Antisympathotonika

Pharmakologie/Toxikologie I

Sommersemester 2010

SympathikusLernziele

• Sympatholytika• Fallbeispiel• Antisympathotonika

WirkmechanismenWirkstoffeAnwendungNebenwirkungenKontraindikationen

SympathikusFolgen einer Sympathikus‐Aktivierung

Abb. Taschenatlas Pharmakologie, S.87

SympathikusPhysioligische Grundlagen

SkelettmuskelAcetylcholin

alle parasympathisch

innervierten OrganeAcetylcholin

ParasympathischesGanglion

Acetylcholin

alle sympathisch innervierten

Organe

ø Schweißdrüsen

Acetylcholin Noradrenalin

Alle Organe mit Adrenozeptoren

Acetylcholin

Nebennieren‐mark

Adrenalin im Blut

Sympathisches Ganglion

Sympathikusphysiologische Grundlagen: Noradrenalin/Adrenalin

Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.83

stimulatorische Wirkung

α1 Blutgefäße, Blase

β1 Herz

β2 Blutgefäße, Bronchien, Auge, Uterus

inhibitorische Wirkung

α2 ZNS, (präsynaptisch)

SympathikusAdrenerge Rezeptoren

SympathikusAdrenerge Subtypen und intrazelluläre Signalwege

Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.86

SympathikusAbbau Noradrenalin/Adrenalin

Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.84

SympathikusExkurs: Phäochromozytom

• (Nor)‐Adrenalin produzierender Tumor der Nebenniere

→ unkontrollierte Freisetzung von Katecholaminen

→ Bluthochdruck, hypertensive Krisen, Kopfschmerzen

• Diagnose: Bestimmung der Katecholamine bzw deren Abbauprodukte im Plasma/Urin

Sympathikusadrenerge Wirkungen

Mydriasis

Speichelfluss ↓

Weitstellung, Sekretion ↓

Herzfrequenz ↑ , Blutdruck ↑

Sekretion ↓ , Peristaltik ↓, Spinktertonus ↑

Wandmuskel-Tonus ↓,Spinktertonus ↑

SympathikusSystematik

Direkte 

Sympathomimetika

Indirekte Sympathomimetika

Sympathomimetika

α ‐Mimetika β ‐Mimetika

Sympatholytika

Direkte Sympatholytika

Indirekte Sympatholytika

α ‐Blocker β ‐Blocker

Direkte SympatholytikaAntagonisten Spezifität

α2 α1 β 1 β2

PhenoxybenzaminPhentolamin

Propanolol

Metoprolol

PrazosinTerazosinDoxazosin

Atenolol

α1 – SympatholytikaZellulärer Wirkmechanismus

α1

PLC‐β

αq

IP3

[Ca2+]/Calmodulin

Gq+

MyosinkinaseHemmung der Erregung glatter Musku

→Vasodilatation

α2 – SympatholytikaZellulärer Wirkmechanismus

→Ungehemmte Freisetzung von Noradrenalin, da Rückkopplungsmechanismus außer Kraft gesetzt ist

Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.83

Direkte Sympatholytikaα – Sympatholytika

Phenoxybenzamin, Phenotalmin

Wirkung

• Blockieren unspezifisch α1 und α2 Rezeptoren→Ungehemmte Freisetzung von Noradrenalin→Noradrenalin erregt β1‐Rezeptoren

Nebenwirkungen• Kardiale Nebenwirkungen

Indikation• Präoperative Therapie des Phäochromozytoms

• Historisches Interesse

Direkte Sympatholytikaα – Sympatholytika

Prazosin, Doxazosin

Wirkung

• Erregen nur α1‐Rezeptoren→Erniedrigen den peripheren Widerstand→ Blutdruck

Indikation• bei schwer zu beherrschenden Fällen von Hypertonie (Bedeutung im Vergleich zu anderen hypertensiven Wirkprinzipien gering)• Präoperative Therapie des Phäochromozytoms

