektive Bewertung der Ergebnisse schwer, da einige

Absolutwerte fehlen und keine krankheitsspezifischen Symptome analysiert wurden. Auch

aufgrund der kleinen Studienpopulation lässt sich keine Aussage zur Wirksamkeit der

Kombination gegenüber der Monotherapie aussprechen.

74

4.2 Wirksamkeit und Sicherheit eines α-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem Antihistaminikum zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege

4.2.1 Effects of pseudoephedrine and triprolidine, alone and in combination, on

symptoms of the common cold (Bye et al. 1980) Ziel dieser Studie war es, die Effektivität und Sicherheit einer Arzneimittelkombination

zusammengesetzt aus Triprolidin und Pseudoephedrin zur symptomatischen Behandlung von

grippalen Infekten im Vergleich zu den Einzelsubstanzen und zu Placebo zu untersuchen.

Diese randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie fand von Oktober 1976 bis

März 1977 an vier verschiedenen Untersuchungszentren in England statt.

466 gesunde Proband*innen wurden vorab zur Teilnahme ausgewählt, wovon 199 Personen

an grippalen Infekten erkrankten. Insgesamt berücksichtigte man für die Studie die Daten von

243 solcher registrierten Infekte. Erfüllten die erkrankten Patient*innen die Voraussetzungen

zur Teilnahme, wurden diese von Krankenpfleger*innen untersucht und nach zufälligem

Prinzip einer der vier Untersuchungsgruppen zugeteilt. Pro Untersuchungszentrum wurden 4

verschiedene Randomisierungslisten erstellt: Eine für weibliche Teilnehmerinnen unter 40

Jahren, eine für weibliche Teilnehmerinnen über 40 Jahren, eine für männliche

Teilnehmer*innen unter 40 Jahren und eine für männliche Teilnehmer*innen über 40 Jahren.

56 Teilnehmer*innen erhielten die Arzneimittelkombination bestehend aus 2,5 mg Triprolidin

und 60 mg Pseudoephedrin, 61 erhielten die Monotherapie mit 2,5 mg Triprolidin, 63 erhielten

die Monotherapie mit 60 mg Pseudoephedrin und 63 Teilnehmer*innen erhielten Placebo. Die

entsprechenden Medikamente wurden den Teilnehmer*innen in optisch ununterscheidbarer

Tablettenform ausgehändigt. Die Studienteilnehmer*innen wurden angewiesen, pro Tag

maximal drei der Tabletten so lange wie notwendig (jedoch maximal zehn Tage lang)

einzunehmen. 235 Patient*innen beendeten die Studie. Das entspricht einem Follow-Up von

97%. In der Kombinations-Gruppe beendeten 55 Teilnehmer*innen die Studie, in der

Triprolidin-Gruppe waren es 59, in der Pseudoephedrin-Gruppe 61 und in der Placebo-Gruppe

60.

Die Effektivität der Behandlung wurde anhand der Aufzeichnungen der Patient*innen beurteilt.

Dazu protokollierten diese täglich die Intensität von 12 verschiedenen Symptomen anhand

einer vierteiligen Skala. Die allgemeine Evaluierung im Hinblick auf die Verbesserung der

Symptome fand an den Tagen 8 – 10 durch die Krankenpfleger*innen und Teilnehmer*innen

statt. Den Proband*innen wurde zu diesem Anlass die Frage gestellt, ob sie glaubten, während

der Studie Placebo erhalten zu haben. Die Häufigkeit der 12 evaluierten Symptome war zu

Beginn wie folgt: „schwerer Kopf“ 95%, „rinnende Nase“ 88%, „Niesen“ 84%, „verstopfte Nase“

80%, „Halsschmerzen“ 77%, „Kopfschmerzen“ 73%, „Husten“ 72%, „Krankheitsgefühl“ 69%,

75

„Sputum“ 63%, „Heiserkeit“ 59%, „Gliederschmerzen“ 47% und „Fieber“ 40%. Es gab jedoch

keinerlei Information über die Homogenität der Studienarme in Hinblick auf die üblichen

Baseline-Parameter bzw. mögliche Unterschiede im Schweregrad der Erkrankung.

Es gibt in dieser Studie keine Angaben zu den primären oder sekundären Endpunkten. Die

Analyse der Werte für die Symptome wurde mithilfe des Chi-Quadrat-Tests durchgeführt.

Durch die Einnahme der Arzneimittelkombination wurde die Häufigkeit des Niesens an den

Tagen 2,3 und 4 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant reduziert. Pseudoephedrin

reduzierte die Häufigkeit an den Tagen 2 und 3 statistisch signifikant und Triprolidin an Tag 2.

Die nasale Obstruktion war zu Beginn des grippalen Infektes am stärksten und wurde durch

die Einnahme der Kombination oder durch Pseudoephedrin allein statistisch signifikant

reduziert. Die übrigen Symptome wurden durch die Einnahme der Medikamente nicht

statistisch signifikant verbessert. Da kein primärer Endpunkt definiert wurde, beschränkt sich

die Bewertung der Wirksamkeit auf die Beurteilung einzelner statistisch signifikant

unterschiedlicher Symptome.

Die Ergebnisse der Evaluierung im Hinblick auf die Verbesserung der Symptome zeigten, dass

die Kombination bestehend aus Triprolidin und Pseudoephedrin und die Monotherapie mit

Pseudoephedrin die Symptome des grippalen Infektes statistisch signifikant (p<0,01) bei mehr

Proband*innen verbessert hatten als Placebo. In der Kombinations-Gruppe gaben 28 (58%)

Teilnehmer*innen an, dass ihre Symptome durch die Einnahme der Arzneimittel verbessert

wurden. In der Triprolidin-Gruppe waren das 27 (48%), in der Pseudoephedrin-Gruppe 29

(53%) und in der Placebo-Gruppe 14 (25%) Personen. Ein statistisch signifikanter Nutzen der

Kombination gegenüber Triprolidin ist somit für diesen Endpunkt nicht belegbar.

All jene Teilnehmer*innen, die von der Einnahme der Arzneimittel nicht profitierten, gaben bei

der Frage, ob sie glaubten, dass sie Placebo eingenommen hätten, an, dass sie zur Placebo-

Gruppe gehörten. Im Gegensatz dazu gaben all jene Proband*innen, die von der

Arzneimitteleinnahme profitierten, an, dass sie kein Placebo erhalten hatten, sogar wenn sie

tatsächlich zur Placebo-Gruppe gehörten.

Während der Studie kam es in der Placebo-Gruppe zu den meisten Fällen von unerwünschten

Arzneimittelwirkungen. In der Pseudoephedrin-Gruppe wurde von 25 der Teilnehmer*innen

über Schlaflosigkeit berichtet, während in der Placebo-Gruppe hingegen lediglich neun dieser

Fälle vorkamen. Dieser Unterschied war statistisch signifikant.

Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen dieser Studie, dass signifikant mehr

Teilnehmer*innen von der Therapie mit Pseudoephedrin allein bzw. mit der Kombination aus

Triprolidin und Pseudoephedrin im Gegensatz zu Placebo profitierten. Der Unterschied

zwischen Triprolidin und Placebo war nicht statistisch signifikant.

76

Der errechnete Jadad-Score für diese Studie beträgt 4 und ist somit „gut“. In der Studie gibt

es keine genaueren Angaben dazu, wie die Teilnehmer*innen randomisiert wurden. Des

Weiteren wird nicht erwähnt, ob für die Studie Pseudoephedrin mit verzögerter Freisetzung

verwendet wurden. Die Studie wurde vermutlich nicht registriert, da es hierzu ebenfalls keine

Angaben gibt und die Studie auf der internationalen Registrierungsplattform für klinische

Studien „Clinical Trials“ (https://clinicaltrials.gov) sowie auf der europäischen Seite „EU Clinical

Trials Register“ (https://www.clinicaltrialsregister.eu/) nicht zu finden ist.

In dieser Studie fehlen sowohl die Angaben des primären Endpunktes als auch die

Absolutwerte der Ergebnisse. Die p-Werte wurden ebenfalls nicht angegeben. Des Weiteren

gab es keine Angaben über die Homogenität der Studienarme oder über die demografischen

Daten der Teilnehmer*innen. Diese Punkte erschweren die Bewertung der Qualität dieser

Studie sowie die Evaluation der Ergebnisse.

Betrachtet man die Ergebnisse der generellen Symptomreduktion, so wurde durch die

Einnahme der Kombination eine Verbesserung bei 58% der Teilnehmer*innen erzielt, in der

Triprolidin-Gruppe bei 48%, in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 53% und in der Placebo-

Gruppe bei 25%. Durch die Kombination von Pseudoephedrin und Triprolidin ergibt sich somit

ein additiver Nutzen von 10% im Vergleich zu Triprolidin allein.

Aufgrund der schlechten Qualität der Studie und der mangelhaften Studiendaten lässt sich

kein Nutzen für die Kombination gegenüber Triprolidin alleine ableiten.

77

4.3 Wirksamkeit und Sicherheit eines α-Sympathomimetikums zusätzlich zu einem Analgetikum zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege

4.3.1 Analgesic and Decongestant Efficacy of the Combination of Aspirin with

Pseudoephedrine in Patients With Symptoms of Upper Respiratory Tract

Infection (Eccles et al. 2014) Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Arzneimittelkombination von

Acetylsalicylsäure und Pseudoephedrin zur symptomatischen Behandlung von Infektionen der

oberen Atemwege im Vergleich zu den Einzelsubstanzen oder Placebo zu untersuchen. Die

Studie wurde am „Common Cold Centre“ in Cardiff, Großbritannien im Zeitraum von

September 2009 bis März 2012 durchgeführt und von „Bayer HealthCare“ gesponsert. Die

Studie wurde im Juni 2009 im „EU trials register“ registriert und ist unter der EudraCT-Nummer

2009-011355-46 zu finden.

Voraussetzung zur Teilnahme an der Studie war eine Infektion der oberen Atemwege seit

maximal drei Tagen und damit verbundenen Schmerzen, sowie eine verstopfte Nase.

Während des Screenings wurden nur jene Patient*innen eingeschlossen, deren

Schmerzsymptome zumindest den Wert 2 (moderat) einer vierteiligen Skala erreichten, sowie

all jene mit einer NAR >0,25 PA/cm³/s.

833 Proband*innen nahmen an dieser randomisierten, doppelblinden und placebo-

kontrollierten Studie teil. Nach anfänglichem Screening und der Bestimmung der Basiswerte

wurden die Studienteilnehmer*innen nach zufälligem Prinzip in folgende Untersuchungs-

gruppen eingeteilt: Die erste Gruppe erhielt zwei Sachets mit je 500 mg Acetylsalicylsäure und

30 mg Pseudoephedrin, die zweite Gruppe erhielt zwei Sachets mit je 500 mg

Acetylsalicylsäure, die dritte Gruppe erhielt zwei Sachets mit je 30 mg Pseudoephedrin und

die vierte Gruppe erhielt zwei Placebo-Sachets. Der Inhalt der Sachets wurden zur Einnahme

in einem Glas Wasser aufgelöst und getrunken. Da es nicht möglich war die Sachets optisch

voneinander zu unterscheiden, wurde so die Verblindung der Studienteilnehmer*innen und

Prüfärzt*innen sichergestellt. Um auch eine geschmackliche Differenzierung auszuschließen,

wurden dem Placebo-Präparat dieselben Hilfsstoffe, die in den anderen Arzneimitteln

enthalten waren, zugesetzt. 829 Patient*innen (99,5%) beendeten die einwöchige Studie und

wurden somit in der ITT-Population analysiert. Für die Analyse der Sicherheit der Arzneimittel

wurden alle 833 Studienteilnehmer*innen berücksichtigt.

Die Teilnehmer*innen besuchten das Untersuchungszentrum im Rahmen der Studie

insgesamt an zwei Tagen. An Tag 1 wurden die Patient*innen ausgewählt und alle benötigten

Basiswerte evaluiert. Anschließend erhielten alle geeigneten Proband*innen eine Dosis des

entsprechenden Arzneimittels und folgende Parameter wurden im Abstand von je einer Stunde

78

über einen Zeitraum von vier Stunden beurteilt: NAR, schmerzstillende Wirkung, Intensität der

Schmerzen, Linderung der verstopften Nase und Intensität der nasalen Verstopfung. Die

Einschätzung der eben genannten Parameter erfolgte anhand einer vier- bzw. fünfteiligen

Skala.

Nach Ende des vierstündigen Beobachtungszeitraums wurden die Studienteilnehmer*innen

beauftragt, noch ein bis zwei weitere Dosen des entsprechenden Arzneimittels im Abstand von

mindestens vier Stunden einzunehmen sowie drei Dosen täglich im Abstand von mindestens

vier Stunden an den Tagen 2 und 3.

