03.09.2012

37. Interdisziplinäres Forum der Bundesärztekammer

"Fortschritt und Fortbildung in der Medizin"

Veranstaltung der AkdÄ, 2 2.2013: Zusatznutzen von neuen Arzneimitteln –

Konsequenzen aus dem AMNOG für die rationale Arzneimitteltherapie

Frühe Nutzenbewertung von Arzneimitteln nach AMNOG – Status quo

Prof. Dr. med. Bernd Mühlbauer, Bremen

mit Unterstützung der Mitarbeiterinnen der Geschäftsstelle der AkdÄ

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Ziel und Inhalt des Beitrages

• Allgemeine Informationen zur frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V

• Spezifische Informationen zur Rolle der AkdÄ im Verfahren

• Darstellung des Aufwands bei der Erstellung einer Stellungnahme

• Überblick über die bisherigen Verfahren mit/ohne Beteiligung der AkdÄ

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• AMNOG: Hintergrund

• Rolle und Stellungnahmen der AkdÄ

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Zulassung Nachweis eines therapeutischen Zusatz-Nutzens

• Zulassung = gesetzliche Grundlage zum Vertrieb von AM

• Gegenstand der Prüfung: Risiko/Effektivitätsbetrachtung

• Wirksamkeitsnachweis i.d.R auf Basis von Surrogat-Variablen

• Häufigkeit seltener UAW nicht beurteilbar

• Fehlen standardisierter Studien-Definitionen (z.B. Endpunkte)

• Begrenzte Relevanz des Studienkollektives für Alltagspatienten

• Nicht immer vollständige Offenlegung von Daten

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Marktrück- Indikation Substanz(en) Grund oder Nebenwirkung

ahme

12/1997 Diabetes Troglitazon (UK) Hepatotoxizität

10/1998 Allergie Terfenadin Kardiotoxizität (Interaktion)

11/1998 Parkinson Tolcapon Leber-Toxizität

11/1998 Ca-Antagonist Mibefradil schwere Herzrhythmusstörungen

01/1999 Psychose Sertindol teils tödliche QT-Verlängerung

04/1999 Bakt. Infektion Trovafloxazin akutes Leberzellversagen

08/2000 Onkologie Edrecolomab Unterlegenheit gegenüber Standard

07/2000 GI-Propulsion Cisaprid lebensbedrohliche Arrhythmien

06/2001 Appetitzügler Adrenergika pulmonale Hypertonie

08/2001 Statin Cerivastatin Rhabdomyolyse

09/2001 Impfung Ticovac Unklare Fieberreaktionen

06/2002 Depression Kava-Kava Lebertoxizität

10/2004 Entzündung Rofecoxib kardiovaskuläre Morbidität

06/2005 Entzündung Lumiracoxib kardiovaskuläre Morbidität

01/2006 Thrombose Ximegalatran Hepatotoxizität

11/2007 Blutungsreduktion Aprotinin erhöhte Mortalität

09/2008 Adipositas Rimonabant Depression, Selbstmordgefahr

02/2009 Psoriasis Efalizumab Pogr. multif. Leukencephalopathie

09/2010 Diabetes Rosiglitazon Kardiovaskuläre Morbidität

01/2011 Brustkrebs Bevacizumab Erhöhte Morbidität (USA)

06/2011 Diabetes Pioglitazon Blasenkrebs (Frankreich)

03/2012 pAVK Buflomedil neurologische/kardiogische UAW

12/2012 Lipidsenkung Niacin/Laropiprant Exzess-Mobidität

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2005

HAS

A. Zentner (MiG Berlin) 09/2005

Nutzen bzw. Kosten/Nutzenbewertung im internationalen Kontext

7

8

9

10

Neue Arzneistoffe 1994-2009

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2010. Springr Medizin Verlag, Heidelberg (2010) Seite 48.

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AMNOG: Allgemeines

• regelt die Bewertung des Nutzens, insbesondere des Zusatznutzens,

von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen

• betrifft alle Arzneimittel, die seit 1.1.2011 neu / in neuem Anwendungs-

gebiet in Verkehr gebracht werden

• Preisbildung Arzneimittel: auf Basis des inkrementellen Nutzens eines

Arzneimittels wird ein Rabatt auf den Herstellerabgabepreis verhandelt

• der resultierende Preis („maßgeblicher Herstellerabgabepreis“) soll

Zusatznutzen gegenüber therapeutischem Standard widerspiegeln

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AMNOG: Allgemeines

• mit Markteinführung reicht Hersteller Dossier beim G-BA ein

• G-BA beauftragt Dritte (IQWiG) mit Bewertung des Zusatznutzens (Nutzenbewertung bzw. Dossierbewertung)

• vor Beschlussfassung des G-BA wird Möglichkeit zur schriftlichen und mündlichen Stellungnahme gegeben

