2. Patiententag für Amyloidose-Patienten Heidelberg, 7.10 · • MDRD / CKD-EPI Formel •...

2. Patiententag für Amyloidose-Patienten Heidelberg, 7.10.18

Heidelberg University Hospital | October 2018 | Amyloidosis Center

10 Jahre Amyloidose-Zentrum Heidelberg

• Vom 5.-6.10. hat ein Kongress für Ärzte und Wissenschaftler statt gefunden

• Ca. 180 Teilnehmer aus 15 Ländern aus Europa und den USA

• Vorträge über Grundlagenforschung

• Diskussionen über aktuelle und zukünftige Behandlungsmöglichkeiten

• Viele Ihrer behandelnden Ärzte haben teilgenommen


Programm

Prof. Schönland


Programm


Vorstellung Isabelle Lousada

• Gründerin des ARC (American Reasearch Consortium)

• Ehemalige Patientin mit AL Amyloidose

– Übersetzung Dr. Christoph Kimmich


Wir wünschen Ihnen einen schönen Patiententag!


Entstehung und Diagnose von Amyloidosen Dr. Kimmich

• Separates pdf-file


Vortrag Sport bei Amyloidose Prof. Friedmann-Bette und Frau Kristen

• S. separates Dokument


Ernährung bei Amyloidose Frau Hendricks

• Separates Dokument


Magen-Darm-Beteiligung bei Amyloidose Prof. Dr. med. Stefan Schönland (in Vertretung für Dr. Pfeiffenberger

Innere Medizin IV – Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie)


Einführung

• Amyloidose = Eiweißfaltungserkrankung

• Überproduktion eines bestimmten Proteins (Eiweiß) und dessen Formänderung führt zu Ablagerungen (Amyloid) im Gewebe zwischen den gesunden Zellen

• Ablagerungen führen zu Funktionsverlusten der betroffenen Organe (Nieren, Herz, Magen-Darm-Trakt, Nervensystem…)

• Verschiedene Arten von Amyloid und Ursachen der Erkrankung


Häufigkeit der Beteiligung des Magen-Darm-Traktes

• Prinzipiell kann der Magen-Darm-Trakt (GI-Trakt) im Rahmen einer systemischen Amyloidose oder aber als einziges Organ betroffen sein

• Insgesamt scheint Beteiligung des GI-Traktes eher selten zu sein (3%,n=76 von 2334 Patienten, Cowan AJ et al 2013)

• Bei AA-Amyloidose Beteiligung in bis zu 60% der Patienten, bei AL-Aymloidose eher 1-8% (Freudenthaler et al 2016)


Entstehung

• 2 Angriffsorte für Amyloid im GI-Trakt: • Schleimhaut

• (Autonomes) Nervensystem

• Schleimhautbefall: • AL-Amyloidose: Verdickung der Schleimhaut und der darunter

liegenden Schichten → Verminderte Darmbewegungen, d.h. Verstopfung, Darmverschluss

• AA-Amyloidose: Befall der obersten Schleimhautschicht, Schädigung der Barrierefunktion → Durchfall, Verwertungsstörung der Nahrung

• Befall des Nervensystem: • Verlust der geordneten Darmbewegung → Verstopfung, Übelkeit,

Erbrechen


Symptomatik

• Gastrointestinale Blutung durch Schädigung der Schleimhaut

• Malabsorption mit fehlender Verdauung der Nahrung und gestörter Aufnahme der Nährstoffe → Gewichtsverlust, Durchfall

• Eiweißverlust durch Schädigung der Schleimhaut mit Übergehen von Eiweiß in den Darminhalt → Durchfall, Ödeme, niedriger Blutdruck

• Darmpassagestörung mit Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Bauchschmerz, Verstopfung, Flatulenz


Diagnostik

• Typische gastrointestinale Symptome bei gesicherter Amyloidose lassen eine Beteiligung des Magen-Darm-Traktes vermuten

• Biopsie (Gewebeprobe) mittels Magen-/Darmspiegelung und histologische Untersuchung auf Amyloidablagerung (am Besten Magen / Zwölffingerdarm oder Enddarm)

• Ultraschall

• MRT

• Stuhluntersuchung


Therapie

• Behandlung des Auslöser der Amyloidose (z.B. Chemotherapie,

antientzündliche Therapie, Gentherapie etc.)