An den Tagen 1-3 zeichneten die Proband*innen jeweils am Abend folgende Parameter mittels

einer Skala auf: schmerzstillende Wirkung, Intensität der Schmerzen, Linderung der

verstopften Nase und Intensität der nasalen Verstopfung. An Tag 3 wurden zudem die

allgemeine schmerzstillende Wirkung sowie die allgemeine Linderung der verstopften Nase

evaluiert. Die Studienteilnehmer*innen wurden gebeten, innerhalb von sieben Tagen nach

Einnahme der ersten Dosis zum abschließenden Follow-Up-Termin im Untersuchungszentrum

zu erscheinen.

Zur Einschätzung der Effektivität der verschiedenen Arzneimittel wurden zwei primäre

Endpunkte festgelegt: Zum einen die Linderung der nasalen Verstopfung, gemessen als die

AUC der NAC für den Zeitraum von 0-4 Stunden, und zum anderen die schmerzstillende

Wirkung, gemessen anhand des „total pain relief scores“ für den Zeitraum von 0-4 Stunden.

Im Hinblick auf die nasale Verstopfung wurden die Arzneimittelkombination bestehend aus

Acetylsalicylsäure und Pseudoephedrin mit der Monotherapie aus Acetylsalicylsäure

verglichen. Das Ausmaß der Schmerzlinderung wurde primär zwischen der Arzneimittel-

kombination und der Monotherapie aus Pseudoephedrin verglichen.

Sekundäre Endpunkte waren die NAC zu den Zeitpunkten 0-1,0-2 und 0-3 Stunden nach

Verabreichung der initialen Dosis, die Veränderungen der Intensität der Verstopfung der Nase

zu den Zeitpunkten 0-4 Stunden sowie an den Tagen 0-3, die Linderung der nasalen

Verstopfung zu den Zeitpunkten 0-4 und an den Tagen 0-3 und zuletzt die allgemeine

Linderung der verstopften Nase. Außerdem zählten zu den sekundären Endpunkten die

Veränderungen der Schmerzintensität zu den Zeitpunkten 0-4 Stunden und an den Tagen 0-

3, die schmerzstillende Wirkung an den Tagen 0-3 und die allgemeine Linderung der

Schmerzen.

Als Grundlage für die Analyse der Effektivität diente die ITT-Population mit 829

Teilnehmer*innen. Unterschiede zwischen den verschiedenen Behandlungsgruppen wurden

mittels „ANOVA“ ausgewertet. Um die Unterschiede zwischen den Arzneimittelgruppen

darzustellen, wurde die „Methode der kleinsten Quadrate“ angewandt. Da die Erwartungen an

die „ANOVA“ der primären und sekundären Endpunkte nicht erfüllt wurden, wurden die

Endpunkte daraufhin mittels eines nichtparametrischen „Mann-Whitney U-test“ analysiert.

79

Die NAC wurde durch die Arzneimittelkombination bestehend aus Acetylsalicylsäure und

Pseudoephedrin im Vergleich zur Monotherapie mit Acetylsalicylsäure (p<0,001) oder Placebo

(p<0,001), aber nicht im Vergleich zur Monotherapie mit Pseudoephedrin (p=0,59) statistisch

signifikant erhöht.

Die Kombination von Acetylsalicylsäure mit Pseudoephedrin war der Acetylsalicylsäure- und

Placebo-Gruppe zur Linderung der verstopften Nase nach vier Stunden statistisch signifikant

(p<0,001) überlegen, nicht jedoch der Pseudoephedrin-Gruppe (p=0,9). Der Unterschied

entsprach ca. 60 cm3s über den gesamten Zeitraum. Die Angaben, die diesen Unterschied mit

der subjektiven Symptomatik in Korrelation stellen, fehlen jedoch. Nach drei Tagen war die

Arzneimittelkombination der Acetylsalicylsäure- (p=0,016) und Placebo-Gruppe (p<0,001)

immer noch statistisch signifikant überlegen. Im Vergleich zur Pseudoephedrin-Gruppe gab es

weiterhin keinen statistisch relevanten Unterschied.

Die Veränderungen der subjektiven Intensität der verstopften Nase nach vier Stunden zeigten

eine statistische Überlegenheit (p=0,008) der Kombinationstherapie gegenüber Placebo, aber

nicht gegenüber den Monotherapien mit Acetylsalicylsäure oder Pseudoephedrin. Nach drei

Tagen war die Kombination der Placebo-Gruppe weiterhin statistisch signifikant (p=0,048)

überlegen, nicht jedoch gegenüber den anderen Untersuchungsgruppen.

Bei der allgemeinen subjektiven Beurteilung der Linderung der verstopften Nase war die

Arzneimittelkombination der Acetylsalicylsäure- (p=0,04) und Placebo-Gruppe (p<0,001), nicht

jedoch der Pseudoephedrin-Gruppe (p=0,2) statistisch signifikant überlegen.

Da die Analyse der schmerzstillenden Wirkung der verschiedenen Arzneimittel nicht Thema

dieser Diplomarbeit ist, wird hier nicht weiter darauf eingegangen und auf den Originalartikel

verwiesen.

Während der gesamten Studiendauer kam es zu keinerlei unerwarteten unerwünschten

Ereignissen. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen betrafen das gastro-

intestinale System mit einer Verteilung von 8% in der Acetylsalicylsäure-Pseudoephedrin-

Gruppe, 8% in der Acetylsalicylsäure-Gruppe, 5% in der Pseudoephedrin-Gruppe und 4% in

der Placebo-Gruppe. Des Weiteren kamen Störungen des Nervensystems mit einer Häufigkeit

von 4% Acetylsalicylsäure-Pseudoephedrin-Gruppe, 1% in der Acetylsalicylsäure-Gruppe, 2%

in der Pseudoephedrin-Gruppe und 5% in der Placebo-Gruppe vor.

Aus den Ergebnissen dieser Studie schließen die Autor*innen, dass durch die Verabreichung

der Arzneimittelkombination bestehend aus Acetylsalicylsäure und Pseudoephedrin eine

schmerzstillende sowie abschwellende Wirkung erreicht wird. Der abschwellende Effekt, der

durch die Arzneimittelkombination erreicht wird, sei größer als durch Placebo oder

Acetylsalicylsäure, nicht jedoch größer als durch Pseudoephedrin erzielte Effekt. Der

schmerzstillende Effekt der Kombinationstherapie sei größer als der mit Placebo,

Pseudoephedrin oder Acetylsalicylsäure.

80

Die Intensität der Schmerzen bzw. die Intensität der Verstopfung der Nase wurden anhand

einer 4-teiligen Skala bewertet, während die Schmerzlinderung bzw. Abschwellung der Nase

anhand einer 5-teiligen Skala bewertet wurden. Bei genauerer Betrachtung fällt auf, dass nur

bei der 4-teiligen Skala statistische Signifikanz erreicht wurde. Eine mögliche Ursache dafür

sei laut den Autor*innen, dass die vierteilige Skala ungenauer als die fünfteilige Skala sei und

daher die Unterschiede in der fünfteiligen Skala nicht statistisch relevant seien.

Zusammengefasst sei die Arzneimittelkombination den Monotherapien überlegen und die

Anwendung einer fixen Kombination von Acetylsalicylsäure und Pseudoephedrin zur

Behandlung von Erkrankungen der oberen Atemwege, die mit verstopfter Nase und

Schmerzen einhergehen, sei gerechtfertigt.


anzumerken, dass es keine genauen Angaben über die Art und Weise der Randomisierung

gibt, nach der die Studienteilnehmer*innen den verschiedenen Untersuchungsgruppen

zugeteilt wurden. In der Studie wurden außerdem nicht nur ein, sondern zwei primäre

Endpunkte festgelegt.

Die Beurteilung der Ergebnisse fällt in dieser Studie schwer, da es keine Angaben der

Originaldaten bzw. der Absolutwerte der Ergebnisse gibt. In den Tabellen werden

ausschließlich die p-Werte angeführt.

Anhand der im Artikel enthaltenen Grafik, welche nachfolgend als Abbildung 6 zu finden ist,

kann man die Werte für den „congestion relief score“ in etwa ablesen. Der „congestion relief

score“ wurde durch die Arzneimittelkombination mit Acetylsalicylsäure und Pseudoephedrin

um 1,5 Punkte, durch Pseudoephedrin um 1,5 Punkte, durch Acetylsalicylsäure um 1,3 Punkte

und durch Placebo um 1,3 Punkte erhöht. Die Addition von Pseudoephedrin zu

Acetylsalicylsäure zur Behandlung grippaler Infekte führt somit zu einer Verbesserung des

„congestion relief scores“ um 0,2 Punkte. Aufgrund des selbstlimitierenden Charakters dieser

Erkrankung ist die klinische Relevanz dieses Unterschieds fraglich. Die Einnahme

sympathomimetisch wirkender Substanzen ist in Bezug auf Nutzen und Risiko abzuwägen.

81

4.3.2 Efficacy of a paracetamol-pseudoephedrine combination for treatment of nasal

congestion and pain-related symptoms in upper respiratory tract infection

(Eccles et al. 2006) Ziel dieser Studie war es, zu beweisen, dass eine Dosis einer Arzneimittelkombination

bestehend aus Paracetamol und Pseudoephedrin effektiver zur Behandlung der Symptome

von Infektionen der oberen Atemwege wirkt als eine Dosis Paracetamol oder eine Dosis

Pseudoephedrin allein. Zusätzlich sollte bewiesen werden, dass bis zu drei Dosen der

Arzneimittelkombination täglich effektiver als die entsprechende Dosis von Paracetamol oder

Pseudoephedrin sind. Diese randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie

wurde am „Common Cold Centre“ an der Cardiff University, Großbritannien durchgeführt. Die

Studie erhielt finanzielle Unterstützung von GlaxoSmithKline. Ein Teil der Autor*innen waren

bei GlaxoSmithKline angestellt und Ronald Eccles hatte zum Zeitpunkt der

Studiendurchführung eine Tätigkeit als Berater für die Firma inne.

Zur Studie wurden all jene Patient*innen zugelassen, die seit maximal drei Tagen an einer

Infektion der oberen Atemwege erkrankt waren, eine NAR von >0,25 Pa cm³/s hatten und unter

moderaten Schmerzen aufgrund der Infektion litten. Weitere Voraussetzungen für die

Teilnahme waren ein allgemein guter Gesundheitszustand und ein Alter von mindestens 18

Jahren.

Abbildung 6: Mittelwerte für die Beurteilung der Abschwellung der Nase anhand einer vierteiligen Skala, ASA=Acetylsalicylsäure, PSE=Pseudoephedrin. (Eccles et a. 2014)

82

384 Patient*innen wurden anfangs gescreent, wovon 305 die Voraussetzungen für die

Teilnahme erfüllten und anschließend nach zufälligem Prinzip einer der folgenden

Untersuchungsgruppen zugeordnet wurden: Die erste Gruppe mit 76 Teilnehmer*innen erhielt

die Kombination aus 1000 mg Paracetamol und 60 mg Pseudoephedrin, die zweite Gruppe

mit 76 Teilnehmer*innen erhielt die Monotherapie mit 1000 mg Paracetamol, die dritte Gruppe

mit 76 Teilnehmer*innen erhielt die Monotherapie mit 60 mg Pseudoephedrin und die vierte

Gruppe mit 77 Teilnehmer*innen erhielt Placebo. Die Medikamente wurden in Tablettenform

verabreicht und maximal dreimal täglich mit einem Dosierungsabstand von vier Stunden

eingenommen.

Jede/jeder Teilnehmer*in musste an zwei Tagen ins Untersuchungszentrum: An Tag 1 erfolgte

das Screening sowie die Zuteilung zu einer der Untersuchungsgruppen und an Tag 4 wurde

die abschließende Untersuchung der Teilnehmer*innen durchgeführt. Die Studienteil-

nehmer*innen erhielten an Tag 1 die erste Dosis des zugeteilten Medikaments im

Untersuchungszentrum und wurden gebeten, die folgenden drei Tage die Einnahme des

Medikaments mit maximal drei Tabletten pro Tag fortzusetzen. Die NAR und die Intensität der

Schmerzen wurden 1, 2, 3 sowie 4 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis im

Untersuchungszentrum bestimmt. Die NAR wurde mittels Rhinomanometrie bestimmt und

daraus wurde die NAC berechnet. Zusätzlich dazu zeichneten die Teilnehmer*innen täglich

gegen Abend die Intensität der Schmerzen und die Verstopfung der Nase anhand eines

Tagebuchs auf. Der NCS wurde unter Zuhilfenahme einer vierteiligen Skala durch die

Patient*innen selbst beurteilt. An Tag 4 wurden die Tagebücher der Patient*innen den

Prüfärzt*innen übergeben und die allgemeine Effektivität der jeweiligen Arzneimittel bestimmt.

Zur Beurteilung der allgemeinen Verbesserung der nasalen Obstruktion wurde eine fünfteilige

Skala verwendet.

