20 Janvier 2006 Stimulation d’ovulation hors FIV. de travail 2… · 3 Régulation...

28/12/2005

I ITT –– PPRROOJJEECCTT ITT –– PPRROOJJEECCTT

DDooccuummeenntt ddee TTrraavvaaiill DDooccuummeenntt ddee TTrraavvaaiill 2200 JJaannvviieerr 22000066

SSttiimmuullaattiioonn dd’’oovvuullaattiioonn hhoorrss FFIIVV..

Nom : ……………………………

SSOOMMMMAAIIRREE CChhaappiittrree II

Physiologie de la folliculogénèse et de l’ovulation. DDoocctteeuurr EE..SSeeddbboonn

DDiissccuussssiioonn ddee ccaass cclliinniiqquueess :: Classification des dysovulations.Troubles du cycle menstruel.

Docteurs P.Zitoun-E.Sedbon CChhaappiittrree IIII

Traitement des dysovulations. Docteur S.Alvarez

DDiissccuussssiioonn ddee ccaass cclliinniiqquueess :: Indications et utilisation pratique des médicaments stimulant l’ovulation.

DDoocctteeuurrss MM..DDeeccrreeccyy--SS..AAllvvaarreezz

CChhaappiittrree IIIIII Protocoles de stimulation hors FIV.Docteur M.Savale DDiissccuussssiioonn ddee ccaass cclliinniiqquueess :: Place et utilisation en pratique des protocoles de stimulation hors FIV.

Docteurs M.Savale-D.Bellaiche.

CChhaappiittrree IIVV

Diagnostic et risques des cas difficiles de la stimulation hors FIV. Docteur M.Chomier

DDiissccuussssiioonn ddee ccaass cclliinniiqquueess :: Comment gérer les stimulations difficiles en pratique.

DDoocctteeuurrss DD..BBeellllaaiicchhee--MM..CChhoommiieerr

I ITT PPRROOJJEECCTT -- 2200 JJaannvviieerr 22000066

CChhaappiittrree II Physiologie de l’ovulation DDoocctteeuurr EErriicc SSeeddbboonn

1 Ovogénèse:de l’embryon à la puberté. 2 Folliculogénèse. 3 Régulation hypothalamo-hypophysaire. 4 Inhibines et hormone antimullérienne. 5 Recrutement, sélection, dominance, seuil. 6 Théorie bicellulaire. 7 Ovulation. 8 Fécondation.

IITT -- PPRROOJJEECCTT :: 2200 jjaannvviieerr22000066

ChapitreChapitre IIPHYSIOLOGIE DE LPHYSIOLOGIE DE L’’OVULATIONOVULATION

Eric SEDBONEric SEDBON

• 1. Ovogénése. De l’embryon à la puberté.• 2.Folliculogénése.• 3.Régulation hypothalamo-hypophysaire.• 4.Inhibines et Hormone antimullérienne.• 5.Recrutement sélection dominance seuil.• 6.Théorie bicellulaire.• 7.Ovulation.• 8.Fécondation.

F.primordial

0,03 mm

F.petit antral

0,2-2mm

F.préantral

0,1-0,2mm

F.secondaire

0,04-0,1mm

F.antral

5mm

F.antral

6-8mm

OVOGENESE ET FOLLICULOGENESE

120 j initiation 65 j croissance basale 20 j selection,croissance et maturation terminale

OVOGENESE FOLLICULOGENESE

• OVOGENESE:• Début 15e sem.gestation:ovogonies.• 7e mois de gestation:7millions de

gamétes,puis diminution.1 million de gamétes à la fin de l’ovogénése.

• Puberté:400 000 gamétes.• 400 ovulations environ. 40 opportunités de

grossesse……


• OVOGENESE:• Ovogonies –ovocytesI entourés de cellules

folliculaires(46 chromosomes) - blocage en fin 1ere prophase de meiose(vie fœtale)-follicules primordiaux entourés de cellules folliculaires(granulosa)- follicules primaires(une couche de cellules granulosa)-follicules secondaires(2couches de cellules granulosa), follicules tertiaires(3couches de cellules granulosa)

PHYSIOLOGIE DE PHYSIOLOGIE DE LL’’OVULATIONOVULATION


• FOLLICULOGENESE:• VG=noyau de l’ovocyte.• Chaque jour,1 à 3 follicules sortent de la

réserve.90 jours pour passer du stade primordial à antral(enfance et période prépubertaire) puis 60 jours jusqu’au stade préovulatoire(après puberté).Croissance des primordiaux par vagues successives indépendantes des gonadotrophines.90% des follicules sortis de la réserve voués à l’atrésie avant le stade antral.


• FOLLICULOGENESE:• Les autres commencent à exprimer des recepteurs aux

gonadotrophines.Au début de la phase lutéale une cohorte de follicules préantraux différentie sa théque interne et aboutie le cycle suivant à des follicules antraux sensibles aux gonadotrophines parmi lesquels sera sélectionné le follicule dominant 85 jours plus tard.La FSH stimule l’activité aromatase des cellules de la granulosatransformant les androgénes produits par la théqueinterne sous l’effet de la LH en estrogéne,stimule la synthése de facteurs de croissance et la multiplication de ses propres recepteurs.


• FOLLICULOGENESE:• La diminution progressive d’inhibine et de la

stéroidogénése en fin de phase lutéale,freinent de moins en moins la FSH qui augmente et stimule l’entrée en croissance de plusieurs follicules de 1 à 3 mm(recrutement),dont l’un sera sélectionnépour la dominance.

LA PHYSIOLOGIELA PHYSIOLOGIE((A.GougeonA.Gougeon))

GONADOTROPHINE GONADOTROPHINE DEPENDANCE (FSHDEPENDANCE (FSH--LH)LH)

((A.GougeonA.Gougeon))

FACTEURS HORMONAUX FACTEURS HORMONAUX DE LA FOLLICULOGENESEDE LA FOLLICULOGENESE

• Cortex cérébral• Hypothalamus (GnRH Pulsatile)• Hypophyse (FSH-LH Pulsatiles)• Régulation intra-ovarienne (Fct. croiss)

CERVEAU

Hypothalamus

Hypophyse

Ovaire Ovaire

Utérus

Vagin

Sein Sein

1. RECRUTEMENT2. SELECTION3. DOMINANCE

Quelques notions importantes sur les inhibines

• Phase folliculaire:• Montée de InhB sécrétée par

les petits F.(1 à 8 mm)• Sous l’influence de la montée de

InhB,baisse de la FSH• La prédominance du follicule

dom.=baisse de InhB• Sécrétion temporaire d’InhbB

par F.dominant rompu

• Phase lutéale:• Pas de sécrétion d’inhB• La baisse de E2 =montée FSH• F.dominant=sécrétion InhA• Pendant P.lutéale=sécrétion

InhA

1. RECRUTEMENT2. SELECTION3. DOMINANCE

28251428

A.M.H. généralités

• Superfamille du TGFB• Glycoproteine dimèrique• Produit par les cellules granulosa chez les femmes

de l’adolescence à la ménopause• Apparaît au 3° trimestre de la gestation• Disparaît à la menopause• Joue un rôle ds le dev.précoce folliculaire• Présente ds la plupart des foll.après la

naissance,bien avant l’influencedes gonadotrophines.

MARQUEUR DE LA RESERVE OVARIENNE

• Dosage de AMH en ph.foll.précoce résulte du pool de foll.fabriquant AMH in utéro indépendt de l’axe hypothalamo-hypophysaire.

• AMH = marqueur de réserve ov.indépendant des autres marqueurs dépendant des gonadotrophines.

• AMH induit la croissance folliculaire.• D.B.Seifer.Fertil-Steril vol 77,n°3 mars 2002• A.Dulinger;Endocrinologie,140,5789-96;1999• E.Mc Gee;Biol.Reprod.;64,293-298;2001

A.M.H.

• Conclusion:• AMH = régulateur du recrutement de

follicules primordiaux.• La sécrétion de AMH reflete la taille du

pool de follicules primordiaux.• A.Durlinger.Endocrin.1999,140,5789-96• E.Mc GEE.Biol reprod 2001,64,293-298

AMH chez l’homme

• Origine gonadique comme la femme.• Sertoli dés la vie fœtale à la puberté.• Puis: due à testo et entrée en meiose des

spermatocytes tubes seminiféres.• FSH stimule la transcription de AMH si testo

nulle (ex:insensibilité androgenes).• Après puberté sécrétion AMH faible.• Marqueur de la spermatogénése !• Aussi présente ds Leydig de l’adulte.

PHASES DE PHASES DE DEVELOPPEMENTDEVELOPPEMENT

• Recrutement (phase lutéale précoce)• Sélection• Dominance

NOTION DE SEUIL DE F S HNOTION DE SEUIL DE F S H

•• MMéélange complexe de :lange complexe de :• Maturation cellulaire • Récepteurs membranaires FSH• Régulation Intraovarienne (Fct. Crois.)• Dose

NOTION SEUILNOTION SEUIL--FENETREFENETRE

Fenêtre

•Seuil

THEORIE BICELLULAIRETHEORIE BICELLULAIRE

Epith.OV

Thèque interne

Thèque externeLHFSH

Albuginée

Granulosa

Antrum

cumulus

ANOMALIES DU ANOMALIES DU DEVELOPPEMENT DEVELOPPEMENT

FOLLICULAIREFOLLICULAIRE

• Origine corticale psychogène• Déficit en GnRH (de Morsier)• Dérégulation centrale (pulsatilité)• Déficit en Gonadotrophines (FSH-LH)• Dérégulation locale ovarienne• Anomalie des récepteurs

L’OVULATION

• Le follicule(20 à 24 mm) ovulé à J14 sous l’effet du pic de LH (activité aromatase max)déclenchépar la montée de l’estradiol est transformé en corps jaune qui sécréte la progestérone.Lamaturation ovocytaire passe par une reprise de la méiose bloquée expulsion du 1er GP,jusqu’au stade métaphaseII(23 chrom.mais 46 chromatides diploide).Rupture folliculaire ,expulsion et capture par la trompe.

La fécondation• Dans le 1/3 externe de la trompe(survie 12h)

rencontre avec le spermatozoide (survie 2à 3 jours) entrainant l’activation de l’ovocyte réaction corticale.Achévement de la méiose et expulsion du 2eme GP(23 chromosomes 23 chromatides haploide) au moment de la pénétration du spermatozoide.Décondensation des 2 noyaux gamétiques et réplication du DNA des 2 pronucléiréunis dans la zonz corticale 12 après.Prophase de chaque pronucléus,migration au centre de l’œuf apparition des chromosomes paternels et maternels qui se placent sur un fuseau commun marquant la fécondation.

Classification des dysovulations. Troubles du cycle menstruel

Docteurs P.Zitoun-E.Sedbon

1 Classification OMS des troubles du cycle menstruel. 2 Bilan biologique et échographique des dysovulations. 3 Anomalies de la phase folliculaire précoce et tardive. Cas cliniques Pierre Zitoun

IT - PROJECT : 20 janvier 2006

Troubles du cycle menstruel

• 1. Classification OMS des troubles du cycle menstruel.

• 2. Bilan biologique et échographique des dysovulations.

• 3. Anomalies de la phase folliculaire précoce et tardive.

LA PATHOLOGIELA PATHOLOGIE• Les troubles de l’ovulation: OMS

: Anovulation d ’origine centrale

: Anovulation eugonatropeou idiopathique ou folliculogénèse inadéquateO.P.K

: Insuffisance ovariene


• Recrutement (phase lutéale précoce)• Sélection• Dominance

CRITERES PREDICTIFS DE CRITERES PREDICTIFS DE LA BONNE REPONSE LA BONNE REPONSE

OVARIENNEOVARIENNE• Age• Cycles réguliers 28 J• Dosage hormonaux J3 normaux• Progestérone J 22 normale• Echo-doppler J 3 , J8 et J 12 normaux• Poids normal• Pas d’endométriose,ni de chirurgie pelvienne

Mais réponse TJS. imprévisible

STRATEGIE DE STRATEGIE DE STIMULATION = FONCTION STIMULATION = FONCTION

STATUT OVULATOIRESTATUT OVULATOIRE

• Anovulation • Dysovulation• Normo ovulation

ECHOGRAPHIE ET ECHOGRAPHIE ET MONITORAGEMONITORAGE

PHYSIOLOGIEPHYSIOLOGIE

• Echo J3: 3 à 4 follicules 5mm par ovaire• Echo-doppler J10: 1 follicule 16-18 mm• E2 à J12: 250 à 300 pg/ml

BUTS DE LA STIMULATIONBUTS DE LA STIMULATIONI.A.I.A.

• Normaliser le cycle (Dysovulation)• Optimiser le dév.follic.(Normo-ovulation)• Mono ou pauci. dév.follic.( 3 )• Traitement sur mesure

REPONSE OVARIENNE A LA REPONSE OVARIENNE A LA STIMULATIONSTIMULATION

• Varie d’une femme à l’autre• Fonction de facteurs physiol. et pathol.• Analyse du cycle spontané cas par cas• Analyse du type de réponse cas par cas• Adapter stimulation sur mesure

REPONSES A LA STIMULATIONREPONSES A LA STIMULATION

S.O.P.K. :le le diagnosticdiagnostic


Fenêtre

•Seuil

NOTION DE SEUIL DE F S HNOTION DE SEUIL DE F S H

•• MMéélange complexe de :lange complexe de :• Maturation cellulaire • Récepteurs membranaires FSH• Régulation Intraovarienne (Fct. Crois.)• Imprégnation hormonale

QUALITE DE LA REPONSEQUALITE DE LA REPONSE

•• Echographie:Echographie:- Taille follicule- Nombre- Doppler- Epaisseur- Aspect endomètre

•• Dosages Hormonaux:Dosages Hormonaux:E2 ; LH• progestérone

COMMENT MODULER SUR COMMENT MODULER SUR MESURE ?MESURE ?

•• En jouant sur:En jouant sur:• - Les produits• - La date du cycle• - La dose• - La durée

ITIT--PROJECTPROJECT

Troubles du cycleTroubles du cycleetet

InfertilitInfertilitéé

Eric Eric SedbonSedbon -- Pierre Pierre ZitounZitoun


Cas clinique NCas clinique N°°11

►►28 ans28 ans►►Cycles rCycles rééguliers 28 jours, depuis toujoursguliers 28 jours, depuis toujours►►StoppStoppéé OP depuis 8 moisOP depuis 8 mois►►Poids 55 kg Poids 55 kg –– Taille 1 m 65 Taille 1 m 65 –– BMI 20,4BMI 20,4►►1 IVG sans complication, il y a 5 ans1 IVG sans complication, il y a 5 ans►►InfertilitInfertilitéé de 8 moisde 8 mois


Courbe de TempCourbe de Tempéératurerature

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Temp


DDèès ce stade s ce stade ……

►►Quelles sont vos HypothQuelles sont vos Hypothèèses diagnostiques ses diagnostiques àà ce stade ?ce stade ?

►►Quel bilan demandez vous ?Quel bilan demandez vous ?


RRééflflééchissez chissez ……►► 28 ans28 ans►► Cycles rCycles rééguliers 28 jours, depuis toujoursguliers 28 jours, depuis toujours►► StoppStoppéé OP depuis 8 moisOP depuis 8 mois►► Poids 55 kg Poids 55 kg –– Taille 1 m 65 Taille 1 m 65 –– BMI 20,4BMI 20,4►► 1 IVG sans complication, il y a 5 ans1 IVG sans complication, il y a 5 ans►► InfertilitInfertilitéé de 8 moisde 8 mois

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Temp


►►Votre rVotre rééponseponse


Dosages hormonaux Dosages hormonaux àà J3J3

►►FSH : 5,7 FSH : 5,7 mUImUI/ml/ml►►LH : 3,2 LH : 3,2 mUImUI/ml/ml►►E2 : 28 E2 : 28 pgpg/ml/ml►►PrlPrl : 12 : 12 ngng/ml /ml ►►P4 : 0,9 P4 : 0,9 ngng/ml/ml►►TestoTesto 0,4 0,4 ngng/ml/ml


Suivi EchographiqueSuivi Echographique

Ovaire droitOvaire droit Ovaire GaucheOvaire Gauche EndomEndomèètretre

J3J3 8 8 -- 7 7 -- 3x23x2 6 6 –– 5 5 -- 4x24x2 3,13,1

J8J8 1111 -- 8 8 -- 7x27x2 10 10 -- 7x3 7x3 -- 55 7,27,2

J12J12 2020 -- 12 12 -- 10x210x2 11 11 –– 10 10 -- 8x28x211,411,4

Triple ligneTriple ligne


J 3 J 3 -- Follicules 8, 7, 3, 3 mmFollicules 8, 7, 3, 3 mm


J 8 J 8 -- Follicules 11, 8, 7 mmFollicules 11, 8, 7 mm11


J 12 J 12 -- Follicules 20, 11, 6 mmFollicules 20, 11, 6 mm


J 12 J 12 -- EndomEndomèètre Type 1 tre Type 1 -- 11 mm11 mm


Phase lutPhase lutééaleale

►►P4 : 23 P4 : 23 ngng/ml/ml►►DurDuréée 14 jourse 14 jours


AprAprèès ce bilans ce bilan

►►Comment Comment éévaluez vous lvaluez vous l’’ovulation de cette ovulation de cette patiente ?patiente ?

►►Quelles propositions thQuelles propositions théérapeutiquesrapeutiques


ConclusionConclusion

►►Patiente Patiente normonormo--ovulanteovulante►►LL’’exploration aurait pu être diffexploration aurait pu être difféérrééee►►Minimiser les explorations au strict minimumMinimiser les explorations au strict minimum►►Bien Bien éévaluer les autres facteurs de fertilitvaluer les autres facteurs de fertilitéé►►Trouver un compromis entreTrouver un compromis entre

►►Prendre son tempsPrendre son temps►►Trouver cette situation Trouver cette situation «« trop normale trop normale »»


RRèègles dgles d’’analyseanalyse►► TerrainTerrain

InfertilitInfertilitéé Ire ou Ire ou IIreIIreAge BMIAge BMI

►► CyclesCyclesDurDurééeeRRéégularitgularitéé

►► Courbe de tempCourbe de tempéératurerature3 cycles max ou cibl3 cycles max ou cibléée sur ovulatione sur ovulationPas forcPas forcéément explicitement explicite

►► Dosages hormonauxDosages hormonauxImportance du J3Importance du J3FSH, LH, E2, obligatoiresFSH, LH, E2, obligatoiresProlactine, AndrogProlactine, Androgèènes, 17 OH nes, 17 OH PgPg selon contexteselon contexteP4 inutileP4 inutile

►► Evaluation Evaluation ééchographiquechographiqueJ2 J2 –– RRééserve ovarienneserve ovarienneJ8 J8 –– SSéélection folliculairelection folliculaireJ12 J12 –– DominanceDominance



►►25 ans25 ans►►RRèègles occasionnelles depuis pubertgles occasionnelles depuis pubertéé►►StoppStoppéé OP depuis 8 moisOP depuis 8 mois►►AmAméénorrhnorrhéée depuis arrêt des OPe depuis arrêt des OP►►Poids 48 kg Poids 48 kg –– Taille 1 m 65 Taille 1 m 65 –– BMI 17,6BMI 17,6►►Jogging Walkman tous les dimanchesJogging Walkman tous les dimanches►►PPéériodes de perte de poidsriodes de perte de poids



3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Temp


RRééflflééchissez chissez ……►► 25 ans25 ans►► RRèègles occasionnelles depuis pubertgles occasionnelles depuis pubertéé►► StoppStoppéé OP depuis 8 moisOP depuis 8 mois►► AmAméénorrhnorrhéée depuis arrêt des OPe depuis arrêt des OP►► Poids 48 kg Poids 48 kg –– Taille 1 m 65 Taille 1 m 65 –– BMI 17,6BMI 17,6►► Jogging Walkman tous les dimanchesJogging Walkman tous les dimanches►► PPéériodes de perte de poidsriodes de perte de poids

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Temp



►►FSH : 1,6 FSH : 1,6 mUImUI/ml/ml►►LH : 0,2 LH : 0,2 mUImUI/ml/ml►►E2 : 11 E2 : 11 pgpg/ml/ml►►PrlPrl : 12 : 12 ngng/ml/ml


Aspect Aspect ééchographiquechographique

►► OvairesOvaires►►PrPréésence de multiples sence de multiples

petits follicules 3 petits follicules 3 àà 8 mm 8 mm dispersdisperséés dans tout le s dans tout le parenchymeparenchyme

►►Sans aspect en couronneSans aspect en couronne►►Ni Ni hyperhyper--ééchogchogéénicitnicitéé

stromalestromale..

