4 2020...vom ESMO-Kongress 2020 Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom Dr. med. Severin Rodler...

Vorstand des Tumorzentrums neu konstituiertProfessorin Stephanie E. Combs wird Erste Vorsitzende

Berichterstattung zu den Highlights vom ESMO-Kongress 2020• Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom• Tumoren des oberen und unteren

Gastrointestinaltrakts• Ovarialkarzinom• Endometrium- und Zervixkarzinom

„Mein Antrieb ist, Übertherapie zu vermeiden“Interview mit Professorin Nadia Harbeck anlässlichihrer Auszeichnung mit dem ESMO Lifetime Achievement Award

Neue Manuale – gedruckt und digitalGebündeltes Wissen aus den TZM-Projektgruppen

Zeitschrift des Tumorzentrums München und des CCC München an den Medizinischen Fakultäten der Ludwig-Maximilians-Universität Münchenund der Technischen Universität München

ISSN 1437-8019Einzelverkaufspreis 4,– €

4 | 2020

www.haematologie-highlights.de

Jetzt registrieren

Medizinische Poliklinik Innenstadt: Sitz der Geschäftsstellen von Tumorzentrum und Comprehensive Cancer Center München

Jetzt NEU zugelassen in der 1L NSCLC

OPDIVO® + YERVOY® + 2 Zyklen Chemotherapie*, 1, 2

© B

risto

l Mye

rs Sq

uibb

, 10/

2020

. 735

6DE2

0SD0

1731

-01

OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff : Nivolumab. Sonst. Bestandteile: Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Mannitol, Pentetsäure, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. YERVOY® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff : Ipilimumab. Sonst. Bestandteile: Trometamolhydrochlorid, Natriumchlorid, Mannitol, Pentetsäure, Polysorbat 80, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: OPDIVO®/ YERVOY® ist in Kombination mit Ipilimumab/Nivolumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt. OPDIVO®/ YERVOY® ist in Kombination mit Ipilimumab/Nivolumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofi l indiziert. OPDIVO®/ YERVOY® ist in Kombination mit Ipilimumab/Nivolumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation aufweisen, indiziert. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen (Häufi gkeit und Schweregrad der Nebenwirkungen können je nach Kombination der erhaltenen Krebsmedikamente variieren) Sehr häufi g: Hypothyreose, Hyperthyreose, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Kolitis, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Muskel- und Skelettschmerzen, Arthralgie, Fatigue, Pyrexie, AST-Anstieg, ALT-Anstieg, Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Lipase-Anstieg, Amylase-Anstieg, Kreatinin-Anstieg, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Lymphopenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Hyperkalziämie, Hypokalziämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie. Häufi g: Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Konjunktivitis, febrile Neutropenie, Eosinophilie, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität, Nebenniereninsuffi zienz, Hypophyseninsuffi zienz, Hypophysitis, Thyroiditis, Diabetes mellitus, Dehydrierung, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Uveitis, verschwommenes Sehen, trockene Augen, Tachykardie, Hypertonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Lungenembolie, Husten, Stomatitis, Pankreatitis, Obstipation, trockener Mund, Hepatitis, Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria, Arthritis, Muskelspasmen, muskuläre Schwäche, Nierenversagen (einschließlich akutem Nierenversagen), Ödeme (einschließlich peripheres Ödem), Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Schüttelfrost, Hypermagnesiämie, Hypernatriämie, Gewichtsverlust, TSH-Anstieg. Gelegentlich: Bronchitis, aseptische Meningitis, Sarkoidose, diabetische Ketoazidose, Hypoparathyreoidismus, metabolische Azidose, Guillain-Barré-Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, Peroneuslähmung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Myasthenia gravis, Enzephalitis, Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Arrhythmie), Bradykardie, Vorhoffl immern, Myokarditis, Episkleritis, Darmperforation, Gastritis, Duodenitis, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Spondyloarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie, Polymyalgia rheumatica, Myositis (einschließlich Polymyositis), Rhabdomyolyse, Nephritis, Anstieg Gammaglutamyltransferase. Selten: Toxische epidermale Nekrolyse, seröse Netzhautablösung. Nicht bekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose, Abstoßung eines soliden Organtransplantats, Tumorlyse-Syndrom, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, perikardiale Erkrankungen.

Weitere Hinweise siehe jeweilige Fachinformation. Verschreibungspfl ichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irland. Stand des Textes: V9

1. OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand 2. YERVOY®-Fachinformation, aktueller Stand

bms-onkologie.de

* OPDIVO®/YERVOY® ist in Kombination mit Ipilimumab/Nivolumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation aufweisen, indiziert.

Die immunonko-logischste Kombination:

OPX-20-1020_Kombi_AZ_Gesamt_Update_09-20_RZ.indd 1 17.11.20 11:12

Liebe Leserin, lieber Leser,auch wenn das Sars-CoV2-Virus keine Jahresgrenzen kennt und erst recht nichtdas, was man in Süddeutschland die „stade Zeit“ nennt, liegt uns daran, am Endedieses sehr besonderen Jahres einen Moment innezuhalten. Wir haben es bei allenSchwierigkeiten und Herausforderungen geschafft, unsere Dienstleistungen fürPatientinnen und Patienten aufrechtzuerhalten. Viele unserer Leserinnen undLeser hatten und haben daran unmittelbaren Anteil, und dafür danken wir Ihnenvon ganzem Herzen.

Auch in Sachen Fortbildung mussten wir in vielerlei Hinsicht umdisponieren. Alsim März dieses Jahres klar wurde, dass Präsenzveranstaltungen in den folgendenMonaten keinesfalls mehr möglich sein würden, haben wir mit professionellerUnterstützung beispielsweise die Nachlese der ASCO-Jahrestagung und desESMO-Kongresses live aus den Hörsälen des Klinikums rechts der Isar und desLMU Klinikums am Campus Großhadern übertragen können. Ob HerrschingerHämato-Onkologie-Symposium, die Fortbildungen zu Aktuellen Standards undPerspektiven in der Onkologie (ASPO) oder Anfang Oktober der internationalesiebte Kongress zur Krebs-Immuntherapie (ITOC-7): Der Erfolg dieser virtuellenVeranstaltungen hat alle unsere Erwartungen übertroffen. Wir konnten online jeweils sehr viel mehr Teilnehmende begrüßen als bei den Präsenzveranstaltungendes Vorjahres. Auch die Interaktion zwischen allen Beteiligten, sprich den Vortra-genden und Vorsitzenden „im Saal“ einerseits und den Online-Teilnehmern andererseits, war ausgezeichnet.

Bei aller Euphorie ist eine virtuelle Veranstaltung dennoch kein Ersatz für die per-sönliche Begegnung, auch das haben wir in diesem Jahr gelernt. Socialising undNetworking funktionieren einfach besser, wenn man sich tatsächlich in die Augenschauen, wenn man gemeinsam einen Kaffee trinken und sich im Zweiergesprächaustauschen kann. Wir werden ab dem Frühjahr 2021 deshalb versuchen, mög-lichst viele Fortbildungen hybrid anzubieten, sprich als Präsenzveranstaltung undgleichzeitig als virtuelles Treffen. Für die Nachlese zur ASH-Jahrestagung am 16. Januar und auch für den TZM-Jahreskongress am 26. und 27. Februar 2021wird das allerdings leider noch nicht möglich sein.

Pandemiebedingt in eher kleinem Rahmen und entsprechend geräuschlos gab esEnde September schließlich ein weiteres wichtiges Ereignis: die Konstitution desneuen TZM-Vorstands. Einzelheiten dazu lesen Sie auf Seite 22 dieser Ausgabe. Im Namen dieses neuen Vorstands wünschen wir Ihnen und allen, die Ihnen nahesind, trotz aller Unwägbarkeiten eine erfüllende Advents- und Weihnachtszeitsowie einen guten Übergang ins Jahr 2021.

Ihre

Editorial

Prof. Dr. med.Volker HeinemannDirektor des CCC MünchenLMU

Prof. Dr. med.Hana AlgülDirektor des CCC MünchenTUM

Prof. Dr. med.Volkmar NüsslerGeschäftsführenderKoordinator des TZM

Prof. Dr. med. Stefanie E. CombsVorsitzende desTZM-Vorstands

Highlights HämatologieJetzt registrieren: www.haematologie-highlights.de

8

13

15

20

4

22

21

22

23

20

7

in

der

10

Berichterstattung zu den Highlightsvom ESMO-Kongress 2020

Nierenzellkarzinom und UrothelkarzinomDr. med. Severin Rodler

Gastro-ösophageale TumorenKathrin Heinrich, Dr. med. Benedikt Westphalen

Tumoren des unteren GastrointestinaltraktsDr. med. Patrick Wenzel

OvarialkarzinomPriv.-Doz. Dr. med. Holger Bronger

Endometrium- und ZervixkarzinomPriv.-Doz. Dr. med. Fabian Trillsch

Interview

„Mein Antrieb ist, Übertherapie zu vermeiden“Im Gespräch mit Professorin Nadia Harbeckaus Anlass ihrer Auszeichnung mit demESMO Lifetime Achievement Award

TZM/CCCM intern

7th Immunotherapy of Cancer ConferenceRückblick von Professor Sebastian Kobold

Highlights in der HämatologieEinladung zum virtuellen Symposium am Samstag, den 16. Januar 2021

TZM Essentials 2021Einladung zum virtuellen Symposium amFreitag und Samstag, 26. und 27. Februar2021

Neuer Vorstand des TumorzentrumsProfessorin Stephanie E. Combs tritt dieNachfolge von Professor Thomas Kirchner an

Neue Manuale – gedruckt und digitalGebündeltes Wissen aus den TZM-Projektgruppen

Alle Projekt- und Arbeitsgruppen

Impressum

17

NierenzellkarzinomErstlinientherapie

In der Erstlinientherapie des metastasiertenNierenzellkarzinoms wurden initiale Mono-therapien, die auf Tyrosinkinase-Inhibitoren(TKI) basierten, in den letzten Jahren durchKombinationstherapien ersetzt. Zunächsthatten die Daten der Studie CheckMate 214einen signifikanten Überlebensvorteil für dieImmuntherapie-Kombination Nivolumab plusIpilimumab für Patienten mit mittlerem undschlechtem Risiko gezeigt [1] und so zurErstlinienzulassung in diesen beiden Risiko-klassen in Deutschland geführt. Danebensteht aktuell mit Pembrolizumab plus Axiti-nib eine weitere Kombination zur Verfügung,die in allen Risikoklassen einen Überlebens-vorteil gegenüber der bisherigen Standard-therapie gezeigt hat [2].

CheckMate 9ER ist eine Phase-III-Studie, inder 651 Patienten mit vorher unbehandeltemNierenzellkarzinom 1:1 für die KombinationNivolumab plus Cabozantinib sowie Sunitinibals Kontrollgruppe randomisiert wurden. Ni-volumab wurde in der Standarddosierung von240 mg i.v. alle 2 Wochen, Cabozantinib mit40 mg täglich in der gegenüber anderen Stu-dien reduzierten Dosierung und Sunitinib inder gewohnten Dosierung von 50 mg täglichin Zyklen von 4 Wochen mit 2 Wochen Pauseverabreicht.

Neue Erstlinientherapie beim Nierenzellkarzinom

Phase-III-Studie CheckMate 9ER: Nivolumab plus Cabozantinib

versus Sunitinib [9]

Primärer Endpunkt der Studie war das pro-gressionsfreie Überleben (PFS), und sekun-däre Endpunkte waren Gesamtüberleben(OS), Ansprechraten (ORR) und Sicherheitder Kombination. Der primäre Endpunktwurde mit einem medianen PFS für die Kom-bination von 16,6 Monaten gegenüber Su-nitinib mit 8,3 Monaten signifikant erreicht(p<0,0001). Zwar ist das mediane Gesamt-überleben noch nicht erreicht, es zeigt sichjedoch aktuell ein signifikanter Vorteil fürdie Kombination Nivolumab plus Cabozanti-nib gegenüber Sunitinib. Die Kombinations-therapie zeigt zudem eine ORR von 55,7%gegenüber 27,1% von Sunitinib. Nebenwir-kungen der Grade ≥3 zeigten sich häufigerfür die Kombinationstherapie (75) gegenüberder Monotherapie (71). Die Lebensqualität,gemessen mit dem FKSI-19-Score, zeigt einenstabilen Verlauf für Patienten unter Kombi-nationstherapie gegenüber einer Verschlech-terung der Lebensqualität von Patientenunter Sunitinib-Therapie. Der krankheitsbe-zogene Symptom-Score zeigt darüber hinauseine Verbesserung unter Kombinationsthe-rapie und eine Verschlechterung unter Su-nitinib-Therapie [9].