• Kleine Mahlzeiten, leicht verdauliche Mahlzeiten, ernährungsmedizinische

Beratung, Beachtung weiterer Organbeteiligungen

• Hochkalorische Zusatznahrung

• Bei Übelkeit/Verstopfung: Medikamente gegen Übelkeit und zur Anregung der Darmtätigkeit (z.B. Metoclopramid, Dimenhydrinat, Domperidon, Movicol)

• Bei Durchfall: Loperamid, Octreotid, ggf. Kortison

• Im Extremfall intravenöse Ernährung

• Gastrointestinale Blutung: Vorstellung im Krankenhaus, Kreislaufüberwachung, Spiegelung

• Bakterielle Fehlbesiedelung: Antibiotika


Renale Amyloidose (Nierenbeteiligung bei Amyloidose) 10 Jahre Amyloidose-Zentrum Heidelberg Patiententag 7. Oktober 2018 Dr. Jörg Beimler Nierenzentrum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 162, 69120 Heidelberg


Begriffsdefinition

„renale Amyloidose“:

Nierenbeteiligung im Rahmen einer systemischen Amyloidose

• AL-Amyloidose

• AA Amyloidose

• Hereditäre Amyloidose Transthyretin, Fibrinogen A Alpha, Apolipoprotein AI/II, Lysozym, Gelsolin

„Nierenprobleme“ ≠ renale Amyloidose


Begriffsdefinition


Was bedeutet Nierenbeteiligung ?

• Amyloidablagerungen

• überwiegend glomerulär

• Interstitiell

• Gefäße


Begriffsdefinition


Wann sprechen wir von einer Nierenbeteiligung ?

• Proteinurie > 500mg/Tag

• Serumkreatinin > 2 mg/dl

• Keine sonstige bekannte Nierenerkrankung


„Wie findet man es heraus ?“

• Eiweißbestimmung im Urin

• Nierenbiopsie

• 24h Überwachung


„Normale“ Nierenbiopsie


Nierenbiopsie mit Amyloidose


Wie misst man die Nierenfunktion ?


Wie misst man die Nierenfunktion ?

• „Nierenwerte“: Kreatinin + Harnstoff

• „Filterleistung“ der Niere = GFR

• GFR = glomeruläre Filtration

• GFR : wieviel ml Blut werden von der Niere pro Minute gereinigt ?

• MDRD / CKD-EPI Formel

• 24h-Sammelurin


Wieso ist die Niere betroffen ?

• Nicht alle Amyloidosen mit Nierenbeteiligung !

• Das sogenannte Vorläufereiweiß ist amyloidogen (oder auch nicht !)

• „Chemie“ spielt eine Rolle

• Unterschiede zwischen verschiedenen Vorläufer-Proteinen der gleichen Amyloidoseart

• Bsp.: Leichtketten

• Mesangialzellen nehmen amyloidogene Proteine auf ?


Wie schädigt Amyloid die Niere ?

• Zerstörung der Gewebearchitektur ?

• Aber schlechte Korrelation zwischen Amyloidmenge und Funktion der Niere !

• Direkte Nierentoxizität der Vorläuferproteine

• Bsp: rasche Reduktion des Eiweißverlustes und Besserung der Nierenfunktion nach Therapiebeginn

• Amyloidmenge bleibt trotz klinischer Besserung


Wie manifestiert sich eine renale Amyloidose ?

• ausgeprägte Proteinurie (meist glomeruläre Läsionen)

• Evtl. „nephrotisches Syndrom“

• Proteinurie (= erhöhte Eiweißausscheidung) > 3,5 g/24h „dicke Beine“ (Ödembildung) ein gesunder Mensch scheidet selten mehr als 150mg/Tag aus !