• Morbus Raynaud

Nebenwirkungen• Blutdruckschwankungen (orthostatische Beschwerden, Reflextachykardien)

Direkte Sympatholytikaα – Sympatholytika

Morbus Raynaud

Abb. von www.flexikon.doccheck.com

Direkte Sympatholytikaα – Sympatholytika

Urapidil

Wirkung

• Erregt nur α1‐Rezeptoren→Erniedrigt den peripheren Widerstand• Blutdrucksenkung zusätzlich durch zentrale Wirkung→ Bei intravenöse Gabe: sofortige Blutdrucksenkung

Indikation

• Hypertensive Krise

Nebenwirkungen• Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel• keine Reflextachykardien

Direkte Sympatholytikaα – Sympatholytika

Tamsulosin, Alfuzosin

Wirkung

• Erregen nur α1‐Rezeptoren, vor allem spezifischen Subtyp (an Postata und Urethra lokalisiert) 

→Senkung des Tonus der glatten Muskulatur im Bereich des Blasenhalses und der Prostata

→ Erleichterte Miktion

Nebenwirkungen• weniger NW als die anderen α –Sympatholytika• Übelkeit, Kopfschmerzen, orthostatische Beschwerden

Direkte Sympatholytikaα – Sympatholytika

Tamsulosin, Alfuzosin

Indikation

• benigne Prostatahyperplasie

Abb. von www.boehringer-ingelheim.ch

β – SympatholytikaZellulärer Wirkmechanismus

Adenylyl‐cyclase

αs

ATP

cAMP↑

β2

Gs +

α1

PLC‐βαq

IP3

[Ca2+]/Calmodulin

Gq +

Myosinkinase

Hemmung

β2: Kontraktion glatter Muskulatur (Bronchien, Uterus)

cAMP↓

β – SympatholytikaZellulärer Wirkmechanismus

Adenylyl‐cyclase

αs+

ATP

cAMP↑

PKA

Gs

β1

Phosphorylierung

β1: Herz im Schongang

Schrittmacherkanäle

Ca‐Kanal

negativ chronotrop negativ inotrop

Kontraktion Herzmuskelzellen

cAMP↓

+

Direkte Sympatholytikaβ – Sympatholytika = β‐Blocker

Wirkung

• Blockieren β‐1 und β‐2 Rezeptoren• Unterscheiden sich in der Subtypenselektivität

• Therapeutische Anwendung ergibt sich aus Ausschaltung der β‐1Rezeptoren

• Abschwächung des Sympathikus am Herzen, Sauerstoff‐Verbrauch des Herzens wird vermindert

Abb. Lüllmann, 16.Auflage, S.98

Direkte Sympatholytikaβ – Sympatholytika = β‐Blocker

Indikation

• KHK • Hypertonus• chron. Herzinsuffizienz• Akuter Myokardinfarkt• Essentieller Tremor• Sinustachykardie• Hyperthyreose• Leberzirrhose• Glaukom (Senkung der 

Kammerwasserproduktion)• „vor großen Auftritten“• Migräneprophylaxe

Kontraindikationen

• Bradykardie, AV‐Überleitungsstörungen

• Obstruktive Atemwegserkrankungen

Nebenwirkungen

• Bradykardie, AV‐Block, Arrhythmien• Durchblutungsstörungen• Provozierung eines Asthma‐Anfalls• Auslösung oder Verschlechterung einer 

Psoriasis• Vorsicht bei Diabetes mellitus• Libido‐ und Potenzstörungen• Psychische Störungen

β – Sympatholytika = β‐Blocker Subtypenselektivität

β1 = β 2 β 1 > β 2

Sotalol Atenolol

Carvedilol Acebutolol

Timolol Metoprolol

Propranolol Bisoprolol

β – Sympatholytika = β‐Blocker Intrinsische Aktivität

• Intrinsische Aktivität: (partielle agonistische Aktivität) 