►► EndomEndomèètretre►►3 mm3 mm



►►Comment classez vous cette anovulationComment classez vous cette anovulation



Confirmation diagnostiqueConfirmation diagnostique

►►Test au ProgestatifTest au Progestatif►►DidrogestoneDidrogestone 20 mg/j 20 mg/j -- 10 jours10 jours►►Absence de rAbsence de rèèglesgles►►Test NTest Néégatif gatif

►►Test au Citrate de Test au Citrate de ClomiphClomiphèènene►►100 mg/jour 100 mg/jour -- 5 jours5 jours►►Absence de croissance folliculaireAbsence de croissance folliculaire►►Test NTest Néégatifgatif



►►Patiente Patiente anovulanteanovulante (OMS Type I)(OMS Type I)►►Hypogonadisme Hypogonadisme hypogonadotropehypogonadotrope►►Etiologies :Etiologies :

Hypothalamique LHypothalamique Léésionnelsionnel ((KallmannKallmann -- Craniopharyngiome)Craniopharyngiome)

Hypothalamique FonctionnelHypothalamique Fonctionnel (Anorexie (Anorexie –– TCA TCA –– Sport Sport -- Stress)Stress)

HypophysaireHypophysaire Tumoral (GH, ACTH, TSH, Gonadotrophines)Tumoral (GH, ACTH, TSH, Gonadotrophines)

Non Tumoral (Non Tumoral (SheehanSheehan, Selle T. Vide, , Selle T. Vide, HypophysiteHypophysite))


Attitude ThAttitude Théérapeutiquerapeutique

►►Bien Bien éévaluer les autres facteurs de valuer les autres facteurs de fertilitfertilitéé

►►Indication de Pompe Indication de Pompe àà GnRHGnRH

►►(ou HMG (ou HMG ouou association association rFSHrFSH + + rLHrLH))



►►31 ans31 ans►►Cycles variables 25 Cycles variables 25 àà 35 jours35 jours►►StoppStoppéé OP depuis 12 moisOP depuis 12 mois►►Poids 54 kg Poids 54 kg –– Taille 1 m 64 Taille 1 m 64 –– BMI 20,1BMI 20,1►►1 enfant1 enfant►►InfertilitInfertilitéé de 12 moisde 12 mois



3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Temp


RRééflflééchissez chissez ……►► 31 ans31 ans►► Cycles variables 25 Cycles variables 25 àà 35 jours35 jours►► StoppStoppéé OP depuis 12 moisOP depuis 12 mois►► Poids 54 kg Poids 54 kg –– Taille 1 m 64 Taille 1 m 64 –– BMI 20,1BMI 20,1►► 1 enfant1 enfant►► InfertilitInfertilitéé de 12 moisde 12 mois

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Temp



►►FSH : 5,9 FSH : 5,9 mUImUI/ml/ml►►LH : 3,8 LH : 3,8 mUImUI/ml/ml►►E2 : 31 E2 : 31 pgpg/ml/ml►►PrlPrl : 15 : 15 ngng/ml/ml




J8J8 8 8 -- 5 5 -- 22 6 6 –– 5 5 -- 4x24x2 3,13,1

J12J12 1111 -- 8 8 -- 7x27x2 10 10 -- 7x3 7x3 -- 55 7,27,2

J16J16 1818 -- 12 12 -- 10x210x2 11 11 –– 10 10 -- 8x28x2 11,311,3



►►P4 : 7,5 P4 : 7,5 ngng/ml/ml

►►DurDuréée 9 jourse 9 jours



►►Comment classez vous cette Comment classez vous cette dysovulationdysovulation




►►DysovulationDysovulation de type OMS 2 non OPKde type OMS 2 non OPK

►►Patiente avec ovulation tardivePatiente avec ovulation tardive►►DDééficit de F1 retard ficit de F1 retard àà la sla séélection folliculairelection folliculaire►►Insuffisance lutInsuffisance lutééale associale associééee


Echographie et MonitorageEchographie et Monitorage


Phase Folliculaire LonguePhase Folliculaire Longue

►►Absence de sAbsence de séélection lection --> anovulation> anovulation►►Phase de SPhase de Séélection dlection dééficienteficiente►►Phase de Dominance dPhase de Dominance dééficienteficiente►►DDééclenchement de lclenchement de l’’ovulation perturbovulation perturbéé►►Phase lutPhase lutééale perturbale perturbééee

►►Mais une conception reste possibleMais une conception reste possible


Conduite thConduite théérapeutiquerapeutique

►►StiimulerStiimuler par Citrate de par Citrate de ClomiphClomiphèèneneSimplicitSimplicitéé mais Pas de contrôle possiblemais Pas de contrôle possible

►►Stimuler par FSH ou Stimuler par FSH ou hMGhMG2 strat2 stratéégies possiblesgies possibles

Attendre sAttendre séélection spontanlection spontanéée même tardivee même tardive►►Puis Stimuler F2 pour maturation et Puis Stimuler F2 pour maturation et C.J.C.J. meilleursmeilleurs

Prendre le contrôle complet du cyclePrendre le contrôle complet du cycle►►Prudence lors de F1 Prudence lors de F1 àà ne pas trop recruterne pas trop recruter



►►31 ans31 ans►►Cycles irrCycles irrééguliers 30 guliers 30 àà 45 jours voire 45 jours voire

absence de rabsence de rèègles pendant 3 moisgles pendant 3 mois►►StoppStoppéé OP depuis 12 moisOP depuis 12 mois►►Poids 69 kg Poids 69 kg –– Taille 1 m 65 Taille 1 m 65 –– BMI 25,3BMI 25,3►►AcnAcnéé►►Prise de poidsPrise de poids



3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Temp


RRééflflééchissez chissez ……►► 31 ans31 ans►► Cycles irrCycles irrééguliers 30 guliers 30 àà 45 jours voire absence de r45 jours voire absence de rèègles gles

pendant 3 moispendant 3 mois►► StoppStoppéé OP depuis 12 moisOP depuis 12 mois►► Poids 69 kg Poids 69 kg –– Taille 1 m 65 Taille 1 m 65 –– BMI 25,3BMI 25,3►► AcnAcnéé►► Prise de poidsPrise de poids

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35

Temp



►►FSH : 4,8 FSH : 4,8 mUImUI/ml/ml►►LH : 9,2 LH : 9,2 mUImUI/ml/ml►►E2 : 49 E2 : 49 pgpg/ml/ml►►PrlPrl : 29 : 29 ngng/ml/ml►►TestoTesto : 0,9 : 0,9 ngng/ml/ml►►D4AD : 2,2 D4AD : 2,2 ngng/ml/ml


Aspect Aspect ééchographiquechographique

►► OvairesOvaires►►PrPréésence de multiples sence de multiples

(>10) petits follicules 3 (>10) petits follicules 3 àà8 mm r8 mm réépartis en partis en couronne dans le cortex couronne dans le cortex ovarien.ovarien.

►►HyperHyper--ééchogchogéénicitnicitééstromalestromale

►►Volume ovarien 8 cm3Volume ovarien 8 cm3

►► EndomEndomèètretre►►3 mm3 mm



►►Patiente en anovulation (OMS Type II)Patiente en anovulation (OMS Type II)

►►SOMPKSOMPK

►►Stimulation difficileStimulation difficile

►►Fourchette dFourchette d’’efficacitefficacitéé éétroitetroite



►►Perdre du poids +++Perdre du poids +++

►►Indication du Indication du ClomiphClomiphèènene (ou (ou MetformineMetformine))

►►Induction par FSH en Induction par FSH en ChronicChronic lowlow dosedose



►►37 ans37 ans►►Cycles rCycles rééguliers courts 23 joursguliers courts 23 jours►►StoppStoppéé OP depuis 8 moisOP depuis 8 mois►►Poids 56 kg Poids 56 kg –– Taille 1 m 66 Taille 1 m 66 –– BMI 20,3BMI 20,3►►1 enfant1 enfant►►InfertilitInfertilitéé de 10 moisde 10 mois



3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Temp


RRééflflééchissez chissez ……►► 37 ans37 ans►► Cycles rCycles rééguliers courts 23 joursguliers courts 23 jours►► StoppStoppéé OP depuis 8 moisOP depuis 8 mois►► Poids 56 kg Poids 56 kg –– Taille 1 m 66 Taille 1 m 66 –– BMI 20,3BMI 20,3►► 1 enfant1 enfant►► InfertilitInfertilitéé de 10 moisde 10 mois

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

38

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Temp



►►FSH : 11,8 FSH : 11,8 mUImUI/ml/ml►►LH : 4,6 LH : 4,6 mUImUI/ml/ml►►E2 : 39 E2 : 39 pgpg/ml/ml►►PrlPrl : 12 : 12 ngng/ml/ml►►AMH : 0,87AMH : 0,87►►TSH : 2,7TSH : 2,7


Echographie Echographie àà J3J3

►►Volume ovarienVolume ovarien

►►Ovaire Droit : 2 follicules Ovaire Droit : 2 follicules antrauxantraux 5 et 7 mm5 et 7 mm►►Ovaire gauche : 3 Ovaire gauche : 3 follfoll. . antrauxantraux 4, 6 et 9 mm4, 6 et 9 mm




J8J8 8 8 –– 6 6 –– 3x23x2 1616 –– 10 10 –– 448,98,9

Triple ligneTriple ligne

J12J12 11 11 -- 8 8 –– 44 18x1018x10 flasqueflasque 10,110,1

J16J16 11 11 -- 9 9 –– 55 C.J.C.J.11,3 mm11,3 mmÉÉchogchogèènene



►►P4 : 17,5 P4 : 17,5 ngng/ml/ml

►►DurDuréée 13 jourse 13 jours



►►DysovulationDysovulation de type OMS IIIde type OMS III►►Patiente avec ovulation prPatiente avec ovulation préécoce et Cycles coce et Cycles

courtscourts►►Annonce insuffisance ovarienneAnnonce insuffisance ovarienne►►PrPrééccèède des de des dysovulationsdysovulations plus franchesplus franches►►Cycles trCycles trèès courts, plateaux courts, kyste s courts, plateaux courts, kyste

anovulationanovulation


Conduite Conduite ththéérapeuiquerapeuique

►►besoin en FSH augmentbesoin en FSH augmentéé►►Apport prApport préécoce de FSHcoce de FSH►►Retarder lRetarder l’’ovulationovulation

Par des antagonistes en phase de dominancePar des antagonistes en phase de dominancePar un Par un prpréé--traitementtraitement phase lutphase lutééale prale prééccéédentedente►►Agonistes du GnRHAgonistes du GnRH►►OestradiolOestradiol



►►AnamnAnamnèèse toujours importantese toujours importante►►Bilan ciblBilan cibléé et souvent simple !...et souvent simple !...►►Echographie fondamentaleEchographie fondamentale►►Toujours aboutir Toujours aboutir àà: :

un diagnostic de trouble ovulatoire avec un diagnostic de trouble ovulatoire avec Classement OMSClassement OMS

►►La La statstatéégiegie ththéérapeutique devra en drapeutique devra en déécoulercouler

Chapitre II : Traitements des dysovulations Docteur Silvia ALVAREZ

1 Applications thérapeutiques de la physiologie de l’axe hypothalamo-hypophysaire et de la théorie bicellulaire. 2 Applications thérapeutiques des notions de seuil et fenêtre de stimulation. 3 Utilisation pratique et mode d’action du citrate de clomifène et des anti aromatases. 4 Utilisation pratique et mode d’action des FSH,LH,HCG recombinantes et des gonadotrophines urinaires . 5 Utilisation pratique et mode d’action des biguanides.

IT – PROJECT : 20 janvier 2006

BASES PHYSIOLOGIQUES BASES PHYSIOLOGIQUES PRATIQUES ET TRAITEMENT DES PRATIQUES ET TRAITEMENT DES

DYSOVULATIONSDYSOVULATIONS

DOCTEUR SILVIA ALVAREZDOCTEUR SILVIA ALVAREZPARISPARIS

BASESBASES

LL’’AXEAXE

ACTION FSH LHACTION FSH LH

LES STEROIDESLES STEROIDES

INHIBINESINHIBINES

ANDROGENESANDROGENES

L’axe hypothalamo-hypophysaire

L'axe hypothalamo-hypophysaire :

Intervient dans le contrôle de la fonction de reproduction dans l'espèce humaine,

aussi bien chez l'homme que chez la femme.

Chez l'homme cet axe gonadotrope fonctionne comme un régulateur CONSTANT de la concentration plasmatique de la testostérone.

Chez la femme, il existe des variations cycliques des concentrations hormonales, les pics de sécrétion du GNRH restent constants

http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/cybernetique/03homme.htm#rappel

LL’’axe axe hypothamohypothamo--hypohysairehypohysaire

Des neurones hypothalamiques secrDes neurones hypothalamiques secrèètent une tent une neuroneuro--hormonehormone, la , la GnRHGnRH ((GonadotrophinGonadotrophinReleasingReleasing Hormone)Hormone). .

Cette sCette séécrcréétion prtion préésente, comme chez l'homme, sente, comme chez l'homme, la particularitla particularitéé d'être pulsatile : elle se rd'être pulsatile : elle se rééalise alise par "pic" toutes les 60 par "pic" toutes les 60 àà 90 minutes en 90 minutes en moyenne. moyenne.

On retrouve chez la femme un axe gonadotrope On retrouve chez la femme un axe gonadotrope d'organisation similaire d'organisation similaire àà celui de l'homme celui de l'homme

LL’’axeaxe

La La GnRHGnRH est vest vééhiculhiculéée par le Syste par le Systèème Porte me Porte HypothalamoHypothalamo--HypophysaireHypophysaire (SPHH) de (SPHH) de l'hypothalamus l'hypothalamus àà l'hypophyse antl'hypophyse antéérieure, ou rieure, ou adadéénohypophysenohypophyse. .

La La GnRHGnRH stimule la sstimule la séécrcréétion de deux tion de deux hormones par les cellules endocrines hormones par les cellules endocrines gonadotropes de l'gonadotropes de l'adadéénohypophysenohypophyse : la FSH : la FSH ((FolliculoFolliculo StimulatingStimulating Hormone) et la LH Hormone) et la LH ((LuteinizingLuteinizing Hormone). Hormone).

LL’’axe et les axe et les sterosteroïïdesdes

FSH et LH stimulent les cellules FSH et LH stimulent les cellules endocrines de l'ovaire :endocrines de l'ovaire :Ces cellules ovariennes secrCes cellules ovariennes secrèètent deux types tent deux types d'hormones : les oestrogd'hormones : les oestrogèènes (dont nes (dont l'oestradiol), et la progestl'oestradiol), et la progestéérone. rone. OestrogOestrogèènes et progestnes et progestééronerone, v, vééhiculhiculéées es par la circulation sanguine, agissent au par la circulation sanguine, agissent au niveau de divers organes cibles, permettant niveau de divers organes cibles, permettant la rla rééalisation de la fonction de reproduction. alisation de la fonction de reproduction. De plus, ces hormones agissent en De plus, ces hormones agissent en rréétroaction au niveau de l'hypothalamus et de troaction au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse. l'hypophyse.

LL’’axe et les axe et les inhibinesinhibinesLes Les INHIBINESINHIBINES (A et B) sont des (A et B) sont des glycoproteinesglycoproteinessynthsynthéétistiséés par les cellules de la s par les cellules de la granulosagranulosa

InhibineInhibine BB prpréésente dans les follicules sente dans les follicules antrauxantraux((éévaluation de la rvaluation de la rééserve ovarienne?) module la serve ovarienne?) module la sséécretion de FSHcretion de FSHInhibineInhibine AA dans le follicule dominant.dans le follicule dominant.Le taux de FSH est modulLe taux de FSH est moduléé aussi par aussi par InhibineInhibine A:A:Elle se fixe sur les rElle se fixe sur les réécepteurs spcepteurs spéécifiques au niveau cifiques au niveau hypophysaire, en 6 heures elle diminue le ARN codant hypophysaire, en 6 heures elle diminue le ARN codant pour la pour la soussous--unitunitéé bêta de FSHbêta de FSHLL’’InhibineInhibine AA est augmentest augmentéé en PF T (follicule dominant)en PF T (follicule dominant)et en PL Moyenne (aussi et en PL Moyenne (aussi prpréé--eclampsieseclampsies et môle, cancer et môle, cancer cellules de la cellules de la granulosagranulosa))

ANDROGENESANDROGENES

Androstenedione

TESTOSTERONE

LH thèque

17 bêta deshydrogenase

AROMATASE

CELLULES GRANULOSA

ESTRADIOL

LL’’axe et physiologie du axe et physiologie du ddééveloppement folliculaireveloppement folliculaire

La FSH est lLa FSH est l’’hormone du recrutement folliculairehormone du recrutement folliculaire

LL’’augmentation de FSH suite augmentation de FSH suite àà la diminution de la diminution de la production des stla production des stééroroïïdes par le corps jaune des par le corps jaune est lest l’’ éévvéénement majeur du DEBUT de la PHASE nement majeur du DEBUT de la PHASE FOLLICULAIREFOLLICULAIRE

La sLa séécretion croissante de FSH cretion croissante de FSH bioactivebioactive permet permet auau--deldelàà dd’’un certain SEUIL de stimuler la un certain SEUIL de stimuler la prolifproliféération et de la diffration et de la difféérentiation des cellules rentiation des cellules de la de la granulosagranulosa dd’’un folliculeun follicule

Le recrutement folliculaireLe recrutement folliculaireIl est ASYNCHRONEIl est ASYNCHRONE

Chaque follicule a une sensibilitChaque follicule a une sensibilitéé propre propre àà la FSHla FSHet ce net ce n’’est quest qu’’auau--deldelàà dd’’un certain SEUIL quun certain SEUIL qu’’il est recrutil est recrutéé

Le premier follicule qui sort de la cohorte est celui Le premier follicule qui sort de la cohorte est celui dont la sensibilitdont la sensibilitéé àà la FSH est la plus grande et la FSH est la plus grande et dont le seuil de FSH est le plus bas.dont le seuil de FSH est le plus bas.

CC’’est lest l’’hhééttéérogrogéénicitnicitéé de sensibilitde sensibilitéé àà la FSH qui la FSH qui explique lexplique l’’asynchronieasynchronie

Un recrutement folliculaire contrôlUn recrutement folliculaire contrôléé

DDéépend de deux facteurs :pend de deux facteurs :

I I -- De la De la taille taille de la cohorte folliculaire : de la cohorte folliculaire : facteurs gfacteurs géénnéétiques, âge de la patiente.tiques, âge de la patiente.

Moins de 35 ans environ 10 Moins de 35 ans environ 10 àà 15 follicules15 follicules

II II –– de la de la FENETREFENETRE de FSHde FSH

Le follicule le plus sensible Le follicule le plus sensible àà la FSH la FSH (notion de seuil)(notion de seuil)

DDéébute sa croissance avant les autresbute sa croissance avant les autres

Est Est rrééppéérablerable àà ll’é’écho vers le 8cho vers le 8èème jour du me jour du cycle : 9 cycle : 9 àà 10 mm et par la mesure d10 mm et par la mesure d’’E2E2

Le recrutement des autres follicules se Le recrutement des autres follicules se fera de manifera de manièère progressive au grre progressive au gréé de leur de leur sensibilitsensibilitéé àà la FSHla FSH

SEUIL ET FENETRESEUIL ET FENETREAinsi, grâce Ainsi, grâce àà un seuil de FSH plus bas, le premier follicule recrutun seuil de FSH plus bas, le premier follicule recrutééddéébutera sa croissance et initiera sa diffbutera sa croissance et initiera sa difféérenciation (production renciation (production d'oestradiol, induction des rd'oestradiol, induction des réécepteurs cepteurs àà LH sur la LH sur la granulosagranulosa) avant ) avant tous les autres follicules de la cohorte.tous les autres follicules de la cohorte.