• Hyperlipidämie = erhöhte Blutfettwerte

• Hypoproteinämie = Eiweißmangel

• Nierenfunktionseinschränkung ohne größere Proteinurie


Nephrotisches Syndrom

• Diuretika = „entwässernde“ Therapie Ödeme, Lungenödem, Herzinsuffizienz

• Trinkmengeneinschränkung

• Salzeinschränkung

• Proteinurie: ACE-Hemmer

• Blutdrucktherapie Hoher oder niedriger Blutdruck ?

• Blutfette

• Blutverdünnung


„Wie oft kommt das vor bei Amyloidose ?“

• Häufige Erstmanifestation der AL-Amyloidose: Nephrotisches Syndrom und refraktäre Ödeme

• Patienten mit AL-Amyloidose zeigen in 50-80% eine Nierenbeteiligung: Proteinurie > 1 g/24h: 65% / nephrotisch 44%

• Patienten mit AA-Amyloidose mit Proteinurie in etwa 85-94%

• Seltener progrediente Niereninsuffizienz


„Wie verläuft die renale Amyloidose ?

• „progredienter“ Verlust der Nierenfunktion: AL > AA > … Dauer bis zum Dialysebeginn ?

• Kann die Proteinurie besser werden ? Kann sich die Nierenfunktion bessern ? Bleiben die Amyloidablagerungen bestehen ?

• JA / JA / JA

• Entscheidend ist das hämatologische Ansprechen !!!


„Wie verläuft die renale Amyloidose ?

• „renales Ansprechen“ bei ca. 1/3 der Patienten: d.h. > 50% Reduktion der Proteinurie d.h. < 25% Reduktion der Nierenfunktion

• Hämatologische Remission = renales Ansprechen (71%)

• Hämatologische Remission = Reduktion der Proteinurie 9,6 g/24h auf 1,6 g/24h

• Keine Änderung Proteinurie der Persistenz Amyloidose

• Dialysepflichtigkeit 8%


„Wie verläuft eine renale Amyloidose ?

Können Patienten mit renaler Amyloidose bzw. Einschränkung der Nierenfunktion eine Stammzell-transplantation erhalten ?

Antwort: prinzipiell ja, aber ….

• Stammzell-Tx keine „Standard“-Therapie

• Eine Reihe von Kriterien bestimmt die Erfolgsaussichten und das Risiko ! Alter, wieviel Organe sind betroffen ?, Herz ? …

• Ein Kriterium ist die Nierenfunktion ! Filtrationsleistung (GFR), < 30 ml/min ?


„Was kann die Nierenfunktion noch beeinflussen ?

• „Nebenwirkungen“ der Therapie können die Nieren-funktion beeinträchtigen

• Akute Verschlechterung der Nierenfunktion nach Stammzelltransplantation (ca. 20%!)

• Ggf. Anpassung der Therapie an die Nierenfunktion erforderlich !


„Wenn die Nieren versagen“

Was passiert, wenn die Nieren dauerhaft versagen ?

• Dialyseverfahren

• Hämodialyse = „Blutwäsche“

• Peritonealdialyse

• Dialyse verhindert eine Chemotherapie nicht !

• Eine Nierentransplantation ist unter bestimmten Bedingungen möglich !


„Wenn die Nieren versagen“

Alternative Nierentransplantation ?

• Grundbedingung: Remission / hämatolgisches Ansprechen

• Wie lang muss man warten, bis man auf die Warteliste kann ?

• Transplantatüberleben ? 84/76% / 95/67% nach 1 bzw. 5 Jahren

• Erst Stammzell-Tx, dann Nieren-Tx

• Erst Nieren-Tx, dann Stammzell-Tx ?

• Erst Chemotherapie, dann Nieren-Tx


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !