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AMNOG: Allgemeines

14

3 Wochen!

AMNOG: Verfahrensablauf Nutzenbewertung

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AMNOG: Rahmenbedingungen

Gesetzliche Rahmenbedingungen (§ 35a SGB V; § 6 AM-NutzenV;

Kapitel 5 §§ 5 + 6 VerfO G-BA)

• wie soll Zusatznutzen nachgewiesen werden

• in welchem Anwendungsgebiet („zugelassenen Anwendungs-

gebiet“) muss Nachweis erfolgen

• wie soll Ausmaß des Zusatznutzens quantifiziert werden

( Tabelle)

• gegenüber welchem Komparator „zweckmäßige Vergleichs-

therapie“ ( Tabelle)

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AMNOG: Rahmenbedingungen

Quantifizierung des Zusatznutzens (ZN) (Kapitel 5, § 5 Abs.7 VerfO G-BA)

im Vergleich mit

ZVT Quantifizierung Ausmaß ZN gegenüber ZVT

erheblicher ZN nachhaltige und bisher nicht erreichte große

Verbesserung therapierelevanten Nutzens

beträchtlicher ZN bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung

therapierelevanten Nutzens

geringer ZN bisher nicht erreichte moderate und nicht nur

geringfügige Verbesserung therapierelevanten Nutzens

ZN nicht

quantifizierbar

ein ZN liegt vor, die Datengrundlage lässt eine

Quantifizierung aber nicht zu

kein ZN belegt

Nutzen ist geringer

ZVT: zweckmäßige Vergleichstherapie

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Kriterien der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Kapitel 5, § 6 Abs.3 VerfO G-BA)

AMNOG: Rahmenbedingungen

AM muss Zulassung für Anwendungsgebiet haben

eine nicht-medikamentöse Behandlung muss i. d. R. GKV erbringbar sein

als Vergleichstherapie sollen bevorzugt AM oder nicht-medikamentöse

Behandlungen herangezogen werden, deren patientenrelevanter Nutzen

durch G-BA festgestellt ist

die Vergleichstherapie soll nach allgemein anerkanntem Stand

medizinischer Erkenntnisse zur zweckmäßigen Therapie im

Anwendungsgebiet gehören

bei mehreren Alternativen ist wirtschaftlichere Therapie zu wählen,

vorzugsweise eine, für die ein Festbetrag gilt

AM: Arzneimittel

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AMNOG: Ablauf aus AkdÄ-Perspektive

Schriftl. SN (3 Wo) Beschlussfassung

Positive

Opinion

EMA

Zulassung

(EU)

AkdÄ „Neues Arzneimittel“,

Versand mit Literatur an AG

EPAR (EMA)

3 Monate + 3 Wo

Einreichung AkdÄ-SN

beim G-BA Ca. 5 Monate

Mündl. Anhörung

beim G-BA

6 Monate

G-BA Beschluss

3 Monate

IQWiG-Nutzenbewertung, Dossier Hersteller

Versendung mit Fragenkatalog an AG -> Erstellung SN

Frühe Nutzenbewertung (3 Mo)

Wirkstoff-Auswahl

Anfrage Fach-Mitglieder,

Prüfung IKs

Bildung AG

Tag O

Winapo

Lauer Taxe

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Rolle und SN AkdÄ – Vorgehen der AkdÄ

vorbereitende Unterlagen

• Merkblatt* (Verfahren, Auswahl von Wirkstoff + Gutachter, Erstellung SN)

• EPAR und ”Neues Arzneimittel”

• Originalpublikationen

• relevante HTAs / Empfehlungen (z. B. NICE, SMC)

bei Beginn

• Dossierbewertung IQWiG

• Fragenkatalog* der GSt zur Orientierung / Gliederung der Kommentare

• Hersteller-Dossier (Modul 4, Link)

• Beispiel-SN AkdÄ

• AM-NutzenV*, Kapitel 5 VerfO G-BA*

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Rolle und SN AkdÄ: Ziel der Beteiligung am Verfahren

• Beitrag zur Verbesserung früher Information von

Ärzten bzw. Fachkreisen

zu frühem Zeitpunkt dominiert bisher der Hersteller

• Beitrag zur Verbesserung Qualität Versorgung

Information über Zusatznutzen nimmt Eingang in AM-RL;

unter welchen Voraussetzungen sollte verordnet werden

• Beitrag zur Steigerung der Kosten-Effektivität

verwendeter Versicherungsbeiträge

Opportunitätskosten hoher Arzneimittelausgaben!