Cet avantage, que lui confCet avantage, que lui confèère une plus grande sensibilitre une plus grande sensibilitéé àà la FSH, la FSH, le follicule sle follicule séélectionnlectionnéé le conservera tout au long du cycle.le conservera tout au long du cycle.

En milieu de phase folliculaire, sous l'influence du rEn milieu de phase folliculaire, sous l'influence du réétrocontrôle trocontrôle exercexercéé par les spar les séécrcréétions folliculaires (tions folliculaires (estradiolestradiol, , inhibineinhibine B), les taux B), les taux plasmatiques de FSH baissent et repassent en dessous du seuil deplasmatiques de FSH baissent et repassent en dessous du seuil dechacun des follicules de la cohorte: c'est la fermeture de la fechacun des follicules de la cohorte: c'est la fermeture de la fenêtre nêtre de FSH.de FSH.

LA NOTION DE FENETRE de FSHLA NOTION DE FENETRE de FSH

PPéériode pendant laquelle la sriode pendant laquelle la séécretion de FSH cretion de FSH reste AU DESSUS du seuil du dreste AU DESSUS du seuil du dééveloppement veloppement folliculaire (Baird, 1987)folliculaire (Baird, 1987)

En phase folliculaire tardive la fenêtre est fermEn phase folliculaire tardive la fenêtre est ferméé : : ll’’E2 et lE2 et l’’inhibineinhibine B des follicules en croissance B des follicules en croissance induit par Feedinduit par Feed--back nback néégatif une inhibition de la gatif une inhibition de la FSHFSH

La diminution de FSH induit lLa diminution de FSH induit l’’arrêt de la arrêt de la croissance, de facroissance, de faççon asynchrone car chaque on asynchrone car chaque follicule a un seuil de FSH aufollicule a un seuil de FSH au--deldelàà duquel la duquel la croissance est stoppcroissance est stoppééee

SEUIL ET FENETRESEUIL ET FENETRE

ACTION FSH LH ACTION FSH LH La LH joue un rôle synergique La LH joue un rôle synergique àà celui de la FSHcelui de la FSH sur la production sur la production d'd'estradiolestradiol et un et un rôle antagoniste rôle antagoniste àà celui de la FSH sur la celui de la FSH sur la prolifproliféération cellulaireration cellulaire en bloquant la multiplication des cellules de en bloquant la multiplication des cellules de la la granulosagranulosa. .

Le follicule dominant tout en devenant sensible Le follicule dominant tout en devenant sensible àà la LH se protla LH se protèège ge de l'effet de l'effet atratréésiantsiant des androgdes androgèènes par rnes par réégulation des rgulation des réécepteurs cepteurs aux androgaux androgèènes au niveau des cellules de la nes au niveau des cellules de la granulosagranulosa..

Les follicules ayant un seuil de FSH Les follicules ayant un seuil de FSH éélevlevéé, sont incapables de , sont incapables de poursuivre leur croissance dans cette environnement dpoursuivre leur croissance dans cette environnement dééfavorable favorable et et éévoluent vers l'atrvoluent vers l'atréésie.sie.

Le follicule dominantLe follicule dominant du fait de son hypersensibilitdu fait de son hypersensibilitéé àà la FSH et de la FSH et de l'acquisition des rl'acquisition des réécepteurs cepteurs àà la LH est seul capable de poursuivre la LH est seul capable de poursuivre sa croissance jusqu'sa croissance jusqu'àà l'ovulation. l'ovulation.

SEUIL ET FENETRESEUIL ET FENETRECes considCes considéérations expliquent l'importance, lors d'une induction rations expliquent l'importance, lors d'une induction d'ovulation par l'administration de gonadotrophines exogd'ovulation par l'administration de gonadotrophines exogèènes, de nes, de reprepéérer l'rer l'éémergence du follicule smergence du follicule séélectionnlectionnéé dans la cohorte des dans la cohorte des follicules recrutfollicules recrutéés.s.

En effet le nombre de follicules qui seront amener En effet le nombre de follicules qui seront amener àà ovuler dovuler déépend pend essentiellement de essentiellement de 3 facteurs3 facteurs: : 1 1 -- l'importance de l'importance de l'l'éélléévation de la FSHvation de la FSH par rapport au seuil de par rapport au seuil de FSH de ce folliculeFSH de ce follicule2 2 -- la durla durééee de cette de cette éélléévation: fenêtre de FSHvation: fenêtre de FSH3 3 -- et la taille de la cohorte folliculaireet la taille de la cohorte folliculaire : annonc: annoncéé par le profil par le profil hormonal de base et l'aspect hormonal de base et l'aspect ééchographique chographique

En conclusionEn conclusion

Dans un cycleDans un cycle ::

La majoritLa majoritéé des follicules subi une atrdes follicules subi une atréésie et sie et seul le seul le follicule dominant dont le seuil de FSH follicule dominant dont le seuil de FSH est le plus basest le plus bas poursuit sa croissance jusqupoursuit sa croissance jusqu’’au au stade stade prpréé--ovulatoireovulatoire

La rLa réégulation gulation FSHFSH--ddéépendantependante du du ddééveloppement folliculaire explique le veloppement folliculaire explique le caractcaractèère re monomono--folliculairefolliculaire de lde l’’ovulation dans ovulation dans ll’’espespèèce humainece humaine

Physiologie de lPhysiologie de l’’axeaxeApplications cliniquesApplications cliniques

ThThééorie Bicellulaireorie Bicellulaire

Le modLe modèèle utilisle utiliséé est de 2 cellules est de 2 cellules -- 2 2 gonadotrophines (gonadotrophines (HsuehHsueh, 1984) :, 1984) :Dans lDans l’’ovaire la ovaire la FSH stimuleFSH stimule la croissance du la croissance du follicule et sa maturation. follicule et sa maturation. Le principal site dLe principal site d’’action est action est situsituéé dans dans la la granulosagranulosaLa La LH stimuleLH stimule dans la dans la ththèèque interneque interne la la biosynthbiosynthèèse des se des androgandrogèènes nes àà partir du partir du cholestcholestéérolrol

ThThééorie bicellulaireorie bicellulaire

Selon la "Selon la "ThThééorie des 2 cellules 2 orie des 2 cellules 2 gonadotrophines :gonadotrophines :

les rles réécepteurs cepteurs àà la LH ne sont prla LH ne sont préésents sur sents sur les follicules immatures qu'au niveau des les follicules immatures qu'au niveau des cellules de la thcellules de la thèèque interne oque interne oùù la LH la LH induit la synthinduit la synthèèse des androgse des androgèènes. nes.

ThThééorie bicellulaireorie bicellulaire

LA FSH,LA FSH, se lie se lie àà son rson réécepteur localiscepteur localiséé ààla surface de CELLULES DE LA la surface de CELLULES DE LA GRANULOSAGRANULOSALes androgLes androgèènes (androstnes (androstèènedione)nedione)provenant de la thprovenant de la thèèque que sont aromatissont aromatiséés s en oestrogen oestrogèènesnes dans le cellule de la dans le cellule de la granulosagranulosa..

Physiologie de lPhysiologie de l’’axeaxeApplications thApplications théérapeutiquesrapeutiques

Rôles de la FSH LH dans la Rôles de la FSH LH dans la stimulationstimulation

Le recours aux gonadotrophines exogLe recours aux gonadotrophines exogèènes nes se justifie se justifie : :

Dans l' anovulation de type I,Dans l' anovulation de type I,l' administration pulsatile de l' administration pulsatile de GnRHGnRH dont dont l'efficacitl'efficacitéé, en particulier lorsque le d, en particulier lorsque le dééficit ficit en en GnRHGnRH endogendogèène est profond, est ne est profond, est remarquable mais souvent peu remarquable mais souvent peu considconsidéérréée.e.

Anovulation de type IAnovulation de type I

La stimulation par rLa stimulation par r--FSH permet un FSH permet un ddééveloppement folliculaire complet veloppement folliculaire complet jusqu'au stade jusqu'au stade prprééovulatoireovulatoire mais les taux mais les taux d'd'estradiolestradiol restent trrestent trèès faibles et aucune s faibles et aucune grossesse n'a pu être obtenue par manque grossesse n'a pu être obtenue par manque de glaire cervicale et par absence de de glaire cervicale et par absence de rrééceptivitceptivitéé de l'endomde l'endomèètre alors inapte tre alors inapte ààl'implantation. l'implantation.

Anovulation de type IAnovulation de type I

Une induction d'ovulation par gonadotrophines Une induction d'ovulation par gonadotrophines s'avs'avèère nre néécessaire, il faudra utiliser des HMG ou cessaire, il faudra utiliser des HMG ou un mun méélange de rlange de r--FSH et de FSH et de rr--LHLH..

En effet la rEn effet la r--FSH FSH éétant totalement dtant totalement déépourvue pourvue d'activitd'activitéé LH ne pourra être utilisLH ne pourra être utiliséée dans ces e dans ces situations de carence en LH car une ssituations de carence en LH car une séécrcréétion tion minimale de LH est indispensable minimale de LH est indispensable àà une une ststééroroïïdogdogéénnèèsese complcomplèète.te.

Anovulation de type II (OPK)Anovulation de type II (OPK)

Dans lDans l’’ anovulation de type II,anovulation de type II, ll’’administration administration de citrate de de citrate de clomiphclomiphèènene permet, trpermet, trèès souvent, s souvent, dd’’induire une ovulation induire une ovulation àà moindre frais. moindre frais.

L'utilisation de rL'utilisation de r--FSH est particuliFSH est particulièèrement rement indiquindiquéée dans le e dans le syndrômesyndrôme des ovaires des ovaires micropolykystiquesmicropolykystiques (Type II b), r(Type II b), réésistants au CCsistants au CC

LL’’induction dinduction d’’ovulation chez les ovulation chez les patientes patientes «« normonormo--ovulatoiresovulatoires »»

Le bLe béénnééfice de la stimulation pourrait fice de la stimulation pourrait provenir de :provenir de :de la correction de troubles de l'ovulation de la correction de troubles de l'ovulation ààminima, minima, des effets potentiels de l'des effets potentiels de l'hyperestroghyperestrogéénienieobtenue sur la robtenue sur la rééceptivitceptivitéé de l'endomde l'endomèètretreou la vascularisation utou la vascularisation utéérine ou bien être lirine ou bien être liééàà l'augmentation du nombre de follicules prl'augmentation du nombre de follicules préé--ovulatoires.ovulatoires.

CITRATE de ClomifCITRATE de Clomifèènene

1) 1) AccAccéélerationleration de la de la pulsatilitpulsatilitéé du du GnRHGnRH(m(méécanismes incertains)canismes incertains)

2) Effet direct sur l2) Effet direct sur l’’hypophysehypophyse

LL’’administration du CC produit :administration du CC produit :-- ElEléévation rapide de FSHvation rapide de FSH-- MontMontéée de e de InhibineInhibine B et diminution de la FSH B et diminution de la FSH

avant les 5 jours de traitementavant les 5 jours de traitement-- ElEléévation de la svation de la séécrcréétion de LH (effet dtion de LH (effet dééllééttèère)re)

AntiaromatasesAntiaromatases

AntiAnti--œœstrogstrogèène dne d’’action praction prééfféérentielle centrale : rentielle centrale : hypothalamohypothalamo--hypophysairehypophysaireDemieDemie--vie courtevie courtePlus grande sensibilitPlus grande sensibilitéé àà la FSH des follicules la FSH des follicules sous AA, du fait de lsous AA, du fait de l’’accumulation daccumulation d’’androgandrogèènes nes non aromatisnon aromatiséés. Pas ds. Pas d’’effet antieffet anti--oestrogoestrogèèneneAmAméélioration de la qualitlioration de la qualitéé endomendoméétrialetrialeAA : LetrozoleAA : LetrozoleManque encore des Manque encore des éétudes avec des studes avec des sééries ries larges.larges.

LL’’ADMINISTRATIONADMINISTRATION DES DES GONADOTROPHINESGONADOTROPHINES

FSH urinaire/FSH recombinanteFSH urinaire/FSH recombinante

La dose seuil de FSH est en gLa dose seuil de FSH est en géénnééral ral comprise entre 75 et 100 U avec une comprise entre 75 et 100 U avec une majoration des besoins en FSH en cas de majoration des besoins en FSH en cas de surpoids.surpoids.Du fait de l'activitDu fait de l'activitéé biologique plus biologique plus

importante de la rimportante de la r--FSH, on est en droit de FSH, on est en droit de penser que la dose seuil de FSH puisse penser que la dose seuil de FSH puisse être plus faible avec la rêtre plus faible avec la r--FSH. FSH.

Techniques dTechniques d’’administration de administration de gonadotrophinesgonadotrophines

1) 1) Les protocoles "stepLes protocoles "step--up"up" Ils reposent sur Ils reposent sur le principe du seuil de FSH. le principe du seuil de FSH. Ce seuil est trCe seuil est trèès diffs difféérente drente d’’une patiente une patiente ààll’’autre (facteur de 1 autre (facteur de 1 àà 10) . Une fois atteint, ce 10) . Une fois atteint, ce seuil ne doit pas être dseuil ne doit pas être déépasspasséé de plus de 30 % de plus de 30 % pour pour ééviter un dviter un dééveloppement veloppement multifolliculairemultifolliculaire..Le concept : augmentation des Le concept : augmentation des gonadotrophines par paliers successifs :gonadotrophines par paliers successifs :RepRepéérer le premier follicule de 9 rer le premier follicule de 9 àà 10 mm apr10 mm aprèès s faible doses de FSH et augmentation trfaible doses de FSH et augmentation trèès s progressive de FSH (utilise la notion de seuil)progressive de FSH (utilise la notion de seuil)

TechniquesTechniques

2) 2) Les protocoles "Les protocoles "stepstep--downdown" Ils reposent " Ils reposent sur le principe de la fenêtre de FSH, et de sur le principe de la fenêtre de FSH, et de ll’’hypersensibilithypersensibilitéé àà la FSH du follicule la FSH du follicule sséélectionnlectionnéé..le protocole le protocole stepstep--downdown : apr: aprèès une dose de s une dose de charge de gonadotrophines (150 charge de gonadotrophines (150 àà 225 UI) 225 UI) permettant de recruter la cohorte folliculaire, la permettant de recruter la cohorte folliculaire, la posologie est rposologie est rééduite dduite dèès qus qu’’apparaitapparait le follicule le follicule sséélectionnlectionnéé

TECHNIQUESTECHNIQUES

Cependant, il expose Cependant, il expose àà un double risque : un double risque : ddéépasser de fapasser de faççon excessive le seuil de on excessive le seuil de FSH, ouvrir trop largement la fenêtre de FSH, ouvrir trop largement la fenêtre de FSH conduisant FSH conduisant àà un dun dééveloppement veloppement multifolliculairemultifolliculaire ; r; rééduire trop vite les duire trop vite les doses en risquant ldoses en risquant l’’atratréésie de toute la sie de toute la cohorte folliculaire cohorte folliculaire

TechniquesTechniques

Protocole conventionnelProtocole conventionnel : 75 : 75 àà 150 UI de FSH, 150 UI de FSH, adaptation 5 adaptation 5 àà 7 jours avec 75 UI, risque de HSO7 jours avec 75 UI, risque de HSO

LowLow--dosedose : 75 UI puis progression par 37,5: 75 UI puis progression par 37,5

LowLow--dosedose premier palier augmentation 7 jourspremier palier augmentation 7 jours

ChronicChronic lowlow--dosedose palier de 14 jours: 75 UI initiale, palier de 14 jours: 75 UI initiale, contrôle contrôle àà J7 si follicule J7 si follicule àà 9/10 mm continuer 9/10 mm continuer àà 75 75 contrôle contrôle àà J14 et augmentation par palier de 37,5 si J14 et augmentation par palier de 37,5 si moins de 9 mm (moins de 9 mm (SeibelSeibel),),

18% grossesse par cycle, 6% g g18% grossesse par cycle, 6% g géémellairesmellaires

Rôle de lRôle de l’’HCGHCG

Le timing, la durLe timing, la duréée et le et l’’amplitude de la LH amplitude de la LH sont des conditions nsont des conditions néécessaires cessaires ààll’’ovulation et la ovulation et la lutlutééinisationinisation..La dLa déécharge de LH peut être perturbcharge de LH peut être perturbéée e lors des cycles traitlors des cycles traitééssLL’’utilisation dutilisation d’’ hCGhCG provoque des rprovoque des rééponses ponses plus marquplus marquéées et plus prolonges et plus prolongéées que la es que la LHLH

Mode dMode d’’action des biguanidesaction des biguanides

Traitement insulinoTraitement insulino--sensibilisantsensibilisant

Le mode dLe mode d’’action naction n’’ai pas connu ai pas connu Des Des éétudes montrent leur utilittudes montrent leur utilitéé dans le dans le cadre des OPK, ncadre des OPK, nééanmoins la correction anmoins la correction du poids est un facteur essentieldu poids est un facteur essentiel

BIGUANIDESBIGUANIDES

La metformine est de plus en La metformine est de plus en plus utilisplus utiliséée non seulement pour e non seulement pour

amamééliorer lliorer l’’hyperinsulinisme hyperinsulinisme associassociéé aux OPK mais aussi aux OPK mais aussi

pour induire lpour induire l’’ovulationovulation

BIGUANIDES / METFORMINEBIGUANIDES / METFORMINE

En effet, de 10 % En effet, de 10 % àà 30 % des femmes OPK sont 30 % des femmes OPK sont rréésistantes au CC et plusieurs lsistantes au CC et plusieurs l’’abandonnent en raison abandonnent en raison dd’’effets secondaires. effets secondaires.