Polyneuropathien Symptome, Diagnostik, Therapien

UKHD | 10 Jahre Amyloidosezentrum | Oktober 2018 | Dr. med. Jan Purrucker


Polyneuropathie | Begriffsdefinition

Abb.: www.sofatutor.com

Poly – neuro – pathie = Erkrankung „vieler Nerven“

Peripheres Nervensystem (PNS)


Amyloidosen | Organbeteiligungen

Mod. n. Schönland 2015

Wt-TTR

20-35 %


Amyloidosen | Symptome

Nicht-neurologische Symptome

Autonome Funktionsstörungen

Sensomotorische Neuropathie

Herz - Leitungsblöcke - Rhythmusstörungen - Kardiomyopathie Nieren - Proteinurie - Nierenschwäche Augen - Sehstörungen - Glaskörperblutungen Gewichtsverlust/ Mangelernährung

Niedriger Blutdruck - Schwindel - Ohnmachtsanfälle

Magen/ Darmbeschwerden - Verstopfungen - Durchfälle - Blähungen

Urogenitaltrakt - Inkontinenz - Impotenz

Sensibilitätsstörungen - Gangstörungen - Schmerzen - Wundheilungsstörungen Muskelschwäche - Gehschwierigkeiten

Koordination - Feinmotorikstörungen


ATTR | FAP


ATTR | Neuropathie

ANDRADE, C. Brain 75, 408–427 (1952)


ATTR | Neuropathie

– Progressiver Verlust sensorischer, motorischer und autonomer Funktionen

– Früher Verlust von Schmerz und Temperaturempfinden

– Vorrangig Verlust motorischer Funktionen an den unteren Extremitäten


ATTR | Neuropathie

Längen-abhängige senso-motorische und autonome Neuropathie Vorrangig dünne prä- und nicht myelinisierte postganglionäre Fasern


ATTR | Neuropathie

Herausforderung: Symptome treten spät auf, aber die Behandlung sollte möglichst früh beginnen


Polyneuropathie

Herausforderung bei AL Amyloidosen: PNP durch Therapie...oder durch die Erkrankung?


PNP Diagnostikoptionen


Polyneuropathien | Anamnese

Typische Symptome: Parästhesien Taubheitsgefühl Brennender Schmerz Muskelschwund Unbemerkte oder schlecht heilende Wunden Autonome Symptome? Trockene Haut, reduziertes Schwitzen


projects.hsl.wisc.edu 30–70 m/s 12–30 m/s 0,5–2 m/s


PNP | Diagnostik | ENG/NLG

Nervenleitgeschwindigkeitsmessungen

• Temperaturabhängig • Messen nur „dicke Fasern“ • Bei frühen Veränderungen oft noch normal


PNP | Diagnostik | EMG

EMG - Elektromyografie

• Kann in Einzelfällen frühe Veränderungen detektieren

• Aber: oft unspezifisch

• Schmerzhaft


PNP | Diagnostik | SSR

SSR – Sympathetic Skin Reaction

Potential welches in Schweißdrüsen der Haut generiert wird Normalbefund: <= 60 Jahre: immer präsent in Händen und Füßen Bei Beteiligung nicht-myelinisierter Fasern Ausfall Einmal ausgefallen = immer ausgefallen (kein Tool für die langfristige Verlaufsbeurteilung)


PNP | Diagnostik | MR Neurographie

Kollmer J, Hund E, Hornung B, Hegenbart U, Schönland SO, Kimmich C, et al. In vivo detection of nerve injury in familial amyloid polyneuropathy by magnetic resonance neurography. Brain. 2015 Mar;138(Pt 3):549–62.


Kollmer J, Sahm F, Hegenbart U, Purrucker JC, Kimmich C, Schönland SO, et al. Sural nerve injury in familial amyloid polyneuropathy: MR neurography vs clinicopathologic tools. Neurology. 2017 Aug 1;89(5):475–84.