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Rolle und SN AkdÄ: Inhalte der SN

in der Regel KEINE Stellungnahme zu

• Kosten der Therapie

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Rolle und SN AkdÄ: Inhalte der SN

regelmäßig Stellung genommen zu

• vom Hersteller bereitgestellten Daten

• Studiendesign des Herstellers; z. B. Endpunkte + Aussagekraft,

Studienpopulation

• Auswahl ZVT durch G-BA

• methodischem Vorgehen / Interpretation Subgruppendaten durch IQWiG

• IQWiG-Aussagen zu Stellenwert und Aussagekraft erhobener UAW

• IQWiG-Aussagen zu Ausmaß + Wahrscheinlichkeit (Beleg, Hinweis,

Anhaltspunkt) des Zusatznutzens

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Rolle und SN AkdÄ: Erwartungen Dritter, z.B. GBA

Erwartungen an AkdÄ-SN, z. B. Aussagen zu

• Übertragbarkeit Studienergebnisse, z. B. bildet Studien-

population und Studienmedikation Versorgungsalltag ab?

• Stellenwert UAW und Nutzen-Schaden-Abwägung aus

klinischer Perspektive, z. B. Verlauf, Möglichkeit zur

Behandlung, Einschränkungen durch UAW

• Abwägung von Evidenz und täglichem Praxisinteresse

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Rolle und SN AkdÄ: Auswirkungen der SN?

Kommentierung

Relevanz von Schadensaspekten (UAW)

Bedeutung klinischer Variablen (die Subgruppen definieren) für

Studienergebnis

Übertragbarkeit von Ergebnissen auf Versorgungsalltag

allgemeine Aussagen zum Therapiealgorithmus

ZVT und Definition der zugelassenen Anwendung

des methodischen Vorgehens (bisher i. d. R. ohne Konsequenz;

Stellenwert für Weiterentwicklung des Vorgehens?

Wie viel Konsistenz und „Operationalisierung“ ist möglich /

wünschenswert?

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Rolle und SN AkdÄ: Auswirkungen der SN?

Wirkstoff

(Fertigarzneimittel) Weicht G-BA von IQWiG-

Dossier ab? Im Einklang mit / Berücksichtigung

AkdÄ-SN in tragenden Gründen?

Ticagrelor

(Brilique™)

nein,

bis auf „formal“ be-

gründete Ausnahme für

Subgruppe

Nicht-Berücksichtigung von Anhang A

steht im Einklang mit Kommentaren in

AkdÄ-SN

Fingolimod

(Gilenya®)

nein,

aber Befristung Beschluss auf 3 Jahre

Befristung u. a. wegen erhöhten Risikos

bei Patienten mit kardialen Risiken steht im Einklang mit Kommentaren AkdÄ-SN

Fampridin

(Fampyra®) nein

Ausführungen zum Therapiealgorithmus

(ZVT) sowie zu spezifischen UAW

(Krampfanfälle) stehen im Einklang mit

Kommentaren AkdÄ-SN

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Rolle und SN AkdÄ: Auswirkungen der SN?

Wirkstoff

(Fertigarzneimittel)

Weicht G-BA von IQWiG-Dossier

ab?

Im Einklang mit / Berücksichtigung AkdÄ-SN

in tragenden Gründen?

Boceprevir

(Victrelis®)

ja,

keine getrennte Aussage zum ZN bei

Subpopulationen mit Leberzirrhose

und Null-response

Einteilung nach mit/ohne Zirrhose wurde kritisiert,

Beachtung Einsatz von Komedikation (ESA) für

Beurteilung UAW betont

Cabazitaxel

(Jevtana®)

ja,

keine getrennte Aussage zum ZS in

Abhängigkeit von Alter; Herabstufung

Ausmaß ZN wegen Schadenspotential

Einteilung nach Alter wurde kritisiert; Abwertung

Ausmaß ZN wegen Schadenspotentials betont

Telaprevir

(Incivo®)

ja,

keine getrennte Aussage zum ZN in

Abhängigkeit von Leberzirrhose, HIV,

HBV und Viruslast

Betrachtung in Abhängigkeit von Zirrhose wurde

kritisiert, Bedeutung Viruslast relativiert

Eribulin

(Halaven®)

ja,

Heraufstufung ZN in einem Anwen-

dungsgebiet, in anderem Herab-

stufung auf geringeren Nutzen

Heraufstufung steht nicht im Einklang,

Herabstufung (wegen Schadensaspekten) evtl. ja

Apixaban

(Eliquis®)

ja,

Herabstufung auf geringeren Nutzen

in einem Anwendungsgebiet

unklar

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Rolle und SN AkdÄ: Auswirkungen der SN?

Wirkstoff

(Fertigarzneimittel)

Weicht G-BA von IQWiG-Dossier

ab?

Im Einklang mit/Berücksichtigung AkdÄ-SN

in tragenden Gründen?

Vandetanib

(Caprelsa®) Nein

Verfolgen gleiche Argumentation und kommen

zu gleichem Ergebnis. Zusätzliche

Ausführungen AkdÄ finden keine Erwähnung.