Die primären Endpunkte dieser Studie waren die AUC der NAC 0 – 4 Stunden nach

Verabreichung der ersten Dosis und die Schmerzlinderung 0 – 4 Stunden nach Verabreichung

der ersten Dosis. Zu Beginn lagen die Werte für die mittlere NAC in der Kombinations-Gruppe

bei 206,2 cm³/s, in der Paracetamol-Gruppe bei 206,9 cm³/s, in der Pseudoephedrin-Gruppe

bei 210,8 cm³/s und in der Placebo-Gruppe bei 217,6 cm³/s. Auf die Ergebnisse im Hinblick

auf die Schmerzlinderung, welche durch die Arzneimitteleinnahme erreicht wurde, wird hier

nicht weiter eingegangen, da dies außerhalb des thematischen Rahmens dieser Diplomarbeit

liegt.

Die sekundären Endpunkte waren die NAC nach 1 Stunde, die Veränderungen der Schmerzen

nach 4 Stunden, die Veränderungen der Schmerzen nach 3 Tagen und die Veränderungen

der nasalen Obstruktion nach 3 Tagen. Der NCS lag zu Beginn der Studie bei 1,9 in der

Kombinations-Gruppe, bei 2,0 in der Paracetamol-Gruppe, bei 1,8 in der Pseudoephedrin-

Gruppe und bei 1,8 Punkten in der Placebo-Gruppe.

83

Die primären und sekundären Endpunkte wurden mittels der Kovarianz-Analyse bestimmt.

Die AUC der NAC 0 – 4 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis lag in der

Kombinations-Gruppe bei 864,8, in der Paracetamol-Gruppe bei 713,2, in der

Pseudoephedrin-Gruppe bei 915,1 und in der Placebo-Gruppe bei 779,0. Die

Arzneimittelkombination war somit der Monotherapie mit Paracetamol und der Placebo-

Gruppe im Hinblick auf die NAC statistisch signifikant (p=0,0001) überlegen. Der mittlere

Unterschied der AUC der NAC (0 – 4 h) lag hier bei 153,9 im Vergleich zu Paracetamol und

bei 120,3 im Vergleich zu Placebo.

Eine Stunde nach Verabreichung der ersten Dosis lag die NAC in der Kombinations-Gruppe

bei 206,3 cm³/s, in der Paracetamol-Gruppe bei 167,9 cm³/s, in der Pseudoephedrin-Gruppe

bei 219,2 cm³/s und in der Placebo-Gruppe bei 176,3 cm³/s. Eine Stunde nach Verabreichung

der Arzneimittel war die Kombinations-Gruppe der Placebo-Gruppe im Hinblick auf die NAC

statistisch signifikant (p<0,0001) überlegen.

Die Summe aller nasalen Veränderungen während den Tagen 0 – 3 lag in der Gruppe von

Paracetamol-Pseudoephedrin bei 1,7, in der Gruppe von Paracetamol alleine bei 1,3, in der

Gruppe von Pseudoephedrin alleine bei 1,2 und in der Placebo-Gruppe bei 0,9 Punkten. Die

Angaben der Endwerte fehlen hier. Somit kann man die klinische Relevanz dieser Reduktion

nicht beurteilen, da man keinen Vergleich zu den Ausgangswerten herstellen kann. Die p-

Werte lagen hier bei 0,0209 beim Vergleich der Arzneimittelkombination mit Paracetamol allein

und bei 0,0042 beim Vergleich der Arzneimittelkombination mit Placebo. Die Arzneimittel-

kombination war der Paracetamol- und Placebo-Gruppe somit im Hinblick auf die Reduktion

der nasalen Obstruktion statistisch signifikant überlegen.

Durch die Einnahme der Arzneimittel kam es zu einer allgemeinen Verbesserung der nasalen

Obstruktion (globale Bewertung) von 1,7 Punkten in der Kombinations-Gruppe, von 1,3 in der

Paracetamol-Gruppe, von 1,4 in der Pseudoephedrin-Gruppe und von 1,0 in der Placebo-

Gruppe. Die Kombination reduzierte die nasale Verstopfung statistisch signifikant (p=0,0004)

stärker als Placebo.

Während der Studie kam es bei 7% der Teilnehmer*innen in der Kombinations-Gruppe zu

unerwünschten Arzneimittelwirkungen. In der Paracetamol-Gruppe wurde von 3% der

Teilnehmer*innen über Nebenwirkungen berichtet, in der Pseudoephedrin-Gruppe von 5% und

in der Placebo-Gruppe von 7%. Es kam während der gesamten Studiendauer zu keinen

schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Die mittleren Werte der nasalen Obstruktion wurden durch die Arzneimittelkombination um

58% gesenkt. Im Vergleich dazu lag die Reduktion, welche durch die Gabe von Placebo-

Tabletten erreicht wurde bei 39%. Die Unterschiede zwischen der Arzneimittelkombination und

den Einzelsubstanzen waren während der Studie gering, aber dennoch war die Kombination

beiden Monotherapien überlegen. Alle Arzneimittel wurden von den Patient*innen gut

84

vertragen und zeigten ein gutes Sicherheitsprofil. Aus den Ergebnissen dieser Studie

schließen die Autor*innen daher, dass die Arzneimittelkombination eine sichere und effektive

Therapieoption für Infektionen der oberen Atemwege darstelle.

Der Jadad Score für diese Studie beträgt 3 und ist somit „gut“. Alle Patient*innen stimmten

dem Ablauf der Studie vorab durch eine schriftliche Einwilligungserklärung zu. Das

Studienprotokoll und die Einwilligungserklärung wurden vom „Bro Taf Ethics Commitee“

bewilligt. Die Studie wurde in Einklang mit der Deklaration von Helsinki und Good Clinical

Practice durchgeführt. Die Angaben zur Registrierung der Studie fehlen jedoch, und auch auf

der internationalen Registrierungsplattform für klinische Studien „Clinical Trials“

(https://clinicaltrials.gov) sowie auf der europäischen Seite „EU Clinical Trials Register“

(https://www.clinicaltrialsregister.eu/) ist die Studie nicht auffindbar. Über die Beschaffenheit

der Tabletten und die Zusammensetzung gibt es ebenfalls keine genauen Angaben. Welche

Arzneistoffe die verschiedenen Untersuchungsgruppen einnehmen und in welcher Dosierung

diese verabreicht werden, wird nur kurz in der Einleitung und im Abstract erwähnt. Des

Weiteren wird über die Art und Weise, wie die Randomisierung erfolgte, nicht berichtet.

Bei dieser Studie fehlen zudem die Absolutwerte der Vergleiche der Arzneimittelkombination

mit Pseudoephedrin. Die Kombination wird hier nur mit Paracetamol und Placebo verglichen.

Gerade die Werte im Vergleich zu Pseudoephedrin wären allerdings zur Einschätzung der

allgemeinen Wirksamkeit durchaus von Interesse. Allgemein sind die Ergebnisse der Studie

unübersichtlich formuliert. Die Autor*innen liefern des Weiteren keine Informationen zur

Korrelation der NAC oder der AUC der NAC mit den für die/den Patient*in spürbaren

Auswirkungen. Aus diesem Grund ist eine Beurteilung der tatsächlichen klinischen Relevanz

für die Patient*innen nicht möglich.

Durch die Kombination der Arzneistoffe Paracetamol und Pseudoephedrin wurden die Werte

für die allgemeinen Veränderungen der nasalen Obstruktion um 58% und durch die Einnahme

von Placebo um 39% gesenkt. Durch die Einnahme der Kombination ergibt sich hier demnach

ein Unterschied von 19%. Da die Unterschiede zu Paracetamol alleine nur sehr klein waren,

ist der Nutzen der Kombination als gering einzuschätzen.

85

5 Diskussion

Essenziell für die Beurteilung der Effektivität einer Arzneitherapie mit Kombinationspräparaten

sind Gegenüberstellungen mit Placebo und den entsprechenden Einzelsubstanzen sowie

Vergleiche mit ähnlichen Studien, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu validieren.

Aufgrund der heterogenen Arten, die Symptome in den Untersuchungen zu evaluieren, stellt

sich die allgemeine Beurteilung der Effektivität und der Vergleich zwischen den Studien als

sehr komplex dar. Bei einem Großteil der hier untersuchten Studien wurde der TSS und der

NCS mit den Werten zu Beginn der Studie und nach Studienabschluss verglichen. Die

Basiswerte für den TSS lagen hier anfänglich meist bei 15,0-16,0 Punkten und wurden durch

die Gabe der Kombination um ca. 6,0 Punkte reduziert. Durch die Gabe eines

Antihistaminikums konnte dieser Wert um ca. 5,0 Punkte verringert werden. Die Basiswerte

für den NCS lagen oftmals bei ca. 2,5 Punkten und wurden durch die Einnahme eines

Kombinationspräparates um 0,8-1,0 Punkte bzw. durch die Einnahme eines Antihistaminikums

um 0,6-0,7 Punkte reduziert. Der daraus errechnete additive Nutzen einer Therapie mit

Kombinationspräparaten lag meist bei ca. 0,7 Punkten bei der Reduktion des TSS und bei 0,1-

0,2 Punkten bei der Reduktion des NCS. Somit zeichnete sich beim Vergleich der Studien

durchaus eine gewisse Reproduzierbarkeit der Ergebnisse ab.

Die Resultate der meisten dieser Studien deuten auf eine Überlegenheit der Kombinations-

präparate gegenüber den Einzelsubstanzen hin. Dennoch ist der tatsächlich klinisch relevante

Nutzen gering, denn die Überlegenheit bei zusätzlicher Gabe von Pseudoephedrin war zwar

meist statistisch signifikant, eine klinische Relevanz ist daraus allerdings nicht ableitbar. So

profitiert ein/eine Patient*in zwar objektiv von der Reduktion der nasalen Obstruktion, wenn

man die NAC misst, subjektiv ist dieser Unterschied hingegen kaum merklich. Somit steht

diesem fraglichen Nutzen eine Vergrößerung des Nebenwirkungsspektrums gegenüber.

Eine wichtige Grundlage für die Beurteilung der Sicherheit, der in dieser Diplomarbeit

untersuchten Arzneimittelkombinationen, stellen die Berichte über unerwünschte

Arzneimittelwirkungen dar. Besonders die kardiovaskulären Veränderungen, die nach

Einnahme der Präparate beobachtet wurden, sind bei der Einschätzung des Nutzens dieser

Medikamente von Bedeutung. Pleskow et al. berichteten im Jahr 2005 über eine geringe

Steigerung der Herzfrequenz nach Einnahme einer Arzneimittelkombination bestehend aus

Desloratadin und Pseudoephedrin sowie nach Einnahme der Monotherapie mit

Pseudoephedrin. In der Studie von Bronsky et al. 1995 wurde die Herzfrequenz in der

Kombinations-Gruppe um 3,3-4,5 Schläge pro Minute statistisch signifikant (p≤0,02)

gegenüber der Loratadin- und Placebo-Gruppe erhöht. In der Pseudoephedrin-Gruppe wurde

die Herzfrequenz ebenfalls um 2,5-3,0 Schläge pro Minute erhöht. Ebenso berichteten

Grosclaude et al. 1997 über eine Erhöhung der Herzfrequenz in der Kombinations-Gruppe um

86

3,2 und in der Pseudoephedrin-Gruppe um 2,2 Schläge pro Minute. Auch von Grubbe et al.

wurde 2009 über dieselbe unerwünschte Arzneimittelwirkung berichtet. Im Zuge dieser Studie

wurde die mittlere Herzfrequenz durch die Einnahme der Arzneimittelkombination um 3,9 und

durch die Einnahme von Pseudoephedrin alleine um 3,0 Schläge pro Minute erhöht. Bertrand

et al. erwähnten 1996 in ihrer Studie ebenfalls eine Veränderung der Herzfrequenz, nannten

jedoch keine genaueren Werte. In den restlichen Studien wurde nicht erwähnt, ob die

Herzfrequenz während der Studie gemessen wurde und ob Veränderungen feststellbar waren.

Die Herzfrequenz erhöhte sich somit in einigen, der in dieser Arbeit untersuchten, Studien um

durchschnittlich 3 Schläge pro Minute.