PNP | Diagnostik | MR Neurographie


PNP | Diagnostik | QST

Quantitative sensory testing (QST) Computer Aided Sensory Evaluator (CASE-IV)

QST @Neuro HD



Fiber Myelination Quality

C non-myelinated

“warm“

Aδ thinly-myelinated

“cold” / pressure/picks

Aβ myelinated Touch, vibration


– Nervenleitgeschwindigkeiten: objektiv

– QST: subjektiv (semi-objektiv)

– Läsionslokalisation ist nicht möglich

Dicke und dünne sensible Nervenfasern

Hilft, den Patientenverlauf zu beurteilen (insb. bei leicht- bis moderaten Symptomen)

Könnte helfen, die Konversion von asymptomatischen Mutationsträgern zu symptomatischen Patienten zu monitoren (ATTR)



Konfokale Mikroskopie kann helfen, die korneale Nervenfaserlänge zu messen

PNP | Diagnostik | Konfokale Mikroskopie


PNP | Symptomatische Therapieoptionen


PNP | Symptomatische Therapie

Brennende Schmerzen, Missempfindungen, stechende Schmerzen

Medikament Dosis NW Hinweise

Pregabalin max. 600 mg/d Schwindel

Müdigkeit

abends

beginnen!

Gabapentin max. 3200 mg/d Schwindel

Müdigkeit

abends

beginnen!

Duloxetin max. 60 mg/d Übelkeit

Müdigkeit

Verstopfung

Durchfälle

In der Regel gut

verträglich

Amitryptilin max. 150 mg/d QT-Zeit

Verlängerung

Regelmäßig

EKG!



Gehhilfen: „Fallfuß“ -> Peronäusschiene Stock Rollator Rollstuhl



Wundheilungsstörungen - Prävention: regelmäßige professionelle Fußpflege - Druckstellen entlasten (z.B. Geleinlagen) - Wunden frühzeitig von Wundexperten behandeln

lassen


PNP | Prävention

„Gesund leben“ ....unsere Nerven mögen nicht zu viel Alkohol und zu

viel Zucker....


Systemische AL-Amyloidose

Prof. Dr. Ute Hegenbart Prof. Dr. Stefan Schönland


Systemische Leichtketten (AL-) Amyloidose

• Sehr seltene Erkrankung – Häufigkeit: ca. 10 Erst-Diagnosen / 1 Mio. EW / Jahr

• Erkrankung der Plasmazellen im Knochenmark – Monoklonale Gammopathie (90%), nicht bösartig

– Multiples Myelom

– Selten auch bei Lymphknoten-Krebs (Lymphom)

• Medianes Alter bei Erstdiagnose 65 Jahre

• Männer erkranken etwas häufiger als Frauen


Prognose

• Die Prognose ist vom Zeitpunkt der Diagnose und Grad der Organschädigung abhängig

– Alter

– Herzschwäche

– Niereninsuffizienz

– Allgemeinzustand


Frühdiagnose

• Erleichtert die Behandlung und verbessert die Prognose

• Eine Frühdiagnose ist zB. bei Patienten, die in regelmäßiger Kontrolle beim Onkologen wegen einer monoklonalen Gammopathie sind, möglich

• Abklärung einerHerzwandverdickung mittels Kernspintomografie


Verdacht auf eine AL-Amyloidose • Symptome

– Herzwandverdickung ohne Bluthochdruck

– Schwindel, plötzliches Umfallen

– Verlust gesunden Eiweißes über die Niere

– Chronischer Durchfall

– Lebervergrößung

– Spontane Hauteinblutungen

– Polyneuropathie (Missempfindungen, Taubheitsgefühl, Schmerzen)

– Bds. Karpaltunnel-Syndrom

– Lang anhaltende Heiserkeit


Ablauf der Untersuchungen

Verdacht auf das Vorliegen einer Amyloidose:

• Gewebeprobe / Kongorot Färbung

• Festlegung des Typs der Amyloidose

– Untersuchung einer Knochenmarkerkrankung

– Bestätigung des Typs an der Biopsie (Pathologie)

– Ausschluss vererblicher Formen

• Organbefall festlegen (keine weitere Gewebsprobe nötig)


Kongorot Färbung

Dr. Helmke, Pathologie, Univ. HD


Gewebsprobe

• Diagnose der Amyloidose nur durch Gewebs-Probe möglich!