• Subtanzen mit intrinsischer Aktivität besitzen neben der antagonistischen Wirkung eine gering stimulierende Wirkung am gleichen Rezeptor

• Die intrinsischen Aktivität ist klinisch wenig relevant

• Substanzen mit ISA: Acebutolol, Pindolol

β – Sympatholytika = β‐Blocker zusätzliche Vasodilatation

Carvedilol

Wirkung

• Neben Blockade von  β‐1 und β‐2 Rezeptoren zusätzliche Blockade von α‐Rezeptoren 

→Vasodilatation

Indikation

• Wie bei den anderen β‐Blockern• Zusätzliche Vasodilatation kann ich manchen Situationen vorteilhaft sein

β – Sympatholytika = β‐Blocker zusätzliches Antiarrhythmikum

Sotalol

Wirkung• Liegt als Racemat vor: L‐Enantiomer: β‐ rezeptorantagonistisch

D‐Enantiomer: antiarrhythmisch

Indikation• Supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

Nebenwirkung• Wirkt proarrhythmogen (Torsades‐de‐pointes‐Tachykardie)

SympathikusSystematik

Direkte 

Sympathomimetika

Indirekte Sympathomimetika

Sympathomimetika

α ‐Mimetika β ‐Mimetika

Sympatholytika

Direkte Sympatholytika

Indirekte Sympatholytika

α ‐Blocker β ‐Blocker

Antisympathotonika

• Stellen historisch die erste Möglichkeit da, eine Hypertonie effektiv zu behandeln

• Vermindern Aktivität des sympathischen Nervensystems

• Haben Bedeutung für diese Indikation weitgehend verloren (schlechte Verträglichkeit, andere Pharmaka mit günstiger therapeutischer Breite und differentem Wirkmechanismus)

Wirkungsweise durch:

• Zentrale Hemmung der Sympathikus Aktivität

• Verminderung des Catecholamin‐Speichervermögens in sympathischen Nervenenden

• Eingriff in die Noradrenalin‐Synthese

Antisympathotonika

Clonidin

Wirkung• peripher: partieller Agonist an präsynaptischen α2 –Rezeptoren→ Noradralin‐Freisetzung↓ →Senkung des Sympathotonus• zentral: Erregung postsynaptischer α2 –Rezeptoren → Tätigkeit efferenter sympathischer Fasern ↓→ Beeinflussung des Barorezeptor‐Reflexes→ Niedriger Blutdruck wird toleriert bzw eingestellt

Indikation• Antihypertensivum (Bedeutung eingebüßt)• Linderung von Entzugssymptomen bei Opiat‐ oder Alkoholabhängigkeit• Lokal: Glaukom (Senkung der Kammerwasserproduktion)

Antisympathotonika

Clonidin

Nebenwirkungen• entstehen aus Missverhältnis zwischen sympathischer und parasympathischerAktivität• Müdigkeit, Sedation• Abschwächung von Libido und Potenz• Mundtrockenheit, Obstipation • bei abruptem Absetzen der Therapie: überschießender Blutdruckanstieg

Antisympathotonika

α‐Methyl‐DOPA

Wirkung• Transport durch Blut‐Hirn‐Schranke, Umwandlung zu α‐Methyldopamin und α‐Methylnoradrenalin→Hemmung der DOPA ‐Decarboxylase→verminderte Synthese von Transmittersubstanz des Sympathikus • α‐Methylnoradrenalin wirkt stimulierend auf α2 –Rezeptoren Rezeptoren und bedingt wie Clonidin zentrale Kreislaufreflexe

Indikation• Hochdrucktherapie, wenn andere Möglichkeiten nicht in Frage kommen (Schwangerschaft)

Nebenwirkungen• Müdigkeit, Sedierung• Symptome des Morbus Parkinson• Hautreaktionen, Leberschädigung, immunhämolytische Anämie