La La metforminemetformine est un mest un méédicament bien connu et dicament bien connu et ggéénnééralement bien tolralement bien toléérréé, qui peut être utilis, qui peut être utiliséé àà long long terme sans risque dterme sans risque d’’hyperstimulation ovarienne ou de hyperstimulation ovarienne ou de grossesse ggrossesse géémellairemellaire

Indications et utilisation pratique des médicaments stimulant l’ovulation DDoocctteeuurrss MM..DDeeccrreeccyy--SS..AAllvvaarreezz

1 La feuille de stimulation. 2 Citrate de clomifène et antiaromatases 3 Gonadotrophines recombinantes et urinaires. 4 Pompe LHRH 5 OPK et biguanides

IITT –– PPRROOJJEECCTT :: 2200 jjaannvviieerr22000066

Cas 1 Citrate de Cas 1 Citrate de clomipheneclomipheneMAS.celineMAS.celine 29 ANS 29 ANS DDéésir de grossesse depuis 2anssir de grossesse depuis 2ansStStéérilitrilitéé primaireprimairea da dééjjàà eu 2 fois du CC sans bilaneu 2 fois du CC sans bilanInterrogatoire+++Interrogatoire+++PR 12 ans PR 12 ans spaniomspanioméénorrheenorrheeMise sous OP Mise sous OP àà 16ans 16ans amenorrhamenorrhééeesecondaire secondaire 75 75 kgskgs 168 168 cmscms IMC 25IMC 25

Cas 1 Citrate de Cas 1 Citrate de clomipheneclomiphene

Bilan incontournable+++Bilan incontournable+++courbe de Tcourbe de T°°monophasiquemonophasiqueHSG cavitHSG cavitéé ututéérine rine nalenale trompes trompes injectinjectéées permes permééablesablesEcho 2 gros ovaires >10 petits Echo 2 gros ovaires >10 petits follfoll/o /o stroma stroma éépais pais Dosages Dosages hxhx J2:FSH 9; LH 18 ;E2 47; J2:FSH 9; LH 18 ;E2 47; PRL 29;delta 4 3,50;tsh4,60PRL 29;delta 4 3,50;tsh4,60DG DG dd’’OPK typiqueOPK typique

Ex complEx compléémentairesmentaires

Test Test duphastonduphaston ++Test de Test de HuhnerHuhner mméédiocre : glaire peu diocre : glaire peu abondabond srantesrante nbxnbx spzspz mais mais immobilesimmobilesSpermogramme Spermogramme nalnalTest croisTest croiséé in vitro : parfait in vitro : parfait TSH TSH éélevlevéée donc AC e donc AC antithyroglobulineantithyroglobuline éélevlevéé:thyroidite:thyroiditeÀÀ surveillersurveiller

Prise en chargePrise en chargeexplication de lexplication de l’’OPK OPK

RRèègles gles hygihygièènodinodièèttéétiquestiques --5 5 àà 10% du poids 10% du poids ++glucophageglucophage retard 850 x2retard 850 x2CC 2 CC 2 cpscps de J2de J2àà J6J6J11Echo D J11Echo D follfoll 16 E2 24516 E2 245TpcTpc peu de glaire collante peu de glaire collante Dosages Dosages àà J20 J20 PgPg :10 :10 ngngPas de grossessePas de grossesse

Cas 1Cas 1

Reprise de CC 2 Reprise de CC 2 cpscps de J2 de J2 àà J6 J6 ++FSHrecFSHrec 50 J8 J10 J1250 J8 J10 J12Echo Echo DfollDfoll 18 10 G 17 9 E2 456 18 10 G 17 9 E2 456 pgpgTpcTpc trtrèès belle glaire >0s belle glaire >0UtrogestanUtrogestan 200 200 mmgmmgG MONOFOETALE G MONOFOETALE

Cas 1 :conclusionCas 1 :conclusionTJS monitorage de lTJS monitorage de l’’ovulation:ovulation:echographieechographie ++--E2E2Commencer par un Commencer par un cpcp puis 2 puis 2 cpscpsAdapter au poids de la patienteAdapter au poids de la patienteTjsTjs vvéérifier le TPC rifier le TPC MetformineMetformine tt adjuvant du CC tt adjuvant du CC Pas plus de 6 mois de CC Pas plus de 6 mois de CC Peut être rPeut être rééppééttéé tous les cycles tous les cycles Effet rEffet réémanent du cc manent du cc

AntiaromatasesAntiaromatases

ArimidexArimidex , , femarafemara ;;Mode dMode d’’action proche du CC action proche du CC Même effet que le CC Même effet que le CC Pas dPas d’’AMMAMMNon validNon validééSi CC non tolSi CC non toléérréé

Cas 2: pompe GNRH Cas 2: pompe GNRH Jar Pascale 30 ans,pharmacien Jar Pascale 30 ans,pharmacien ddéésir de grossesse depuis 1ansir de grossesse depuis 1anAmAméénorrhnorrhéée secondaire e secondaire postpilulepostpiluleinterrogatoireinterrogatoire ++++++amaigrissement amaigrissement àà 20ans 39kgs 1m6720ans 39kgs 1m67amenorrhamenorrhééee secondaire secondaire actuellement:50 actuellement:50 kgskgs (IMC 18)(IMC 18)sséélectivitlectivitéé alimentaire alimentaire sport 2sport 2àà3h/semaine3h/semaine

Cas 2: pompe GNRHCas 2: pompe GNRHBilan incontournable :Bilan incontournable :–– HsgHsg ::cavitcavitéé normale trompe permnormale trompe permééablesables–– Spermogramme:Spermogramme:ttéératospermieratospermie isolisoléée e

22%FT22%FT–– TpcTpc ::sous sous climastonclimaston mméédiocrediocre

FSH 4 LH 3 E2 2O PRL 17FSH 4 LH 3 E2 2O PRL 17

_test _test duphastonduphaston <0<0

Diagnostic: AHT OMS IDiagnostic: AHT OMS I

Cas 2: pompe GNRHCas 2: pompe GNRHIndication de pompe (a eu CC <0)Indication de pompe (a eu CC <0)Prescription:Prescription:–– 1 set 1 set LutrelefLutrelef 3,2 3,2 mmgmmg labo labo ferringferring

ClimastonClimaston ……rrèèglesgles…… pose de pompepose de pompe55ùùg /pulse en IV g /pulse en IV àà J2 (mai 2004)J2 (mai 2004)Echo et dosage Echo et dosage àà J10 :J10 :–– 1 1 follfoll 11 11 endometreendometre 6mm6mm–– J14 J14 follfoll 17 17 tpctpc : petite glaire 2: petite glaire 2àà 3spz mobiles 3spz mobiles –– Dosage de Dosage de PgPg=7ng =7ng àà J20 pour confirmer lJ20 pour confirmer l’’ovulation :ovulation :–– Retrait de le pompe fin de set Retrait de le pompe fin de set utrogestanutrogestan

–– HCG PLASMATIQUE >0 ECHO 1embryon HCG PLASMATIQUE >0 ECHO 1embryon pasdpasd’’ACAC mais mais FCS FCS àà 7 SA7 SA

Mise en place de la pompeMise en place de la pompe

MatMatéérielriel–– un microprocesseur : pompe 3 cm x 2, un microprocesseur : pompe 3 cm x 2,

45g45g–– administration pulsatile de administration pulsatile de gonadorgonadoréélineline–– rythme de 60 rythme de 60 àà 90 minutes90 minutes–– 5 5 àà 20 20 µµg/pulseg/pulse–– set set àà 0,8 ou 3,2 mg de 0,8 ou 3,2 mg de gonadorgonadoréélineline

En pratiqueEn pratique

Prescription :Prescription :1 set LUTRELEF 0,8 mg ou 3,2mg1 set LUTRELEF 0,8 mg ou 3,2mg

Pompe prêtPompe prêtéée par le laboratoire e par le laboratoire FERRINGFERRINGPrise en charge Prise en charge àà 100%100%Information de la patiente avantages Information de la patiente avantages de cede cetype de stimulationtype de stimulation

En pratiqueEn pratiqueDose de dDose de déépart : 5ug /pulse en IVpart : 5ug /pulse en IV

15 15 ugug/ pulse en sous / pulse en sous cutcutRythme 1 pulse /90 mnRythme 1 pulse /90 mnchoix de la voie dchoix de la voie déépendpend

-- du praticiendu praticien-- de la patientede la patiente

durduréée de 10 e de 10 àà 20 jours20 joursapraprèès ovulation s ovulation LutrelefLutrelef ou HCG ou HCG 1500UI X41500UI X4 ou ou utrogestanutrogestanéé lt t idlt t id

En IV cathEn IV cathééter placter placéé dans ldans l’’avant avant bras bras àà

8 cm du pli du coude , ajouter 8 cm du pli du coude , ajouter hhééparineparineEn sous cutanEn sous cutanéé placplacéé avec un avec un butterflybutterflypas dpas d’’hhééparine parine ppéériode driode d ’’adaptation de 1adaptation de 1àà 2 2 journjournéées es toltoléérance et acceptabilitrance et acceptabilitéé excellentes excellentes

Cas 2: pompe GNRH puis HMG Cas 2: pompe GNRH puis HMG Octobre 2004 :plus de sets Octobre 2004 :plus de sets lutreleflutrelef!!!!!!ClimastonClimaston ……rrèèglesgles……MenopurMenopur 75 UI/jour J2 75 UI/jour J2 àà J7J7–– J7 J7 echoecho 4 4 follfoll _8mm ;_8mm ;nbxnbx follfoll <8<8

E2 43E2 4375 UI /Jour 75 UI /Jour -- J9 J9 echoecho D D follfoll 11 G 11 11 G 11

E2 71E2 71-- J11 J11 echoecho D D follfoll 14 G 14 10 10 14 G 14 10 10 endometreendometre 7mm 7mm

E2 163E2 16337,5 UI /jour (1/2 37,5 UI /jour (1/2 ampamp))-- J 13 D 16 G 18 14 13 10 J 13 D 16 G 18 14 13 10

E2 217 E2 217 pas de dpas de dééclenchement et info sur risque dclenchement et info sur risque d’’HSO et HSO et GmultipleGmultiple

Cas 2: pompe Cas 2: pompe GNRHpuisGNRHpuis HMGHMG22èème cycle :me cycle :37,5 UI (1/2 37,5 UI (1/2 ampamp) J3 ) J3 àà J7J7J7 J7 echoecho follfoll<8 E2 30<8 E2 3075 UI de J6 75 UI de J6 àà J11J11–– Echo D Echo D follfoll 12 13 G 11 12 13 G 11 endometreendometre 55–– E2123 LH 1E2123 LH 175 UI 75 UI --J13 D 13 14 G 13 J13 D 13 14 G 13 endometreendometre 77E2 66E2 66

--J15 D 13 12 G 16 J15 D 13 12 G 16 endoemtreendoemtre 88E2 120E2 120

75 UI J15 75 UI J15 àà J18 dJ18 dééclenchement clenchement ovitrelleovitrelle 250250

HCG >0 grossesse HCG >0 grossesse ……. . ÀÀ suivresuivre


Anovulation HT oms 1Anovulation HT oms 1

Si test PG >O: CC Si test PG >O: CC Si test PG <0 : pompe Si test PG <0 : pompe gnrhgnrhou HMG ou FSH +LH +HCGou HMG ou FSH +LH +HCG

Cas 3:GonadotrophinesCas 3:GonadotrophinesClaire 28ansClaire 28ansDDéésir de grossesse depuis 1an sir de grossesse depuis 1an AmAméénorrhnorrhéée secondaire post pilulee secondaire post piluleInterrogatoire+++Interrogatoire+++Pr 16ansPr 16ansAmAméénorrhnorrhéée sec. OPe sec. OPHemochromatoseHemochromatose famililalefamililaleSaignSaignéées res rééguligulièèresres54kgs 174 54kgs 174 cmscms BMI 18BMI 18

Cas 3Cas 3

Bilan incontournableBilan incontournableHSGHSGSpermogrammeSpermogrammeDosages Dosages hxhx: FSH 2 LH 1 E2 15 : FSH 2 LH 1 E2 15 prlprl 2020Sportive Sportive LLééggèère sre séélectivitlectivitéé alimentairealimentaireIndication de pompe GNRH typiqueIndication de pompe GNRH typiqueDevant cette anovulation HT Devant cette anovulation HT

Cas 3Cas 3

Pose dPose d’’une pompe une pompe gnrhgnrh apresapres cycle cycle artificielartificiel55ùùg IV pas de rg IV pas de rééponse, puis 10 ponse, puis 10 ,20ug pas de croissance ,20ug pas de croissance follfollhemochromatosehemochromatose=insensibilit=insensibilitéé de de ll’’HP HP àà la la gnrhgnrhTt par HMG Tt par HMG

Cas 3Cas 3HMG 75 UI de J3 HMG 75 UI de J3 àà J7J7Echo J8 pas de Echo J8 pas de follfoll >8 E2 30 >8 E2 30 endoendo 22HMG 112 UI (1amp1/2)HMG 112 UI (1amp1/2)Echo J10 D Echo J10 D 11 foll10 E2 57 foll10 E2 57 endoendo 55HMG 150 HMG 150 Echo J13 D1 foll15 E2 175 Echo J13 D1 foll15 E2 175 endoendo 88HMG 150 J13 j14HMG 150 J13 j14DDééclenchtclencht J15 J15 gonadogonado 50005000HCG >0 Grossesse HCG >0 Grossesse monofoetalemonofoetale

Cas 3Cas 3

2 ans plus tard 2 ans plus tard DDéésir 2sir 2èème grossesseme grossesseMême TT HMG 75ui puis 112 puis Même TT HMG 75ui puis 112 puis 150 150 uiuiGrossesse Grossesse monofoetalemonofoetale 150 UI 150 UI

Cas 4 : gonadotrophines autres Cas 4 : gonadotrophines autres indicationsindications

Julie P.Julie P.29 ans29 ansStStéérilitrilitéé secondaire secondaire 2 grossesses sous CC 97 et 20012 grossesses sous CC 97 et 2001DDéésir de 3sir de 3èème depuis 1an me depuis 1an 98 infection 98 infection clamydiaeclamydiae

Cas 4Cas 4

Bilan renouvelBilan renouvelééJ2 FSH 3 LH 4 E2 135 PRL16J2 FSH 3 LH 4 E2 135 PRL16SpaniomenorrhSpaniomenorrhééeIeI+Anovulation +Anovulation Echo aspect dEcho aspect d’’OPK OPK HSG trompes permHSG trompes permééablesablesSpermogramme 8 millions mobilitSpermogramme 8 millions mobilitéé40% FT 35%40% FT 35%TpcTpc <0<0

Cas 4Cas 4Indication dIndication d’’IIU a dIIU a dééjjàà eu 4 cycles eu 4 cycles deCCdeCC ( + en ( + en 97 et 2000)97 et 2000)FshFsh 25 25 uiui 10 j pas de r10 j pas de rééponseponsepuis 37,5pas de rpuis 37,5pas de rééponseponsePusiPusi 50 pas de r50 pas de rééponse aprponse aprèès 30 Js 30 JSTOP STOP reprise 2reprise 2ééme cycle me cycle àà50 50 uiui de J2 de J2 ààJ10J10

J11 D foll19 G9 10 J11 D foll19 G9 10 EndometreEndometre 8mm8mmE2 420 E2 420 DDééclenchement OVITRELLE J11 23hclenchement OVITRELLE J11 23hIIU J13 14 h 4 IIU J13 14 h 4 milllionsmilllions spzspzGrossesse MONOFOETALEGrossesse MONOFOETALE

ConclusionsConclusions

Quelque soit lQuelque soit l’’inducteur(sauf inducteur(sauf pompe)toujours pompe)toujours monitorermonitorerNe pas dNe pas dééclencherclenchersi >2 si >2 follfoll maturesmaturessi E2 >1000 si E2 >1000 pgpgTenir compte âge, poids , anciennetTenir compte âge, poids , anciennetéésterilitsterilitéé, rang de la stimulation, , rang de la stimulation, qualitqualitéé du sperme du sperme Informer les couples ++++Informer les couples ++++

Evaluation des Pratiques Professionnelles

EPPIT Project

Lionel Larue

Faut-il évaluer nos Pratiques ?

Evaluation des pratiques professionnelles

IT Project /EPP Lionel Larue

De quoi s'agit-il ?• Accréditation : conformité / loi, décret• Certification : conformité / norme (Nf, Iso, En…)• Démarche Qualité: démarche normative incluant

le concept d’amélioration• Evaluation des pratiques : obligation légale

(Assurance Maladie) / FMC

Qualité <=> évaluation des soins ?



Administratifs Médicaux

Maîtrise des risques et des coûts Qualité des soins

EPP

OBLIGATION LEGALE

De quoi s'agit-il?

?



Comment ça se passe ?Réforme Assurance maladie 13/08/04

Haute Autorité Santé

EPP 01/07/05

URML CMELibéraux Hospitaliers

Conseil de l’Ordre

Certificat d’EPP



Comment ça se passe ?

• En 5 ans /1er juillet 2005 => 1er juillet 2010• EPP / FMC => 250 points ou «crédits »• EPP = obligatoire 100 crédits• FMC = 150 crédits. Journées de FMC, Congrès, Activité

de réseau , de Recherche, de Représentation professionnelle.



Inscription URML perso ou groupe 6 à 12 médecins

2 référentiels à choisir

Auto évaluation (15 h /3 – 84)

Contrôle par médecin agréé

2ème réunion

1ère réunion

Demande de certificat EPP

Certificat EPP Conseil Ordre

(3 mois 1 – 6)

(2 mois 1 – 6)

V. SÉLECTION DES PATIENTS

L’auto-évaluation porte sur 20 patientes. Il existe deux possibilités :1. Vous disposez de la liste de vos patientes infertiles (extraite d’un fichier informatique ou constituée manuellement), la méthode rétrospective est

retenue et vous choisissez les dossiers au hasard dans la liste ; c’est la solution la plus rigoureuse. Cette manière de procéder exige d’interroger les patientes par téléphone, le questionnaire postal est déconseillé.

2. Vous ne disposez pas d’une liste de vos patientes infertiles, la méthode prospective est retenue et vous interrogez les patientes au fur et à mesure qu’elles se présentent, quel que soit le motif de consultation.

VI. OBJECTIFS DE QUALITE ÉVALUÉS• Confirmer l’infertilité. • Mettre en oeuvre une démarche diagnostique appropriée. • Etablir une prise en charge thérapeutique adaptée au diagnostic et à l’âge.

Questions pour déterminer si les critères sont présents.1. L’infertilité est confirmée.

L’interrogatoire du couple, en dehors du facteur âge, confirme-t-il qu’une grossesse n’a toujours pas débuté après une année de rapports sexuels sans contraception ?

2. Une étude de l’ovulation a été faite.Trouve-t-on dans le dossier au moins un des éléments suivants : courbe thermique – dosage de progestérone plasmatique – échographie ?

3. Le conjoint a été exploré.Trouve-t-on dans le dossier le compte rendu d’un test post-coïtal interprétable et/ou le résultat d’un spermogramme avec spermocytogrammerécent ?

4. La perméabilité tubaire a été explorée.Le dossier contient-il les résultats d’une hystérographie et/ou d’une coelioscopie affirmant une perméabilité des trompes ?

5. Les sérologies des pathologies impliquées dans l’infertilité ont été réalisées. Trouve-t-on dans le dossier les sérologies des chlamydiae – HIV – hépatites – rubéole – toxoplasmose ?

6. Des objectifs thérapeutiques ont été établis. Trouve-t-on dans le dossier un des éléments suivants : prescription médicamenteuse (posologie – nombre de cycles) – décision chirurgicale –décision de procréation médicalement assistée ?

7. Une information suffisante et appropriée a été donnée.Trouve-t-on dans le dossier note d’une information sur les chances de grossesse, les risques de grossesse multiple, les risques liés àl’hyperstimulation et éventuellement sur l’adoption ?

ANAES / Service Evaluation des Pratiques / Juillet 2003 15. Prise en charge du couple infertile

PRISE EN CHARGE DU COUPLE INFERTILE

Exemple de référentiel


LES RÉFÉRENTIELS DE PRATIQUE CLINIQUEApplicables aux gynécologues :

* La tenue du dossier patient en gynécologie* Conduite à tenir devant un frottis anormal du col de l’utérus. * Contraception oestroprogestative : sécurité de la prescription* Dépistage du cancer du col de l'utérus* Prise en charge du couple infertile

Exemple de référentiel



• Conclusions– Informations complémentaires et inscription:

http://www.urml-idf.org– Se mettre à jour pour les 2 référentiels : Dossier patient

et Prise en charge du couple infertile– Participation IT Project / EPP ( mail valide )

http://www.urml-idf.org/

Chapitre III Protocoles de stimulation horsFIV Docteur M.Savale 1 Correction et soutien de la phase folliculaire. 2 Step-up,step-down,low-dose et chronic low-dose. 3 Mode d’action des antagonistes et agonistes de la GnRH. 4 Protocoles d’utilisation de la pompe LHRH.