• Suche nach Amyloid

– Enddarm, Mundschleimhaut, Fettgewebe, Knochenmark

• Organ, das Symptome einer Amyloidose zeigt


Beurteilung der Organbeteiligung bei Amyloidose (Labor)

Herz N-terminales brain-natriuretisches Protein (NT-

BNP) Troponin T oder I (TNT oder TNI)

Niere Eiweißverlust im Urin, Kreatininwert und GFR im

Blut

Leber Alkalische Phosphatase


Beurteilung der Organbeteiligung bei Amyloidose (technische Untersuchungen)

Herz Herzultraschall, EKG, LZ-EKG, MRT

Niere Ultraschall

Leber Ultraschall


Therapieziel bei der AL Amyloidose

• Die Zerstörung der krankhaften Plasmazellen im Knochenmark

- Führt zur Reduktion der freien Leichtketten im Serum

– Erhalt oder Verbesserung der Organfunktionen / Lebensqualität

• Abbau von Amyloidablagerungen


Therapie-Planung

• Nach welchen Kriterien wird die Chemotherapie ausgewählt?

– Alter

– Schwere der Nierenbeteiligung

– Allgemeinzustand

– Schwere der Herzschwäche

– Frühere Blutungs-Komplikationen

– Andere Begleiterkrankungen


Neue Medikamente und Therapieansätze

Antikörper gegen Amyloid

• NEOD001-AK

– 2 internationale Studien abgebrochen wegen negativer Ergebnisse

• Anti-SAP-AK

– 1 Studie in Planung (GB und USA)

• CAEL-01

Antikörper gegen Plasmazellen

• Daratumumab u.a.

Doxycyclin

– Studienstart 2019 geplant


Grüner Tee

• Aus Laboruntersuchungen Hinweise auf mögliche Zerstörung von Amyloidfibrillen

• Studien bei TTR Amyloidose

• Studienergebnisse bei AL Amyloidose: kein Vorteil in der Grüntee-Gruppe

– Kleine Patientengruppe

– Korrelation der Spiegel mit den kardiol. Erg.


Grundlagenforschung

• Amyloid-Fibrillen untersuchen

– Warum und Wie erfolgt die Ablagerung?

– Warum werden bestimmte Organe bevorzugt

– Wie kann man den Ablagerungsprozess beeinflussen?


Zusammenfassung

• Chemotherapie

– Stoppt den Nachschub an amyloidbildenden Leichtketten

– dadurch die Organfunktionen und nachfolgend auch die Überlebens-Prognose verbessern

– Ziel ist nicht die Heilung der Erkrankung

– Antikörper gegen Plasmazellen werden erstmals eingesetzt

• Durch neue Medikamente soll die Fehlfaltung der Leichtketten verhindert und Amyloid direkt abgebaut werden


Patienten-Selbsthilfe

• http://www.amyloidose-selbsthilfe.de

– Hamburg, Heidelberg, Darmstadt, Chemnitz

• http://www.amyloidosissupport.org/

http://www.amyloidose-selbsthilfe.de/



http://www.amyloidosissupport.org/


Kontakt

[email protected]

[email protected]

[email protected]

www.amyloidose-zentrum.de

mailto:[email protected]










Transthyretin(TTR)- Amyloidosen

E. Hund, Heidelberg


Was ist Amyloid?

- Ablagerung von Eiweißfibrillen im Gewebe

- Positive Anfärbung mit dem Farbstoff Kongorot

- Apfelgrüne Doppelbrechung unter polarisiertem Licht

- Elektronenmikroskopie: unverzweigte Fibrillen 10 nm

Färbung mit Kongorot Unter polarisiertem

Licht


Amyloidose: Formen und Vorkommen

- AL-Amyloidose: Leichtketten-Erkankungen z.B. Gammopathien, Myelom

- Alters-Amyloidose Wildtyp-TTR* (nicht erblich!)