Hierbei ist allerdings zu beachten, dass ausschließlich Patient*innen mit allgemein gutem

Gesundheitszustand und keinen kardiovaskulären Vorerkrankungen in die Studien einge-

schlossen wurden. Die Veränderungen kardiovaskulärer Parameter, die bei Patient*Innen mit

dementsprechenden Vorerkrankungen und Begleittherapien (z.B. mit β- oder α-Adrenozeptor-

Antagonisten) auftreten können, sind daher weitgehend unklar. In einer randomisierten,

doppelblinden und placebokontrollierten Studie von Chua et al. aus dem Jahr 1989 wurden

die kardiovaskulären Effekte einer Dosis von Pseudoephedrin bei 20 hypertensiven

Patient*innen untersucht, mit dem Ergebnis, dass die Herzfrequenz sowie der systolische

Blutdruck durch die Einnahme von Pseudoephedrin statistisch signifikant (p>0,01 und p<0,03)

erhöht wurden. Der diastolische Blutdruck und der mittlere arterielle Druck blieben jedoch

beinahe unverändert. (Chua et al. 1989)

1992 wurden in einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie die

Auswirkungen von Pseudoephedrin auf den Blutdruck und die Herzfrequenz bei 28

hypertensiven Patient*innen untersucht. Obwohl die Veränderungen des Blutdrucks und der

Herzfrequenz, die während der Studie beobachtet wurden, nicht statistisch signifikant waren,

zeichnete sich eine deutliche Korrelation zwischen der Einnahme von Pseudoephedrin und

der Steigerung der beiden Parameter ab. Die Autor*innen schließen aus den Ergebnissen

dieser Studie, dass die Einnahme von Pseudoephedrin bei hypertensiven Patient*innen sicher

sei, es jedoch bei einer größeren Studienpopulation durchaus zu klinisch relevanten

kardiovaskulären Veränderungen kommen könnte. Es sei daher ratsam eine gute

medizinische Kontrolle der hypertensiven Patient*innen vor Anwendung eines Präparates mit

Pseudoephedrin vorauszusetzen. (Beck et al. 1992)

Bei der Therapie von allergischer Rhinitis müsste das entsprechende Kombinationspräparat

über mehrere Monate hinweg eingenommen werden, was folglich zu einer Steigerung der

Herzfrequenz über einen längeren Zeitraum führen würde. Wie sich eine derartige

Beeinflussung des Herzens auf die Gesundheit der Patient*innen mittel- und langfristig

auswirken kann, ist schwer abzuschätzen. Es sollten daher bei der Auswahl des Präparates

87

bestehende Vorerkrankungen und mögliche Risiken der Behandlung unbedingt berücksichtigt

werden.

Neben den kardiovaskulären unerwünschten Arzneimittelwirkungen gibt es in den analysierten

Studien zahlreiche Berichte über Nebenwirkungen, die eindeutig auf die Einnahme von

Pseudoephedrin-haltigen Arzneimitteln zurückzuführen sind.

Schenkel et al. 2002 schrieb über Nebenwirkungen wie Xerostomie und Schlaflosigkeit, die

vermehrt in den Untersuchungsgruppen mit Pseudoephedrin vorkamen. So gab es sowohl in

der Kombinations-Gruppe als auch in der Pseudoephedrin-Gruppe bei 7% der

Teilnehmer*innen Fälle von Xerostomie, während in der Desloratadin-Gruppe nur 2% der

Teilnehmer*innen unter diesem Symptom litten. 5% der Patient*innen in der Kombinations-

Gruppe und 8% der Patient*innen in der Pseudoephedrin-Gruppe berichteten über

Schlaflosigkeit. Demgegenüber gab es in der Desloratadin-Gruppe nur bei 1% der

Patient*innen Fälle von Schlaflosigkeit.

Weiters gab es Berichte über Nervosität und Kopfschmerzen in den Untersuchungsgruppen,

die ein α-Sympathomimetikum einnahmen. In der Studie von Storms et al. aus dem Jahr 1989

litten 7% der Teilnehmer*innen, die Pseudoephedrin allein einnahmen, an Nervosität, während

dies von 5% in der Kombinations-Gruppe, von 4% in der Loratadin-Gruppe und von 2% in der

Placebo-Gruppe berichtet wurde. Schlaflosigkeit wurde von 19% in der Kombinations-Gruppe

und von 17% in der Pseudoephedrin-Gruppe angegeben, wohingegen nur 4% der Loratadin-

Gruppe und 2% der Placebo-Gruppe darunter litten. Ebenfalls gab es eindeutig mehr Fälle von

Xerostomie in der Gruppe mit Pseudoephedrin alleine (24%) im Vergleich zur Kombinations-

Gruppe (12%), der Loratadin-Gruppe (5%) und der Placebo-Gruppe (4%).

In beinahe allen in dieser Arbeit analysierten Studien wird über eine Korrelation zwischen der

Einnahme von Pseudoephedrin und dem Auftreten von Störungen des Nervensystems

berichtet.

5.1 Konklusion

Die Einschätzung des Nutzens von Arzneimittelkombinationen, welche aus einem

Antihistaminikum und einem α-Sympathomimetikum bestehen und zur Behandlung von

allergischer Rhinitis eingesetzt werden, fällt aufgrund der geringen Überlegenheit der

Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen schwer. Bei Patient*innen, die aufgrund einer

Erkrankung an allergischer Rhinitis sehr unter nasaler Obstruktion leiden, kann die Therapie

mit einer Kombination, welche ein α-Sympathomimetikum enthält, in Betracht gezogen

werden, vor allem da die Anwendung von topischen intranasal abschwellend wirkenden

Arzneimitteln für einen Zeitraum von maximal zehn Tagen vorgesehen ist und die Betroffenen

oft monatelang unter nasalen Symptomen leiden. Jedoch kann es bei der Langzeitanwendung

von oralen Vasokonstriktoren zu einer Verringerung der Aktivität von Pseudoephedrin

88

kommen, einer sogenannten Tachyphylaxie. Daher ist es ratsam, die Anwendung auf einen

kurzen Zeitraum zu beschränken und nach Besserung des kongestiven Zustandes der Mukosa

auf die Monotherapie mit einem Antihistaminikum umzusteigen. Die entsprechenden

Fachinformationen spiegeln die Ergebnisse der in dieser Arbeit untersuchten Studien ebenfalls

wider und empfehlen einen maximalen Anwendungszeitraum von zehn Tagen. (Austria Codex,

Fachinformation zu Aerinaze® und Clarinase®)

Präparate, die Pseudoephedrin und ein Antihistaminikum enthalten und zur Anwendung bei

allergischer Rhinitis vorgesehen sind, sind in Österreich rezeptpflichtig. Die Abgabe in der

Apotheke sollte daher nur nach Vorlage eines Rezeptes erfolgen. Angesichts der

kardiovaskulären Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sollte die Behandlung bei allen

Patient*innen mit den möglicherweise bestehenden Vorerkrankungen und den damit

einhergehenden Risiken abgewogen werden. Vorranging sind daher die behandelnden Ärzte

für die Beurteilung des individuellen kardiovaskulären Risikos zuständig. Zusätzlich dazu

sollten die Patient*innen von Apotheker*innen hinsichtlich der Risiken und Nebenwirkungen

informiert werden. Beim Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie Hypertonien,

Tachykardien, Herzrhythmusstörungen, Übelkeit oder neurologischen Symptomen wie Kopf-

schmerzen ist die Behandlung umgehend abzubrechen.

Für die Therapie von grippalen Infekten zeigt sich bei der Anwendung von

Arzneimittelkombinationen bestehend aus einem Analgetikum und einem α-Sympatho-

mimetikum kein klinisch relevanter Vorteil für die Patient*innen. Aufgrund des

selbstlimitierenden Charakters dieser Krankheit und einer durchschnittlichen Dauer der

Symptome von zehn Tagen sowie des fraglichen klinischen Nutzens der systemischen

Vasokonstriktion ist hier, wenngleich vergleichende Studiendaten fehlen (PMID 27748955) die

Anwendung eines intranasal abschwellend wirkenden Arzneimittels dem Einsatz von

Kombinationspräparaten vorzuziehen. Zusätzlich kann ein Analgetikum zur allgemeinen

Verbesserung des Wohlbefindens und zur Linderung von Kopfschmerzen verwendet werden.

Da jedoch viele Kombinationspräparate mit Pseudoephedrin oder Phenylephrin in der

Apotheke rezeptfrei erhältlich sind, liegt die Aufgabe hier bei den Apotheker*innen, die

Kund*innen entsprechend zu informieren und zu beraten.

89

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allergic rhinitis using an acute model. Ann Allergy 64:63–67.

Westman M, Kull I, Lind T, Melén E, Stjärne P, Toskala E, Wickman M, Bergström A (2013)

The link between parental allergy and offspring allergic and nonallergic rhinitis. Allergy

68:1571–1578.

Wheatley LM, Togias A (2015) Clinical practice. Allergic rhinitis. N Engl J Med 372:456–463.

Zhang Y, Mallefet P (2018) Time-to-onset of cold and flu symptom relief: A randomized,

double-blind, placebo-controlled pilot study for a multi-symptom combination product. Int J

Clin Pharmacol Ther 56:604–611.

Zubizaretta J (1980) Azatadine maleate/pseudoephedrine sulfate repetabs versus placebo in

the treatment of severe perennial allergic rhinitis. J Int Med Res 8:395–399.

Zumpft CW (1975) Double-blind comparison of metizoline hydrochloride (Ellsyl) and

phenylephrine in allergic and vasomotor rhinitis. Curr Ther Res Clin Exp 17:40–46.

98

7 Abkürzungsverzeichnis

AEU = allergen exposure unit AUC = area under the curve BU/ml = Bethesda Unit/ml CHM = Cochran-Mantel-Haenszel COX = Cyclooxgygenase ECC = environmental challenge chamber IPFR = inspiratory peak flow rate ITT = intention-to-treat MCA = minimal cross-sectional area MSS = maximal symptom score NAC = nasal airflow conductance NAR = nasal air flow resistance NCS = nasal congestion score NSAR = nichtsteroidales Antirheumatikum NSS = nasal stuffiness score PCR = Polymerase-Kettenreaktion PE = Phenylephrin PNIF = peak nasal inspiratory flow PP = per protocol PSE = Pseudoephedrin RAST = Radio-Allergo-Sorbent-Test RP = Rezeptpflichtig RPF = Rezeptfrei SS = symptom score TMD = Tagesmaximaldosis TNNSS = total nonnasal symptom score TNSS = total nasal symptom score TSS = total symptom score UAW = unerwünschte Arzneimittelwirkung

99

8 Anhang 8.1 Übersichtstabellen der klinischen Studien

ALLERGISCHE RHINITIS - PSEUDOEPHEDRIN

STUDIENDESIGN STUDIENTEIL-NEHMER*INNEN

EINSCHLUSS- KRITERIEN MASSNAHMEN ERGEBNISSE UNERWÜNSCHTE

EREIGNISSE

BACKHOUSE 1990 (5)

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich einer AM-Kombination zur Behandlung von Heuschnupfen mit den jeweiligen Einzelsubstanzen

N=86 - Patient*innen mit Heuschnupfen

Behandlung mit: - 40 mg Terfenadin und 60 mg PSE - 40 mg Terfenadin - 60 mg PSE Dreimal täglich für sieben Tage

Statistisch signifikante Reduktion der allgemeinen Symptome in Zusammenhang mit Heuschnupfen durch Terfenadin im Vergleich zu PSE allein Alle drei Behandlungen führen zu Symptomreduktion

Mehr UAW in der Kombinations-Gruppe

BANDORREK 2009 (4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Vergleich einer AM-Kombination zu Behandlung von allergischer Rhinitis mit den jeweiligen Einzelsubstanzen und Placebo Primärer Endpunkt: Nasale Verstopfung

N=49 - Patient*innen mit allergischer Rhinitis

Sechsstündiger Aufenthalt in einer ECC (= environmental challenge chamber) Behandlung mit: - 10 mg Cetirizin und 120 mg PSE - 10 mg Cetirizin - 120 mg PSE - Placebo

Statistisch signifikante Reduktion der Intensität der allgemeinen Symptome im Vergleich zu Placebo, Cetirizin und PSE alleine Statistisch signifikante Verbesserung des nasalen Luftlusses durch die AM-Kombination und PSE Reduktion der nasalen Exkretion durch die AM-Kombi und Cetirizin

-

100

BANDORREK 2011 (1, 4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Die saisonalen Auswirkungen auf die Effektivität von antiallergischen Behandlungen zu untersuchen Vergleich der Effekte einer antiallergischen Behandlung während und außerhalb der Pollensaison bei denselben Patient*innen Primärer Endpunkt: Summe aller nasalen Symptome

N=70 20 Dropouts während der Studie N (ITT)=70 N (PP)=50

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis seit mind. einem Jahr - Im Alter von 19 bis 53 Jahren

Zweimaliger ECC- Aufenthalt von je sechs Stunden im Juni/Juli und zweimaliger ECC-Aufenthalt von je sechs Stunden im November/Dezember Behandlung mit: - 10 mg Cetirizin und 120 mg PSE - Placebo Messung mittels Rhinomanometrie Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Generell vermehrte Symptome während der Pollensaison Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller nasalen Symptome im Vergleich zu Placebo während und außerhalb der Pollensaison Behandlungseffekt während und außerhalb der Pollensaison ist derselbe

Keine schwerwiegenden UAW

101

BARCHUK 2013 (1, 2, 4)

Randomisiert, einfachblind, placebokontrolliert, mit Parallel-Gruppe Ziel: Den Effekt eines neuartigen H-3-Rezeptor-Antagonisten im Vergleich zu PSE und Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Veränderung des nasalen Luftflusses, gemessen durch akustische Rhinomanometrie

N=53 Vier Dropouts während der Studie

- Patient*innen mit allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 10 mg/ml JNJ-39220675 - 60 mg PSE - Placebo Achtstündiger ECC-Aufenthalt Messung mittels Rhinomanometrie Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Keine schwerwiegenden UAW Mehr UAW in der Antihistaminikum-Gruppe

BERKOWITZ 2004 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Den Wirkeintritt, die Sicherheit und die Effektivität einer AM-Kombination im Vergleich zu Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der Summe aller wichtigen Symptome (Major Symptom Complex Score)

N=486 - Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 60 mg Fexofenadin und 120 mg PSE - Placebo

Wirkeintritt der AM-Kombination nach 60 min. Statistisch signifikante Reduktion aller Symptome im Vergleich zu Placebo


102

BERKOWITZ 2002 (1, 4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Den Wirkeintritt, die Sicherheit und die Effektivität einer AM-Kombination im Vergleich zu Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der Summe aller wichtigen Symptome (Major Symptom Complex Score)

N=298 N (P)=150 N (1)=148

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis seit mind. zwei Jahren - Patient*innen im Alter von mind. 12 Jahren

Behandlung mit: - 60 mg Fexofenadin und 120 mg PSE (1) - Placebo Aufenthalt in einem AEU (= allergen exposure unit) für 90 min.