Die Kombinationstherapie aus Nivolumabund Cabozantinib hat ihren primären End-punkt, die Verlängerung des PFS, ein-drucksvoll erreicht. Im sekundären End-punkt OS zeigt sich ein signifikanter Unter-schied, obwohl das mediane OS in beidenGruppen noch nicht erreicht ist. ORR undLebensqualität können durch die Kombi-nations- gegenüber der Sunitinib-Therapiedeutlich verbessert werden. Zukünftig stelltsich die Frage, was die optimale Erstlinien-

therapie für Patienten mit Nierenzellkar-zinom sein wird. Hierbei sollten die ORR-Raten der verfügbaren Therapien, Neben-wirkungsprofile, Lebensqualität währendder Therapie und die entstehenden Kostenbeachtet werden.

Urothelkarzinom metastasiert

Aktuell ist der Therapiestandard für Patien-ten mit metastasiertem Urothelkarzinom eineCisplatin-basierte Chemotherapie. Falls einPatient nicht Cisplatin-fähig ist, sollte derPD-L1-Status bestimmt werden und abhängigvom Ergebnis entweder eine Immuntherapie(Pembrolizumab, Atezolizumab) oder eine –beispielsweise Carboplatin-basierte – Chemo-therapie gegeben werden. In der Zweitlinienach Chemotherapie ist gezeigt worden, dassImmuntherapien das Überleben signifikantverlängern können [3]. Unklar ist jedoch,was Patienten benötigen, die nach Ende einerErstlinientherapie zunächst eine zumindeststabile Erkrankung zeigen.

Die Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 hat700 Patienten mit metastasiertem Urothel-karzinom 4–10 Wochen nach Erstlinien-Che-

Erhaltungstherapie nach Chemotherapie?

Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100: Avelumab plus BSC versus BSC allein [10]

Nierenzellkarzinom & Urothelkarzinom

TZM/CCCM News 4 · 2020 (22 Jg.)

4

Dr. med. Severin RodlerKlinik und Poliklinik für Urologie, LMU Klinikum

Highlights vom ESMO-Kongress 2020

motherapie 1:1 zwischen Avelumab plus BestSupportive Care (BSC) und BSC allein rando-misiert. Die Hauptergebnisse wurden bereitsbei der ASCO-Jahrestagung 2020 präsentiert.Dort wurde ein verlängertes Gesamtüberlebenvon Patienten gezeigt, die im Anschluss andie Erstlinien-Chemotherapie mit mindestensstabiler Erkrankung eine Avelumab-Erhal-tungstherapie erhalten haben. Beim ESMO-Kongress wurden nun die Ergebnisse für vor-definierte Subgruppen präsentiert.

Insgesamt erreichen Patienten der Avelu -mab/BSC-Gruppe in der JAVELIN-Bladder-100-Studie ein medianes Gesamtüberlebenvon 21,4 Monaten, in der BSC-Kontrollgruppedagegen nur 14,3 Monate: HR 0,69; p<0,001.

Dieser Vorteil im Gesamtüberleben für dieAvelu mab-Erhaltungstherapie zeigte sich nunauch für alle vordefinierten Subgruppen. Sowohlnach Cisplatin- als auch nach Carboplatin-hal-tiger Chemotherapie profitieren die Patientenvon der Avelumab-Erhaltungstherapie im Sinneeines gegenüber BSC allein verlängerten Über-lebens: 25,3 Monate versus 16,5 Monate (nachCisplatin) und 19,9 Monate versus 12,9 Monate(nach Carboplatin) [10]. Ein Überlebensvorteilunter Avelumab/BSC versus BSC allein zeigtesich auch für

Patienten mit initialer kompletter Remission(HR 0,81; medianes OS noch nicht erreicht),

Patienten mit partieller Remission (HR 0,62;medianes OS 19,2 versus 12,1 Monate),

Patienten mit stabiler Erkrankung (HR 0,7;medianes OS 19,9 versus 14,0 Monate).

Es folgte darüber hinaus die Auswertung allerSubgruppen (Abb. 1), wobei sich für keineSubgruppe eine signifikante Korrelation mitdem Gesamtüberleben zeigte, mit anderenWorten: Alle Subgruppen profitierten vonder Erhaltungstherapie mit Avelumab/BSC.

Für Cisplatin-fähige Patienten mit meta-stasiertem Urothelkarzinom bleibt die Erst-linien-Chemotherapie weiterhin der Stan-dard of care. Patienten können nach denDaten des ESMO-Kongresses 2020 direkt imAnschluss eine Erhaltungstherapie absol-vieren, was einen signifikanten Überlebens-vorteil bringt. Ein Vorteil im Gesamtüber-leben zeigt sich unabhängig von Subgrup-pen, Vortherapie und initialer Antwort aufdie Chemotherapie.

Prostatakarzinommetastasiert, kastrations-

resistent

Nach deutlichen Veränderungen in der The-rapie des Prostatakarzinoms in den letztenJahren (Docetaxel, Enzalutamid, etc.) stehtaktuell der Einsatz von zielgerichteten The-rapien in zuvor molekular stratifizierten Ko-horten im Fokus. Bereits 2016 wurde gezeigt,dass Gewebeproben von Patienten mit meta-stasiertem Prostatakarzinom eine deutlichhöhere Rate an Mutationen der DNA-Repa-raturgene aufweisen als von Patienten mitlokalisiertem Prostatakarzinom [4]. DieseDNA-Reparaturgene sind zuständig für diehomologe rekombinante Reparatur der DNA.Sie werden deshalb auch als HRR-Gene be-zeichnet.

Poly-Adenosin-Diphosphat[ADP]-Ribose-Poly-merase(PARP)-Inhibitoren wie Olaparib kön-nen diese Mutationen ausnutzen und zueiner erhöhten Rate an DNA-Einzelstrang-brüchen führen. In den Phase-II-Studien TO-PARP-A und TOPARP-B wurde gezeigt, dassbei Patienten mit Mutationen in den HRR-Genen und starker Vortherapie immer noch

Präzisionsonkologie beim Prostatakarzinom

5


Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom

Medianes OS, Monate

Untergruppe Avelumab BSC HR (95% CI) + BSC allein

Alle Patienten (n=700) 21,4 14,3 0,69 (0,56; 0,86)

Alter < 65 Jahre (n=236) 19,0 14,0 0,79 (0,55; 1,15) ≥ 65 Jahre (n=464) 24,7 15,0 0,63 (0,47; 0,83)

ECOG-Performance-Status 0 (n=424) 26,0 17,8 0,64 (0,48; 0,86) ≥ 1 (n=276) 18,2 11,6 0,74 (0,54; 1,03)

Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (n=377) 22,5 14,6 0,68 (0,50; 0,92) < 60 ml/min (n=316) 20,8 13,5 0,68 (0,59; 0,94) PD-L1-Status Positiv (n=358) NE 17,1 0,56 (0,40; 0,78) Negativ (n=270) 18,8 13,7 0,86 (0,62; 1,18) Unbekannt (n=72) 20,1 12,8 0,69 (0,31; 1,53)

Untergruppe Avelumab BSC HR (95% CI) + BSC allein

Ort der Ursprungs-Metastasierung Viszeral (n=382) 18,9 14,0 0,82 (0,62; 1,09) Non-viszeral (n=318) 28,3 15,2 0,54 (0,38; 0,76)

Leber-Läsionen zu Beginn Ja (n=87) 13,4 11,5 0,92 (0,54; 1,56) Nein (n=613) 24,7 15,0 0,65 (0,51; 0,83)

Lungenläsionen zu Beginn Ja (n=166) 18,2 12,7 0,86 (0,56; 1,30) Nein (n=534) 24,7 15,0 0,63 (0,49; 0,82)

Medianes OS, Monate

Favorisiert BSC alleinFavorisiert Avelumab+BSC

0,125 0,25 0,5 1 2 4

Hazard Ratio für OS (95% CI)

0,125 0,25 0,5 1 2 4

Hazard Ratio für OS (95% CI)

Favorisiert BSC alleinFavorisiert Avelumab+BSC

Abbildung 1: Analyse des Gesamtüberlebens in verschiedenen Subgruppen der Studie JAVELIN Bladder 100. Alle Subgruppen profitieren von der Erhaltungstherapiemit Avelumab. Adaptiert nach [10].

ein gutes Ansprechen beobachtet werdenkann [5, 6]. Eine zweite Mutation, die zu-nehmend an Bedeutung gewinnt, ist der Ver-lust von PTEN. Für dieses Protein konnte ge-zeigt werden, dass der Verlust mit einer un-günstigen Prognose assoziiert ist [7].

An der Phase-III-Studie PROFound haben Pa-tienten mit metastasiertem kastrationsresis-tentem Prostatakarzinom (mCRPC) teilge-nommen, die auf eine Vortherapie mit Abi -rateron oder Enzalutamid einen Tumorpro-gress gezeigt haben. Zusätzlich war mindes-tens eine Alteration in den HRR-Genen BRCA1/2, ATM, BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK 1/2,FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C,RAD51D oder RAD54L notwendig für einenStudieneinschluss. Anhand der molekularenAlterationen in HRR-Genen wurde eine Ko-horte A (BRCA1, BRCA2 oder ATM) und eineKohorte B (alle anderen Alterationen) defi-niert. In beiden Kohorten wurden die Pa-tienten jeweils 2:1 zu Olaparib oder Abira-teron/Enzalutamid randomisiert (Abb. 2).Der primäre Endpunkt radiologisches PFSwurde bereits publiziert und zeigt einen Vor-teil für die Olaparib-Gruppe [8].

Aktuell wurden beim ESMO-Kongress dieDaten für das Gesamtüberleben in KohorteA präsentiert. 67% der Patienten in Kohorte

Phase-III-Studie PROFound: Olaparib versus Abirateron/

Enzalutamid [8]

A, die progredient auf eine Therapie mit En-zalutamid oder Abirateron waren, wechseltenzu Olaparib. Das Gesamtüberleben war in derOlaparib-Gruppe mit einem medianen Ge-samtüberleben von 19,1 Monaten gegenüber14,7 Monaten signifikant verlängert (HR0,69; p=0,0175). Berücksichtigt man den Ef-fekt des Crossovers in die Olaparib-Gruppe,ergibt sich sogar ein noch deutlicherer Über-lebensvorteil mit einer Hazard Ratio von0,42. In Kohorte B zeigte sich kein Vorteilim Gesamtüberleben durch Olaparib gegen-über der Kombination aus Enzalutamid oderAbirateron, auch nicht nach Korrektur fürden Crossover [8].

Patienten mit metastasiertem kastrations-resistentem Prostatakarzinom und Muta-tionen in BRCA1, BRCA2 oder ATM habeneinen Überlebensvorteil gegenüber einerStandardtherapie, wenn sie Olaparib er-halten.

An der Phase-III-Studie IPATential 150 haben1101 noch nicht behandelte Patienten mitasymptomatischem oder gering symptoma-tischem metastasiertem kastrationsresisten-tem Prostatakarzinom teilgenommen. Die Pa-tienten wurden anhand eines immunhisto-chemisch festgestellten PTEN-Verlusts stra-tifiziert und 1:1 zwischen Ipatasertib (AKT-Inhibitor) plus Abirateron oder Placebo plus

Phase-III-Studie IPATential 150: Zur Rolle des PTEN-Verlusts [11]

Abirateron randomisiert. Endpunkt war dasradiologische PFS (rPFS) in der PTEN-Verlust-Kohorte und in der Gesamtkohorte (Abb. 3).

Das rPFS war in der PTEN-Verlust-Gruppe fürdie Kombination mit Ipatasertib gegenüberder Kontrollgruppe signifikant verlängert:18,5 versus 16,5 Monate; HR 0,77; p=0,0335.Diese Effekte waren über alle Subgruppenhinweg ähnlich. Die Ansprechraten in derPTEN-Verlust-Gruppe waren für Abirateronallein erwartungsgemäß niedriger als in derITT-Gruppe; die Ansprechraten auf Ipataser-tib dagegen mit 61% in beiden Gruppengleich (Abb. 4). Die Daten zum Gesamtüber-leben sind aktuell noch nicht ausgereift undRückschlüsse sind daher noch nicht möglich.Die Toxizität der Kombination war größer alsmit Abirateron allein in der Kontrollgruppe,wobei Diarrhöen und Hautreaktionen imFokus standen. Patienten mit der Kombina-tionstherapie mussten die Therapie häufigerabbrechen (21,1%) als Patienten in der Kon-trollgruppe (5,1%).