Les protocoles de stimulation hors FIV

Introduction• Les points de physiologie utiles

– Notion Recrutement-Sélection-Maturation folliculaire– Notion de Seuil de FSH– Notion de Fenêtre de FSH

• Les conclusions au terme du bilan– Quel est le trouble

• Anovulation • Dysovulation• Ovulation normale

– Quelle est l’étiologie : le niveau du trouble

– Quel est le terrain• « normal »• PCO• Insuffisance ovarienne débutante• Aménorrhée hypothalamique

Correction et soutien de la phase folliculaire

• Indications : améliorer maturation du follicule sélectionné

– Dysovulation : insuffisance lutéale– Glaire insuffisante– Insémination intra-utérine chez femme ovulant normalement– Stérilité sans cause

• Monitorage non indispensable

• Méthodes– FSH ou HMG J8-J10-J12– Doses tardives J7-J10– Quand follicule > 12mm

Les protocoles de stimulation par les gonadotrophines

• Le step-up

• Les step-up low dose

• Le step-down

• Le step-up step-down

STEP-UP CONVENTIONNEL

FSH

Seuil

Fenêtre

Atrésie

Développement folliculaire

HCG

STEP-UP CONVENTIONNEL

Avantages

– Stimulation rapide

Inconvénients

– Taux important de grossesses multiples– Taux important d ’hyperstimulations– Taux important de FCS

STEP-UP LOW-DOSE

FSH

Seuil

Atrésie


Fenêtre

HCG

STEP-UP LOW-DOSE

Avantages– Moins de grossesses multiples– Hyperstimulations moins fréquentes mais non nulles

Inconvénients– Longueur des cycles

– Dose seuil parfois insuffisante pour la bonne maturation du follicule sélectionné

– Dose seuil parfois trop importante pour ne sélectionner qu ’un follicule

– Taux important de FCS

STEP-DOWN

FSH

Atrésie


Seuil

Fenêtre HCG

STEP-DOWN

Avantages

– Profil de FSH plus proche de la physiologie

Inconvénients– Dose seuil difficile à déterminer chez une patiente

FSH Recherche le seuil

FSH Seuil atteint : E2

Step-Up Step-DownJ0

FSH

E2

Rappel physiologique

STEP-UP STEP-DOWN

FSH

Atrésie

HCG

Les agonistes de la LHRH

• Action en deux temps :– Effet flare up : libération de FSH et LH– Désensibilisation hypophysaire : effondrement de FSH et LH

• Méthode– Décapeptyl 0,1mg– Supréfact

• Indications peu fréquentes en stimulation hors FIV– Prévenir la lutéinisation prématurée– Retarder le début d’une stimulation– Déclenchement de l’ovulation


Protocole ultra-court

J2

Agoniste

FSH

HCG


Protocole court

J2

Agoniste

FSH

HCG


Protocole long

Agoniste

FSH

HCG

Les antagonistes de la LHRH

• Bloque la sécrétion de FSH et LH

• Indications– Empêcher le pic de LH

• prématuré• afin d’éviter une IIU le WE

– Abaisser le taux de FSH au début du cycle

• Méthodes– Cétrotide 3mg, Cétrotide 0,25– Orgalutran 0,25


Antagoniste

FSH

HCG

Forme quotidienne


Forme retard

Antagoniste

FSH

HCG

La pompe à LHRH

Indications– Aménorrhée hypothalamique

Principe– Stimulation pulsatile de hypophyse par LHRH

Voies d’administration– Sous-cutanée– Intra-veineuse

Surveillance minimale

Place et utilisation en pratique des protocoles de stimulation hors FIV 1 Etude de feuilles de stimulation.Monitorage biologique et échographique de l’induction d’ovulation. 2 Quand et comment utiliser les différents protocoles de stimulation hors FIV. 3 Place et utilisation des antagonistes et agonistes de la GnRH. 4 Place et utilisation de la pompe LHRH.


Cas clinique nCas clinique n°°33

Mme M.LMme M.L 28 ans 28 ans -- PR PR àà 14 ans, cycles r14 ans, cycles rééguliers puis contraception orale dguliers puis contraception orale déébutbutéée e àà ll’’âge de âge de 18 ans et jusqu18 ans et jusqu’à’à 27 ans27 ans

Arrêt de la CO car dArrêt de la CO car déésir de grossesse sir de grossesse cycles irrcycles irrééguliers pendant 6 moisguliers pendant 6 mois

Traitement au duphaston* 10 mg (2 cpTraitement au duphaston* 10 mg (2 cpéés par jour)s par jour) rréégularisation des cyclesgularisation des cycles

pendant 6 mois puis pendant 6 mois puis AMENORRHEEAMENORRHEE TOTALETOTALE avec test aux progestatifs navec test aux progestatifs néégatifgatif

--pas de pratique de sport intensifpas de pratique de sport intensif

--pas de choc psychologique manifestepas de choc psychologique manifeste

--pas de bouffpas de boufféées vasomotrices es vasomotrices

--pas de signes dpas de signes d’’hyper androghyper androgéénienie

Mais Mais AMAIGRISSEMENT RECENT DE 6 Kg : AMAIGRISSEMENT RECENT DE 6 Kg : apport alimentaire restrictif dans un contexte apport alimentaire restrictif dans un contexte psychique perturbpsychique perturbéé cslt PSYCHIATRE qui conclue : cslt PSYCHIATRE qui conclue : éétat dtat déépressif avec difficultpressif avec difficultéé ààaccepter toute contrainte, voir tout cheminement du daccepter toute contrainte, voir tout cheminement du déésir avant sa satisfaction de ne sir avant sa satisfaction de ne pas mapas maîîtriser la conception triser la conception –– difficultdifficultéés relationnelles avec sa ms relationnelles avec sa mèèrere

prise en charge psyprise en charge psy

Bilan ovarienBilan ovarien

Hormonal : Hormonal : rrééalisaliséé apraprèès test aux progestatifs ns test aux progestatifs néégatifs (3 jours aprgatifs (3 jours aprèès arrêt du s arrêt du dernier cpdernier cpéé))

FSH : 2 UI/l

LH : 1 UI/l

E2< 15 pg/ml

PRL normale

Test au LHRH : réponse plate

Test Test àà la LHla LH--RHRHProduit administrProduit administréé : gonador: gonadorééline : Stimuline : Stimu--LH50 (contrôle la LH50 (contrôle la liblibéération de la LH et dans une certaine mesure, de FSH)ration de la LH et dans une certaine mesure, de FSH)

Injection IV de 100 Injection IV de 100 µµg entre 8 et 10 heuresg entre 8 et 10 heures

Patiente Patiente àà jejeûûnn depuis 12 heures entre J2 et J5 du cycledepuis 12 heures entre J2 et J5 du cycle

Dosage de FSH et LH Dosage de FSH et LH àà t t ––15 , t0, t + 15, t+30, t+60, t + 90 15 , t0, t + 15, t+30, t+60, t + 90 mnmn

FSH FSH LHLH InterprInterpréétationtation

Niveau de baseNiveau de base

rrééactivitactivitééNormalNormal

50 50 àà 150 %150 %NormalNormal

>150 % >150 % àà 500%500%RRééponse normaleponse normale


rrééactivitactivitééAugmentAugmentéé

>200 %>200 %AugmentAugmentéé

>500 %>500 %Insuffisance Insuffisance ovarienneovarienne


rrééactivitactivitééDiminuDiminuéé

<50 %<50 %DiminuDiminuéé

<100 %<100 %Insuffisance Insuffisance hypophysairehypophysaire


rrééactivitactivitééNormal ou Normal ou

Normale ou lNormale ou lééggèèrement rement AugmentAugmentéé

>60 UI/l>60 UI/lDystrophie Dystrophie ovarienne de type Iovarienne de type I



normalenormaleNormalNormal

Sub Sub normalenormaleDystrophie Dystrophie ovarienne de type IIovarienne de type II

Bilan ovarienBilan ovarien

ÉÉchographique : chographique : ovaires multifolliculaires ovaires multifolliculaires

--forme et surface (<6 cm2) normalesforme et surface (<6 cm2) normales

--micro follicules 8 micro follicules 8 àà 12 de taille de 5 12 de taille de 5 àà 10 mm diss10 mm dissééminminéés s

--stroma normal stroma normal

--vvéérifier lrifier l’’absence de kyste ovarien fonctionnel ou organique absence de kyste ovarien fonctionnel ou organique

avant de commencer la stimulationavant de commencer la stimulationHSG normaleHSG normale

spg normalspg normal

DIAGNOSTIC AU TERME DE CE BILAN :DIAGNOSTIC AU TERME DE CE BILAN :AmAméénorrhnorrhéée de d’’origine haute hypothalamoorigine haute hypothalamo--hypophysaire hypophysaire

dd’’origine fonctionnelleorigine fonctionnelle

IRM hypophysaire normale (axe corticotrope, thyrIRM hypophysaire normale (axe corticotrope, thyrééotrope et otrope et somatotrope)somatotrope)

Proposition : pause de 3 mois avec progestatif 10 j/moisProposition : pause de 3 mois avec progestatif 10 j/mois

Pour permettre de mettre en Pour permettre de mettre en éévidence une vidence une ééventuelle ventuelle reprise ovariennereprise ovarienne

Poursuite de la prise en charge psychologiquePoursuite de la prise en charge psychologique

Aide de lAide de l’’endocrinologue afin dendocrinologue afin d’é’équilibrer lquilibrer l’’apport apport nutritionnelnutritionnel

6 mois apr6 mois aprèès : ams : améélioration du psychisme avec prise de poids de 3 lioration du psychisme avec prise de poids de 3 kgkg

On rediscute de stimulationOn rediscute de stimulation

Quel traitement ?Quel traitement ?

11 Citrate de clomifCitrate de clomifèène jusqune jusqu’à’à 100mg/j pendant 2 cycles100mg/j pendant 2 cycles

Pas de croissance folliculaire Pas de croissance folliculaire àà ll’é’écho et pas de rcho et pas de rèègles aprgles aprèès s progestatifs prescrits du 20progestatifs prescrits du 20°° au 29au 29°° J J (E2 encore bas avec (E2 encore bas avec

absence dabsence d’’inhibition sur la FSH en dinhibition sur la FSH en déébut de cycle)but de cycle)

22 Stimulation par HMG selon le protocole step up Stimulation par HMG selon le protocole step up

--dose moddose modéérréée de 50 UI (patiente jeune et mince)e de 50 UI (patiente jeune et mince)

--àà J9 pas de visualisation dJ9 pas de visualisation d’’un follicule de 10 mm un follicule de 10 mm àà ll’é’écho + endomcho + endomèètre tre finfin

--augmentation de moitiaugmentation de moitiéé de la dose pendant 5 jours de la dose pendant 5 jours pas de rpas de rééponse ponse ovarienne amorcovarienne amorcééee

--augmentation de la dose de moitiaugmentation de la dose de moitiéé pendant 5 jours pendant 5 jours pas de rpas de rééponse ponse

Arrêt du cycleArrêt du cycle

Quel traitement ?Quel traitement ?

33 POMPE LHRH par voie intra veineusePOMPE LHRH par voie intra veineuse--dose de GNRH initiale par pulse de 5 dose de GNRH initiale par pulse de 5 µµg insuffisante puis 20 g insuffisante puis 20 µµgg

Monitorage Monitorage ééchographique et hormonal dchographique et hormonal dèès J8 : 1 foll s J8 : 1 foll dominant de 12 mmdominant de 12 mm

J10: foll 16 mm E2 : 150 pg/ml ,LH : 1 UI/lJ10: foll 16 mm E2 : 150 pg/ml ,LH : 1 UI/l

J11: foll 18 mm , E2 300 pg/ml, LH :2 UI / vJ11: foll 18 mm , E2 300 pg/ml, LH :2 UI / véérification du test de rification du test de hhüünher +nher +

DDééclenchement par HCG + RS programmclenchement par HCG + RS programméés car 1 foll. ms car 1 foll. mûûr, r, E2>150 pg/ml par foll. mE2>150 pg/ml par foll. mûûrr

GROSSESSE GROSSESSE (point fort = PSY indispensable)(point fort = PSY indispensable)


Mme DUG Mme DUG 34 ans34 ans

Essai de grossesse depuis 18 moisEssai de grossesse depuis 18 mois

Avait programmAvait programméé sa grossesse aprsa grossesse aprèès un parcours s un parcours professionnel trprofessionnel trèès dense, le nombre ds dense, le nombre d’’enfants et lenfants et l’é’écart cart dd’’âge de ses enfantsâge de ses enfants

Elle est sidElle est sidéérréée que son plan soit contrarie que son plan soit contrariéé (malentendu (malentendu entretenu par le discours sur la pilule)entretenu par le discours sur la pilule)

CC’’est une urgence (donc arrêt pilule il y a 18 mois) et est une urgence (donc arrêt pilule il y a 18 mois) et toujours pas enceintetoujours pas enceinte…………

DEMARCHE DIAGNOSTIQUEDEMARCHE DIAGNOSTIQUE

AA Signes cliniquesSignes cliniques--trbles du cycle : trbles du cycle :

cycles anarchiques plutôt longs (>45 j)cycles anarchiques plutôt longs (>45 j)SpaniomSpanioméénorrhnorrhééee

--pas de surcharge pondpas de surcharge pondéérale (aucun facteur de risque CV ou de rale (aucun facteur de risque CV ou de diabdiabèète)te)--hyper androghyper androgéénienie

hirsutisme modhirsutisme modéérrééacnacnéé et hyper set hyper sééborrhborrhééeePetite alopPetite alopéécie androgcie androgééno dno déépendantependante


BB Bilan hormonal rBilan hormonal rééalisaliséé au au 33°° jourjour du cycle aprdu cycle aprèès prise de s prise de duphaston* (10 mg) : 2 cpduphaston* (10 mg) : 2 cpéés par jour pour rs par jour pour réégulariser le cyclegulariser le cycle

LH 20 UI/LLH 20 UI/L

testotesto>0.6 >0.6 µµg/lg/l

Delta4 Delta4 androstandrostèènedione nedione >2.8 >2.8 µµg/lg/l

SDHASDHA >13.5 >13.5 µµmol/lmol/l éélevlevééss

17 OH 17 OH progprog>1.1 >1.1 µµg/l g/l

FSH NormaleFSH Normale

PRL normalePRL normale

ASPECT ECHOGRAPHIQUE DES SOPKASPECT ECHOGRAPHIQUE DES SOPK

11--surface ovarienne augmentsurface ovarienne augmentééee

22--nbre de follicules (de diamnbre de follicules (de diamèètre entre 4 et 5 mm) > 10

33--rréépartition ppartition péériphriphéériquerique

44--hyper hyper ééchogchogéénicitnicitéé du stromatre entre 4 et 5 mm) > 10 du stroma


CC ÉÉchographie en dchographie en déébut de cyclebut de cycle apraprèès ds dééclenchement des rclenchement des rèègles par gles par test aux progestatifs test aux progestatifs

--par voie endo vaginalepar voie endo vaginale

--ovaires globuleuxovaires globuleux

--surface ovarienne >6 cm2surface ovarienne >6 cm2

--Micro kystes nb >10 de diamMicro kystes nb >10 de diamèètre de 4 tre de 4 àà 7 mm7 mm

--rréépartition ppartition péériphriphéériquerique

--hypertrophie du stroma hypertrophie du stroma

DIAGNOSTICDIAGNOSTIC

SYNDRÔME DES OVAIRES MICRO POLYKYSTIQUESSYNDRÔME DES OVAIRES MICRO POLYKYSTIQUES

3 Crit3 Critèères res Oli goOli go--anovulation chroniqueanovulation chronique

Hyper androgHyper androgéénienieOvaires poly kystiques Ovaires poly kystiques àà ll’é’échocho

Par ailleurs : HSG normale et SPG normalPar ailleurs : HSG normale et SPG normal

Prise en charge thPrise en charge théérapeutiquerapeutique

1er temps : 1er temps : citrate de clomifcitrate de clomifèène (pergotimene (pergotime-- clomidclomid) = anti E2 lutte contre le ) = anti E2 lutte contre le retrocontrôle retrocontrôle nnéégatif des estroggatif des estrogèènes sur la FSHnes sur la FSH11 posologie initiale : 50 mg /j pendant 5 jours du 2posologie initiale : 50 mg /j pendant 5 jours du 2°° AU 6AU 6°° jour + jour + ééchographie entre le 10chographie entre le 10°° et le 16et le 16°° jourjour

pas de croissance folliculairepas de croissance folliculaire22 puis 2 cppuis 2 cpéés/j s/j pas dpas d’’ovulationovulation33 puis 3 cppuis 3 cpéés/jour pendant 5 jours + s/jour pendant 5 jours + ttt ttt pour optimiser la glairepour optimiser la glaire

pas dpas d’’ovulation ovulation 44 puis 2 cppuis 2 cpéés/j du 2s/j du 2°° au 8au 8°° jour + jour + oromoneoromone* (2 mg) pour optimiser la * (2 mg) pour optimiser la glaire (1 cpglaire (1 cpéé /j du 8/j du 8°° au 12au 12°° j)j) pas dpas d’’ovulation objectivovulation objectivéée par le par l’é’écho même cho même tardive dans le cycletardive dans le cycle

Conclusion : ANOVULATION SOUS CLOMIFENEConclusion : ANOVULATION SOUS CLOMIFENESENTIMENT DSENTIMENT D’’INJUSTICE RESSENTI PAR LA PATIENTE INJUSTICE RESSENTI PAR LA PATIENTE prise en charge PSYprise en charge PSY


22èème temps : me temps :

•• Proposition de cProposition de cœœlioscopie et traitement chirurgical par lioscopie et traitement chirurgical par drilling ovarien (micro ponctions au nbre de 20 sur chaque ovairdrilling ovarien (micro ponctions au nbre de 20 sur chaque ovaire e avec avec éélectrode bipolaire)lectrode bipolaire)

•• VVéérification de la permrification de la permééabilitabilitéé tubairetubaire



attente de 3 mois : cycles ovulatoires constatattente de 3 mois : cycles ovulatoires constatéés s àà ll’é’échographie chographie avec taux davec taux d’’androgandrogèènes revenus normaux mais aprnes revenus normaux mais aprèès 3 mois s 3 mois cycles longs et anovulatoirescycles longs et anovulatoires

poursuite de la prise en charge PSYpoursuite de la prise en charge PSY


44èème temps : me temps : essai du citrate de clomifessai du citrate de clomifèène 2 cpne 2 cpéés/j pendant 5 jours avec s/j pendant 5 jours avec optimisation systoptimisation systéématique de la glaire (matique de la glaire (estraderm estraderm 50 x 2 50 x 2 àà partir partir de j8)de j8)

croissance folliculaire obtenue croissance folliculaire obtenue àà J16 du cycle avec un follicule J16 du cycle avec un follicule prpréé ovulatoire ovulatoire àà 18 mm et taux d18 mm et taux d’’E2 E2 àà 235 pg/ml235 pg/ml

test de htest de hüünher +nher +pas de grossessepas de grossesse



proposition de temporiser la poursuite du traitement mais refus proposition de temporiser la poursuite du traitement mais refus catcatéégoriquegorique



Comment stimuler des OPK aprComment stimuler des OPK aprèès s ééchec de CC et chirurgie ?chec de CC et chirurgie ?