Wirkeintritt der AM-Kombination nach 45 min. Statistisch signifikante Reduktion aller Symptome im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Mehr UAW in der Placebo-Gruppe

BERTRAND 1996

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Primärer Endpunkt: Anzahl der Tage ohne Symptome

N=210 N (1)=70 N (2)=70 N (3)=70

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 5 mg Cetirizin und 120 mg PSE retard (1) - 5 mg Cetirizin (2) - 120 mg PSE retard (3) Beurteilung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Kein statistisch signifikanter Unterschied der Anzahl der Tage ohne Symptome zwischen den AM-Gruppen Die globale Evaluierung der Symptome tendiert zur AM-Kombination

Keine schwerwiegenden UAW Fälle von Somnolenz in der AM-Kombination- und Cetirizin-Gruppe Fälle von Schlaflosigkeit in der PSE-Gruppe

BRITTON 1978 (1, 3, 4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Primärer Endpunkt: Messung der Veränderungen des nasalen Atemwiderstandes (Nasal Airway Resistance)

N=10 - Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis im Alter von 24 bis 35 Jahren

Behandlung mit: - 60 mg PSE - 2, 5 mg Triprolidin - Placebo Verabreichung einer Histaminlösung in die Nasenlöcher Messung mittels Rhinomanometrie

Statistisch signifikante Reduktion des nasalen Atemwiderstandes in der PSE-Gruppe im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Keine Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz in einer der beiden Untersuchungsgruppen

103

BRONSKY 1995 Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Die Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination zur Behandlung von Heuschnupfen gegenüber ihrer jeweiligen Einzelsubstanzen und Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der Summe aller Symptome

N=874 54 Dropouts während der Studie N (1)=212 N (2)=212 N (3)=211 N (4)=212


Behandlung mit: - 10 mg Loratadin und 240 mg PSE-Sulfat (1) - 10 mg Loratadin (2) - 240 mg PSE-Sulfat (3) - Placebo Anwendung für die Dauer von zwei Wochen Beurteilung der Veränderung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome in der AM-Kombinations-Gruppe und Loratadin-Gruppe im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Statistisch signifikant mehr Abbrüche aufgrund von UAW in der PSE-Gruppe im Vergleich zur Loratadin-Gruppe Statistisch signifikant mehr UAW in den AM-Gruppen im Vergleich zu Placebo Kein statistisch signifikanter Anstieg der Herzfrequenz in den AM-Gruppen im Vergleich zu Placebo

104

CHERVINSKY 2005

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Untersuchung ob die AM-Kombination effektiver zur Behandlung der Symptome allergischer Rhinitis geeignet ist als die jeweiligen Einzelsubstanzen Primärer Endpunkt: Reduktion der Summe aller Symptome (ausgenommen der Verstopfung der Nase)


Behandlung mit: - 2,5 mg Desloratadin und 120 mg PSE (2x tgl.) - 5 mg Desloratadin (1x tgl.) - 120 mg PSE (2x tgl.) Einnahme für zwei Wochen Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Gesamtheit der Symptome im Vergleich zur Desloratadin- und PSE-Gruppe


CHIANG 2006 (1)

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich der Effektivität von Cetirizin+PSE mit Loratadin+PSE zur Behandlung allergischer Rhinitis Primärer Endpunkt: Reduktion der Summe der nasalen Symptome (Nasal Total Symptom Score)


Behandlung mit: - 5 mg Cetirizin und 120 mg PSE - 5 mg Loratadin und 120 mg PSE Zweimal täglich für vier Wochen Beurteilung der Veränderung der Symptome durch Prüfer*innen und durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Beide AM-Gruppen waren effektiv zur Reduktion der nasalen Symptome Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden AM-Gruppen

Keine schwerwiegenden UAW Mehr UAW in der Loratadin+PSE-Gruppe

105

CONNELL 1979 (1, 2)

- Ziel: Vergleich der Effekte einer AM-Kombination zur Behandlung von Heuschnupfen mit den jeweiligen Einzelsubstanzen

- - Behandlung mit: - Azatadin maleat und PSE-Sulfat - Azatadin maleat - PSE-Sulfat

Kombination der beiden besser als die Einzelsubstanzen

-

CONNELL 1984 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Vergleich der Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung der Symptome von allergischer Rhinitis mit Placebo

N=94 N (P)=48 N (1)=46

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis seit mind. zwei Jahren

Behandlung mit: - 5 mg Carbinoxamin und 120 mg PSE (1) - Placebo Zweimal täglich für zwei Tage Messung des nasalen Luftflusses mittels Rhinomanometrie

Statistisch signifikante Reduktion der Symptome im Vergleich zu Placebo


CONNELL 1982 (2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Vergleich einer AM-Kombination zur Behandlung der Symptome von Heuschnupfen mit den entsprechenden Einzelsubstanzen Primärer Endpunkt: Nasaler Luftfluss (Total Airflow Rates)

N=135 - Patient*innen mit Heuschnupfen seit mind. zwei Jahren

Behandlung mit: - 2,5 mg Triprolidin und 60 mg PSE - 2,5 mg Triprolidin - 60 mg PSE - Placebo Messung mittels Rhinomanometrie Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Verstopfung der Nase durch die Kombination im Vergleich zu Triprolidin und Placebo Statistisch signifikante Reduktion der Heuschnupfen-Symptome durch die Kombination im Vergleich zu PSE und Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Vermehrt Fälle von Schläfrigkeit in der Kombinations- und Triprolidin-Gruppe

106

CORREN 1997 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis und mildem Asthma zu untersuchen

N=193 N (P)=96 N (1)=97 N (analysiert)=184

- Patient*innen mit allergischer Rhinitis und damit einhergehendem Asthma seit mind. zwei Jahren - Im Alter von 12 bis 70 Jahren

Behandlung mit: - 5 mg Loratadin und 20 mg PSE (1) - Placebo Zweimal tägliche Einnahme für sechs Wochen Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels eines Tagebuchs Messung der PEFR (=Peak Expiratory Flow Rates)

Statistisch signifikante Verbesserung der Summe aller Schnupfen-Symptome im Vergleich zu Placebo Statistisch signifikante Verbesserung der Summe aller Asthma-Symptome im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Vermehrt Fälle von Schlaflosigkeit in der AM-Gruppe

DIAMOND 1981 (1)

Doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung allergischer Rhinitis zu untersuchen

- - Patient*innen mit allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - Triprolidin und PSE - Placebo

- -

EMPEY 1975 (2) Doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Vergleich der Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis mit den entsprechenden Einzelsubstanzen und Placebo


Behandlung mit: - 2,5 mg Triprolidin und 60 mg PSE - 2,5 mg Triprolidin - 60 mg PSE - Placebo

Triprolidin und PSE sind statistisch signifikant besser als Placebo zur Reduktion der Symptome Die Kombination beider AM ist den Einzelsubstanzen überlegen


107

EMPEY 1984 (2, 3)

Doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Vergleich der Effektivität einer AM-Kombination im Vergleich zu den entsprechenden Einzelsubstanzen die Anschwellung der Nasenschleimhaut durch Histamin zu verhindern Primärer Endpunkt: Veränderung des nasalen Luftflusses

N=18 - Patient*innen mit Heuschnupfen im Alter von 18 bis 35 Jahren

Behandlung mit: - 2,5 mg Triprolidin und 60 mg PSE - 2,5 mg Triprolidin - 60 mg PSE - Placebo Verabreichung einer Histaminlösung in eines der Nasenlöcher Messung des nasalen Luftflusses

Statistisch signifikanter Unterschied der Anschwellung der Nasenschleimhaut im Vergleich zu Placebo Keine Unterscheidung zwischen den verschiedenen AM-Gruppen möglich

Keine schwerwiegenden UAW Keine Beeinflussung des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz

FALLIERS 1980 (2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Vergleich der Effektivität einer AM-Kombination im Vergleich zu den entsprechenden Einzelsubstanzen und Placebo

- - Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis und Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - Azatidin maleat und PSE-Sulfat - Azatidin maleat - PSE-Sulfat - Placebo

Die AM-Kombination ist besser als die Einzelsubstanzen und Placebo Alle drei AM-Gruppen sind besser als Placebo zur Behandlung von allergischer Rhinitis

-

108

GROSCLAUDE 1997

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Die Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination im Vergleich zu den entsprechenden Einzelsubstanzen und Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Prozentsatz an angenehmen Tagen

N=687 N (1)=230 N (2)=231 N (3)=226

- Patient*innen mit allergischer Rhinitis im Alter von 9 bis 66 Jahren

Behandlung mit: - 5 mg Cetirizin und 120 mg PSE retard - 5 mg Cetirizine - 120 mg PSE retard Zweimal täglich für zwei Wochen Beurteilung der Veränderung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikant mehr Tage mit sehr milden bis keine Symptome mit der AM-Kombination im Vergleich zu den Einzelsubstanzen Kein Unterschied der Reduktion der verstopften Nase zwischen der AM-Kombination und PSE

Keine schwerwiegenden UAW‘s

GROSSMAN 1989 (1)

- Primärer Endpunkt: Reduktion der Summe der nasalen und nicht-nasalen Symptome


Behandlung mit: - 5 mg Loratadin und 120 mg PSE - Placebo Zweimal täglich für vier Wochen


Keine schwerwiegenden UAW Statistisch signifikant mehr Fälle von Schlaflosigkeit, trockenem Mund und Nervosität in der AM-Gruppe

GRUBBE 2009 Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Die Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination im Vergleich zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu untersuchen Primärer Endpunkt: Veränderungen des TSS und NCS

N=598 N (1)=200 N (2)=198 N (3)=200 37 Dropouts während der Studie


Behandlung mit: - 2,5 mg Desloratadin und 120 mg PSE (1) - 2,5 mg Desloratadin (2) - 120 mg PSE (3) Zweimal täglich für 15 Tage

Die AM-Kombination war statistisch signifikant besser zur Reduktion der Symptome und zur Reduktion der verstopften Nase im Vergleich zu den Einzelsubstanzen

Keine schwerwiegenden UAW Erhöhung der Herzfrequenz in der AM-Kombinations-Gruppe um 3,9 Schläge pro Minute und in der PSE-Gruppe um 3 Schläge pro Minute

109

HAMILTON 1982 (1)

„A Study of Sustained Action Pseudoephedrine in Allergic Rhinitis”

- - Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - PSE - Placebo

Besser als Placebo zur Behandlung der verstopften Nase aufgrund von allergischer Rhinitis


HENAUER 1991 (Teil 1)

Doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Provokationstest um den Effekt einer AM-Kombination zur Reduktion der allergischen Reaktion zu beobachten Primärer Endpunkt: Reduktion der Intensität der allergischen Reaktion nach einem Provokationstest

N=12 - Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 60 mg Terfenadin und 120 mg PSE - 60 mg Terfenadin - 120 mg PSE - Placebo Zweimal täglich für zwei Tage

Statistisch signifikante Reduktion der allergischen Reaktion beim Provokationstest im Vergleich zu Placebo Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden AM-Gruppen


HENAUER 1991 (Teil 2)

Doppelblind, mit Parallel-Gruppe, crossover design Ziel: Vergleich von zwei AM im Hinblick auf Effektivität und Sicherheit zur Behandlung von allergischer Rhinitis Primärer Endpunkt: Gesamtheit der Linderung der Symptome und Häufigkeit von Patient*innen mit UAW

N=50 N (1)=25 N (2)=25

- Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 60 mg Terfenadin und 120 mg PSE (1) - 60 mg Terfenadin (2) Zweimal täglich für zwei Wochen Beurteilung der Veränderung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden AM-Gruppen Statistisch signifikante Abschwellung der Nasenschleimhaut im Vergleich zur Terfenadin-gruppe

Keine schwerwiegenden UAW Statistisch signifikant mehr UAW in der AM-Kombinations-Gruppe Anstieg der Herzfrequenz um 5 Schläge pro Minute in der AM-Kombinations-Gruppe

110

HORAK 1998 (1, 3, 4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung der verstopften Nase zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der Summer aller Symptome

N=24 - Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis aufgrund von Hausstaubmilben

Behandlung mit: - 5 mg Cetirizin und 120 mg PSE - Placebo Zweimal täglich für eine Woche Zweimaliger Aufenthalt in der Wiener Provokationskammer für mehrere Stunden Auswaschphase von mind. 2 Wochen und anschließend erneute Behandlung mit dem alternativen Präparat