- AA-Amyloidose: Chronische Entzündungen z.B. Chron. Gelenkrheuma, M.

Crohn

- Erbliche (hereditäre) Polyneuropathie, Herzwand- Transthyretin-Amyloidose verdickung (hATTR) * Transthyretin


Transthyretin: Struktur und Produktionsort

- Kleines, im Blut lösliches Eiweiß (127 Aminosäuren)

- Enthält acht antiparallele b-Faltblätter

- „Normales“ TTR ist schwach amyloidbildend („Wildtyp“)

- Hauptproduktionsort (95%): Leber

- Im Blut als Vierfach-Molekül (Tetramer) vorliegend

d.h. jeweils vier Moleküle bilden ein großes Molekül

Transthyretin

-

Monomer


Aufbau und Funktion des TTR-Tetramers

- Transthyretin ist ein Tetramer aus vier gleichartigen TTR-Molekülen

- Schilddrüsenhormon (T4) bindet in einer zentralen Tasche des TTR-Tetramers

- Der Vitamin A-Komplex bindet an seitlicher Oberfläche des TTR-Moleküls

90

°

X

1

2

3

4 Courtesy J. Kelly,

TSRI

T4 VitA VitA


- Mehr als 100 krankmachende Gen-Mutationen bekannt http://www.amyloidosismutations.com/mut-attr.php

- Autosomal-dominanter Erbgang, d.h. 50%-Risiko für jedes Kind

- Mutationen machen Tetramer instabil Zerfall in Monomere

- Folge: Amyloidablagerung in Organen

- Klinische Symptomatik variabel, abh. von Mutation, v.a. - Nerven: Polyneuropathie - Herz: Herzwandverdickung, Rhythmusstörungen - Darm: Durchfälle, Gewichtsverlust - evt. auch Auge, Niere

Transthyretin: Gen-Mutationen

http://www.amyloidosismutations.com/mut-attr.php




Tetramer-Destabilisierung führt zur Bildung von Amyloidfibrillen

- Mutationen im TTR-Gen erhöhen die Zerfallsrate des TTR-Tetramers, indem sie die Stabilität des Tetramers verringern

TTR-TETRAMER

(instabil)

GEFALTETE

MONOMERE

AMYLOID-

FIBRILLEN

Geschwindigkeits-

bestimmender Schritt1

FEHLGEFALTETE

MONOMERE

bilden

Proteinklumpen

Courtesy J. Kelly,

TSRI

Zerfall Umfaltung Selbst-Aggregation


TTR-FAP:

* Transthyretin familial amyloid

polyneuropathy

3

3

4

4

4

5

5

5

5

5

5

5

6

5

7

7

7

7 9

10

Quelle: K. Altland, Giessen

3

4

5

6 6 und mehr

5 Probanden

4 Probanden

3 Probanden

2 Probanden

1 Proband

Häufigkeit in D (Stand

2009)

(molekulargenet.

gesichert)

Daten von Prof. K. Altland, Univ. Gießen, Institut für

Humangenetik


Begründung1:

- 1990 erstmals in Schweden durchgeführt

- Entfernt die Quelle des TTRvar

- Stoppt Produktion of TTRvar

- Senkt TTRvar-Spiegel rasch < 5%

- Stoppt Fortschreiten der Neuropathie

- Ca. 120 LTx pro Jahr bis 2011

- Bis Dez 2010: > 1900 LTx für TTR-FAP*

weltweit

Therapie: Lebertransplantation

1. Wilczek HE et al. Amyloid 2011;18, Suppl 1, 188-190

500 450 400 350

300

250 200 150

100 50

0

Sept 1993 July 1996 June 2000

Evolution of the FAP-WTR

Reported patients

World Transplant Registry

(www.fapwtr.org)