Die Studie IPATential 150 zeigt einen Vor-teil für das rPFS für die Kombination ausIpatasertib und Abirateron, insbesondere


6

mCRPC mit:

Progress nach Vorbehandlung, z. B. mit Abirateron oder Enzalutamid

Alterationen in ≥1 HRR-Gen

Kohorte AAlterationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM (n=245)

Kohorte BAlle anderen HRR-Gen-Alterationen (n=142)

Olaparib 300 mg bidn=162

KontrolleAbirateron/Enzalutamidn=83

Olaparib 300 mg bidn=94

KontrolleAbirateron/Enzalutamidn=48

nach Progress durften Patienten der Konrollgruppe in die Olaparib-Gruppe wechseln

Abbildung 2: Design der Phase-III-Studie PROFound. Adaptiert nach [8].

Nicht vorbehandelte Patienten mit asymptomatischem oder gering symptomatischem mCRPC, stratifiziertnach:

• PTEN-Verlust im Tumor• vorheriger Docetaxel-Therapie im HSPC-Status• Progression nach PSA-Wert• Leber-/Lungenmetastasen• geographischer Region

radiografisch beurteiltes progressionsfreies Überleben (rPFS)

R 1:1

Ipatasertib (400 mg qd)plusAbirateron (1000 mg qd)

Placebo plusAbirateron (1000 mg qd)

Abbildung 3: Design der Phase-III-Studie IPATen-tial150. Adaptiert nach [11].

in der PTEN-Verlust-Gruppe mit eigentlichschlechter Prognose. Für den klinischenEinsatz der Studienmedikation ist es an-gesichts noch fehlender Daten zum Ge-samtüberleben noch zu früh. Zudem mussdie Toxizität der Kombination beachtetwerden.

Zusammenfassung und Fazit

Patienten mit uro-onkologischen Tumorer-krankungen haben vermehrt Zugang zu neueneffektiven Therapien. Beim Nierenzellkarzinomwurde mit Nivolumab plus Cabozantinib einevielsprechende Kombinationstherapie für dieErstlinie präsentiert.

Beim metastasierten Urothelkarzinom scheintder frühe Einsatz von Immuntherapien (gezeigtin Form von Avelumab) einen deutlichen Über-lebensvorteil für Patienten zu haben. Damitwurde eine Lücke in der Versorgung von Pa-tienten mit metastasiertem Urothelkarzinomgeschlossen und eine neue Indikation für denEinsatz von Immuntherapien geschaffen.

Patienten mit Prostatakarzinom sollten zu-nehmend personalisiert behandelt werden, wiedie Ergebnisse der ProFound-Studie für Olaparibund der Studie IPATential 150 für Ipatasertibgezeigt haben. Die vorgelegten Daten für Ola-parib bei Patienten mit Mutation in BRCA1,BRCA2 und ATM dürften bald zur Zulassungfür dieses Medikament in Deutschland führen,wohingegen die Daten für Ipatasertib für denklinischen Einsatz noch zu unreif sind.

7


Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom

ORR

(%)

PTEN-Verlust-Gruppe

39%44%

34%

43%

9%

32%

6%

41%

19% 18%

61% 61%

Placebo +Abirateron

PR CR

Ipatasertib +Abirateron

Placebo +Abirateron

Ipatasertib +Abirateron

ITT-Gruppe

ORR

(%)

70

60

50

40

30

20

10

0

70

60

50

40

30

20

10

0

Abbildung 4: Ansprechraten in der PTEN-Verlust-Gruppe und in der Intention-to-treat-Gruppe (ITT) derStudie IPATential 150. CR Komplettremission, PR partielle Remission. Die Summen von PR und CR ent-sprechen wegen Rundungseffekten zum Teil nicht der ORR. Adaptiert nach [11].

Literatur

[1] Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al.(2018) Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinibin Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med378:1277-1290

[2] Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al.(2019) Pembro-lizumab plus Axitinib versus Sunitinib for AdvancedRenal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 380:1116-1127

[3] Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ, et al. (2017)Pembrolizumab as Second-Line Therapy for AdvancedUrothelial Carcinoma. N Engl J Med 376:1015-1026

[4] Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. (2016)Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men withMetastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 375:443-453

[5] Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. (2015) DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic ProstateCancer. N Engl J Med 373:1697-1708

[6] Mateo J, Porta N, Bianchini D, et al. (2020) Ola-parib in patients with metastatic castration-resistantprostate cancer with DNA repair gene aberrations (TO-PARP-B): a multicentre, open-label, randomised,phase 2 trial. Lancet Oncol 21:162-174

[7] Jamaspishvili T, Berman DM, Ross AE, et al.(2018) Clinical implications of PTEN loss in prostatecancer. Nat Rev Urol 15:222-234

[8] de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. (2020) Ola-parib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Can-cer. N Engl J Med 382:2091-2102

[9] Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. (2020)Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-linetreatment for advanced renal cell carcinoma: First re-sults from the randomized phase III CheckMate 9ERtrial. ESMO Congress 2020, abstr 696O_PR

[10]Grivas P, Park SH, Voog E, et al. (2020) Avelumabfirst-line (1L) maintenance + best supportive care(BSC) vs BSC alone with 1L chemotherapy (CTx) foradvanced urothelial carcinoma (UC): Subgroup ana-lyses from JAVELIN Bladder 100. Ann Oncol 31(suppl_4): S550-S550.

[11]de Bono JS, Bracarda S, Sternberg CN, et all.(2020) IPATential150: Phase III study of ipatasertib(ipat) plus abiraterone (abi) vs placebo (pbo) plusabi in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC). ESMO Congress 2020, abstr LBA4

Impressum

TZM-NewsISSN: 1437-8019, © 2020 by Tumorzentrum München und LUKON Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionProf. Dr. med. Volkmar Nüssler (verantwortlich), Günter Löffelmann, Petra Möbius, Ludger Wahlers, Tina Schreck (CvD), Anschrift wie Verlag

AnzeigenLisa Westermann (Fon: 089-820737-20; [email protected]), Anschrift wie Verlag

HerausgeberGeschäftsführender Vorstand des Tumorzentrums München,c/o Geschäftsstelle des Tumor zentrums München, Pettenkoferstraße 8 a, 80336 München, Fon: 089-44005-2238, Fax: 089-44005-4787tzmuenchen@med.uni-muenchen.dewww.tumorzentrum-muenchen.de

VorsitzendeProf. Dr. med. S. E. Combs, Direktorin der Radioonkologie und Strahlentherapie am Klinikum rechts der Isar der TU München

1. stellvertretender VorsitzenderProf. Dr. med. V. Heinemann, Direktor Krebs zentrum CCCLMU, LMU Klinikum, stellvertretender Direktor des CCC München

2. stellvertretender VorsitzenderProf. Dr. med. T. Kirchner, Direktor des Pathologischen Instituts der LMU

SchatzmeisterProf. Dr. med. F. Bassermann, Direktor der III. Med. Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der TU München

Berater des SchatzmeistersErnst G. Wittmann, Leiter der Stiftungsverwaltung an der LMU

Direktor CCCTUM und CCC MünchenProf. Dr. med. H. Algül, Direktor Krebs zentrum CCCTUM, Klinikum rechts der Isar der der TU München

Leitung TRMProf. Dr. med. J. Engel, Tumorregister München, Klinikum der Universität München, Großhadern

Geschäftsführender KoordinatorProf. Dr. med. V. Nüssler (Anschrift wie Herausgeber)

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbH, Landsberger Straße 480 a, 81241 München, Fon: 089-820 737-0, Fax: 089-820 737-17E-Mail: [email protected], www.lukon-verlag.de

Layout und IllustrationCharlotte Schmitz, 42781 Haan

BildnachweisTitelseite: LMU Klinikum München. Seite 3 und 22 (Combs): privat. Seite 22 unten: LUKON Verlag. Seite 23: Zuckschwerdt Verlag. Alle anderen Fotos: Tumorzentrum München. Alle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, 42781 Haan

AbonnementDie TZM-News erscheint viermal jährlich zum Einzelpreis von 4,00 €. Der Preis für ein Jahresabonnement beträgt 15,00 €. Die genannten Preise verstehen sich zuzüglich Versandkosten: Inland 3,00 €; Ausland: 12,00 €. Die Bezugs dauer beträgt ein Jahr. Der Bezug verlängert sich automatisch um ein weiteres Jahr, wenndas Abonnement nicht spätestens sechs Wochen vor Ablauf des Bezugsjahres schriftlich gekündigt wird. Für Mit glieder des Tumor zentrums München ist der Bezug der TZM-News kostenfrei.

Urheber- und VerlagsrechtDie Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen einzelnen Beiträge und Abbildungen sind urheber rechtlich geschützt. Mit Annah me des Manuskripts gehen das Recht zur Veröffent lichung sowie die Rechtezur Übersetzung, zur Vergabe von Nach druck rechten, zur elektro -nischen Speiche rung in Datenbanken, zur Her stellung von Sonder -drucken, Fotokopien und Mikrokopien an den Verlag über. JedeVerwer tung außer halb der durch das Urheber rechts gesetz festgeleg tenGrenzen ist ohne Zu stim mung des Verlags unzulässig. In der unauf-ge for derten Zusendung von Beiträgen und In formationen an den Verlag liegt das jederzeit widerrufliche Ein verständnis, die zugesandtenBeiträge beziehungs weise Informationen in Daten banken ein zustellen,die vom Verlag oder Dritten geführt werden.

DruckFlyeralarm, 97080 Würzburg; Printed in Germany

Auflage 2.500 Exemplare

Die Präsentationen des virtuell durchgeführ-ten ESMO-Jahreskongresses 2020 haben neueErkenntnisse zum Einsatz der Immun-Check-point-Inhibitoren bei Tumoren des Ösophagusund des Magens gebracht. Während Check -point-Inhibitoren in vielen anderen Indika-tionen bereits seit längerer Zeit Therapiest-andards darstellen, sind diese Medikamentetrotz multipler Studien beim Magenkarzinomaktuell noch nicht zur Therapie zugelassen.

Ösophaguskarzinomperioperativ

In die Phase-III-Studie CheckMate 577 konn-ten Patient*innen mit Stadium-II/III-Öso-phagus- oder -AEG-Tumoren nach neoadju-vanter Radiochemotherapie und anschließen-der R0-Resektion eingeschlossen werden,wobei im Resektionspräparat residuellerTumor vorhanden sein musste. Die Randomi-sierung erfolgte im Verhältnis 2:1 zugunstendes experimentellen Arms. Im experimentel-len Arm erhielten die Patient*innen eine The-rapie mit 240 mg Nivolumab q2w für 16 Wo-chen und im Anschluss daran 480 mg Nivo-lumab alle 4 Wochen. Im Kontrollarm erhiel-ten die Patient*innen im gleichen Rhythmusein Placebo. Insgesamt wurden 794 Patient*innen randomisiert. Die Studie ist für Europainsbesondere relevant, da etwa 80% der Pa-tient*innen nichtasiatischer Herkunft waren.

Im Nivolumab-Arm konnte mit 22,4 gegen -über 11,0 Monaten eine signifikante Verlän-gerung des medianen Disease-free survival(DFS) gezeigt werden. Das bedeutet eine Re-duktion des Risikos für ein Rezidiv oder Todum 31% und eine Verdopplung des medianenDFS. Der DFS-Vorteil zeigte sich über ver-schiedene, vordefinierte Subgruppen hinweg.

CheckMate 577 – Nivolumab versusPlacebo in der Adjuvanz nach neoad-

juvanter Radiochemotherapie [1]

Im Hinblick auf die Tumorlokalisation undHistologie profitierten insbesondere Patient*innen mit Tumoren des Ösophagus sowie diePlattenepithelkarzinome, weniger die AEG-Tumoren. Es zeigten sich keine unerwartetenNebenwirkungen. Im Nivolumab-Arm beende -ten 11% der Patient*innen die Therapie auf-grund Therapie-assoziierter Nebenwirkungen,im Placebo-Arm 3%.

Für Plattenepithelkarzinome, die mit neo -adjuvanter Radiochemotherapie vorbehan-delt sind, kann Nivolumab in der Adjuvanznach diesen Ergebnissen durchaus als Op-tion angesehen werden. Zu beachten ist si-cherlich, dass die Studie lediglich das er-krankungsfreie Überleben als primärenEndpunkt hatte und noch kein Vorteil inBezug auf das Gesamtüberleben gezeigtwurde.