Statistisch signifikante Reduktion der Verstopfung der Nase im Vergleich zu Placebo

Ein Fall von moderaten UAW

HOWARTH 1993 (1, 3, 4)

Doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Den Effekt von PSE auf die Intensität der allergischen Reaktion nach Konfrontation mit einem Allergen zu untersuchen

N=12 - Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 60 mg PSE - Placebo Dreimal täglich, zwei Tage vor dem Provokationstest Messung mittels Rhinomanometrie

Statistisch signifikante Reduktion des nasalen Widerstandes im Vergleich zu Placebo

-

111

HOWARTH 1993 (3, 4)

Doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Den Effekt einer AM-Kombination im Vergleich zu den entsprechenden Einzelsubstanzen und Placebo auf die Intensität der allergischen Reaktion nach Konfrontation mit einem Allergen zu untersuchen


Behandlung mit: - 60 mg Terfenadin und 120 mg PSE - 60 mg Terfenadin - 120 mg PSE - Placebo Zweimal täglich, zwei Tage vor dem Provokationstest


Keine schwerwiegenden UAW Mehr Fälle von Schlaflosigkeit in der AM-Kombinations- und PSE-Gruppe

JIANG 2006 Randomisiert, einfachblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Die Effektivität eines Leukotrienrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von andauernder allergischer Rhinitis

N=93 N (1)=32 N (2)=31 N (3)=30

- Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 20 mg Zafirlukast - 10 mg Loratadin - 10 mg Loratadin und 120 mg PSE

Kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen Statistisch signifikante Reduktion der nasalen Symptome in der Zafirlukast-Gruppe im Vergleich zur Loratadin- und Loratadin+PSE-Gruppe

-

112

MCFADDEN 2000 (1, 3)

Doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der verstopften Nase


Behandlung mit: - Loratadin und PSE-Sulfat - Placebo Einmal täglich

Keine statistisch signifikante Reduktion der Verstopfung der Nase

-

MELTZER 2004 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination mit Ibuprofen zur Behandlung allergischer Rhinitis mit einer anderen AM-Kombination ohne Ibuprofen und Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der Gesamtheit der Schmerzen

N=308 N (P)=74 N (1)=74 N (2)=80 N (3)=80

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis seit mind. 2 Jahren - Im Alter von mind. 12 Jahren

Behandlung mit: - 200 mg Ibuprofen, 2 mg Chlorpheniramin und 30 mg PSE (1) - 400 mg Ibuprofen, 4 mg Chlorpheniramin und 60 mg PSE (2) - 2 mg Chlorpheniramin und 30 mg PSE (3) - Placebo Dreimal täglich für sieben Tage Beurteilung der Veränderung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Schmerzen in den AM-Gruppen mit Ibuprofen im Vergleich zur Chlorpheniramin und PSE-Gruppe und Placebo Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome durch die AM-Gruppe mit Ibuprofen im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Statistisch signifikant mehr Fälle von UAW in den AM-Gruppen

113

MELTZER 2003 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung allergischer Rhinitis im Vergleich zu einer anderen AM-Kombination und Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Reduktion der Gesamtheit aller Symptome

N=298 N (P)=61 N (1)=118 N (2)=119 Vier Dropouts während der Studie


Behandlung mit: - 0,68 mg Clemastin, 1000 mg Paracetamol und 60 mg PSE (1) - 1000 mg Paracetamol und 60 mg PSE (2) - Placebo Zweimal täglich für eine Tag Achtstündiger Aufenthalt in einem Park während der Pollenzeit

Statistisch signifikante Reduktion der Gesamtheit der Symptome durch die AM-Kombination (1) im Vergleich zur AM-Kombination (2) und Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Mehr Fälle von UAW in den AM-Gruppen

MERAN 1990 (2) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Vergleich einer AM-Kombination und der entsprechenden Einzelsubstanzen zur Behandlung von allergischer Rhinitis Primärer Endpunkt: Reduktion der Gesamtheit aller Symptome


Behandlung mit: - 8 mg Acrivastin und 60 mg PSE - 8 mg Acrivastin - 60 mg PSE - Placebo Dreimal täglich für sechs Tage Auswaschphase von einem Tage und anschließend alternative Behandlung Beurteilung der Veränderung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Acrivastin reduzierte die Intensität der Symptome signifikant im Vergleich zu PSE und Placebo Die AM-Kombination reduzierte die Gesamtheit aller Symptome signifikant im Vergleich zu Acrivastin, PSE und Placebo


114

MOINUDDIN 2004 (1)

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich von zwei AM-Kombinationen zur Behandlung von allergischer Rhinitis Primärer Endpunkt: Reduktion der Gesamtheit der Symptome

N=72 Vier Dropouts während der Studie N (1)=34 N (2)=34


Behandlung mit: - 60 mg Fexofenadin und 120 mg PSE (2x tgl.) (1) - 10 mg Loratadin und 10 mg Montelukast (1x tgl.) (2) Behandlung für zwei Wochen Beurteilung der Symptome mittels einer Skala Messung des NPIF (=nasal peak inspiratory flow)

Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden AM-Gruppen Statistisch signifikante Verbesserung der Gesamtheit der Symptome durch beide AM-Gruppen


MUCHA 2006 (1)

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich der Effektivität von Montelukast und PSE zur Behandlung von allergischer Rhinitis Primäre Endpunkte: Nasale Symptome, NPIF, QOL Punkte und Verträglichkeit

N=58 N (1)=30 N (2)=28


Behandlung mit: - 10 mg Montelukast (1) - 240 mg PSE (2) Einmal tägliche Einnahme für zwei Wochen Beurteilung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala Messung des NPIF (=nasal peak inspiratory flow)

Beide AM reduzierten die Gesamtheit aller Symptome signifikant Statistisch signifikante Reduktion der verstopften Nase durch PSE im Vergleich zu Montelukast


115

MYERS 1998 Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich einer AM-Kombination von Terfenadin und PSE und Terfenadin alleine zur Behandlung von allergischer Rhinitis

N=41 N (1)=22 N (2)=19 Neun Dropouts während der Studie


Behandlung mit: - 60 mg Terfenadin und 120 mg PSE (1) - 60 mg Terfenadin (2) Zweimal täglich für zwei Wochen Beurteilung der Symptome durch die Prüfer*innen und Patient*innen

Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome durch die AM-Kombination im Vergleich zu Terfenadin


NATHAN 2006 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis einhergehend mit mildem Asthma zu untersuchen Primärer Endpunkt: Summe aller Symptome die durch allergische Rhinitis verursacht werden

N=272 N (P)=135 N (1)=139 39 Dropouts während der Studie

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis und damit einhergehendem Asthma - Im Alter von mind. 12 Jahren

Behandlung mit: - 5 mg Cetirizin und 120 mg PSE (1) - Placebo Zusätzlich dazu: - Albuterol-Inhaler Einmal täglich für vier Wochen Beurteilung der Symptome durch die Patient*innen selbst

Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome im Vergleich zu Placebo Statistisch signifikante Verbesserung der Asthma-Symptome im Vergleich zu Placebo

Eine schwerwiegende UAW: Ein Fall viraler Meningitis in der Placebo-Gruppe

116

PLESKOW 2005 Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich der Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis mit den jeweiligen Einzelsubstanzen Primärer Endpunkt: Summe aller Symptome (Total Symptom Score)


- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis seit mind. zwei Jahren - Im Alter von mind. 12 Jahren

Behandlung mit: - 5 mg Desloratadin und 240 mg PSE - 5 mg Desloratadin - 240 mg PSE Einmal täglich für zwei Wochen Beurteilung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome im Vergleich zu den Einzelsubstanzen Kein Unterschied der AM-Kombination zur Reduktion der Verstopfung der Nase im Vergleich zu PSE

Keine schwerwiegenden UAW Mehr Fälle von trockenem Mund, Schlaflosigkeit und Nervosität in der PSE-Gruppe im Vergleich zur AM-Kombinations-Gruppe, obwohl dort auch PSE enthalten ist

PRENNER 2009 (1)

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Effektivität einer Kombination aus Montelukast und Loratadin zur Behandlung von allergischer Rhinitis zu untersuchen Primärer Endpunkt: Intensität der nasalen Verstopfung

N=1095 N (P)=363 N (1)=363 N (2)=369 20 Dropouts während der Studie

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis seit mind. zwei Jahren - Patient*innen im Alter von mind. 15 Jahren

Behandlung mit: - 10 mg Montelukast und 10 mg Loratadin - 240 mg PSE - Placebo Einmal täglich für 15 Tage Beurteilung der Symptome durch die Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala Messung des PNIF (=peak nasal inspiratory flow)

Statistisch signifikante Reduktion der Verstopfung der Nase durch beide AM-Gruppen im Vergleich zu Placebo Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden AM-Gruppen


117

SCHENKEL 2002

Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich der Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis mit den entsprechenden Einzelsubstanzen Primärer Endpunkt: Intensität der nasalen Verstopfung


Behandlung mit: - 5 mg Desloratadin und 240 mg PSE - 5 mg Desloratadin - 240 mg PSE Einmal täglich für 15 Tage

Statistisch signifikante Reduktion der Verstopfung der Nase durch die AM-Kombination im Vergleich zu den Einzelsubstanzen Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der AM-Kombination und PSE im Hinblick auf die Summe der Symptome der Verstopfung der Nase (mean nasal congestion score)


STOKES 2012 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Den Effekt einer AM-Kombination auf die allergische Reaktion verursacht durch Konfrontation mit Allergenen zu untersuchen Primärer Endpunkt: Nasales Volumen

N=40

- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis außerhalb der Pollenzeit

Behandlung mit: - 10 mg PF-03654746 und 60 mg Fexofenadin (1) - 1 mg PF-03654746 und 60 mg Fexofenadin (2) - 60 mg Fexofenadin und 120 mg PSE (3) - Placebo Einmal täglich für einen Tag Provokationstest mit Allergenen Auswaschphase von zehn Tagen und anschließend alternative Behandlungen

Statistisch signifikante Reduktion der subjektiven Symptome durch die AM-Kombination (1) im Vergleich zu Placebo Keine statistisch signifikante Reduktion der objektiv messbaren nasalen Parameter durch die AM-Gruppen im Vergleich zu Placebo


118

STORMS 1989 Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis mit den entsprechenden Einzelsubstanzen zu vergleichen Primärer Endpunkt: Summe aller Symptome (Mean Total Symptom Score)

N=435 N (P)=106 N (1)=111 N (2)=109 N (3)=109


Behandlung mit: - 5 mg Loratadin und 120 mg PSE - 5 mg Loratadin - 120 mg PSE - Placebo Zweimal täglich für zwei Wochen Beurteilung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels eines Tagebuchs und einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome der AM-Kombination im Vergleich zur PSE-, Loratadin- und Placebo-Gruppe Statistisch signifikante Reduktion der verstopften Nase durch die AM-Kombination und PSE im Vergleich zu Placebo und Loratadin

Keine schwerwiegenden UAW Statistisch signifikant mehr Fälle von Schlaflosigkeit und trockenem Mund in der AM-Kombinations- und PSE-Gruppe

STROH 1988 (1) Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Vergleich der Sicherheit und Toleranz einer Kombination aus Terfenadin und PSE zur Behandlung von allergischer und vasomotorischer Rhinitis mit PSE allein

N=317 N (analysiert)=315 N (1)=159 N (2)=158 32 Dropouts während der Studie

- Patient*innen mit allergischer und vasomotorischer Rhinitis im Alter von 12 bis 74 Jahren

Behandlung mit: - 60 mg Terfenadin und 120 mg PSE (1) - 120 mg PSE (2) Zweimal täglich für zwei Wochen

Anstieg der Herzfrequenz um 5 Schläge pro Minute in beiden AM-Gruppen Vermehrt Fälle von Schlaflosigkeit in den beiden AM-Gruppen Keine Beeinflussung des Blutdrucks durch die Einnahme der AM Keine statistisch signifikante Beeinflussung der Blutwerte durch die AM-Einnahme


119

SUSSMAN 1999 Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Vergleich der Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination aus Fexofenadin und PSE mit den Einzelkomponenten zur Behandlung von saisonaler allergischer Rhinitis Primäre Endpunkte: Differenz der Summe aller Symptome ausgenommen der nasalen Verstopfung vom Basiswert Differenz der Intensität der verstopften Nase vom Basiswert


- Patient*innen mit saisonaler allergischer Rhinitis im Alter von 12 bis 65 Jahren

Behandlung mit: - 60 mg Fexofenadin und 120 mg PSE - 60 mg Fexofenadin - 120 mg PSE Zweimal täglich für zwei bis drei Wochen Bewertung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Summe aller Symptome durch die AM-Kombination und Fexofenadin im Vergleich zu PSE Statistisch signifikante Reduktion der Verstopfung der Nase durch die AM-Kombination und PSE im Vergleich zu Fexofenadin

Keine schwerwiegenden UAW Statistisch signifikant mehr Fälle von UAW in der AM-Kombinations- und der PSE-Gruppe im Vergleich zu Fexofenadin

TARASIDO 1980 (1, 2)

Doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination zur Behandlung von allergischer Rhinitis im Vergleich zu Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Intensität der Symptome

N=80 N (analysiert)=65 N (P)=31 N (1)=34

- Patient*innen mit schwerer saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 1 mg Azatadin maleat und 120 mg PSE (1) - Placebo Zweimal täglich für zwei Wochen Beurteilung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Intensität der Symptome im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Anstieg des Blutdruckes bei drei Patient*innen, zwei aus der Placebo-Gruppe und einer aus der AM-Kombinations-Gruppe

120

ZUBIZARETTA 1980 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination zur Behandlung von andauernder allergischer Rhinitis im Vergleich zu Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Intensität der Symptome

N=60 N (P)=32 N (1)=28

- Patient*innen mit andauernder allergischer Rhinitis im Alter von 17 bis 77 Jahren

Behandlung mit: - 1 mg Azatadin maleat und 120 mg PSE (1) - Placebo Zweimal täglich für zwei bis drei Wochen Beurteilung der Symptome durch Prüfer*innen und die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Intensität der Symptome im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Keine Beeinflussung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz durch die AM-Einnahme

Gründe für Studienausschluss: (1) Komponentenbeweis wurde nicht erbracht (Beispiel: Vergleich von Desloratadin-Pseudoephedrin mit Pseudoephedrin alleine Desloratadin-

Monotherapie-Gruppe fehlt, ohne diese kann der Vorteil der Kombination gegenüber der Monotherapie mit Desloratadin nicht untersucht werden) (2) Arzneistoffe sind in Österreich nicht zugelassen (3) Zu geringe Teilnehmer*innenzahl (4) Die Allergische Reaktion bzw. die Infektion mit einem Erreger wurde auf nicht natürliche Weise hervorgerufen (5) Die Originaldaten der Studie waren im gegebenen Zeitrahmen nicht zugänglich

121

ALLERGISCHE RHINITS - PHENYLEPHRIN


EINSCHLUSS-KRITERIEN MASSNAHMEN ERGEBNISSE UNERWÜNSCHTE

EREIGNISSE

DAY 2009 (1, 4) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination im Vergleich zu Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Verstopfungsgrad der Nase, wiedergegeben durch die Differenz zum Basiswert über den Beobachtungszeitraum von sechs Stunden

N=379 N (P)=126 N (1)=127 N (2)=126


Mehrmaliger Aufenthalt in der EEU (=environmental exposure unit) Behandlung mit: - 10 mg Montelukast und 10 mg Loratadin (1) - 10 mg PE (2) - Placebo Messung des PNIF und Beurteilung der Symptome durch die Patient*innen selbst

Statistisch signifikant besser im Vergleich zu Placebo und PE zur Behandlung einer verstopften Nase aufgrund allergischer Rhinitis

Keine schwerwiegenden UAW’s Mehr UAW’s in der PE- und Placebo-Gruppe Nasenbluten bei drei Patient*innen in der PE-Gruppe

ERFFMEYER 1982 (1, 2, 3)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination im Vergleich zu Placebo zu untersuchen

N=22 - Behandlung mit: - 5 mg PE, 45 mg Phenylpropanolamin und 200 mg Guafenesin - Placebo

- -

122

HORAK 2009 (1, 4)

Randomisiert, placebokontrolliert Ziel: Den Effekt einer einmaligen Dosis von PE im Vergleich zu PSE und Placebo zu untersuchen Primärer Endpunkt: Verstopfung der Nase, wiedergegeben durch die Differenz zum Basiswert während des Beobachtungszeitraums von sechs Stunden

N=39 Ein Dropout während der Studie


Aufenthalt in der Wiener Provokationskammer Behandlung mit: - 12 mg PE - 60 mg PSE - Placebo Siebenstündiger Aufenthalt in der Wiener Provokationskammer Messung mittels Rhinomanometrie Messung des PNIF

Keine statistisch signifikante Reduktion der verstopften Nase von PE im Vergleich zu Placebo Statistisch signifikante Reduktion der verstopften Nase von PSE im Vergleich zu PE und Placebo

Keine UAW‘s

MELTZER 2015 (1)

Randomisiert, entblindet, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Studie zur Dosisfindung von PE zur Abschwellung der Nase bei allergischer Rhinitis Primärer Endpunkt: Verstopfungsgrad der Nase, wiedergegeben durch die Differenz vom Basiswert

N=539 N (P)=103 N (1)=109 N (2)=108 N (3)=107 N (4)=112 32 Dropouts während der Studie

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund saisonaler allergischer Rhinitis - Allgemein guter Gesundheitszustand

Behandlung mit: - 10 mg PE (1) - 20 mg PE (2) - 30 mg PE (3) - 40 mg PE (4) - Placebo Einnahme für sieben Tage zusätzlich zu Loratadin Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels eines Tagebuches

Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen PE-Gruppen im Vergleich zu Placebo


123

MELTZER 2016 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Primärer Endpunkt: Verstopfungsgrad der Nase, wiedergegeben durch die Differenz zum Basiswert

N=575 N (P)=287 N (1)=288

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlung mit: - 30 mg PE (1) - Placebo Zweimal täglich für sieben Tage Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels eines Tagebuches

Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der PE-Gruppe im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegend UAW’s Kein Unterschied der Häufigkeit der UAW’s zwischen der AM- und der Placebo-Gruppe

WEILER 1990 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität von Rynatan zur Behandlung der akuten Symptome bei allergischer Rhinitis zu untersuchen

N=104 - Patient*innen mit allergischer Rhinitis - Allgemein guter Gesundheitszustand

Behandlung mit: - 8 mg Chlorpheniramin, 25 mg Mepyramin, 25 mg PE - Placebo Achtstündiger Aufenthalt in einem Park zur Pollenzeit

Statistisch signifikant besser zur Symptomreduktion bei Patient*innen mit allergischer Rhinitis im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW’s Kein Unterschied der Häufigkeit der UAW’s zwischen der AM- und der Placebo-Gruppe



124

GRIPPALE INFEKTE – BEHANDLUNG MIT PSEUDOEPHEDRIN


EINSCHLUSS-KRITERIEN MASSNAHMEN ERGEBNISSE UNERWÜNSCHTE

EREIGNISSE

ASCHAN 1974 (1, 2, 4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Den abschwellenden Effekt verschiedener AM zur Behandlung von akuter Rhinitis zu untersuchen Primärer Endpunkt: Veränderungen der nasalen Durchgängigkeit

N=135 - Patient*innen mit akuter Rhinitis seit max. drei Tagen - Probanden denen eine Histaminlösung verabreicht wurde

Behandlung mit: - 15 mg Promethazin 15 mg und 10 mg Ephedrin - 1 mg Clemastin und 50 mg Phenylpropanolamin - 1 mg Clemastin und 30 mg Phenylpropanolamin - 1 mg Clemastin und 50 mg Phenylpropanolamin Den gesunden Probanden wurde eine Histaminlösung verabreicht Messung der nasalen Durchgängigkeit mittels Rhinomanometrie

Die besten Ergebnisse wurden mit der AM-Kombination aus 1 mg Clemastin und 50 mg Phenylpropanolamin erzielt


125

BERKOWITZ 1989 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Vergleich der Effekte einer AM-Kombination gegenüber Placebo zur Behandlung eines grippalen Infekts Primäre Endpunkte: - Allgemeines Ansprechen auf das AM - Intensität der Symptome - UAW

N=283 N (P)=141 N (1)=142

- Behandlung mit: - 5 mg Loratadin und 120 mg PSE (1) - Placebo Zweimal täglich für fünf Tage

Die Kombination der AST ist besser gegenüber Placebo zur Behandlung grippaler Infekte

Keine schwerwiegenden UAW’s Mehr UAW’s in der AM-Gruppe als in der Placebo-Gruppe

BYE 1980 Randomisiert, doppelblind, mit Parallel-Gruppe Ziel: Vergleich der Effekte einer AM-Kombination zur Behandlung grippaler Infekte mit den jeweiligen Einzelsubstanzen

N=243 N (P)=63 N (1)=56 N (2)=61 N (3)=63

- Patient*innen mit grippalem Infekt

Behandlung mit: - 2,5 mg Triprolidin und 60 mg PSE (1) - 2,5 mg Triprolidin (2) - 60 mg PSE (3) - Placebo Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der verstopften Nase durch PSE und die AM-Kombination im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW Signifikant mehr Fälle von Schlaflosigkeit in der PSE-Gruppe

126

DOYLE 1993 (1) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, mit Parallel-Gruppe

N=43 N (analysiert)=28 N (P)=15 N (AM)=13

- Gesunde Erwachsene - 18 – 35 Jahre

Infektion mit Rhinovirus Nach 24 h Behandlung mit: - 0,3 mg Atropinsulfat und 60 mg PSE - Placebo Viermal täglich für fünf Tage Messung mittels Rhinomanometrie

Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen

Keine schwerwiegenden UAW’s Statistisch signifikant mehr UAW’s in der AM-Gruppe Ein Patient der AM-Gruppe klagt über Herzrasen

ECCLES 2006 Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, vierarmig, mit Parallel-Gruppe Primärer Endpunkt: Nasaler Luftfluss und Schmerzlinderung nach Verabreichung der ersten Dosis

N=305

- Patient*innen mit grippeähnlichen Zuständen mit verstopfter Nase und moderaten Schmerzen - Guter Allgemeinzustand - Mind. 18 Jahre alt

Behandlung mit: - 1000 mg Paracetamol und 60 mg PSE - 1000 mg Paracetamol - 60 mg PSE - Placebo Maximal dreimal täglich für drei Tage Messung mittels Rhinomanometrie Bewertung mittels Skala durch die Patient*innen

Nicht-Unterlegenheit gegenüber den Einzelsubstanzen wurde bewiesen Statistisch signifikant besser als Placebo zur Behandlung respiratorischer Infekte

Keine schwerwiegenden UAW’s Mehr UAW’s in den AM-Gruppen Zwei Patient*innen in einer der Behandlungsgruppe brachen aufgrund trockenen Mundgefühls und Erbrechens aus der Studie aus

127

ECCLES 2005 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, mit Parallel-Gruppe Primärer Endpunkt: AUC des Nasalen Luftwiderstandes 0-3 h nach Verabreichung der ersten Dosis

N=238

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund eines grippalen Infektes seit maximal 72 h - Alter zwischen 18 – 65 Jahren

Behandlung mit: - 60 mg PSE - Placebo Viermal täglich drei Tage lang und anschließend erneuter Besuch in der Klinik Messung mittels Rhinomanometrie Bewertung mittels Skala durch Patient*innen

Statistisch signifikant besser zur Behandlung einer verstopften Nase gegenüber Placebo

Keine Beeinflussung des Blutdruckes durch das Medikament Die Herzfrequenz war in der PSE-Gruppe um 4-6 Schläge pro Minute höher als in der Placebo-Gruppe (Herzfrequenz sank während der Behandlung in beiden Gruppen, in der PE-Gruppe jedoch weniger)

ECCLES 2014 Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, vierarmig, mit Parallel-Gruppe Ziel: Die Überlegenheit einer fixen AM-Kombination gegenüber den jeweiligen Einzelsubstanzen und Placebo zu beweisen. Primärer Endpunkt: AUC des Nasalen Luftwiderstandes 0-4 h nach Verabreichung der ersten Dosis und die Schmerzlinderung

N=833 Vier Patient*innen beendeten die Studie frühzeitig ITT Anzahl=829

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund eines Infektes der oberen Atemwege seit max. 72 h - Patient*innen mit moderaten Schmerzen und verstopfter Nase

Behandlung mit: - 1000 mg ASS und 60 mg PSE - 1000 mg ASS - 60 mg PSE - Placebo Dreimal täglich für drei Tage Messung mittels Rhinomanometrie Selbsteinschätzung der Symptome durch Patient*innen mittels Skala Patient*innen mussten zweimal in die Klinik

Nicht-Unterlegenheit gegenüber den Einzelsubstanzen wurde bewiesen Statistisch signifikant besser als Placebo zur Behandlung respiratorischer Infekte

Keine schwerwiegenden UAW’s Mehr UAW’s in der AM-Gruppe

128

JAWAD 1998 (1) - Ziel: Effektivität von PSE als abschwellendes Arzneimittel beweisen

N=40 N (1)=20 N (2)=20

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund eines grippalen Infektes

Behandlung mit: - 60 mg PSE (1) - Placebo (2) Zweimalige Verabreichung im Abstand von 4 h

PSE hatte keinen abschwellenden Einfluss auf die Nasenschleimhaut, verminderte jedoch die zuschwellende Phase.