Therapie: Transthyretin-Stabilisatoren

Tafamidis (Vyndaqel®) 20 mg/Tag als Tablette Zugelassen in D seit 27.12.2011 für

- Erwachsene Pat. mit TTR-Amyloidose und - symptomatischer PNP im Stadium 1, d.h. keine Hilfsmittel beim Gehen benötigt - Verordnung durch „in der Behandlung von Pat. mit Amyloidpolyneuropathie vom Transthyretintyp erfahrenen Arzt“


Therapie: Hemmung der Gen-Expression RNA-Interferenz


Therapie: „RNA-Interferenz“

Inotersen (Tegsedi®) 300 mg

1x pro Woche Injektion in die Unterhaut („Bauchspritze“) Verfügbar in D seit 1.10.2018 für

- Erwachsene Pat. mit erblicher Amyloidose und - Polyneuropathie im Stadium 1 und 2, d.h. freies Gehen oder Gehen mit Hilfsmitteln

Kontrollen: Werte der Blutplättchen und Nierenwerte (Urin, Blut)


Therapie: „RNA-Interferenz“

Patisiran (Onpattro®) 0,3 mg/kg

alle 3 Wochen Infusion in eine Vene Verfügbar in D seit 1.10.2018 für

- Erwachsene Pat. mit erblicher Amyloidose und - Polyneuropathie im Stadium 1 und 2, d.h. freies Gehen oder Gehen mit Hilfsmitteln


Amyloidose • Amyloidose (von altgriechisch ἄμυλον ámylon

„Kraftmehl, Stärke“) bezeichnet man die Anreicherung von abnorm veränderten Proteinen meist extrazellulär im Interstitium, also im Zwischenzellraum.

• Systemische Amyloidosen sind seltene Erkrankungen, die durch fehlgefaltete Proteine und deren Ablagerungen entstehen und im fortgeschrittenen Stadium zu Organschäden führen.


AA-Amyloidose • Bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

bestehen erhöhte Serumspiegel für Interleukin(IL)-6 und andere pro-inflammatorische Zytokine, was zu einer verstärkten Produktion von C-reaktivem Protein (CRP) und Serum-Amyloid-A (SAA) in der Leber führt.

• Gewebeenzyme können SAA spalten. Das Spaltprodukt wird als Amyloid-A bezeichnet und kann mittels Elektronenmikroskopie als Amyloid-Fibrille im Gewebe nachgewiesen werden.


AA-Amyloidose

Bekommt jeder „Rheuma-Patient“ eine Amyloidose??

NEIN!!!!!!!!


AA-Amyloidose


1. andauernde Entzündung


AA-Amyloidose


2. Risikofaktoren


SAA1-Polymorphismus und Risiko für AA-Amyloidose • SAA ist ein 112 Aminosäuren langes Vorläuferprotein

und wird nach enzymatischer Spaltung in ein 52- bis 57aa großes AA-Protein überführt.

AATTGCGTAGGT AATTGAGTAGGT andere Eigenschaften


AA-Amyloidose : Symptome! • geringe Proteinurie

• die innerhalb weniger Monate in ein nephrotisches

Syndrom übergehen kann.

• Die AA-Amyloidose wird daher häufig durch eine Nierenbiopsie diagnostiziert.

• Eine Nierenbeteiligung besteht bei etwa 90% aller Patienten mit AA-Amyloidose


AA-Amyloidose : Symptome! • Eine AA-Amyloidose des Magen-Darmtraktes

(ca.70%) kann lange Zeit asymptomatisch bleiben und führt im fortgeschrittenen Stadium zu einer Resorptionsstörung, chronischen Durchfällen und starkem Gewichtsverlust.

• Eine Herzbeteiligung liegt bei ca.10% aller Patienten mit einer AA-Amyloidose vor.


Therapie der AA-Amyloidose

Normalisieren der Entzündung


Therapie der AA-Amyloidose

Die Therapie richtet sich nach der entzündlichen Grunderkrankung!!!


Wir wünschen Ihnen alles Gute und sehen uns beim nächsten Patiententag!

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