Ösophaguskarzinomperioperativ

Bislang ist die Standardtherapie für fortge-schrittene oder metastasierte Ösophaguskar-zinome in der Erstlinie eine platinbasierteKombinations-Chemotherapie. Die Monothe-rapie mit Pembrolizumab hat antitumoröseAktivität in den KEYNOTE-Studien 180 und181 gezeigt. Diese Resultate haben zur FDA-Zulassung von Pembrolizumab für Plattene-pithelkarzinome des Ösophagus mit einemCombined positivity score (CPS) ≥10 geführt,die nach einer oder mehreren Therapielinienprogredient waren.

In der Studie KEYNOTE-590 wurde nun imRahmen einer randomisierten, doppelblindenPhase-III-Studie der Einsatz von Pembroliz-umab in Kombination mit Chemotherapie (5-

KEYNOTE-590 – Pembrolizumab inKombination mit Chemotherapie

versus alleinige Chemotherapie [2]

FU plus Cisplatin) untersucht. Eingeschlossenwerden konnten nicht vorbehandelte Pa-tient*innen mit lokal fortgeschrittenen, nichtresektablen oder metastasierten Adeno- oderPlattenepithelkarzinom des Ösophagus oderAEG-Typ-I-Tumoren. Insgesamt wurden 749Patient*innen im Verhältnis 1:1 randomisiert.In dieser Studie waren etwas mehr als 50%der Patient*innen asiatischer Herkunft.Knapp 75% der Patient*innen litten an Plat-tenepithelkarzinomen, circa 50% der Tumorenzeigten einen PD-L1-CPS ≥10.

Die Hinzunahme von Pembrolizumab zurKombinations-Chemotherapie führte zu einersignifikanten Verlängerung des progressions-freien Überlebens (PFS) sowie des Gesamt-überlebens (OS). Dieser Vorteil zeigte sich vorallem für Patient*innen mit einem CPS ≥10.Das Gesamtansprechen konnte durch die Hin-zunahme von Pembrolizumab in der Gesamt-population von 29% auf 45% erhöht werden.

Im experimentellen Arm führten Therapie-assoziierte Nebenwirkungen in 19,5% zueinem Therapieabbruch, im Placebo-Armwaren es 11,6%. Insgesamt zeigten sichkeine unerwarteten Nebenwirkungen.

Zu diskutieren ist hier sicherlich die Tatsa-che, dass nicht nach CPS stratifiziert wurde,obwohl der Score eine entscheidende Rollein der statistischen Auswertung spielte.

MagenkarzinomErstlinie

Im Phase-III-Teil der Studie ATTRACTION-4handelt es sich um eine randomisierte, dop-pelblinde Studie, die in 130 Zentren in Japan,Korea und Taiwan durchgeführt wurde. Hierkonnten therapienaive Patient*innen mit

ATTRACTION-4 Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie versus alleinige

Chemotherapie [3]


8

Gastro-ösophageale TumorenKathrin Heinrich, Dr. med. Benedikt WestphalenMedizinische Klinik und Poliklinik III, LMU Klinikum

nicht resektablen oder rezidivierten HER2-negativen Karzinomen des Magens oder desgastro-ösophagealen Übergangs eingeschlos-sen werden. Insgesamt wurden 724 Patient*innen im Verhältnis 1:1 randomisiert. PrimäreEndpunkte der Studie waren OS und PFS.

Im experimentellen Arm konnte zwar ein sig-nifikanter Unterschied im medianen PFS ge-zeigt werden (10,45 versus 8,34 Monate;p=0,0007), dies führte jedoch nicht zu einerVerlängerung des medianen Gesamtüberle-bens: 17,45 versus 17,15 Monate. Es kam imArm mit Nivolumab jedoch zu einem deutlichbesseren sowie länger andauerndem Anspre-chen. Die Verwendung von Checkpoint-Inhi-bitoren in späteren Therapielinien wurde alsGrund für den fehlenden Vorteil im Gesamt-überleben diskutiert.

Die Kombination aus Chemotherapie undCheckpoint-Inhibitor zeigte keine unerwar-teten Nebenwirkungen.

In der gleichen Indikation wie die Studie AT-TRACTION-4 war CheckMate 649 angesiedelt.In dieser unverblindeten, randomisiertenPhase-III-Studie wurden 3 Arme miteinanderverglichen:

Arm 1: Nivolumab plus IpilimumabArm 2: Nivolumab plus XELOX/FOLFOXArm 3: XELOX/FOLFOX

Auch diese Studie hatte zwei ko-primäre End-punkte: PFS und OS. Allerdings waren die pri-mären Endpunkte auf die Patientenkohortebegrenzt, deren Tumoren einen PD-L1-CPS≥5 aufwiesen.

Beim ESMO-Kongress 2020 wurden die Ergeb-nisse aus Arm 2 und 3 präsentiert. Insgesamtwurden 1518 Patienten im Verhältnis 1:1 indie Arme 2 und 3 randomisiert, von denen955 (60%) Patient*innen einen PD-L1-CPS ≥5aufwiesen. Circa 75% der randomisierten Pa-tient*innen waren nichtasiatischer Herkunft,etwa 70% litten an Karzinomen des Magens,etwas mehr als 10% der Patient*innen warenan Adenokarzinomen des Ösophagus erkrankt.

CheckMate 649 Nivolumab/Ipilimumab versus Nivolumab plus Chemotherapie

versus Chemotherapie [4]

Die Studie erreichte den primären Endpunktund konnte einen signifikanten Vorteil fürdie Kombination aus systemischer Chemo-therapie und Immun-Checkpoint-Inhibitorim Gesamtüberleben (und im progressions-freien Überleben) für alle Patienten zeigen.In der Subgruppen-Analyse war der Vorteilin der Gruppe mit einem CPS ≥5 am deutlich-sten ausgeprägt: 14,4 versus 11,1 Monate me-dianes OS; Verbesserung des Ansprechens von45% auf 60%. Ein Vorteil zeigte sich jedochebenso in der Kohorte mit CPS ≥1 und auchin der Gesamt-Kohorte. Der CPS berücksichtigtim Gegensatz zum tumor proportion score(TPS) nicht nur die PD-L1-Färbung der Tu-morzellen, sondern auch von Immunzellen.Betrachtet man die Patienten mit CPS ≥1 unddie Patienten der Gesamt-Kohorte, so ist zubeachten, dass in der ersten Gruppe>70% undin der zweiten Gruppe >60% einen CPS ≥5aufwiesen.

Diese Ergebnisse machen noch einmal deut-lich, dass die PD-L1 Expression kein idealerBiomarker für die Gabe von Immun-Check-point-Inhibitoren beim Magenkarzinom ist.Eine Unterscheidung in Subgruppen nach PD-L1-Expression wurde in der ATTRACTION-4-Studie bisher nicht gezeigt.

Auch in der Studie CheckMate 649 tratenkeine unerwarteten Toxizitäten auf. Ebensowie in ATTRACTION-4 kam es im Vergleichzum Chemotherapie-Arm zu einer Zunahmevon Grad-3/4-Toxizitäten. In der CheckMate649 kam es in 36% (Nivolumab plus Chemo-therapie) versus 24% (Chemotherapie allein)zu einer Nebenwirkung, die das Absetzen von≥1 Studienmedikamenten zur Folge hatte.

Die Kombinationstherapie aus Nivolumabund Platin-basierter Kombinations-Chemo-therapie kann also als möglicher neuer Stan-dard für die Erstlinientherapie beim meta-stasierten Magenkarzinom mit einem CPS≥5 angesehen werden.

ZusammenfassungWo stehen wir nach dem ESMO-Kongress 2020mit der Immuntherapie bei den Tumoren desMagens und des Ösophagus?

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben nunauch beim Magenkarzinom Einzug in die Erst-

linie gehalten und stellen aktuell in Kombi-nation mit systemischer Chemotherapie eineOption für Patienten mit einem CPS ≥5 dar.Es bleibt abzuwarten, ob die Kombinationaus Nivolumab und Ipilimumab eine Rolle inder Therapie von Karzinomen des Magensund des gastro-ösophagealen Übergangs ein-nehmen wird.

Beim Ösophaguskarzinom könnte Nivolumabin Zukunft eine Option für die adjuvante Be-handlung von Patient*innen darstellen, dieeine neoadjuvante Radiochemotherapie er-halten haben.

Für Patienten mit mikrosatelliteninstabilenTumoren kann – in Abhängigkeit von Re-missionsdruck – auch über eine reine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie in allen The-rapielinien nachgedacht werden. In späterenTherapielinien haben Checkpoint-Inhibitorenauch relevante Aktivität bei PD-L1-exprimie-renden Tumoren und Tumoren mit EBV-As-soziation gezeigt. Bereits bei Erstdiagnosesollte daher die Bestimmung von MSI, PD-L1 und EBV erfolgen.

Festzuhalten ist an dieser Stelle, dass inDeutschland bis dato kein Checkpoint-Inhi-bitor die Zulassung für die Therapie desMagen- oder des Ösophaguskarzinoms erhal-ten hat, so dass es sich, trotz positiver Stu-diendaten, also durchweg um Off-label-The-rapien handelt und dementsprechend eineKostenübernahme bei den Kostenträgern be-antragt werden muss.

9


Gastro-ösophageale Tumoren

Literatur1. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. (2020) Adjuvant

nivolumab in resected esophageal or gastroesopha-geal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvantchemoradiation therapy (CRT): First results of theCheckMate 577 study. Ann Oncol 31:S1142-S215

2. Kato K, Sun J-M, Shah MA, et al. (2020) Pembroliz-umab plus chemotherapy versus chemotherapy asfirst-line therapy in patients with advanced esopha-geal cancer: The phase 3 KEYNOTE-590 study. AnnOncol 31:S1142-S215

3. Boku N, Ryu MH, Oh D, et al. (2020) Nivolumab pluschemotherapy versus chemotherapy alone in patientswith previously untreated advanced or recurrent gas-tric/gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: AT-TRACTION-4 (ONO-4538-37) study. Ann Oncol31:S1142-S215

4. Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. (2020) Nivo-lumab (nivo) plus chemotherapy (chemo) versuschemo as first-line (1L) treatment for advanced gas-tric cancer/gastroesophageal junction cancer(GC/GEJC)/ esophageal adenocarcinoma (EAC): Firstresults of the CheckMate 649 study. Ann Oncol31:S1142-S215

Beim ESMO-Kongress 2020 wurden für die Stu-dien KEYNOTE-177 und PRODIGE-23, die be-reits beim ASCO 2020 präsentiert wordenwaren, Daten zur Verträglichkeit und zur Le-bensqualität ergänzt. Die Ergebnisse beiderStudien werden in der klinischen Praxis diebisherigen Therapien verändern beziehungs-weise ergänzen. Pembrolizumab wird auf-grund der KEYNOTE-177-Ergebnisse neuerStandard in der Erstlinie beim metastasiertenMikrosatelliten-instabilen kolorektalen Kar-zinom. Die Organ-erhaltende Watch-and-wait-Strategie beim lokal fortgeschrittenen Rek -tumkarzinom ist auf Grundlage der PRODIGE-23-Ergebnisse für Patienten mit einem kom-pletten lokalen Tumoransprechen auf die to-tale neoadjuvante Therapie (TNT) schon heuteeine Alternative zur TME.

Mikrosatelliten-instabile kolorektale Karzinome

im Stadium IV

Bei circa 5% der metastasierten kolorektalenKarzinome liegt eine Mikrosatelliten-Instabilitätvor [1]. Als Mikrosatelliten bezeichnet manrepetitive Sequenzen von 1–10 Nukleotidender DNA, die sich im gesamten Genom findenund einer höheren Mutationsrate unterliegen.Durch ein zellinternes Reparatursystem, diesogenannten Mismatch-repair-Proteine (MMR),werden entstandene Mutationen entdeckt undin der Regel korrigiert. Im Umkehrschlusskommt es zur Anhäufung von multiplen Mu-tationen bei MMRs-defizienten Zellen. Durcheine pathologische Routine-Testung auf MMRs(MSH2, MSH3, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2) kannsomit indirekt der Mikrosatelliten-Status –Mikrosatelliten-stabil (MSS) oder -instabil (MSI)– angegeben werden. Beim Lynch-Syndromfinden sich Mutationen des MMR-Systems inder Keimbahn [2].