Gonadotrophines injectables + monitorage Gonadotrophines injectables + monitorage éécho strict ( risque cho strict ( risque dd’’HSO et grossesses multiples)HSO et grossesses multiples)

Prise en charge thPrise en charge théérapeutiquerapeutiqueObjectif : maturation mono folliculaireObjectif : maturation mono folliculaire

--ddéémarrage marrage àà J2 en protocole step up chronic low dose : 37.5 UI jusquJ2 en protocole step up chronic low dose : 37.5 UI jusqu’à’àJ8J8

--àà J9 pas de follicule J9 pas de follicule àà 10 mm10 mm

--poursuite poursuite àà 37.5 UI jusqu37.5 UI jusqu’à’à J13J13

--J14 : pas de follicule J14 : pas de follicule àà 10mm 10mm passage passage àà 75 UI pendant 7 jours75 UI pendant 7 jours

--J21 un follicule J21 un follicule àà 12 mm +endom12 mm +endomèètre dtre déédoubldoubléé hypohypoééchogchogèène ne àà 6 mm6 mm

--J22 un follicule J22 un follicule àà 14 mm14 mm

--J23 un follicule 16 mmJ23 un follicule 16 mm

--J24 : un follicule J24 : un follicule àà 20 mm; E2 180 20 mm; E2 180 µµg/ml et LH 10 UI/l + endomg/ml et LH 10 UI/l + endomèètre tre ddéédoubldoubléé hypohypoééchogchogèène avec aspect en grain de cafne avec aspect en grain de caféé

HCG 5000 et RS conseillHCG 5000 et RS conseillééss

--éécho pour objectiver lcho pour objectiver l’’ovulation par la rupture du folliculeovulation par la rupture du follicule

Grossesse unique Grossesse unique éévolutivevolutive

Maturation In Vitro Maturation In Vitro (MIV)(MIV) des ovocytes au des ovocytes au stade de vstade de véésicule germinalesicule germinale

Technique d’avenir de la prise en charge des SOPK

Éviter les HSO

Technique beaucoup moins lourde médicalement

Technique permettant peut être d’améliorer la qualitéembryonnaire

Avec ou sans traitement

La ponction se fait au moment de la dominance avant l’atrésie des autres follicules

Pour le moment ne peut se faire en France que dans le cadre de protocole de recherche

Indications à étendre à d’autres pathologies

Cas clinique nCas clinique n°°55Mme RMme R

32 ans 32 ans A volontairement reculA volontairement reculéé ll’’âge de la premiâge de la premièère grossesse re grossesse pour des imppour des impéératifs professionnels ratifs professionnels DDéésir de grossesse depuis un ansir de grossesse depuis un anInterrogatoire et ex clinique normauxInterrogatoire et ex clinique normauxBilan spermatique normalBilan spermatique normalCoelio non faite (pas de signes dCoelio non faite (pas de signes d’’appel dappel d’’adhadhéérences rences peritubaires ou endomperitubaires ou endoméétriosique)triosique)

Diagnostic: infertilitDiagnostic: infertilitéé inexpliquinexpliquééee

Cycle dCycle d’’observationobservation

J3J3 J8J8 J9J9 J10J10 J11J11 J12J12 J13J13

HH°° E2 40 pg/mlE2 40 pg/ml

FSH 7.8 UI/lFSH 7.8 UI/l

LH 4.5 UI/lLH 4.5 UI/l

INHB 85 INHB 85 ngng/l/l

Toxo rub chlamToxo rub chlam

E2 130 E2 130 pg/mlpg/ml

LH : 7 UI/lLH : 7 UI/l

TPC nTPC néégatif gatif absence de absence de glaireglaire

EchoEcho Surface ov. NormaleSurface ov. Normale

>5 foll >5 foll antraux antraux sur chq sur chq ovaireovaire

UtUtéérus normal et rus normal et endomendomèètre normaltre normal

Un Un foll 10 foll 10 mmmm

Un Un foll 10 foll 10 mmmm

11 mm11 mm 12 mm12 mm 14 mm 14 mm 16 mm16 mm

Dysmaturation folliculaire tardive = Dysmaturation folliculaire tardive = croissance lente folliculairecroissance lente folliculaire

CATCAT

11 laisser faire le temps puisque tout est normal mais la flaisser faire le temps puisque tout est normal mais la féécondabilitcondabilitéé baisse avec le baisse avec le temps (12 % temps (12 % àà 35 ans et 6% 35 ans et 6% àà 40 ans)40 ans)

nonnon22 Citrate de clomifCitrate de clomifèène est proposne est proposéé en premien premièère intention re intention

1 cp1 cpéé /jour du 2/jour du 2°° au 6au 6°° jour + contrôle jour + contrôle éécho entre J10 et J12 un follicule cho entre J10 et J12 un follicule àà 18 mm 18 mm ovulation et test de hovulation et test de hüühner +hner +

essai de 3 cycles sans grossesseessai de 3 cycles sans grossesse33 monitorage monitorage éécho pour le 4cho pour le 4°° cycle avec utilisation de gonadotrophines (FSH r cycle avec utilisation de gonadotrophines (FSH r

exogexogèène ne àà 80 UI ) 80 UI ) àà partir de J7partir de J7--croissance folliculaire normale (2mm chq jour) croissance folliculaire normale (2mm chq jour) àà J9 un follicule J9 un follicule àà 14 mm14 mm--vvéérification du test de hrification du test de hüühner qui est +hner qui est +--HCG 5000 UI HCG 5000 UI àà J12 ( foll 18 mm ; E2 250 ; endom. DJ12 ( foll 18 mm ; E2 250 ; endom. Déédoubldoubléé 8 mm)8 mm)--RS programmRS programmééss--prog en 2prog en 2°°partie de cyclepartie de cycle

Pas de grossesse (essai de 2 cycles)Pas de grossesse (essai de 2 cycles)

CATCAT

44 proposition dproposition d’’IIU associIIU associéée e àà une stimulation ovarienne par une stimulation ovarienne par gonadotrophines + monitorage soigneux de lgonadotrophines + monitorage soigneux de l’’ovulation (ovulation (ééviter HSO et viter HSO et grossesse multiple)grossesse multiple)

--Personnaliser la stimulation en fonction du risque de rPersonnaliser la stimulation en fonction du risque de rééponse excessiveponse excessive

--indication : inexpliquindication : inexpliquééee

--âge : femme jeuneâge : femme jeune

--anciennetanciennetéé du rang = 1du rang = 1°° cyclecycle

--Nbre Nbre de spermatozode spermatozoïïdes dans le capacitat = 5 millionsdes dans le capacitat = 5 millions

--objectif = dobjectif = dééveloppement veloppement paucifolliculaire paucifolliculaire pour un 1pour un 1°° cycle ( 2 foll au site cycle ( 2 foll au site de fde féécondationcondation

CATCAT

J6 J9 J10 J1175 UI 75 UI 75 UI

Foll 13 mmFoll 13 mm

EndoEndo. 5 mm . 5 mm ddéédoubldoubléé hypo hypo EchogEchogèènene

E2 120 / LH 4E2 120 / LH 4

100 UI100 UI


EndoEndo. 7 mm . 7 mm

E2 200/ LH 5E2 200/ LH 5

100 UI100 UI


E2 280/ LH 5E2 280/ LH 5

HCG 5000 IIUIIUHCG 5000

Grossesse Grossesse éévolutive volutive

Cas clinique nCas clinique n°°88IntIntéérêt des antagonistes au cours drêt des antagonistes au cours d’’un cycle dun cycle d’’IIU pour IIU pour ééviter le week endviter le week end

Mme LEG 30 ansMme LEG 30 ansIndication dIndication d’’IIU pour stIIU pour stéérilitrilitéé cervicale (absence de glaire) + dysovulationcervicale (absence de glaire) + dysovulationLe reste du bilan est normalLe reste du bilan est normal

1er cycle1er cycleStimulation de lStimulation de l’’ovulation systovulation systéématique dont lmatique dont l’’objectif est un dobjectif est un dééveloppement monoveloppement mono--folliculaire ou bi folliculaire ou bi folliculaire (patiente jeune, stfolliculaire (patiente jeune, stéérilitrilitéé cervicale, stcervicale, stéérilitrilitéé secondaire)secondaire)Risque dRisque d’’HSO et de grossesse multiple HSO et de grossesse multiple Faire cycle dFaire cycle d’’observation sur cycle spontanobservation sur cycle spontanéé –– 3 3 ééchographieschographiesLe follicule est sLe follicule est séélectionnlectionnéé àà J12 au lieu de J8J12 au lieu de J8Donc un follicule Donc un follicule àà 10 mm 10 mm àà J12 : croissance lente et ovulation tardive, J12 : croissance lente et ovulation tardive, àà J16 un follicule J16 un follicule àà J18J18FSH exogFSH exogèène ne àà partir de J6 : 100 UI chaque soirpartir de J6 : 100 UI chaque soir

11èère re ééchographie MERCREDI + dosages hormonaux avec au moins 4 jours dechographie MERCREDI + dosages hormonaux avec au moins 4 jours destimulationstimulation

Si critSi critèères de dres de dééclenchement obtenus clenchement obtenus IIU vendrediIIU vendrediSi un follicule Si un follicule àà 14 mm et LH /2 UI/l et E2 : 120 pg/ml on poursuit la stimulatio14 mm et LH /2 UI/l et E2 : 120 pg/ml on poursuit la stimulation et le monitorage n et le monitorage ééchographiquechographiqueIntroduction de lIntroduction de l’’antagoniste en forme quotidienne sous cutanantagoniste en forme quotidienne sous cutanéée de dèès qus qu’’un follicule est obtenu un follicule est obtenu àà 16 mm 16 mm E2 E2 àà 200 pg/ml jeudi et vendredi en poursuivant la FSH r 200 pg/ml jeudi et vendredi en poursuivant la FSH r àà 100 UI 100 UI DDééclenchement le samedi clenchement le samedi àà 23 heures et IIU le lundi avec administration de 23 heures et IIU le lundi avec administration de ll’’orgalutran orgalutran 0.25 mg le 0.25 mg le samedi samedi àà 18 heures18 heures

CF. CF. éétude ORGALUTRANtude ORGALUTRAN--IIU avec stimulation FSH r (jour dIIU avec stimulation FSH r (jour d’’introduction introduction variable) (165 patients) : 18 % de grossesses dans le groupe variable) (165 patients) : 18 % de grossesses dans le groupe orgalutran versus 9.5 % sans orgalutranorgalutran versus 9.5 % sans orgalutran

InsInsééminations sous antagonistes sans grossesse minations sous antagonistes sans grossesse multiplemultiple

RRééduire lduire l’’incidence des grossesses multiples observincidence des grossesses multiples observéées au cours de es au cours de stimulations hors FIV (stimulations hors FIV (Grossignani Grossignani et al. 2002)et al. 2002)

IAC intra utIAC intra utéérinesrines

•• InfertilitInfertilitéé idiopathiqueidiopathique

•• Masculine lMasculine lééggèèreregroupe A : FSH r 50 UI par jour groupe A : FSH r 50 UI par jour àà partir de J3partir de J3

FSH r 50 UI par jour FSH r 50 UI par jour àà partir de J3 1 jour sur 2partir de J3 1 jour sur 2

Surveillance Surveillance ééchographique chographique àà J8J8

Antagoniste 0.25 quotidien avec un follicule Antagoniste 0.25 quotidien avec un follicule àà 14 mm jusqu14 mm jusqu’’au au ddééclenchement par HCG quand un follicule est clenchement par HCG quand un follicule est àà 18 mm. 18 mm.

Cycle annulCycle annuléé quand 2 follicules de 16 mm quand 2 follicules de 16 mm –– pas de traitement de phase pas de traitement de phase lutlutééaleale

SupSupéérioritrioritéé de lde l ’’administration quotidienne de FSH avec taux de grossesse administration quotidienne de FSH avec taux de grossesse éélevlevéé sans grossesse multiple (30 % versus 15 %)sans grossesse multiple (30 % versus 15 %)

Cas Cliniques

Michèle SAVALE20 janvier 2006

POI…06….

+ Perméables30ans PCO

POI…

4 7 10

Madame TUA… Stérilité I depuis 3 ans

ELLE : 30 ans

• Ovulation• Courbes de température normales. Ovulation J15

• Progestérone entre 5 et 8 ng/ml

• Trompes• HSG normale

• Coelioscopie : endométriose stade 1

traitement 3 mois par Décapeptyl

• Test de Hühner : 3 spermatozoïdes mobiles/chp

LUI : 32 ans bien portant

• Spermogramme normal

Madame TUA… Stérilité I depuis 3 ans

Conclusions• Insuffisance lutéale

• Test de Hühner médiocre avec sperme normal

• Antécédent d’endométriose

Conduite à tenir• Mini-stimulation + IIU


• Méthodes

– FSH ou HMG J8-J10-J12 si ovulation à J13-J15

– Doses tardives J8-J11

– Quand follicule > 12mm

• Monitorage si :

– IIU– Date ovulation non connue– Stérilité sans cause– Crainte de poly-ovulation

TUA…

150 150

2.7

252

13.8

18

10

IIU 2Nles

30ans06 …

FSH


Méthodes

• FSH ou HMG J8-J10-J12 (cycle 28j)

• Doses tardives J8-J11

• Quand follicule > 12mm .

TUA…

150 150

HCG

3.1

252

336

13.8

18

10

IIU 2Nles

30ans06 …

FSH

GROSSESSE


Méthodes

• FSH ou HMG J8-J10-J12 (cycle 28j)

• Doses tardives J8-J11

• Quand follicule > 12mm

IIU150

2.7


Le soutien de la phase folliculaire permet de n’intervenir qu’après le recrutement et la sélection du follicule sans risque de grossesse multiple.

Le monitorage n’est pas utile si on est certain de la longueur des cycles.

Le monitorage est utile :

• Pour programmer une IIU

• Pour contrôler la phase pré-ovulatoire et dépister des anomalies (SC+++)

• Pour vérifier le recrutement mono-folliculaire

Dans certains cas il permet de dépister des anomalies qui pourront être corrigées ce cycle ou un cycle ultérieur

Madame FAL… 35 ans Désir d’enfant depuis 1 an 1/2

LUI : azoospermie

ELLE : 1ère grossesse à la 5ème IAD en cycle spontané 3 ans plus tôt

• Ovulation• Cycles longs de 28 à 40 jours

• ETG : ovaires multi-folliculaires sans follicule dominant (J9)

• Trompes• HSG normale 6 ans auparavant

Traitements antérieurs : une 10 aine d’IAD

• 4 IAD en cycle spontané

• 4 IAD avec Clomid

• 2 IAD avec Puregon

Conduite à tenir :

• HSG : parfaite

• Stimulation IIU

• Coelioscopie si pas grossesse rapidement

IAD 1 6

35

50 50 50 100 300

HCG

IIU

257

155

117111

<10

<10

fin

10,4

pts

8,9

18,4

O O

GROSSESSE

3,7 4,6 4,7 1,6

300

Madame FAL…


• Bloque la sécrétion de FSH et LH

• Indications

– Empêcher le pic de LH• prématuré• afin d’éviter une IIU le WE

– Abaisser le taux de FSH-LH au début du cycle

• Méthodes– Cétrotide 3mg – Orgalutran 0,25mg, Cétrotide 0,25mg


Antagoniste

FSH

HCG

Forme quotidienne


Forme retard

Antagoniste

FSH

HCG

Madame GOM… 35 ans Stérilité II depuis 2 ans

Endométriose dépistée par coelioscopie en 95 :

Chirurgie de la cloison recto-vaginale + Décapeptyl

1 grossesse après 1ère stim-IIU en 97

CO arrêtée en 8/2000

2 stim-IIU Coelio : adhésiolyse, électrocoagulation. Trompes parfaites

2 stim-IIU


Courbes de température : parfaites sous traitement

Test de Hühner : parfait

Spermogramme : 64M 45 %/35% 13% FN

Dosages hormonaux J3 : FSH 9.5 E2 66 Inh B 68


Ovulation : non documentée

Test de Hühner : parfait

Spermogramme : 64M 45 %/35% 13% FN

Dosages hormonaux J3 : FSH 9.5 E2 66 Inh B 68

Trompes parfaites : mais endométriose


Indication :

1 ou 2 cycles de Stimulation + IIU ( la patiente n’ est pas prête pour FIV)

FIV si échec

FSH 75

IIU 1 5

1 1 1 1 1

.69

4,4

2 2

97

3

2

150

2,6

17,715,912,110,8

6<8

5,8

1

314

2

1/2

HCG

355

8,9

21161010

8,3

IIU

échec

Madame GOM…

35 ans

FSH 9.5 E2 66

Tératospermie

Endométriose

Step Up trop rapide

FSH 75

IIU 2 6

1 1 1 1 1 1

99.

1 1

156

3,3

1

223

3,3

1

282

6,6

17 15 11 9 <8

<8

8,6

1

HCG

IIU

GROSSESSE

Madame GOM…

35 ans

FSH 9.5 E2 66

Tératospermie

Endométriose

Madame DUB… 26 ans Aménorrhée I « hypothalamique »

ELLE :

• Anovulation hypo-oestrogénique

• Test au LHrH-TRH LH < 2 3.7FSH < 2 7.8PRL 2.5 15

• E2 14 17OHP 1.6 T 0.23 D4 1.2 TRH Nle• IRM Nle

• Sérologie Chlamydia : 1/128

• HSG : Trompes faiblement perméables. Rétention à Droite

• Coelioscopie : Normale

• Test de Hühner : parfait

LUI : 28 ans bien portant

• Spermogramme : normal

Madame DUB… 26 ans Aménorrhée I « hypothalamique »

Indication : La pompe à LHRH

La pompe à LHRH

Indications

– Aménorrhée hypothalamique

Principe– Stimulation pulsatile de hypophyse par LHRH

Voies d’administration– Sous-cutanée– Intra-veineuse

Surveillance minimale

Pompe LHRH

3.1 3.1 4.1 5.4

DUB…

8<8

6<5

Arrêt : part en vacances

ville

20µg/90mn 24µg/90mn

24µg/90mn

Pompe LHRH

10 9 65 5

8.5 4

7

21 18 65

65 5

8

2.9

HCG

1500 x 3

DUB…

24µg/90mn

Pompe LHRH

20µg/90mn

3.1 3.1 4.1 5.4

DUB…

8<8

6<5

Arrêt : part en vacances

24µg/90mn

ville

grossesse

Pg=4.2

4.6

Madame LAT… 34 ans Stérilité II

Cycles irréguliers avant CO. Aménorrhée post pilule. Test à la progestérone +Clomid Grossesse après 8-10 mois FCSClomid Grossesse après 8-10 mois Accouchement

Pas de retour de couches Duphaston Pas de règles

Dosages Hormonaux : FSH 5,56 LH 3,3 PRL 6,39 J?

Examen :

1m70, 57kg Course à pieds ( 3h/sem), Natation (1fois/sem), Tennis (1fois/sem)

ETG : Ovaires multi-folliculaires

Pas d’HSGPas de SMGPas de Test de Hühner

Madame LAT…

Spermogramme : 112 M 72 / 68 % 43 % Formes normales

Test de Hühner sous Progynova : Parfait

HSG : Parfaite

Traitements :

Duphaston Règles

Clomid : 3c / j

1 follicule de 28 mm, E= 9.1mm,

E2 = 594 TH +

HCG 5000 PT court

Clomid : 3c / j J 10 E2=30 Duphaston

Clomid : 3c / j x 8j

HCG

FSH

Clomid-FSH

Sous Clomid, le monitorage permet :

• De contrôler le nombre de follicules recrutés

• De vérifier, en cas de glaire insuffisante, si le taux d’E2 endogène est suffisant

• De poursuivre la stimulation par de la FSH si nécessaire

HCG

FSH

Step-Up low dose

Remarquer la LH très basse qui

explique un taux d’E2 discordant

avec le nombre de follicules :

Danger +++

Autre cycle avec FSH + Luvéris :

échec

Grossesse

STEP-UP LOW-DOSE

HCG

FSH

Seuil

Fenêtre

Atrésie


Step-up low dose

Indications

• PCO

• Risque de réponse plurifolliculaire

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2

HCG

JAU…

J23

Dt 11 11 10 8 8

G 11 10

Dt 8 8 8…

G 12 8 8...

Dt 11 10<8

G 22 12...

PCO

Grossesse

J31

HCG

FSHr 75

Ra 1

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11/2 11/2 11/2 11/2 11/2 11/2 11/2 2 2 2 2 2 2

Dt 20 15 1211 11 11 10

G 14 12 7 7

Dt 12 12 1211 10 10 8

G 12 10 7 7

PCO

STEP-UP LOW-DOSE

Avantages– Moins de grossesses multiples– Hyperstimulations moins fréquentes mais non nulles

Inconvénients– Longueur des cycles

– Dose seuil parfois insuffisante pour la bonne maturation du follicule sélectionné

– Dose seuil parfois trop importante pour ne sélectionner qu ’un follicule

– Taux important de FCS

Madame MOR…

28 ans ½

Cycles réguliers avant CO

Aménorrhée post pilule FSH 4.6 LH 1.9 PRL 52 E2 31

Adénome à Prolactine Dostinex 1c / sem

Spermogramme : 46 M 57 / 51 % 42% Formes Normales

Test de Hühner sous FSH : +

Traitements antérieurs :

Clomid 1c/j pas d’ovulation

Clomid 2c/j pas d’ovulation Règles

Gonal 3 cycles sélection folliculaire impossible

HSG : Normale

Traitements :

Clomid 2c/j x 7 jours

J14 : 1 follicule de 16mm, 1 de 15mm, 2 de 12mm E= fin

E2 : 602 LH 10

Ovulation spontanée à J20 PT 12 jours 1ère ovulation


J16 : 2 follicules de 25mm et 20mm + KO 36mm, E= fin,

Glaire = 0

E2 : 1441 LH 10

LUTENYL


J12 : 1 follicule de 17.7mm, E= 3mm,

Glaire = 0 E2 : 439 2ème ovulation

Madame MOR…

28 ans ½

Cycles réguliers avant CO

Aménorrhée post pilule FSH 4.6 LH 1.9 PRL 52 E2 31

Adénome à Prolactine Dostinex 1c / sem

Spermogramme : 46 M 57 / 51 % 42% Formes Normales

Test de Hühner sous FSH : +

Traitements antérieurs :

Clomid 1c/j pas d’ovulation

Clomid 2c/j pas d’ovulation Règles

Gonal 3 cycles sélection folliculaire impossible

HSG : Normale

Traitements :


J14 : 1 follicule de 16mm, 1 de 15mm, 2 de 12mm E= fin

E2 : 602 LH 10


J16 : 2 follicules de 25mm et 20mm + KO 36mm, E= fin

Glaire = 0

E2 : 1441 LH 10 LUTENYL

Effet anti-glaire + Endomètre fin indication de FSHClomid 1c/j x 8 jours

J12 : 1 follicule de 17.7mm, E= 3mm

Glaire = 0 E2 : 439

Indication Stimulation FSH +/- IIU

Spermogramme, Spermioculture, TMS : Normaux

Rappel physiologique

FSH Recherche le seuil

FSH Seuil atteint : E2

E2

FSH

J0Step-Up Step-Down

STEP-UP STEP-DOWN

FSH

Atrésie

HCG

Step up step down MOR…

50 50 50 50 50 75 75 75 75 50 50 50

Ovitrelle

2.7 3.1

86

250

13.8119 7

16,8 14 13 10 69,1

+

06 …

FSH

GROSSESSE

PCO

85

160

360

14117 7

21 12 12 7 6

Le Step-up Step-down permet de diminuer la dose de FSH dès les premiers signesde recrutement folliculaire

Pour favoriser la sélectiond’un follicule unique

STO…

FSH 75

1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 1 1 1 2 4

PCOHCG

141312 …

131211 …

1312…

171312 …

GROSSESSE

95

140

250270

230

380

60

40

90

Step up step down

Chapitre IV Diagnostic et risques des cas difficiles de la stimulation hors FIV

Docteur M.Chomier 1 OPK. 2 Insuffisance ovarienne. 3 Infertilité inexpliquée. 4 Risques et complications de la stimulation.