-

KAMINSZCZIK 1983 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert

N=132 N (analysiert)=80 N (AM-Sicherheit)=115 N (1)=38 N (2)=42

- Patient*innen mit einem Infekt der oberen Atemwege oder Atemwegsallergien - Auch Kinder in dieser Studie miteingeschlossen

Behandlung mit: - 1 mg Azatadin maleat und 30 mg Pseudo-ephedrinsulfat (2) - Placebo (1) Ein Teelöffel (Kinder) bzw. zwei Teelöffel (Erwachsene) zweimal täglich für fünf Tage Bewertung der Besserung/ Verschlechterung der Symptome durch einen Arzt mittels einer vierteiligen Skala

Kein klinisch relevanter Unterschied zwischen der Behandlungs- bzw. Placebogruppe Statistisch relevanter Unterschied beruht auf der Bewertung durch die Patient*innen die „no relief“ angegeben hatten (10 AM vs. 16 Placebo)

Keine schwerwiegenden UAW’s

LAFORCE 2008 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Effektivität und Sicherheit einer AM-Kombination zusätzlich zu einer Antibiotika-Therapie zur Behandlung akuter Atemwegsinfekte

N=605 N (1)=305 N (2)=300

- Patient*innen mit einer akuten Atemwegsinfektion im Alter von 18-75 Jahren

Behandlung mit: - 600 mg Guafenesin und 60 mg PSE (1) - Placebo (2) Zusätzlich dazu Antibiotikatherapie Zweimal täglich für sieben Tage Beurteilung der Verbesserung der Symptome durch die Patient*innen selbst und am Ende der Therapie durch einen Arzt

Statistisch signifikant besser als Placebo zur Behandlung respiratorischer Infekte Vor allem besser im Hinblick auf verstopfte Nase Unterschied der beiden Gruppen sehr gering, daher nicht klinisch relevant

Keine schwerwiegenden UAW’s Mehr UAW’s in der AM-Gruppe

129

LATTE 2007 (1) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Primärer Endpunkt: AUC des nasalen Luftflusses am Tag Eins

N=216 N (analysiert)=210 N (1)=107 N (2)=105

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund eines grippalen Infektes - Guter Allgemeinzustand - Alter zwischen 18-65 Jahren

Behandlung mit: - 60 mg Pseudephedrin (1) - Placebo (2) Viermal täglich eine Tablette für drei Tage Messung mittels Rhinomanometrie


Keine schwerwiegenden UAW’s Bei der maximal zulässigen Dosis von PSE (240 mg/d) kam es zu einer Steigerung des Blutdrucks und Erhöhung der Herzfrequenz um ca. 5 Schläge pro Minute

LATTE 2004 (1) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Primärer Endpunkt: AUC des nasalen Luftflusses

N=48 - Patient*innen mit Schnupfen - Guter Allgemeinzustand - Alter 18-52 Jahre

Behandlung mit: - 60 mg PSE - Placebo Messung mittels Rhinomanometrie


Keine schwerwiegenden UAW’s Der Blutdruck veränderte sich durch die PSE-Gabe nicht

LEBACQ 1994 (1, 2)

- Ziel: Effektivität des Rhinpront-Sirups als abschwellendes Arzneimittel zu beweisen

N=36 - Patient*innen mit Schnupfen - Auch Kinder in dieser Studie

Behandlung mit: - 15 g Rhinoprontsirup - Placebo - Triaminic Tabletten Messung mittels Rhinomanometrie Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Eltern bzw. die Patient*innen selbst

Statistisch signifikant besser gegenüber Placebo zur Behandlung von Schnupfen

-

130

LOOSE 2004 (1) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, dreiarmig Ziel: Vergleich des abschwellenden Effekts der AM-Kombination gegenüber Placebo Primärer Endpunkt: AUC der Punkte, vergeben für die Intensität der verstopften Nase

N=643 N (analysiert)=640

- Patient*innen mit verstopfter Nase aufgrund einer Infektion der oberen Atemwege

Behandlung mit: - 1000 mg ASS und 60 mg PSE - 500 mg ASS und 30 mg PSE - 1000 mg Paracetamol und 60 mg PSE - Placebo

Statistisch signifikant besser als Placebo zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege Kein Unterschied zur Paracetamol-Gruppe

Keine schwerwiegenden UAW’s Kein Unterschied zwischen Placebo- und AM-Gruppen

ROBERT 2004 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, mit Parallel-Gruppe, multizentrisch Ziel: Effektivität der AM-Kombination nach einer dreitägigen Therapie

N=204 N (1)=104 N (2)=100

- Patient*innen mit Symptomen eines grippalen Infekts seit max. 36 h

Behandlung mit: - 10 mg Ebastin und 120 mg PSE (2) - Placebo (1) Einmal täglich für drei Tage Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst und anschließend durch einen Arzt

Statistisch signifikant besser als Placebo

Keine schwerwiegenden UAW’s Kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen

ROTH 1977 (1, 2, 3, 4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert

N=20 - Patient*innen leiden unter akutem oder chronischem Schnupfen

Behandlung mit: - 60 mg PSE - Placebo +Ephedrin als Positivkontrolle NAR gemessen

Vergleichbare Wirkung von Pseudoephedrin und Ephedrin im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW’s Erhöhung der Herzfrequenz in der Behandlungsgruppe

131

SCHACHTEL 2010 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Ziel: Effektivität einer AM-Kombination gegenüber Placebo zu testen Primärer Endpunkt: Summe der Schmerzmilderung über den Beobachtungszeit-raum von 6 h

N=644 N (analysiert)=640 N (1)=159 N (2)=159 N (3)=164 N (4)=158

- Patient*innen mit verstopfter Nase und Pharyngitis aufgrund eines grippalen Infektes

Behandlung mit: - 1000 mg ASS und 60 mg PSE (2) - 500 mg ASS und 30 mg PSE (3) - 1000 mg Paracetamol und 60 mg PSE (4) - Placebo (1) Beobachtung der Patient*innen für 6 h

Statistisch signifikant besser als Placebo zur Behandlung von Schmerzen (Keine Aussage über Wirkung von PSE)

Keine schwerwiegenden UAW’s

SPERBER 1989 (4)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Die Effektivität einer AM-Kombination zur Behandlung von experimentellen Rhinovirus-Infektionen festzustellen Primärer Endpunkt: Reduktion der Symptome durch die AM-Kombination im Vergleich zu Placebo

N=59 N (analysiert)=56 N (1)=10 N (2)=23 N (3)=23

- Gesunde Erwachsene ohne jegliche Infektionen

Infektion der Erwachsenen mit einem Rhinovirus 30 h nach Infektion die Behandlung mit: - 200 mg Ibuprofen und 60 mg PSE (2) - 60 mg PSE (3) - Placebo (1) Zweimal täglich am ersten Tag, anschließend viermal täglich für vier Tage Bewertung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der Symptome in den AM-Gruppen im Vergleich zu Placebo Kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden AM-Gruppen Die Abschwellung der Nasenschleimhaut war in der Ibuprofen+PSE-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Placebo- und PSE-Gruppe

Keine schwerwiegenden UAW’s Die Herzfrequenz wurde durch die Gabe der verschiedenen Arzneimittel nicht beeinflusst (wurden morgens vor der AM-Einnahme gemessen) Der Blutdruck wurde durch die Einnahme von I+PSE bzw. PSE leicht erhöht, jedoch erreichte nur der Anstieg des systolischen Blutdruckes statistische Signifikanz

132

SPERBER 2000 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch Primäre Endpunkte: Beurteilung der Symptome der Nasennebenhöhlen und Beurteilung der Verstopfung der Nase, sowie des Druckes in den Nasennebenhöhlen und des Schmerzes

N=430 N (1)=214 N (2)=216

- Patient*innen mit grippalem Infekt und Symptomen seit max. 48 h

Behandlung mit: - 1000 mg Paracetamol und 60 mg PSE (2) - Placebo (1) Zweimalige Einnahme im Zeitraum von acht Stunden Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Symptomreduktion im Vergleich zu Placebo

Keine schwerwiegenden UAW’s Statistisch signifikant mehr UAW’s in der AM-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe

TAVERNER 1999 (1)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Primäre Endpunkte: Die Veränderungen des Verstopfungsgrades der Nase sowie des nasalen Volumens und des Widerstandes des nasalen Luftflusses zu bewerten

N=54 N (analysiert)=52 N (1)=25 N (2)=27

- Patient*innen mit grippalem Infekt und Symptomen seit max. fünf Tagen - Moderate bis schwere Verstopfung der Nase

Behandlung mit: - 60 mg PSE (2) - Placebo (1) Beurteilung mittels Skala Messung mittels akustischer und hinterer Rhinomanometrie

Statistisch signifikante Änderung des nasalen Volumens in der AM-Gruppe im Vergleich zu Placebo Keine Änderung des Widerstandes des nasalen Luftflusses Signifikante Änderung der Verstopfung der Nase in der AM-Gruppe im Vergleich zu Placebo

Keine UAW’s die mit der Gabe des AM in Verbindung gebracht werden konnten traten auf

133

VIRTANEN 1983 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Effektivität einer AM-Kombination zur Linderung von nasalen und das Ohr betreffenden Symptomen festzustellen Primäre Endpunkte: Symptomreduktion der Nase und der Ohren in den beiden Behandlungs-Gruppen

N=93 N (analysiert)=80 N (1)=41 N (2)=39

- Patient*innen mit grippalem Infekt und Symptomen seit max. 48 h

Behandlung mit: - 6 mg Dexchlorphenir-amin maleat und 120 mg PSE-Sulfat (2) - Placebo (1) Zweimal tägliche für fünf Tage Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Statistisch signifikante Reduktion der nasalen Symptome in der AM-Gruppe im Vergleich zu Placebo Statistisch signifikante Symptomreduktion der Ohrenbeschwerden am dritten Tag

Keine schwerwiegenden UAW’s Mehr UAW’s in der AM-Gruppe, dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant

ZHANG 2019 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Primärer Endpunkt: Reduktion der Summer aller Symptome (im Verlauf von 4 h)

N=53 N (1)=27 N (2)=25

- Patient*innen mit grippeähnlichen Symptomen und grippalen Infekten seit max. 48 h

Behandlung mit: - Paracetamol, Dextrometorphan hydrobromid und Chlorpheniramin maleat, PSE (2) - Placebo (1) Beurteilung der Veränderung der Symptome durch die Patient*innen selbst mittels einer Skala

Kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungs-Gruppen


134

GRIPPALE INFEKTE - PHENYLEPHRIN


EINSCHLUSS- KRITERIEN MASSNAHMEN ERGEBNISSE UNERWÜNSCHTE

EREIGNISSE

COHEN 1972 (1) Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, crossover design Ziel: Messung der Nasendurchgängigkeit nach Behandlung mit PE im Vergleich zu Placebo

N=48 Keine Studien-abbrecher

- Patient*innen leiden aufgrund eines grippalen Infektes unter verstopfter Nase - Symptome seit 24 bis 48 h

Behandlung mit: - 10 mg PE - 15 mg PE - 25 mg PE - Placebo Messung mittels Rhinomanometrie Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz

Signifikante Verbesserung der Nasendurchgängigkeit im Vergleich zu Placebo Leichter Anstieg der Herzfrequenz bei Behandlung mit PE Keine Beeinflussung des Blutdrucks

Keine schwerwiegenden UAW Diese korrelieren mit der verabreichten PE-Dosis

PICON 2013 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert Ziel: Effektivität und Sicherheit einer Kombination von Paracetamol, Chlorpheniramin und PE zu bewerten Primärer Endpunkt: Die Summe der erreichten Punkte auf einer 4-teiligen Likert-Skala

N=146 N (1)=73 N (2)=73 Alter: 18 -60 Jahre 8 Dropouts N (analysiert)=146

- Patient*innen leiden unter grippeähnlichen Zustanden oder einem grippalen Infekt

Behandlung mit: - 400 mg Paracetamol, 4 mg Chlorpheniramin und 4 mg PE (2) - Placebo (1) 5-mal täglich für 48 – 72 h Patient*innen mussten an drei Tagen in die Klinik Bewertung durch 4-teilige Skala

Statistisch signifikanter Unterschied der Reduktion der Symptome im Vergleich zu Placebo Keine statistische Signifikanz im Bezug auf die Tage mit anhaltenden Symptomen

Keine schwerwiegenden UAW Kein statistisch signifikanter Unterschied der unerwünschten Ereignisse zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe Keine Beeinflussung der Herzfrequenz

135

DEBELIC 1973 (1, 2)

Randomisiert, doppelblind „Zur Therapie der banalen Rhinitis.“ Primärer Endpunkt: Intensität der verstopften Nase

- - Behandlung mit: - 1 mg Clemastine und 50 mg Phenylpropanolamine 50 mg (2x tgl.) - 0,2 mg Belladonna und 4 mg Chlorphenamin - 50 mg Phenylpropanolamin (2x tgl.) Einnahme für acht Tage

- -



136

9 Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre hiermit an Eides statt durch meine eigenhändige Unterschrift, dass ich die

vorliegende Arbeit selbständig verfasst und keine anderen als die angegebenen Quellen und

Hilfsmittel verwendet habe. Alle Stellen, die wörtlich oder inhaltlich den angegebenen Quellen

entnommen wurden, sind als solche kenntlich gemacht.

Die vorliegende Arbeit wurde bisher in gleicher oder ähnlicher Form noch nicht als Magister-

/Master-/Diplomarbeit/Dissertation eingereicht.

Datum Unterschrift

Sympathomimetika als Add-On-Therapeutika bei Erkrankungen ...

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