Die Bedeutung des Mikrosatellitenstatus

Bei MSI-high/dMMR-Tumoren bilden sich auf-grund der Mutationen sogenannte Neoanti-gene, die auf der Zelloberfläche präsentiertwerden und eine Immunantwort induzierenkönnen. Diese Immunantwort lässt sich durchden Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibi-toren modifizieren und verstärken [3]. In derStudie KEYNOTE-164 konnte die Wirksamkeitvon Pembrolizumab bei vorbehandelten meta-stasierten kolorektalen MSI-high/dMMR-Kar-zinomen bereits gezeigt werden [4].

In der Phase-III-Studie KEYNOTE-177 wurden307 Patienten mit einem metastasierten ko-lorektalen MSI-high/dMMR-Karzinom 1:1 in2 Therapiearme randomisiert:

Interventionstherapie (152 Patienten) mitdem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab200 mg alle 3 Wochen bis zu 2 Jahren odermaximal 35 Zyklen;

Standardtherapie (142 Patienten), festge-legt vom Behandler/Zentrum, mit mFOL-FOX oder FOLFIRI in Kombination mit Be-vacizumab oder Cetuximab alle 2 Wochen(die Therapie wurde vor der Randomisie-rung festgelegt).

Die Patienten, die unter der Standardtherapieeinen Tumorprogress erlitten, konnten ineinem Crossover-Design in die Interventions-gruppe mit Pembrolizumab wechseln. PrimäreEndpunkte waren das progressionsfreie Über-leben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).Pembrolizumab zeigte einen signifikantenVorteil mit einem medianen PFS von 16,5 ver-sus 8,2 Monaten (p=0,0002). Die PFS-Ratebetrug nach 12 beziehungsweise 24 Monatenunter Pembrolizumab 55,3% beziehungsweise

KEYNOTE-177Pembrolizumab mono versus

Standardtherapie nach Wahl [5]

48,3% versus 37,3% und 18,6% in der Gruppeunter Standardtherapie. Somit zeigte fast dieHälfte der Patienten nach 2 Jahren eine sta-bile Tumorerkrankung. Die mediane An-sprechrate war unter Pembrolizumab zumZeitpunkt der Interimsanalyse noch nicht er-reicht, für die Standardgruppe betrug sie 10,6Monate.

Jedoch zeigten nicht alle Patienten ein(rechtzeitiges) Therapieansprechen in derInterventionsgruppe. Etwa 30% der Patientenunter Pembrolizumab waren vor allem in denersten Therapiemonaten progredient. Diesehohe Rate erklärt sich möglicherweise zumTeil aufgrund des bekannterweise verzögertenimmunvermittelten Therapieeffektes einerCheckpoint-Inhibition gegenüber der direktzytotoxisch wirkenden Chemotherapie.

Erwartungsgemäß zeigte sich in der Auswer-tung der Daten zur Verträglichkeit und Le-bensqualität ein klarer Vorteil für die Therapiemit Pembrolizumab im Vergleich zur Chemo-therapie hinsichtlich körperlicher Fitness,Schwäche/Müdigkeit, Appetit/Gewichtsver-lust, Schmerzen. Therapie-assoziierte Neben-wirkungen (Grad 3–5) waren mit 22% in derPembrolizumab- versus 66% in der Standard-therapiegruppe signifikant verringert. 1 Pa-tient verstarb an Nebenwirkungen der Stan-dardtherapie.

Pembrolizumab ist der neue Standard beimmetastasierten kolorektalen MSI-high/dMMR-Karzinom. Offen ist zur Zeit unteranderem, wie lange eine Checkpoint-Inhi-bition gegeben werden sollte: 2 Jahre ge-folgt von einer Watch-and-wait-Strategieoder Fortsetzung der Therapie? Zu Beginnder Therapie ist bei bestimmten Patienten-gruppen, beispielsweise bei solchen miteiner hohen Tumorlast, eine kombinierteInduktionschemotherapie mit den bewähr-ten Doubletten FOLFOX/FOLFIRI in Kom-

Tumoren des unteren GastrointestinaltraktsDr. med. Patrick WenzelKlinik und Poliklinik für Innere Medizin II / GastroenterologieKlinikum rechts der Isar, TU München


10

KEYTRUDA® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer InfusionslösungWirkstoff: Pembrolizumab Zus.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Durchstechfl. (4 ml) enth. 100 mg Pembrolizumab. 1 ml Konz. enth. 25 mg Pembrolizumab. Sonst. Bestandt.: L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sucrose, Polysorbat 80, Wasser für Injekt.-zwecke. Anw.: Als Monother. zur Behandl. d. fortgeschrittenen (nicht resezier baren od. metastasierenden) Melanoms b. Erw. Als Monother. zur adjuvanten Behandl. des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteilig. nach vollständ. Re-sektion bei Erw. Als Monother. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) m. PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- od. ALK-pos. Tumormutationen b. Erw. In Komb. m. Pemetrexed u. Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandl. d. metastasierenden nicht-platten epithelialen NSCLC ohne EGFR- od. ALK-pos. Tumormutationen bei Erw. In Komb. m. Carboplatin u. entweder Paclitaxel od. nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandl. d. metastasierenden plattenepithelialen NSCLC bei Erw. Als Monother. zur Behandl. d. lokal fortgeschrittenen od. metasta sierenden NSCLC m. PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemother. b. Erw. Pat. m. EGFR- od. ALK-pos. Tumormutationen sollten vor Ther. ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgericht. Ther. erhalten haben. Als Monother. zur Behandl. d. rezidivierenden od. refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) b. Erw. nach Versagen einer autologen Stammzell-transplantation (auto-SZT) u. einer Behandl. m. Brentuximab Vedotin (BV), od. nach Versagen einer Behandl. m. BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt. Als Monother. zur Behandl. d. lokal fort geschrittenen od. metastasierenden Urothel karzinoms nach vorheriger Platin-basierter Ther. b. Erw. Als Monother. zur Behandl. d. lokal fort geschrittenen od. metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erw., die nicht für e. Cisplatin-basierte Ther. geeignet sind u. deren Tumoren PD-L1 m. einem kombinierten po-sitiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren. Als Monother. od. in Komb. m. Platin- u. 5-Fluorouracil(5-FU)-Chemother. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierenden od. nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) b. Erw. m. PD-L1-exprimierenden Tumoren (CPS ≥ 1). Als Monother. zur Behandl. d. rezidivierenden od. metastasierenden HNSCC m. PD-L1-exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrank. während od. nach vorheriger Pla-tin-basierter Ther. b. Erw. In Komb. m. Axitinib zur Erstlinien behandl. d. fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) b. Erw. Gegenanz.: Überempf.-keit gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Vorsicht bei: Schwerer Einschränk. d. Nierenfunkt.; mode-rater od. schwerer Einschränk. d. Leberfunkt. Melanom d. Auges. Anamnest. bek. immunvermittelte Myokarditis. Behandl. nach Risikoabwägung b. Pat. m.: aktiven ZNS-Metastasen; ECOG-Performance-Status ≥ 2; HIV-, HBV- od. HCV-Infekt.; aktiven, system. Autoimmun erkrank.; interstit. Lungenkrankh.; einer früheren Pneumonitis, d. system. Kortikoid behandl. erforderte; schwerer Überempf.-keit gg. e. and. monoklonalen Antikörper in d. Anamnese; laufender Ther. m. Immunsuppressiva; schweren immunvermittelten Nebenw. unter Ipilimumab in d. Anamnese (jegliche Grad 4 od. Grad 3 Toxi zi tät), d. eine Kortikosteroid-Behandl. über mehr als 12 Wo. erforderte (mehr als 10 mg/Tag Prednison od. Äquivalent in entspr. Dosierung); aktiv. Infekt.-erkrank.; Pat., d. unter vorhergeh. Krebsbehandl. m. immunstimulierenden Arzneim. schwere od. lebensbedrohl. Nebenw. d. Haut hatten; Pat., d. ein solides Organtransplantat empfangen haben; Pat. m. allo-HSZT in Krankengesch. Hinw. zu Schwanger sch./Stillzeit beachten. Unter den immunvermittelten Nebenw. waren schwere Fälle u. Todesfälle. Zusätzl. bei HNSCC: Pat. m. vorheriger Strahlenther. Zusätzl. bei klass. HL: Pat. ≥ 65 J. Pat. m. rezidivierendem od. refraktärem klassischen HL, für die aus and. Gründen als dem Versagen einer Salvage-Chemother. eine auto-SZT nicht in Frage kommt. Bei allo-HSZT bei klassischem HL nach Ther. m. Pembrolizumab sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung (GVHD u. schwere Lebervenenverschlusskrankheit als Komplikat. beob-achtet). Zusätzl. bei reseziertem Stadium-III-Melanom, fortgeschrittenem RCC, Erstlinienbehandl. bei NSCLC u. Erstlinienbehandl. bei HNSCC: Pat. ≥ 75 J. Zusätzl. bei Urothelkarzinom n. vorh. Platin-basierter Ther.: Pat. m. schlechterer Prognose u./od. aggressiv. Krankheitsverl. Bei Erstlinienbehandl. von NSCLC od. HNSCC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren: Nutzen u. Risiko e. Komb. mit Chemother. im Vgl. zu Pembrolizumab Monother. abwägen. Nebenw.: Monother.: Sehr häufig: Anämie. Hypothyreose. Vermind. Appetit. Kopfschm. Dyspnoe; Husten. Diarrhö; Abdominal schm.; Übelk.; Erbr.; Obstipat. Hautausschl.; Pruritus. Muskuloskelett. Schm.; Arthralgie. Müdigk./Erschöpf.; Asthenie; Ödeme; Fieber. Häufig: Pneumonie. Thrombozytopenie; Lymphopenie. Infusionsbed. Reakt. Hyper thyreose. Hyponatriämie; Hypo kaliämie; Hypokalzämie. Schlaflosigk. Schwindelgef.; periph. Neuropathie; Lethargie; Geschmacksstör. Trock. Augen. Kardiale Arrhythmie (einschl. Vorhofflimmern). Hypertonie. Pneumonitis. Kolitis; Mundtrockenh. Schwere Hautreakt.; Erythem; trock. Haut; Vitiligo; Ekzem; Alopezie; akneiforme Dermatitis. Schm. in d. Extremitäten; Myositis; Arthritis. Grippe ähnl. Erkrank.; Schüttelfrost. AST erhöht; ALT erhöht; Hyperkalzämie; alkal. Phosphatase im Blut erhöht; Bilirubin im Blut erhöht; Kreatinin im Blut erhöht. Gelegentl.: Neutropenie; Leukopenie; Eosinophilie. Sarkoidose. Nebenniereninsuff.; Hypophysitis; Thyreoiditis. Typ-1-Diabetes-mellitus. Epilepsie. Uveitis. Perikard erguss; Perikarditis. Pankreatitis; gastrointestinale Ulzeration. Hepatitis. Lichenoide Keratose; Psoriasis; Dermatitis; Papeln; Änd. d. Haarfarbe. Tendosynovitis. Nephritis. Amylase erhöht. Selten: Immunthrombozytopen. Purpura; hämolyt. Anämie; isolierte aplast. Anämie; hämophagozytische Lymphohistiozytose. Enzephalitis; Guillain-Barré-Syndrom; Myelitis; Myasthenie-Syndrom; Meningitis (aseptisch). Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom. Myokarditis. Dünndarmperforation. TEN; SJS; Erythema nodosum. Nicht bekannt: Abstoßung eines soliden Organtransplantats. Zusätzl.: Hinw. zu Abw. bei Laborwerten beachten. B. Komb. m. Chemother.: Sehr häufig: Anämie; Neutropenie; Thrombozytopenie. Hypokaliämie; vermind. Appetit. Schwindelgef.; Kopfschm.; periphere Neuropathie; Geschmacksstör. Dyspnoe; Husten. Diarrhö; Übelk.; Erbr.; Obstipat.; Abdominalschm. Hautausschl.; Alopezie; Pruritus. Muskulo skelett. Schm.; Arthralgie. Müdigk./Erschöpf.; Asthenie; Fieber; Ödeme. Kreatinin im Blut erhöht. Häufig: Pneumonie. Febrile Neutropenie; Leuko-penie; Lymphopenie. Infusionsbed. Reakt. Hypothyreose; Hyperthyreose. Hyponatriämie; Hypokalzämie. Schlaflosigk. Lethargie. Trock. Augen. Kardiale Arrhythmie (einschl. Vorhofflimmern). Hypertonie. Pneumonitis. Kolitis; Mundtrockenh. Schwere Hautre-akt.; Erythem; trock. Haut. Myositis; Schm. in d. Extremitäten; Arthritis. Nephritis; akutes Nierenvers. Schüttelfrost; grippeähnl. Erkrank. Hyperkalzämie; ALT erhöht; AST erhöht; alkal. Phosphatase im Blut erhöht. Gelegentl.: Hypophysitis; Thyreoiditis; Neben niereninsuff. Typ-1-Diabetes-mellitus. Epilepsie. Perikarderguss. Pankreatitis; gastrointestinale Ulzeration. Hepatitis. Psoriasis; akneiforme Dermatitis; Dermatitis; Vitiligo; Ekzem. Tendosynovitis. Bilirubin im Blut erhöht; Amylase erhöht. Selten: Eo-sinophilie. Myokarditis; Perikarditis. Änd. d. Haarfarbe; lichenoide Keratose; Papeln. Zusätzl.: Hinw. zu Abw. bei Laborwerten beachten. B. Komb. m. Axitinib: Sehr häufig: Hyperthyreose; Hypothyreose. Vermind. Appetit. Kopfschm.; Geschmacksstör. Hyper-tonie. Dyspnoe; Husten; Dysphonie. Diarrhö; Abdominalschm.; Übelk.; Erbr.; Obstipat. Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndr.; Hautausschl.; Pruritus. Muskuloskelett. Schm.; Arthralgie; Schm. in d. Extremitäten. Müdigk./Erschöpf.; Asthenie; Fieber. ALT erhöht; AST erhöht; Kreatinin im Blut erhöht. Häufig: Pneumonie. Anämie; Neutropenie; Leukopenie; Thrombozytopenie. Infusionsbed. Reakt. Hypophysitis; Thyreoiditis; Nebenniereninsuff. Hypokaliämie; Hyponatriämie; Hypokalzämie. Schlaflosigk. Schwindelgef.; Lethargie; periphere Neuropathie. Trock. Augen. Kardiale Arrhythmie (einschl. Vorhofflimmern). Pneumonitis. Kolitis; Mund trockenh. Hepatitis. Schwere Hautreakt.; akneiforme Dermatitis; Dermatitis; trock. Haut; Alopezie; Ekzem; Erythem. Myositis; Arthritis; Tendosynovitis. Akutes Nierenvers.; Nephritis. Ödeme; grippähnl. Erkrank.; Schüttelfrost. Alkal. Phosphatase im Blut erhöht; Hyperkalzämie; Bilirubin im Blut erhöht. Gelegentl.: Lymphopenie; Eosinophilie. Typ-1-Diabetes-mellitus. Myasthenie-Syndrom. Uveitis. Myokarditis. Pankreatitis; gastrointestinale Ulzeration. Änd. d. Haarfarbe; lichenoide Keratose; Papeln; Psoriasis; Vitiligo. Amylase erhöht. Zusätzl.: Hinw. zu Abw. bei Laborwerten beachten. Warnhinw.: Nicht schütteln. Hinw.: Untersuch. der PD-L1-Tumor-Expression mittels eines validierten Tests bei Pat. mit NSCLC, HNSCC od. zuvor unbehandeltem Urothelkarzinom. Zuverlässige Verhütungsmethode b. Frauen im gebärf. Alter währ. Behandl. u. bis min. 4 Mon. nach letzter Dosis.Verschreibungspflichtig. Stand: 07/2020