ElElééments diagnostiques et ments diagnostiques et risques des cas difficiles de la risques des cas difficiles de la

stimulation hors FIV stimulation hors FIV

Martine Martine ChomierChomier

Institut rhonalpin Sémafor 2006

introductionintroduction

Dans la majorité des troubles de l’ovulation,les protocoles « classiques » d’induction de l’ovulation sont adaptés.

Trois populations s’isolent, pour leur difficulté à trouver le juste protocole ou par leur risque de complication.

Il est indispensable d’ en faire le diagnostic précis avant de débuter toute induction et de bien informer les patientes .

Les cas difficilesLes cas difficilesCe sont surtout :

Le syndrome des ovaires polykystiques ( SOPK)

L’insuffisance ovarienne

L’infertilité inexpliquée

Sachant qu’à ces 3 groupes s’ajoutent d’autres facteurs qu’il faut savoir rechercher et ne pas négliger : Le poids, l’âge,le tabac, la durée de l’infertilité et le terrain psychologique.

Le syndrome des ovaires Le syndrome des ovaires polykystiquespolykystiques ( SOPK )( SOPK )

Tableau clinique classique :

Troubles du cycle : Dys- ou anovulationSignes d’hyperandrogénie : Acnée, hirsutisme, séborrhéeSignes d’insulinorésistance : Acanthosis nigricansSurpoids : Obésité de type androïde

Mais ce tableau est souvent hétérogène : L’obésité en particulier n’est présente que dans 50 % des cas .

SOPKSOPK ( suite )( suite )

Définition biologique

Hyperandrogénie: Elévation de la delta4androsténedione plasmatiqueElévation de la testostéroneSouvent élévation de la SDHEA

Estradiol : Normal en début de cycle, mais qui ne varie pas plus tard

Gonadotrophines : Elévation de la LHFSH normale Diminution du rapport FSH/LH (<1)

Penser à éliminer une hyperplasie surrénale congénitale en dosant la 17 hydroxyprogestérone

SOPK (suite)SOPK (suite)Définition échographique

Plus de 10 images de 2 à 8 mm de diamètre en début de cycle disposées en périphérie

Avec hypertrophie et hyperéchogénicité du stroma

Et tranche ovarienne > à 5,5 cm2

Mais cette définition échographique ne suffit pas au diagnostic car ces images se voient aussi dans d’autres cas ( puberté précoce, hyperprolactinémie, anovulation hypothalamique , …)

Un mot du traitementUn mot du traitement

Citrate de clomiphène : 1ère intention, surveillance échographique et biologique

Si échec: Gonadotrophines : Stimulation mono ou paucifolliculaireStep up, chronic low dose, step down, …

En parallèle, tentative de baisse de la LH : Agonistes ? Antagonistes ?

Molécules insulinosensibilisantes: Metformine, sans AMM

Diminution du poids et de la sédentarité.

Traitement chirurgical : Drilling ovarien .

Risques Risques dede la stimulation des la stimulation des SOPKSOPK

Essentiellement 2 complications :

L’hyperstimulation ovarienne

Les grossesses multiples

Sans oublier que le SOPK est aussi un facteur de risque de complicationsmétaboliques :

Diabète type IIDyslipidémiesHTAAthérosclérose

Hyperstimulation ovarienneHyperstimulation ovarienneDevrait être limitée par la surveillance échographique et biologique mais

représenterait 0,6 à 1,8 % des inductions de l’ovulation.

Définition : Accroîssement du nombre de follicules ovariens en voie de maturation avec augmentation de la perméabilité vasculaire entrainant la création d’un 3èmesecteur vasculaire.

3 stades : H. légère : Augmentation du volume abdominal + nausées

+ augmentation du volume ovarienH modérée : + Ascite modéréH sévère :+ Ascite clinique + hydrothorax+dyspnée

+ Hémoconcentration+hyperviscosité sanguine+tb decoagulation

+Oligurie + insuffisance rénale + thromboembolie …

Survient en général quelques jours après HCG ou en début de grossesse.

HyperstimulationHyperstimulation ( suite )( suite )

Prévention ++++ : Par les crirères de déclenchement:

Taux d’estradiol <350 pg/ml / follicule et < 1000 pg/ml au total

Nombre de follicules mûrs de 17mm < 3 ( en se méfiant des follicules de 13mm)

Déclenchement par agoniste

Danger surtout quand la patiente OPK est jeune et maigre

Ne pas hésiter à déprogrammer !

Traitement : Repos et anticoagulants surtout .

Les grossesses multiplesLes grossesses multiplesC’est un véritable problème de santé publique car leur nombre augmente régulièrement en France. Les complications sont plus sévères selon quela grossesse est gémellaire, triple, …

Complications obstétricales :Difficultés du diagnostic antenatalVomissements gravidiques, anémieHTA, pré éclampsie, hématome rétroplacentaire

Complications néonatales :

Prématurité ( 1,2 % des naissances, 50% des gémellaires, 100% des triplés)

Hypotrophie et malformationMortalité périnataleProblème de développement intellectuel.

Les grossesses multiplesLes grossesses multiples ( suite)( suite)

La prévention doit se faire à 2 niveaux:

Niveau du clinicien:En réfléchissant avant de démarrer des inductions de l’ovulationEn respectant les critères de déclenchement ( < 3 follicules mûrs)

Niveau de la patiente:En l’informant bien car les risques ne sont pas toujours mesurés tantle désir de grossesse est là.

La réduction embryonnaire: Devrait être évitée en respectant les critèresde stimulation mono ou bi folliculaire .A ne pas banaliser

Enfin, non négligeables sont les répercutions sociales, financières , psychologiques et conjugales de ces gestations.

Insuffisance ovarienneInsuffisance ovarienne

Diagnostic clinique:

Raccourcissement des cyclesAménorrhéeBouffées de chaleur

Diagnostic échographique:

Moins de 5 follicules antraux à J3 ( de 2 à 10 mm)Faible volume ovarien

Insuffisance ovarienneInsuffisance ovarienne (suite )(suite )

Diagnostique biologique

FSH > 12 UI/LE2 > 75 pg/mlInhibine B < 45 pg/mlAMH < 1mg/ml

Et caryotype , dans les cas de ménopause précoce


Pourquoi classée dans les « cas difficiles » ?

Pour 2 raisons:

La prise en charge n’est pas facile: faut-il traiter ou ne pas traiter ???

Les taux de succès sont mauvais

Si la FSH est élevée de façon permanente:Pas d’indication d’induction de l’ovulation.Il faut se diriger vers le don d’ovocytes ou l’adoption

L’annonce est difficile mais bénéfique pour ne pas entraîner la patientevers des traitements inutiles


Si la FSH est oscillante, les cycles +/- irréguliers, +/- ovulatoiresTraitement envisageable mais sans s’acharnerLes taux de succès comparés entre THS et doses importantes d’HMG sont

pratiquement identiques.Pré- traitement du cycle précédent ?

En n’oubliant pasqu’ il existe toujours une chance de reprise spontanée des

ovulations et de grossesse sans aucun traitement ….

Cas particulier des ovarites auto immunes :Anticorps anti nucléaires, antithyroperoxydases et antiovariens positifsTraitement par HMG et corticoïdesMais résultats discordants …

Risques : Ce sont surtout les traitements inutiles et leur retentissement psychologique

InfertilitInfertilitéé inexpliquinexpliquééee

Ce diagnostic sous-entend que les examens ont tous étéréalisés côté féminin comme masculin et que le terrain

psychologique n’a pas été négligé.

Pourquoi classée dans ces « cas difficiles » ?

Car les taux de succès sont moins bonsdans cette population

La stimulation a surtout un rôle d’optimisation du moment des rapports .

InfertilitInfertilitéé inexpliquinexpliquééee ( suite )( suite )Attitude ancienne

Laisser faire le temps puis CLOMID puis HMGPuis inséminations intra-utérines ( IIU ) , puis FIV

Attitude actuelle

Décision selon l’âge et la durée de l’infertilitéAttention si plus de 35 ans …

Moins de 35 ans: Clomid ( simple, facile et pas cher mais efficacité nondémontrée dans cette population)

Puis HMG seuls mais pas longtempsPuis IIU ou FIV

Plus de 35 ans : Insémination intrautérine ou FIV directement

ConclusionsConclusionsCes cas difficiles d’induction de l’ovulation sont très

importants à reconnaître

Il faut savoir être patient, surtout avec les SOPK(dont les cycles d’inductions sont parfois très longs)

et prudent car ce sont les principales sources de complications.

L’important est de discuter avec les patientes, de les informer au mieux et

d’être honnête sur les possibilités de traitement surtout en cas d’insuffisance ovarienne

ou d’infertilité inexpliquée.

Conclusion ( suite )Conclusion ( suite )

Et il ne faut pas négliger le côté psychologiqueni l’hygiène de vie avec le poids , le tabac ou la sédentarité.

Conclusion ( suite )Conclusion ( suite )

Enfin, ne pas perdre de temps et savoir ne pas trop attendre quand l’âge avance …

Comment gérer les stimulations difficiles en pratique. Docteurs D.Bellaiche-M.Chomier

1 Etude de feuilles de stimulation. 2 OPK. 3 Insuffisance ovarienne. 4 Limites des traitements et gestion des complications hors FIV. 5 Indications de la FIV. Cas cliniques D.Bellaiche


Cas clinique nCas clinique n°°11Mme DEL 34 ansMme DEL 34 ans (infirmi(infirmièère)re)

DDéésir de grossesse depuis 2 ans sir de grossesse depuis 2 ans

Interrogatoire : aucun antInterrogatoire : aucun antééccéédent particulierdent particulier

Ex clinique normalEx clinique normal

Cycles rCycles rééguliers mais depuis 6 mois guliers mais depuis 6 mois

raccourcissement modraccourcissement modéérréé des cycles (26 jours des cycles (26 jours

au lieu de 28).au lieu de 28).

MrMr : SPG / Spermoculture normaux: SPG / Spermoculture normaux

Test de hTest de hüühner positifhner positif

HSG normaleHSG normale

En conclusion : bilan de stEn conclusion : bilan de stéérilitrilitéé du couple normaldu couple normal

••Diagnostic : STERILITE INEXPLIQUEE DE PLUS DE 2 ANS Diagnostic : STERILITE INEXPLIQUEE DE PLUS DE 2 ANS (les chances de grossesse diminuent avec la (les chances de grossesse diminuent avec la durduréée de d’’infinfééconditconditéé))

••Il manque le bilan Hormonal de rIl manque le bilan Hormonal de rééserve ovarienne serve ovarienne àà J3 : J3 :

••RRéévvéélation dlation d’’une insuffisance ovarienne dune insuffisance ovarienne déébutante occulte confirmbutante occulte confirméée par le par l’é’échographie chographie pelvienne pelvienne àà J3 J3

Surface ovarienne un peu diminuSurface ovarienne un peu diminuéée e

3 follicules 3 follicules antraux antraux (7 mm) sur chaque ovaire(7 mm) sur chaque ovaire

FSH 12 UI/lFSH 12 UI/l

E2 : 50 pg/mlE2 : 50 pg/ml

INHB : 30 pg/mlINHB : 30 pg/ml

LH :2 UI/lLH :2 UI/l

Contrôle du bilan hormonal Contrôle du bilan hormonal àà J3J3FSH : 10 UI/lFSH : 10 UI/l INHB 45 INHB 45 ngng/ml /ml

E2 : 40 pg/mlE2 : 40 pg/ml AMH 0.98 AMH 0.98 µµg/lg/l

RemarquesRemarques

1.1. Variation inter cyclique de la FSH chez cette patiente de 34 ansVariation inter cyclique de la FSH chez cette patiente de 34 ans

2.2. Valeur pValeur pééjorative djorative d’’un taux de FSH un taux de FSH éélevlevéée (Scott) par rapport e (Scott) par rapport àà la rla rééponse ponse ovarienne ovarienne àà la stimulation)la stimulation)

3.3. Discordance entre âge de la femme dDiscordance entre âge de la femme d’’une part et rune part et rééserve ovarienne avec serve ovarienne avec aspect aspect ééchographique dchographique d’’autre partautre part

ETUDE DE LA RESERVE OVARIENNE

•C’est l’analyse du fonctionnement ovarien avant la prise en charge d’une infertilité

•Analyse biologique à associer avec les critères échographiques (nbre de foll. Antraux en début de cycle, calcul du volume ovarien, durée et régularité des cycles)


FSH• < 10 UI/L

•Sécrétion hypophysaire sous la dépendance de LH-RH et sous la dépendance du rétrocontrôle négatif de l’estradiol une FSH basse associée à un estradiol > 60 pg/ml est aussi de mauvais pronostic

•Faire à J2 ou J3

LH

•Permet de suspecter un syndrome des OPK

•FSH/LH > 1

E2

• <45 pg/ml

•À corréler avec l’ensemble du bilan hormonal


INHIBINE B •Production par les cellules de la granulosa

•Sous la dépendance de la FSH

•> 45 ng/l : bon pronostic

AMH•Stabilité dans le cycle et d’un cycle à l’autre

•Sécrétion à partir du stade de follicule primaire et jusqu’au stade de follicule antral précoce

•Taux directement corrélé au nombre de follicules en réserve (majoritairement représenté par les follicules antraux)

•Une valeur > 1 µg/l est de bon pronostic

Facteurs en cours d’évaluation: qualité ovocytaire (Fanchin)

intérêt du dosage avant le cycle de stimulation

SPERMOGRAMME DU PATIENTSPERMOGRAMME DU PATIENT

4 ml4 ml48 M/ml48 M/ml

45 % de mobilit45 % de mobilitéé aa20 % de formes normales20 % de formes normales

18 M de TD dans le 0.3 ml apr18 M de TD dans le 0.3 ml aprèès capacitations capacitation

DDéécision en accord avec le couple dcision en accord avec le couple d’’une une prise en charge progressive mais rapideprise en charge progressive mais rapide

11èère proposition re proposition

stimulation ovarienne et 2 cycles dstimulation ovarienne et 2 cycles d’’insinséémination intra utmination intra utéérine rine En cas dEn cas d’é’échec passage en FIV (test diagnostique) chec passage en FIV (test diagnostique)

1.1. Traitement estrogTraitement estrogèènes per os 10 jours (provames 2 mg 1 cpnes per os 10 jours (provames 2 mg 1 cpéé en en 2 prises)2 prises)

2.2. Traitement de stimulation Traitement de stimulation Citrate de clomifCitrate de clomifèène : 1 cpne : 1 cpéé par jour du 2par jour du 2°° au 6au 6°° jjFSH r 80 UI les 6FSH r 80 UI les 6°° et 7et 7°° joursjours

Monitorage Monitorage ééchographique et biologique prchographique et biologique préécoce : dcoce : déébut but àà J8J8

J8J8 J9J9 J10J10 J11J11

OGOG 0 foll0 foll 0 foll0 foll 0 foll0 foll 0 foll0 foll

ODOD 15mm x2 + 13 mm15mm x2 + 13 mm 17.5 mm x2 + 13 mm 17.5 mm x2 + 13 mm 18 mm x2 + 13 mm 18 mm x2 + 13 mm 19 mm + 20 mm 19 mm + 20 mm + 14 mm + 14 mm

E2E2 371 pg/ml371 pg/ml 510 pg/ml510 pg/ml 670pg/ml670pg/ml 950 pg/ml950 pg/ml

LHLH 4.7 UI/L4.7 UI/L 7 UI/l7 UI/l 2 UI/L2 UI/L 2 UI/l2 UI/l

PgPg 0.80.8 0.80.8 0.90.9

EndomEndom 5 mm5 mmddéédoubldoublééhypohypoééchogchogèènene

5 mm5 mm 7.5 mm7.5 mm 9 mm d9 mm déédoubldoublééhypohypoééchogchogèènene

tttttt FSH100UIFSH100UIFSH100UI +FSH100UI +

orgalutran 0.25orgalutran 0.25FSH100UI +FSH100UI +

orgalutran 0.25orgalutran 0.25orgalutran 0.25orgalutran 0.25

HCG 5000HCG 5000

IIU 36 H après

Grossesse évolutive

Cas clinique nCas clinique n°°22Mme Du 30 ansMme Du 30 ans

DDéésir de grossesse depuis 18 mois sir de grossesse depuis 18 mois

Interrogatoire : infertilitInterrogatoire : infertilitéé secondaire + Troubles du comportement alimentaire : boulimie apsecondaire + Troubles du comportement alimentaire : boulimie aprrèès mort in utero s mort in utero de cause inconnuede cause inconnue

Prise en charge psy en coursPrise en charge psy en cours

••Ex cliniqueEx clinique : cycles longs > 40 jours : cycles longs > 40 jours -- spaniomspanioméénorrhnorrhééee

excexcèès de poids (BMI > 30kg/m2 et tour de taille >80 cms de poids (BMI > 30kg/m2 et tour de taille >80 cm

Signes cliniques dSignes cliniques d’’hyper androghyper androgéénie (acnnie (acnéé--hirsutismehirsutisme--hyper shyper sééborrhborrhééee

TA 14/8TA 14/8

Ex biologique Ex biologique àà J3J3

LH : 20 UI/lLH : 20 UI/l

AndrogAndrogèènesnes TestoTesto:: delta 4 delta 4 androstene dioneandrostene dione::

17 OH 17 OH PgPg::

SDHASDHA

diminution concomitante de la SHBG diminution concomitante de la SHBG

Hyper insulinisme et insulino rHyper insulinisme et insulino réésistance responsable de lsistance responsable de l’’augmentation de la fraction libre augmentation de la fraction libre des androgdes androgèènes circulantes (SHBG )nes circulantes (SHBG )

Syndrome mSyndrome méétabolique : TG > 2 g/l / HDL < 0.5 g/l / TA >13 et >8 , gltabolique : TG > 2 g/l / HDL < 0.5 g/l / TA >13 et >8 , gly y àà jejeûûn 1.2 g/l et 2 heures n 1.2 g/l et 2 heures apraprèès HGPO (intols HGPO (intoléérance aux hydrates de carbone), risque de diabrance aux hydrates de carbone), risque de diabèète gestationel.te gestationel.