Vemurafenib

(Zelboraf®) Nein

Unter Berücksichtigung der Verlängerung der

Gesamtmortalität und der erhöhten Rate an

SUE kommen die AkdÄ und der G-BA zu der

gleichen Gesamtaussage

Linagliptin

(Trajenta®) G-BA Beschluss steht noch aus

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Anzahl der Verfahren – Eingereichte SN

Ticagrelor 01.01.2011 Verfahren abgeschlossen

Cabazitaxel 15.04.2011 Verfahren abgeschlossen

Fingolimod 15.04.2011 Verfahren abgeschlossen

Regadenoson 15.04.2011 Verfahren abgeschlossen

Mikrobielle Collagenase aus

Clostridium histolyticum 01.05.2011 Verfahren abgeschlossen

Eribulin 01.05.2011 Verfahren abgeschlossen

Retigabin 15.05.2011 Verfahren abgeschlossen

Aliskiren/Amlodipin 15.05.2011 Verfahren abgeschlossen

Pitavastatin 01.06.2011 Verfahren abgeschlossen

Apixaban 15.06.2011 Verfahren abgeschlossen

Extrakt aus Cannabis Sativa 01.07.2011 Verfahren abgeschlossen

Dexmedetomidin 13.07.2011 wurde freigestellt

Belatacept 15.07.2011 Verfahren abgeschlossen

Belimumab 27.07.2011 Verfahren abgeschlossen

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Fampridin 29.07.2011 Verfahren abgeschlossen

Bromfenac 01.08.2011 Verfahren abgeschlossen

Ipilimumab 01.08.2011 Verfahren abgeschlossen

Boceprevir 01.09.2011 Verfahren abgeschlossen

Pirfenidon 15.09.2011 Verfahren abgeschlossen

Abirateronacetat 01.10.2011 Verfahren abgeschlossen

Linagliptin 01.10.2011 Verfahren abgeschlossen

Telaprevir 15.10.2011 Verfahren abgeschlossen

Tafamidis Meglumin 15.12.2011 Verfahren abgeschlossen

Emtricitabin, Rilpivirin,

Tenofovirdisoproxil 15.01.2012 Verfahren abgeschlossen

Rilpivirin 15.01.2012 Verfahren abgeschlossen

Azilsartan Medoxomil (als

Kaliumsalz) 15.01.2012 Verfahren abgeschlossen

Ceftarolinfosamil 14.03.2012 wurde freigestellt

Vemurafenib 15.03.2012 Verfahren abgeschlossen

Vandetanib 15.03.2012 Verfahren abgeschlossen

Anzahl der Verfahren – Eingereichte SN

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Piperaquintetraphosphat,

Dihydroartemisinin 21.03.2012 wurde freigestellt

Pasireotid 15.06.2012 Verfahren abgeschlossen

Tegafur, Gimeracil, Oteracil 01.07.2012 Verfahren abgeschlossen

Ivacaftor 15.08.2012 Beschlussfassung wird vorbereitet

Linagliptin (Absatz 5b) 01.09.2012 Beschlussfassung wird vorbereitet

Ruxolitinib 15.09.2012 Beschlussfassung wird vorbereitet

Perampanel 15.09.2012 Beschlussfassung wird vorbereitet

Axitinib 01.10.2012 Beschlussfassung wird vorbereitet

Aclidiniumbromid 01.10.2012 Beschlussfassung wird vorbereitet

Decitabin 01.11.2012 Stellungnahmeverfahren eröffnet

Saxagliptin/Metformin 15.11.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Crizotinib 15.11.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Brentuximab Vedotin 01.12.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Pixantron 01.12.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Linagliptin (neues AWG) 01.12.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Aflibercept 15.12.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Dapagliflozin 15.12.2012 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Apixaban (Neue Indikation) 01.01.2013 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Ingenolmebutat 15.01.2013 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Fidaxomicin 15.01.2013 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Abirateronacetat (Neue Ind.) 15.01.2013 Verfahren nach § 35a SGB V begonnen

Anzahl der Verfahren – Eingereichte SN

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Rolle und SN AkdÄ – Eingereichte SN

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Rolle und SN AkdÄ: Limitationen

Ungleichgewicht der Informationen

• Berechnungen im Dossier können aufgrund engen Zeitfensters

nicht vollständig überprüft werden

• es gibt neben Modul 1–4 ein weiteres vertrauliches Modul

• Möglichkeit für Hersteller Studiendaten nachträglich, d. h. zur

mündlichen Anhörung „nachzureichen“.

- Daten werden kritischer Prüfung durch SN-berechtigte Organi-

sationen entzogen, könnten aber ausschlaggebend für G-BA-

Beschluss werden