Bitte lesen Sie vor Verordnung von KEYTRUDA® die Fachinformation! Pharmazeutischer Unternehmer: Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 392031 BN HaarlemNiederlande

Lokaler Ansprechpartner: MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar

ÜBERLEBENS ERWARTUNG NEU DEFINIERTmit KEYTRUDA® als Schlüssel für immer mehr Indikationen!

Q3W = alle 3 Wochen; Q6W = alle 6 Wochen

KEYTRUDA® als Monotherapie bei Erwachsenen:a mit fortgeschrittenem (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanom; b zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion; c zur Erstlinienbehandlung des meta s- tasierenden NSCLC mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen; d zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden PD-L1-positiven NSCLC (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit KEYTRUDA® ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben; e beim rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphom nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV); oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn auto-SZT nicht in Frage kommt; f mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom mit PD-L1-kombiniertem positivem Score (CPS) ≥ 10 bei nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeigneten Patienten in der Erstlinie; g mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothel-karzinom nach vorheriger Platin-basierter Therapie; h beim rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) und fortschreitender Krebserkrankung während/nach vorheriger Platin-basierter Therapie; i zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden HNSCC mit PD-L1-kombiniertem positivem Score (CPS) ≥ 1

Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA® als Monotherapie beträgt 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.

KEYTRUDA® als Kombinationstherapie bei Erwachsenen:j mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen; k mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC; l mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms; m mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden HNSCC mit PD-L1-kombiniertem positivem Score (CPS) ≥ 1

Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA® als Teil einer Kombinationstherapie beträgt 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.

Mehr Flexibilitätmit KEYTRUDA®

in der Monotherapie

400 mgQ3W

200 mg

Q6W

DE-

KEY

-002

73

RCN: 000013767-DE; 000013027-DE

DE-KEY-00273_154263_Final_210x297.indd 1 15.11.20 17:38


12

bination mit Pembrolizumab, gefolgt voneiner Pembrolizumab-Erhaltungstherapiedenkbar beziehungsweise zu empfehlen.

Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom

Die Standardtherapie beim lokal fortgeschrit-tenen Rektumkarzinom (T3/T4 oder nodal-positiv) ist eine Fluoropyrimidin-basierte neo -adjuvante Radio-Chemotherapie (nRCTx), ge-folgt von einer totalen mesorektalen Exzision(TME) und einer postoperativen Chemothe-rapie. Dadurch ließ sich im Vergleich zur pri-mären TME die lokale Rezidivrate um 5%–10% senken [6]. Der Stellenwert der adju-vanten Chemotherapie zur Reduktion der sys-temischen Rezidivrate konnte bisher in Stu-dien nicht eindeutig belegt werden. Als mög-liche Ursache wird die geringe postoperativeTherapieadhärenz aufgeführt: Nur etwa 50%der Patienten erhalten nach einer TME eineadjuvante Therapie über den empfohlenenZeitraum hinweg [7].

In der Patientengruppe mit einem totalenpathologischen Ansprechen (ypT0ypN0), dassind etwa 15%–20% der Patienten nachnRCTx, erscheint eine Watch-and-wait-Stra-tegie bezüglich Tumorkontrolle und 5-Jah-res-Überlebensrate genauso wirksam wie eineTME nach nRCTx, und das bei besserer Le-bensqualität [8]. Vergleichende Studien hier-zu fehlen bislang allerdings.

Das Konzept einer totalen neoadjuvantenTherapie (TNT) mit Durchführung einer in-tensiven neoadjuvanten Chemotherapie(nCTx) und einer nRCTx soll eine bessere lo-kale Ansprechrate und Reduktion der syste-mischen Rezidive bei gesteigerter Therapie-adhärenz bringen und auch die Watch-and-wait-Strategie in der klinischen Praxis eta-blieren.

In die französische Phase-III-Studie PRODI-GE-23 wurden von 2012–2017 431 Patientenmit einem lokal fortgeschrittenen Rektum-karzinom (cT3/T4-Tumor, cM0) eingeschlossenund in zwei Therapiearme 1:1 randomisiert.

PRODIGE-23: Totale neoadjuvanteTherapie (TNT) mit mFOLFIRINOX,

gefolgt von einer nRCTx versus Standard-nRCTx [9]

230 Patienten in der Standardgruppe er-hielten eine nRCTx mit insgesamt 50 Gy,aufgeteilt in 25 Fraktionen zu jeweils 2Gy, in Kombination mit Capecitabin, gefolgtvon der TME 7 Wochen später. Es schlosssich eine 6-monatige adjuvante Therapiemit mFOLFOX oder Capecitabin an.

231 Patienten in der TNT-Gruppe erhielteneine Induktions-Chemotherapie über 3 Mo-nate (6 Zyklen) mit mFOLFIRINOX (ohne5-FU-Bolus), gefolgt von einer nRCTx analogder Standardgruppe vor der TME 7 Wochenspäter. Es folgte eine 3-monatige adjuvanteTherapie mit FOLFOX oder Capecitabin.

Der primäre Endpunkt der Studie war daskrankheitsfreie 3-Jahres-Überleben (DFS). DieDFS-Rate lag in der TNT-Gruppe mit 75,7%versus 68,5% in der Standardgruppe signifi-kant höher (p=0,034). Der sekundäre End-punkt progressionsfreies Überleben war miteiner PFS-Rate von 78,8% in der TNT-Gruppeversus 71,7% in der Standardgruppe ebenfallssignifikant erhöht (p<0,02). Daten zum Ge-samtüberleben (OS) stehen noch aus.

Ein deutlicher signifikanter Unterschied im se-kundären Endpunkt komplettes pathologischesAnsprechen (ypT0ypN0-Rate) ergab sich zwi-schen der TNT-Gruppe mit 27,8% gegenüberder Standardgruppe mit 12,1%. Die Induktions-Chemotherapie mit mFOLFIRINOX wurde guttoleriert und hatte keinen signifikant nach-teiligen Effekt auf die folgende nRCTx, peri-operative Komplikationsrate oder adjuvanteChemotherapie. In der Standardgruppe fandensich in der adjuvanten Chemotherapie signifikanthöhere Raten an Neutropenien und Neuropa-thien, vor allem in den Monaten 4–6.

Ausblick: Die TNT führt bei fast 30% der be-handelten Patienten zu einem komplettenpathologischen Tumoransprechen, was einersignifikanten Steigerung, genauer: einer Ver-dopplung gegenüber dem bisherigen Vorgehenmit einer nRCTx entspricht. VergleichbareDaten zeigt auch die niederländische StudieRAPIDO, eine Phase-III-Studie, bei der dieTNT aus einer kurzen Radiotherapie mit 5-mal 5 Gy, gefolgt von einer systemischen CTxmit CAPOX oder FOLFOX, bestand [10].

Die Induktions- oder Konsolidierungs-Che-motherapie als Bestandteil der TNT wird imVergleich zur bisherigen adjuvanten Chemo-

therapie bei sehr hoher Therapieadhärenzbesser toleriert. Ob sich diese Daten auch aufeine verbesserte systemische Tumorkontrolleim Sinne eines verlängerten OS auswirken,muss anhand der noch ausstehenden Lang-zeitanalysen beurteilt werden. Im 3-Jahres-OS fand sich noch kein Unterschied.

Für die Patientengruppe mit einem kom-pletten lokalen Tumoransprechen ergibt sichaber bereits jetzt mit einer Organ-erhalten-den Watch-and-wait-Strategie gegenübereiner TME eine echte Alternative. Diese Al-ternative sollte für jeden Patienten im Hin-blick auf Langzeit-Lebensqualität und mög-liche Risiken individuell festgelegt werden.Den diagnostischen Algorithmus zur Evalu-ation und Kontrolle eines klinisch komplet-ten Ansprechens gilt es jetzt interdisziplinärzu etablieren, um ein potenzielles Lokalre-zidiv rechtzeitig für eine kurativ intendierteSalvage-TME zu diagnostizieren.