ASPECT ECHOGRAPHIQUE DES SOPKASPECT ECHOGRAPHIQUE DES SOPK

11--surface ovarienne augmentsurface ovarienne augmentééee

22--nbre de follicules (de diamnbre de follicules (de diamèètre entre 4 et 5 mm) > 10

33--rréépartition ppartition péériphriphéériquerique

44--hyper hyper ééchogchogéénicitnicitéé du stromatre entre 4 et 5 mm) > 10 du stroma

TraitementTraitement

11èère proposition : re proposition :

CC 150 mg du 2CC 150 mg du 2°° au 6au 6°° jour + jour + éécho cho àà J12 /J14 / J18 J12 /J14 / J18 pas dpas d’’ovulationovulation

22èème propositionme proposition

METFORMINIE (METFORMINIE (glucophageglucophage) 500 mg/j , puis 2 x 500 mg pendant 3) 500 mg/j , puis 2 x 500 mg pendant 3--4 4 jours , puis 500 mg 3 x par jourjours , puis 500 mg 3 x par jour

A permis de rA permis de rééduire lduire l’’indice pondindice pondééral ral

Pas dPas d’’effet secondaire (surcharge pondeffet secondaire (surcharge pondéérale, milieu de repas) rale, milieu de repas)

4 mois puis arrêt : cycles longs, pas d4 mois puis arrêt : cycles longs, pas d’’ ovulation constatovulation constatéée par e par éécho entre J12 cho entre J12 et J20 mais pas de grossesseet J20 mais pas de grossesse

33èème propositionme propositionDDéébut des traitements inducteurs de lbut des traitements inducteurs de l’’ovulation (CC)+ adjonction de ovulation (CC)+ adjonction de metforminemetformine

1 cp1 cpéé/j /j éécho entre 10cho entre 10°° et 12et 12°°jour jour pas dpas d’’ovulationovulation

2 cp2 cpéé/j /j ‘’‘’ ‘’‘’ ‘’‘’ ‘’‘’

+ MONITORAGE ECHOGRAPHIQUE+ MONITORAGE ECHOGRAPHIQUEet DOSAGES HORMONAUX et DOSAGES HORMONAUX

avec CC 2 cpavec CC 2 cpéésJ du 2sJ du 2°° au 6au 6°° j du cyclej du cycle33èème propositionme proposition

Ovulation ?Ovulation ?

Combien de follicules ?Combien de follicules ?

EndomEndomèètre ?tre ?

Rapports sexuels programmRapports sexuels programmééss

2 Cp2 Cpéés par jour de 2s par jour de 2°° au 6au 6°° jour + metforminejour + metformine

+ monitorage+ monitorage

Monitorage Monitorage àà J10 : 1 foll J10 : 1 foll àà 12 mm12 mm

‘’‘’ ‘’‘’ J12 : 1 foll J12 : 1 foll àà 14 mm14 mm

‘’‘’ ‘’‘’ J14 : 1 foll J14 : 1 foll àà 16 mm + test de 16 mm + test de HHüünher nher + E2=180 + E2=180

pgml pgml LH=9 LH=9 UIlUIl

‘’‘’ ‘’‘’ J16 : 1 foll J16 : 1 foll àà 18 mm + endom18 mm + endomèètre 8mmtre 8mm

E2 : 250 pg/mlE2 : 250 pg/ml LH : 10 UI/lLH : 10 UI/l

Administration dAdministration d’’HCGHCG 5000 UI 5000 UI

ECHO ECHO àà 48 h :48 h : --rupture folliculairerupture folliculaire-- corps jaunecorps jaune

--endomendomèètre dtre d’’aspect dense et aspect dense et epaisepais

Pas de grossessePas de grossesse

3 cycles ont suivis sans monitorage 3 cycles ont suivis sans monitorage éécho ni HCG 5000cho ni HCG 5000

ééchecchec

44èème proposition : essai de gonadotrophines me proposition : essai de gonadotrophines exogexogèènes (FSHr) selon le protocole step up nes (FSHr) selon le protocole step up

chronic low dosechronic low dose

1.1. DDéémarrage marrage àà 50 UI 50 UI àà partir de J2 partir de J2 J9 : aucune croissance J9 : aucune croissance folliculairefolliculaire

2.2. On continue : 50 UI DE J9 On continue : 50 UI DE J9 J14 J14

3.3. Augmentation Augmentation àà 75 UI 6 jours 75 UI 6 jours 1 foll 1 foll àà 12 mm donc 12 mm donc àà J20 du cycle J20 du cycle

endomendomèètre dtre déédoubldoubléé hyperhyperééchogchogèène ne àà 6 mm6 mm

E2 = 80 E2 = 80 pgpg/ml LH=10 UI/l/ml LH=10 UI/l

4.4. Augmentation Augmentation àà 100 UI pendant 48 h FSHr 100 UI pendant 48 h FSHr ÀÀ J22 un follicule J22 un follicule àà 17.5 mm17.5 mm

EndomEndomèètre dtre déédoubldoubléé hypohypoééchogchogèènene

E2=280 E2=280 pgpg/ml/ml

Administration dAdministration d’’HCG 5000 UI HCG 5000 UI RS programmRS programméés s enceinteenceinte


Mme DIG 30 ansMme DIG 30 ans

InfertilitInfertilitéé primaire de 2 ans et demiprimaire de 2 ans et demi

Interrogatoire:Interrogatoire:

--un paquet de tabac par jourun paquet de tabac par jour

--cycles courts depuis 6 mois 23 cycles courts depuis 6 mois 23 àà 25 jours25 jours

BILANBILAN

Bilan normalBilan normal :: --HSG et SPG et SPcytogrammeHSG et SPG et SPcytogrammeBilan anormal:Bilan anormal: --Bilan hormonal perturbBilan hormonal perturbéé: FSH 10 UI/L : FSH 10 UI/L -- LH 2 UI/L LH 2 UI/L -- INHB INHB

35 pg/ml 35 pg/ml -- E2 60 pg/ml et AMH E2 60 pg/ml et AMH àà 1.25 1.25 µµg/lg/l--cycle dcycle d’’observation observation ééchographique dchographique d’’un un cycle spontancycle spontanéé: :

J3J3 J9J9 J10J10 J12J12--vol ovarien diminuvol ovarien diminuéé

--Moins de 3 foll Moins de 3 foll antraux antraux sur sur chq chq

ovaire (excellente ovaire (excellente valeur prvaleur préédictive de dictive de ll’’âge ovarien donc âge ovarien donc de la rde la rééponse ponse àà la la

stimulation et donc stimulation et donc des chances de des chances de

grossessegrossesse

--1 foll 1 foll àà 18 mm18 mm

--EndomEndom àà 8 mm8 mmFoll Foll àà 20mm20mm

TPC nTPC néégatif gatif (glaire (glaire

insuffisante)insuffisante)

Disparition de Disparition de ll’’image image

folliculairefolliculaire

Conclusion diagnostiqueConclusion diagnostique

Diagnostic dDiagnostic d’’insuffisance ovarienne occulte, dinsuffisance ovarienne occulte, déébutante et butante et prpréématurmaturééee

LL’’interrogatoire confirme quinterrogatoire confirme qu’’il nil n’’existe pas dexiste pas d’’antantééccéédent dent familial de dfamilial de dééfaillance ovarienne prfaillance ovarienne préématurmaturééee

Quelle stratQuelle stratéégie thgie théérapeutiquerapeutique

On propose un cycle dOn propose un cycle d’’IIUIIU

--femme jeune femme jeune --test de survie normal (>1 million de spermatozotest de survie normal (>1 million de spermatozoïïdes en TD dans 0.3 ml )des en TD dans 0.3 ml )-- + de 30% de f. normales+ de 30% de f. normales

J5J5 J8J8 J9J9 J10J10 J11J11

DDéémarrage de la marrage de la stimulation stimulation àà J5 J5 (100 UI de FSH r)(100 UI de FSH r)

Un follicule Un follicule àà J8 J8 de 16 mmde 16 mm

E2 100 pg/ml E2 100 pg/ml

LH 4.5 LH 4.5

pg <0.89pg <0.89

Endom Endom 6 mm6 mm

FOLL 17 mmFOLL 17 mm

Endom Endom 7 mm7 mm

LH 7.3 LH 7.3

E2 140 pg/mlE2 140 pg/ml

PgPg<0.9<0.9

Orgalutran Orgalutran 0.25 mg + FSHr 0.25 mg + FSHr 150 UI150 UI

FOLL 18 mmFOLL 18 mm

Endom Endom 7.5 mm7.5 mm


LH 4.5 UILH 4.5 UI

On continue On continue aux mêmes doses aux mêmes doses (orgalutran 0.25 (orgalutran 0.25 et FSH r 150 UI)et FSH r 150 UI)

Foll Foll de 20 mmde 20 mm


LH 2.5LH 2.5

HCG 5000 HCG 5000 àà 23 h + 23 h + orgalutran 0.25 orgalutran 0.25 àà 18 18 heures + IIU 37 heures heures + IIU 37 heures apraprèès s

+ + utrog utrog 200 mg par 200 mg par voie vaginale pendant voie vaginale pendant 12 jours 12 jours

+ HCG 1500 UI + HCG 1500 UI àà J3 et J7 J3 et J7 apraprèès IIUs IIU

PAS DE GROSSESSE PAS DE GROSSESSE passage en FIVpassage en FIV

IntIntéérêt de lrêt de l’é’évaluation de la ROvaluation de la RO

FSH 10 UI/L FSH 10 UI/L -- LH 2 UI/L LH 2 UI/L -- INHB 35 INHB 35 pgpg/ml /ml -- E2 60 E2 60 pgpg/ml et AMH /ml et AMH àà 1.25 1.25 µµg/lg/l

+ Cycles courts+ Cycles courts+ Jeune age : essayer de tout faire+ Jeune age : essayer de tout faire+ Ovulation verifiee + Ovulation verifiee àà ll’’echo et un peu tôtecho et un peu tôt

IntIntéérêt de lrêt de l’é’évaluation de la rvaluation de la rééserve ovarienne serve ovarienne pour une prise en charge en FIV pour une prise en charge en FIV pour prpour préévoir la rvoir la rééponse ovarienneponse ovariennepour prpour préévoir le traitement de stimulationvoir le traitement de stimulationpour conseiller autre chose qupour conseiller autre chose qu’’une PMAune PMA

RO et rRO et réésultats de la FIVsultats de la FIV

AGE PATIENTE / AGE OVARIEN

Age < 38 ans Age > 38 ans

groupes Estradiol ovo % gross ovo %gross

1 <30 6.9 32.4 6.2 19.2

2 31 à 45 6.9 16.8 5.7 19.3

3 46 à 60 7.6 16.4 4.6 18.1

4 61 à 75 6.1 27.3 3.9 8.3

5 >75 5 0 4.3 0

D’après Licciardi (fert.ster. nov. 1995)


Intérêt de FSH et E2

Groupes Estradiol FSH ovo % gross evol

1 <45 <10 7 22.8

2 >45 <10 6 17.4

3 <45 >10 4.3 16.7

4 >45 >10 3.6 0

D’après Licciardi (fert.ster. nov. 1995)


Intérêt de INH B

INHB < 45 ng/l INH B > 45 ng/l

Ampoules FSH / HMG 62.1 42.8

Estradiol le jour de l’HCG 1636.8 2322.7

N. emb. Transf 2.6 3.3

% gross clin. / cycle 7 26

% FCS 33 3

D’après Seifer (fert. Ster. Janv. 97)


CONDUITE A TENIR AMH

FSH LH E2 IHN BNormo répondeuses <5 <6 <45 ng/l > 45ng/l

Insuffisance ovarienne débutante(stim. Test) > 10 <6 < 45 > 45

Insuffisance ovarienne de mauvais pronostic (s’abstenir) > 10 <6 > ou égale 45 <45

Insuffisance ovarienne de mauvais pronostic

(s’abstenir) <10 <6 > 80 <45

SOPK bon pronostic <5 > 6 > 45 > 45

SOPK mauvais pronostic <5 > 6 > 45 <45

Cas limites 5<FSH<10 45<E2<80 Bon pronost. Si > 45Sinon stim. Test

Péri ménopause

S’abstenir

>10 >6 >60 <45


Mme CHAT Mme CHAT --infertilitinfertilitéé secondaire (2 enfants) de 2 anssecondaire (2 enfants) de 2 ans--amaigrissement notable de 7 kg sans amaigrissement notable de 7 kg sans éétat anorexique suite tat anorexique suite àà un un

licenciement licenciement --prise en charge psyprise en charge psy

Interrogatoire et examen cliniqueInterrogatoire et examen clinique--cycles irrcycles irrééguliers et longs (40guliers et longs (40--45 jours)45 jours)--rrèègles dgles d’’abondance normaleabondance normale--patiente mince, ne fumant pas, hyperactive qui a toujours occuppatiente mince, ne fumant pas, hyperactive qui a toujours occupéé des des postes de haut niveau dans une entreprise et qui compte bien gpostes de haut niveau dans une entreprise et qui compte bien géérer la rer la situation de fasituation de faççon rapide et efficaceon rapide et efficaceBilan hormonal normal (FSH, LH, PRL et INHB + bilan dBilan hormonal normal (FSH, LH, PRL et INHB + bilan d’’hyper androghyper androgéénie)nie)Pas de signes cliniques dPas de signes cliniques d’’hyper androghyper androgéénienie

Test Test àà la LHla LH--RHRHProduit administrProduit administréé : gonador: gonadorééline : Stimuline : Stimu--LH50 (contrôle la libLH50 (contrôle la libéération de la ration de la

LH et dans une certaine mesure, de FSH)LH et dans une certaine mesure, de FSH)

Injection IV de 100 Injection IV de 100 µµg entre 8 et 10 heuresg entre 8 et 10 heures

Patiente Patiente àà jejeûûnn depuis 12 heures entre J2 et J5 du cycledepuis 12 heures entre J2 et J5 du cycle

Dosage de FSH et LH Dosage de FSH et LH àà t t ––15 , t0, t + 15, t+30, t+60, t + 90 15 , t0, t + 15, t+30, t+60, t + 90 mnmn

FSH FSH LHLH InterprInterpréétationtation



50 50 àà 150 %150 %NormalNormal

>150 % >150 % àà 500%500%RRééponse normaleponse normale


rrééactivitactivitééAugmentAugmentéé

>200 %>200 %AugmentAugmentéé

>500 %>500 %Insuffisance Insuffisance ovarienneovarienne


rrééactivitactivitééDiminuDiminuéé

<50 %<50 %DiminuDiminuéé

<100 %<100 %Insuffisance Insuffisance hypophysairehypophysaire


rrééactivitactivitééNormal ou Normal ou

Normale ou lNormale ou lééggèèrement rement AugmentAugmentéé

>60 UI/l>60 UI/lDystrophie Dystrophie ovarienne de type Iovarienne de type I



normalenormaleNormalNormal

Sub Sub normalenormaleDystrophie Dystrophie ovarienne de type IIovarienne de type II

Signes Signes ééchographiqueschographiques

Ovaires augmentOvaires augmentéés de volume, multi folliculaires, s de volume, multi folliculaires, nbnb >10 de diam>10 de diamèètre de 8 mmtre de 8 mm

RRéépartition homogpartition homogèènene

Traitement Traitement

Essai de 2 cycles de pergotimeEssai de 2 cycles de pergotime--1 1 cpcp / j avec 3 / j avec 3 éécho dans le cycle (j11, J14, J17)cho dans le cycle (j11, J14, J17)--puis 2 puis 2 cpcp /j/j

pas de croissance folliculaire : pas dpas de croissance folliculaire : pas d’’ovulationovulation

Essai Essai stepstep up 75 UI :up 75 UI :àà partir de J2partir de J21er contrôle 1er contrôle àà J9 : 4 J9 : 4 follfoll sur chaque ovaire entre 12 et 13 mm + petits 8 et 9sur chaque ovaire entre 12 et 13 mm + petits 8 et 9

E2 : 780 pg / LH 5 UI/LE2 : 780 pg / LH 5 UI/LContrôle 48 heures aprContrôle 48 heures aprèès arrêt de la stimulation : s arrêt de la stimulation :

•• 4 4 follfoll. Entre 15 et 16 mm sur chaque ovaire + nombreux follicules entr. Entre 15 et 16 mm sur chaque ovaire + nombreux follicules entre 8 et 10 mme 8 et 10 mm•• E2 : 1600 pg/mlE2 : 1600 pg/ml•• LH : 7.5 UI/lLH : 7.5 UI/l•• PgPg : 089 : 089 ngng/ml/ml

Abandon du cycle ; pas dAbandon du cycle ; pas d’’injection dinjection d’’HCGHCGRS protRS protééggééssProgestProgestéérone naturelle par voie vaginale 200 mg pendant 15 joursrone naturelle par voie vaginale 200 mg pendant 15 joursAntiAnti inflammatoire et antalgiquesinflammatoire et antalgiquesContrôle Contrôle ééchographique aprchographique aprèès les rs les rèèglesgles

Traitement (suite)Traitement (suite)

Essai de protocole Essai de protocole stepstep up up lowlow dose de J2 dose de J2 àà J9 (50 UI de FSH r)J9 (50 UI de FSH r)--éécho cho àà J10 : J10 : 1 1 follfoll 13 mm + nbreux 13 mm + nbreux follfoll sur sur chqchq ovaire entre 8 et 9 mm ovaire entre 8 et 9 mm

E2 : 157 pg/mlE2 : 157 pg/ml80 80 uiui 48 heures48 heures

--éécho + dosages cho + dosages àà J12 :J12 : 1 1 follfoll 16 mm, endom 16 mm, endom àà 10 mm + plusieurs follicules 10 mm + plusieurs follicules sur chaque ovairesur chaque ovaireE 2 : 450 pg/mlE 2 : 450 pg/ml

100 UI100 UI--éécho cho àà J13:J13: 1 1 follfoll àà 19 mm + plusieurs follicules sur chaque ovaire de moins de 12 19 mm + plusieurs follicules sur chaque ovaire de moins de 12

mmmmE 9 mmE 9 mmE2 : 770 pg/mlE2 : 770 pg/ml

ddééclenchement par HCG 5000 UI ET RS programmclenchement par HCG 5000 UI ET RS programméés s grossesse cliniquegrossesse clinique

Cas clinique n° 4SOPK

Patiente de 30 ansInfertilité primaire de 2 ansSurpoids (85 Kg/1m63)Cycles très longs(+ de 60 jrs)Echographie typique,LH élevée,…..

Pas d’ovulation avec CLOMIDProposition de Metformine et d’induction par FSH

Traitement : FSH 37.5 du 3ème au 9ème jr du cycle

J3 J16 J19 J21 J23 J24J10

ttt 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 HCG37.5 37.5 37.5 37.5 37.5

72.59

9011

2118

4127.3

6258.2

E2LH

_________________________________________________________________Endomètre 5 5,5 6,5 7 8,5

1212Nbxpetits

1812

1412petits

11Nbxpetits

OG GrosOvaire+++

IdemTrès nbxPetits foll

GrosOvaire+++

15petits

12.5Nbxpetits

18OD idemidem


_________________________________________________________________

E2LH

72.59

9011

J19

808

J23

1247.3

J27

2458.2

J30

HCG37.5 37.5

37.575 75 75 75 112.5 112.5

112.5 112.5112.5 112.5

112.5

4508

112.5

Endomètre 4 5,6 6 8 8,65

J10J3 J16ttt 37.5 37.5 37.5

37.5 37.5 37.5

11Nbxpetits

1812petits

13Nbxpetits

11Nbxpetits

OG GrosOvaire+++

11Trèsnbxpetits

idem

11Nbxpetits

GrosOvaire+++

11Nbxpetits

idemOD idem idem idem


J3 J10 J29J27J23J19J16ttt 37.5 37.5

37.575 75 75 7537.5 37.5 37.5

37.5 37.5 37.5112.5 112.5

112.5 112.5112.5 112.5

Déprogr

3208.2

1247.3

1188

8008

72.59

9011

E2LH

_________________________________________________________________Endomètre 4 5 5,6 5,8 6,5 8

141312Très nbxpetits

18181413

11Nbxpetits

11Nbxpetits

11Nbxpetits

OG GrosOvaire+++

Nbxpetits

GrosOvaire+++

1212Nbxpetits

11Nbxpetits

Nbxpetits

161615

OD idemidem

20 Janvier 2006 Stimulation d’ovulation hors FIV. de travail 2… · 3 Régulation...

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