Literatur

[1] Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al.(2014) Mismatch repair status and BRAF mutation statusin metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysisof the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin. CancerRes 20(20):5322–5330

[2] Sun B (2020) Current microsatellite instability testingin Management of Colorectal Cancer. Clin. Colorectal Cancer2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clcc.2020. 08.001

[3] Sillo TO, Beggs AD, Morton DG, et al. (2019) Mecha-nisms of immunogenicity in colorectal cancer. Br J Surg106(10):1283–1297

[4] Le DT, Kavan P, Kim TW, et al. (2018) KEYNOTE-164:pembrolizumab for patients with advanced microsatelliteinstability high (MSI-H) colorectal cancer. J Clin Oncol 36(suppl abstr 3514)

[5] André T, Amonkar M, Norquist J, et al. (2020) He-alth-related quality of life (HRQoL) in patients (pts) treatedwith pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy as first-line treatment in microsatellite instability-high (MSI-H)and/or deficient mismatch repair (dMMR) metastatic co-lorectal cancer (mCRC): Phase III KEYNOTE-177 study. AnnOncol 31:S409

[6] Sun W, Al-Rajabi R, Perez RO, et al. (2020) Contro-versies in Rectal Cancer Treatment and Management. AmSoc Clin Oncol Educ B (40):136–146

[7] Bosset JF, Calais G, Mineur L, et al. (2014) EORTC Ra-diation Oncology Group. Fluorouracil-based adjuvant che-motherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectalcancer: long-term results of the EORTC 22921 randomisedstudy. Lancet Oncol 15(2):184–190

[8] van der Valk MJM, Hilling DE, Bastiaannet E, et al.(2018) Long-term outcomes of clinical complete respondersafter neoadjuvant treatment for rectal cancer in the Inter-national Watch & Wait Database (IWWD): an internationalmulticentre registry study. Lancet 391(10139):2537–2545

[9] Borg C, Rullier E, Marchal F, et al. (2020) LBA21 Ne-oadjuvant mFOLFIRINOX and preoperative chemoradiation(CRT) versus preoperative CRT in patients with T3-4 rectalcancer: Surgical and quality of life results of PRODIGE 23phase III trial. Ann Oncol 31:S1152

[10] van der Valk MJM, Marijnen CAM, van Etten B, et al.(2020) Compliance and tolerability of short-course radio-therapy followed by preoperative chemotherapy and surgeryfor high-risk rectal cancer--Results of the internationalrandomized RAPIDO-trial. Radiother Oncol 147:75–83

Tumoren des unteren GI-Trakts


13

Ovarialkarzinom

Priv.-Doz. Dr. med. Holger BrongerKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde, TU München

Nachdem im letzten Jahr die PARP-Inhibitorenbeim ESMO-Kongress im Zentrum des Interes-ses standen, wurden dieses Jahr wichtige Er-gebnisse zum Thema Immun- und Rezidivthe-rapie präsentiert. Auch wenn diese Daten eineÄnderung in unserer Vorgehensweise nochnicht herbeiführen beziehungsweise diese ak-tuell auch erst einmal bestätigen, verbreitensie doch Optimismus im Hinblick auf aktuelllaufende Phase-III-Studien, insbesondere aufdem Gebiet der kombinierten Immunthera-pien.

In der Phase-III-Studie Imagyn050 wurde dieHinzunahme des Anti-PD-L1-Antikörpers Ate-zolizumab zur Standard-Erstlinientherapie Car-boplatin/ Paclitaxel/ Bevacizumab geprüft [1].Der Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) wurdebereits zusätzlich zur Chemotherapie sowienach Abschluss der Chemotherapie parallel zuBevacizumab in der Erhaltungstherapie für 16Zyklen gegeben. Der überwiegende Teil der Pa-tientinnen (etwa 75%) hatte ein fortgeschrit-tenes seröses High-grade-Karzinom (FIGO IIIoder IV). Ein Viertel der Patientinnen war neo -adjuvant behandelt worden.

Letztlich zeigte sich in der ITT-Population einsignifikanter oder klinisch relevanter Überle-bensvorteil weder beim progressionsfreien nochbeim Gesamtüberleben, auch wenn bei letzteremdie Daten sicher noch nicht reif sind. Zusätzlichzur ITT-Population wurde die Gruppe der PD-L1-positiven Tumoren untersucht. PD-L1-Po-sitivität war gegeben, wenn die PD-L1-positivenImmunzellen mehr als 1% der Tumorflächeausmachten (IC ≥1%, VENTANA SP142 Assay).In dieser Subgruppe, die immerhin etwa 40%der Gesamtpopulation darstellte, zeigte sich

Imagyn050Atezolizumab in der Erstlinien-therapie des Ovarialkarzinoms

ein numerischer PFS-Vorteil von 2,3 Monaten(p=0,038), wobei das prädefinierte Signifikanz-niveau verfehlt wurde.

Beim Gesamtüberleben ergab sich auch in dieserGruppe kein Unterschied. In explorativen Aus-wertungen konnte ein Trend hin zu einemVorteil in der Atezolizumab-Gruppe, vor allembei den wenigen klarzelligen Karzinomen be-obachtet werden, wie man ihn aus früherenImmun-Checkpoint-Studien beim Ovarialkar-zinom auch schon beobachtet hatte. Ebensoschienen Patientinnen, deren Tumoren einenoch stärkere PD-L1-Expression entweder inden Immunzellen (IC ≥5%) oder in den Tu-morzellen (TC ≥1%) aufwiesen, tatsächlich zuprofitieren.

Nach den enttäuschenden Phase-III-Erstli-niendaten mit dem PD-L1-Antikörper Avelu -mab in der Studie JAVELIN Ovarian 100 [2]bestätigte nun auch die Imagyn050-Studie,dass ein schneller Durchbruch bei der Immun-Checkpoint-Blockade des Ovarialkarzinomsnicht mehr zu erwarten ist. Es gilt nun ein-erseits, geeignete Biomarker zu finden, mitderen Hilfe eine Patientinnenselektion dochnoch möglich ist, andererseits Kombinations-partner für die Immun-Checkpoint-Inhibi-toren zu identifizieren, die eine erfolgreicheImmuntherapie ermöglichen.

Eine Möglichkeit, um eine Immunantwort gegendas Ovarialkarzinom zu erzeugen, die danndurch Anti-PD-L1-Inhibitoren enthemmt werdenkann, stellen PARP-Inhibitoren dar [3]. DiePhase-II-Studie MEDIOLA hatte diese Kombi-nation (Olaparib plus Durvalumab) bereits zuvorim BRCA-mutierten Platin-sensiblen Rezidivuntersucht, wobei sich hier nur fraglich ein

MEDIOLAKombination von PARP-, Immun-Checkpoint- und VEGF-Inhibition

Synergismus zusätzlich zu einem sehr domi-nanten PARPi-Effekt eingestellt hatte [4]. BeimESMO-Kongress 2020 wurden nun die Ergebnisseeiner BRCA-wt-Kohorte in selber Indikationgezeigt (n=32) [5]. Gut zwei Drittel der Pa-tientinnen erhielten die Kombination als Zweit-linien, ein Drittel als Drittlinientherapie. Nebeneinem medianen PFS von 5,5 Monaten zeigtesich eine Ansprechrate (ORR) von 34%. DiesesErgebnis war besser, als es durch die reine Ad-dition der Effekte von PARP- und Immun-Checkpoint-Inhibition in diesem Kollektiv ei-gentlich zu erwarten gewesen wäre.

Erstaunlicher jedoch waren die Ergebnisse beiHinzunahme von Bevacizumab (n=31): Nebeneinem medianen PFS von 14,7 Monaten lag dieAnsprechrate bei 87%. Dieses Ansprechen warweitestgehend unabhängig von der genomischenInstabilität des Tumors.

Wenn auch die Fallzahlen in dieser einarmigenStudie niedrig sind, so belegen sie die At-traktivität des Konzepts der Kombinationaus PARPi, ICI und Anti-VEGF-Therapie. Ak-tuell rekrutierende Phase-III-Studien wieKEYLYNK, FIRST, DUO-O, ANITA, ATHENAprüfen diese Kombination nun in verschie-denen Indikationen beim Ovarialkarzinom.

Die Phase-III-Studie INOVATYON prüfte das Pos-tulat, dass eine Kombination aus pegyliertemliposomalen Doxorubicin (PLD) und Trabectidineinen Vorteil bei Patientinnen mit einem Ova-rialkarzinomrezidiv aufweist, deren Platin-freiesIntervall 6–12 Monate beträgt [6]. Eine frühereStudie hatte hier einen Vorteil gegenüber einerMonotherapie mit PLD nahegelegt, jedoch nichtgegen den eigentlichen Standard Carboplatin/PLD getestet [7].

INOVATYONCarboplatin/PLD bleibt Standard

auch beim intermediär Platin-sensiblen Rezidiv

In der INOVATYON-Studie wurden Patientinnenin der Zweit- oder Drittlinientherapie in dieGruppen Carboplatin/PLD oder Trabectidin/PLDrandomisiert. Während sich beim primärenEndpunkt Gesamtüberleben kein Unterschiedzwischen den beiden Studienarmen zeigte,war das progressionsfreie Überleben im Car-boplatin PLD-Arm um 1,5 Monate verlängert:9,0 versus 7,5 Monate; HR 1,26; p=0,005. Le-bensqualität und Symptomkontrolle waren inder Carboplatin/PLD-Gruppe ebenfalls signi-fikant besser. Eine Verbesserung der Platin-Sensitivität in weiteren Linien, wie sie in prä-klinischen Arbeiten der Kombination aus PLDund Trabectidin zugeschrieben wurde, konntenicht bestätigt werden.

Somit bleibt Carboplatin/PLD auch vor demHintergrund der Ergebnisse der Studie AGOOVAR 2.21 [8] der systemtherapeutischeStandard bei der Behandlung des Platin-sen-siblen Rezidivs. Die Kombination mit Tra-bectidin bleibt beispielsweise Patientinnenvorbehalten, die eine Kontraindikation gegenPlatin haben.

Zusammenfassung und Fazit

Die Immun-Checkpoint-Blockade mit demPD-L1-Antikörper Atezolizumab verbessertnicht die Standard-Erstlinientherapie des fort-geschrittenen Ovarialkarzinoms. PD-L1-positiveSubgruppen scheinen einen gewissen Benefitzu haben. Einen Stellenwert haben die Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der Systemtherapiedes Ovarialkarzinoms aktuell jedoch weiterhinnicht.

Die Kombination aus PARP-Inihibition undImmun-Checkpoint-Blockade scheint beimBRCA-nicht-mutierten Karzinom wirksam zusein. Ein deutlicher Synergismus zeigt sich beiHinzunahme von Bevacizumab. Diese Drei-fach-Kombination wird aktuell in mehrerenPhase-III-Studien beim Ovarialkarzinom ge-prüft.

Carboplatin/PLD bleibt auch nach Vergleichmit der Kombination Trabectidin/PLD der sys-temtherapeutische Standard beim Platin-sen-siblen Rezidiv.

14


14OvarialkarzinomLiteratur1. Moore KN, Bookman M, Sehouli J, et al. (2020) Primaryresults from IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39, a double-blind placebo-controlled randomised phase 3 trial of beva-cizumab-containing therapy +/- atezolizumab for newly di-agnosed stage III/IV ovarian cancer. ESMO Congress 2020,abstr LBA312. Ledermann JA, Colombo N, Oza, AM, et al. (2020) Avel-umab in combination with and/or following chemotherapyvs chemotherapy alone in patients with previously untreatedepithelial ovarian cancer: Results from the phase 3 javelinovarian 100 trial. Gynecol Oncol 159, suppl 1, 13-14, LBA253. Lee EK, Konstantinopoulos PA (2019) Combined PARPand Immune Checkpoint Inhibition in Ovarian Cancer. TrendsCancer 5(9):524-528. doi:10.1016/j.trecan. 2019.06.0044. Drew Y, Kaufman B, Banerjee S, et al. (2019) Phase IIstudy of olaparib + durvalumab (MEDIOLA): Updated resultsin germline BRCA-mutated platinum-sensitive relapsed (PSR)ovarian cancer (OC). Ann Oncol 30, suppl 5, V485-V4865. Drew Y, Penson RT, O'Malley DM, et al. (2020) 814MOPhase II study of olaparib (O) plus durvalumab (D) and be-vacizumab (B) (MEDIOLA): Initial results in patients (pts)with non-germline BRCA-mutated (non-gBRCAm) platinumsensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC). Ann Oncol 31,suppl 4, S615-S6166. Colomo N, Gadducci A, Sehouli J, et al. (2020) LBA30INOVATYON study: Randomized phase III international studycomparing trabectedin/PLD followed by platinum at pro-gression vs carboplatin/PLD in patients with recurrent ovariancancer progressing within 6-12 months after last platinumline. Annal Oncol 31, suppl 4, S11617. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S, et al. (2011) Trabectedinplus pegylated liposomal doxorubicin in relapsed ovariancancer: outcomes in the partially platinum-sensitive (plati-num-free interval 6-12 months) subpopulation of OVA-301phase III randomized trial. Ann Oncol 22:39-488. Pfisterer J, Shannon CM, Baumann K, et al. (2020) Be-vacizumab and platinum-based combinations for recurrentovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lan-cet Oncol 21:699-709

Anzeige

das unverzichtbare Jahrbuch für hämatologisch-onkologischtätige Ärztinnen und Ärzte

Col oquiumOnko ogie 28

Soe

be

n e

rsch

ien

en

Onl

ines

hop

und

Lese

prob

e: h

ttps

://w

ww

.luko

n.de

/onl

ines

hop/

Erhältlich im Fachbuchhandel oder direkt beim Verlag:

LUKON Verlagsgesellschaft mbHLandsberger Straße 480 a81241 MünchenFon: 089-820 737-0Fax: 089-820 737-17E-Mail: [email protected]

Colloquium Onkologie 28Update Hämatologie / Onkologie 2020herausgegeben von Stephan Petrasch und Gerhard Ehningerca. 680 Seiten, 233 Abbildungen und TabellenISBN 978-3-933012-67-849,50 Euro als Printwerk; 29,50 als E-Book


15

Auch beim diesjährigen ESMO hat sich derTrend der letzten Jahre bestätigt, dass es zu-nehmend Studienansätze zum Endometrium-und Zervixkarzinom gibt, die praxisrelevanteDaten liefern und unseren klinischen Alltagbeeinflussen werden. Nachdem beim Endome-triumkarzinom in den vergangenen Jahrenvornehmlich die Immuntherapie als Monothe-rapie oder in Kombination mit dem Tyrosin-kinase-Inhibitor Lenvatinib untersucht wurdeund zu FDA-Zulassungen geführt hat, lag indiesem Jahr der Fokus auf der antihormonel-len Therapie.

Beim Zervixkarzinom werden weiter operativeFragestellungen untersucht, beispielsweisedie Bedeutung der radikalen Hysterektomiebei intraoperativem Nachweis von tumorbe-fallenen Lymphknoten. Angesichts der über-schaubaren effektiven Therapieoptionen fürdie Rezidivsituation sind auch hier neue Sub-stanzen für die Systemtherapie von großemInteresse.

Im Rahmen der Phase-II-Studie ENGOT-EN3/NSGO-PALEO wurde erstmals in der gynäko-logischen Onkologie ein CDK4/6-Inhibitorim Rahmen einer prospektiv-randomisiertenStudie untersucht. Die PALEO-Studie prüftedie Kombination von Palbociclib plus Letrozolals endokrine Therapieoption beim fortge-schrittenen oder rezidivierten Endometrium-karzinom (FIGO IV). Voraussetzung für denStudieneinschluss war eine messbare Tumor-erkrankung bei Hormonrezeptor-positivemTumor mit endometrioider Histologie. 77 Pa-tientinnen wurden randomisiert zur oralenTherapie mit dem Aromatase-Inhibitor Le-trozol plus Palbociclib versus Placebo. Pri-märer Endpunkt war das progressionsfreieÜberleben (PFS).

ENGOT-EN3 / NSGO-PALEO:Erweiterung der endokrinen Therapie beim rezidivierten Endometriumkarzinom [1]

In der primären Analyse zeigte sich eine sig-nifikante Verlängerung des PFS zugunstendes Studienarms: HR 0,56; 95%CI 0,32–0,98;p=0,038 (Abb. 1). Zusätzlich konnte eineVerbesserung der objektiven Ansprechratevon 38% auf 64% erzielt werden. Insgesamtzeigte sich eine gute Verträglichkeit ohneVerschlechterung der Lebensqualität. Dosis-reduktionen waren jedoch bei 36% der Pa-tientinnen im experimentellen Arm notwen-dig. Häufigste und relevante Nebenwirkungwar das Auftreten einer Grad-3/4-Neutrope-nie bei mehr als 40% der Frauen. Für die kli-nische Praxis ist sie von hoher Relevanz,aber – analog zu den Erfahrungen aus derSenologie – auch gut zu betreuen.

Aufgrund der überschaubaren Therapieop-tionen beim rezidivierten Endometrium-karzinom, stellen die Daten der PALEO-Stu-die schon jetzt eine wichtige Erweiterungder therapeutischen Überlegungen dar, dienach Kostenübernahmeanträgen auch un-mittelbar Einzug in die klinische Realitäterhalten kann.

Nachdem in den vergangenen Jahren zu-nächst viel über die grundsätzliche Strategieder Operation diskutiert wurde, hat die LACC-Studie seit März 2018 die wissenschaftlicheDiskussion beherrscht. Letztlich haben dieseStudie und weitere große retrospektive Re-gisterstudien dazu geführt, dass in den gro-ßen gynäko-onkologischen Zentren eine Ab-kehr vom minimal-invasiven Operationszu-gang hin zur Operation per Laparotomie beimprimären Zervixkarzinom erfolgt ist.

Im Rahmen der retrospektiven, multizen -trischen ABRAX-Studie wurde nun noch ein-mal das strategische Prinzip hinterfragt, was

ABRAX-Studie: Bedeutung der radikalen Hysterektomie für die

Primärtherapie bei intraoperativemNachweis von tumorbefallenen

Lymphknoten [2]

nach Möglichkeit eine Kombination aus Ope-ration und Radiochemotherapie zugunsteneines unimodalen Therapieansatzes vermei-det. Initiiert durch die tschechische Studien-gruppe um David Cibula in Prag konnten inZusammenarbeit mit der deutschen AGO undanderen internationalen Studiengruppen ins-gesamt 515 Patientinnen aus 19 Ländern inEuropa, Zentralamerika und Südamerika re-krutiert werden. Einschlusskriterium war einfrühes Zervixkarzinom (FIGO IA bis IIB), beidem eine primär kurative operative Therapiegeplant war und sich erst intraoperativ tu-morbefallene Lymphknoten gezeigt hatten.

Je nach intraoperativem Verlauf wurde in derersten Gruppe nach der Lymphonodektomieauf die weitere Operation des Uterus verzich-tet und die Patientin einer primären Radio-chemotherapie zugeführt („abandoned group“/ ABAND, n=154). In der anderen Gruppe er-folgte dagegen trotz Nachweis von tumorbe-fallenen Lymphknoten und konsekutiverLymphonodektomie die radikale Hysterekto-mie („completed group“ / COMPL, n=361),ebenfalls gefolgt von einer Radiochemo -therapie.

Trotz der retrospektiven Analyse mit einigenpotenziellen Einflussfaktoren zeigten sich

Endometrium-& ZervixkarzinomPriv.-Doz. Dr. med. Fabian TrillschKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, LMU Klinikum

Ante

il pr

ogre

ssio

nsfr

ei Ü

berle

bend

er (%

)

0 5 10 15Monate

HR 0,56; 95%CI 0,32–0,98; p=0,038

Palbociclib + Letrozol

Placebo + Letrozol

100

75

50

25

0

Abbildung 1: Progressionsfreies Überleben in derStudie ENGOT-EN3 / NSGO-PALEO. Adaptiert nach[1].


16

die Patientinnnen-Charakteristika insgesamtgut verteilt, jedoch mit signifikanten Unter-schieden mit höherem BMI, mehr minimal-invasivem OP-Zugang, weniger pelvinen,dafür mehr paraaortalen Lymphonodekto-mien sowie einem höheren Nachweis von pa-raaortalen Lymphknoten-Metastasen. DieseUnterschiede erklären sich weitgehend an-hand der unterschiedlichen prozeduralenStrategien je nach Studienarm.

Hinsichtlich der onkologischen Prognosezeigte sich kein signifikanter Unterschiedzwischen den beiden Gruppen. Das Rezidiv-risiko lag für die ABAND-Gruppe versusCOMPL-Gruppe bei 26,6% versus 25,8%(p=0,74). Das Lokalrezidivrisiko lag bei 9,1%versus 12,5% (p=0,36), das Sterberisiko bei18,8% versus 19,7% (p=1,0) (Tab. 1).

Die radikale Hysterektomie scheint für diePatientin also nicht nur keinen klinischenVorteil zu haben, sie erhöht gleichzeitig dieMorbidität. Damit ist die bisher in Deutsch-land gelebte klinische Praxis bestätigt. Dar-über hinaus sind angesichts der retrospek-tiven Datenerhebung wohl keine verläss-lichen Schlussfolgerungen zu ziehen. Den-noch ist die ABRAX-Studie eine wichtige Ar-beit, um angesichts der großen Zahl ein-geschlossener Patientinnen die aktuelleEvidenz zu erweitern. Eine vergleichbareprospektive Studie wird angesichts erfor-derlicher Patientinnenzahlen von etwa 30 000 in naher Zukunft wohl nicht realis-tisch durchführbar sein.

Robert Coleman vom MD Anderson in Hous-ton, USA, stellte die Phase-II-Studie innovaTV204/GOG-3023/ENGOT-cx6 vor. Sie untersuch-te das neue und vielversprechende Antikör-per-Wirkstoff-Konjugat Tisotumab-Vedotin.

Die Substanz besteht aus einem monoklonalenAntikörper, der auf der Tumorzelle das Epitopdes Gewebefaktors (tissue factor, TF) bindetund über einen Peptidlinker mit dem Zytosta-tikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE) ver-bunden ist. Über den TF erfolgt daher die Bin-

Erweiterung der perspektivischen Therapieoptionen beim metasta-sierten oder rezidivierten Zervix-

karzinon: das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Tisotumab-Vedotin [3]

dung an die Tumorzelle mit anschließenderInternalisierung des gesamten Moleküls. Inner-halb der Tumorzelle wird dann MMAE als Zy-tostatikum freigesetzt, so dass eine weitgehenddirekte Wirkung in der Tumorzelle und wenigereine systemische Wirkung ausgelöst wird.

An der Studie konnten Patientinnen miteinem metastasierten oder rezidivierten Zer-vixkarzinom teilnehmen, die im Vorfeld biszu zwei Systemtherapien erhalten hatten.Die Patientinnen erhielten Tisotumab-Vedo-tin in einer Dosis von 2mg/kg KG i.v. in drei-wöchentlichen Abständen. Primärer End-punkt war der nachweisbare Progress nachRECIST-Kriterien oder eine inakzeptable To-xizität. Das Tumoransprechen wurde bei den101 teilnehmenden Patientinnen alle 6 Wo-chen (innerhalb der ersten 30 Wochen derTherapie) respektive alle 12 Wochen (ab der31. Woche der Therapie) mittels CT oder MRTermittelt.

Mit einem medianen PFS von 4,2 Monaten(95%CI 3,0–4,4) und einem medianen OS von12,1 Monaten (95%CI 9,6–13,9) zeigte dieSubstanz eine beeindruckende Wirksamkeit,die objektive Ansprechrate lag bei 24%. DieNebenwirkungen waren mit entsprechendenMaßnahmen gut zu behandeln. Im Vorfeldals erwartbar definierte Nebenwirkungen warenBlutungen (zum Beispiel Nasenbluten), peri-phere Neuropathien sowie ophtalmologischeBeschwerden.

Aufgrund der vorliegenden Daten wird Tisotumab-Vedotin zukünftig möglicher-weise das Therapiespektrum beim fort -geschrittenen Zervixkarzinom erweiternkönnen. Für eine perspektivische Zulassungwird die beschriebene Wirksamkeit aberauch noch im Rahmen einer Phase-III-Studie bestätigt werden müssen. Hier istunter anderem über die AGO die StudieAGO-ZX-4 / ENGOT-cx12 / SGNTC-003 in

Vorbereitung, bei der Tisotumab-Vedotinmit einer durch den behandelnden Arzt freiwählbaren Chemotherapie verglichen wird.

Zusammenfassung

Der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren kanndie Effektivität einer antihormonellen Therapiebeim Endometriumkarzinom signifikant ver-bessern. Diese Substanzgruppe stellt zukünftigeine neue Therapieoption für das rezidivierte,Hormonrezeptor-positive Endometriumkarzinomdar.

Für die Primärtherapie des Zervixkarzinomssollte, entsprechend der in Deutschland bereitsgelebten Praxis, möglichst ein unimodaler The-rapieansatz angestrebt werden, der die Morbi-dität reduziert, ohne die Effektivität zu be-einträchtigen.

Mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Tisotumab-Vedotin besteht die Aussicht aufeine neue Therapieoption für das metastasierteZervixkarzinom. Die Substanz muss nun inPhase-III-Studien weiter untersucht werden.

Tabelle 1: Onkologisches Outcome in der ABRAX-Studie. Adaptiert nach [2].

Patientinnen nach operativem Vorgehen Alle Patientinnen

COMPL (n=361) ABAND (n=154) (n=515) p-Wert

Rezidiv 93 (25,8%) 41 (26,6%) 134 (26,0%) 0,74

Lokalrezidiv 45 (12,5%) 14 (9,1%) 59 (11,5%) 0,36

Tod 71 (19,7%) 29 (18,8%) 100 (19,4%) 1,0

Literatur

[1] Mirza MR, Bjørge L, Marmé F, et al. (2020) LBA28 -A randomised double-blind placebo-controlled phase IItrial of palbociclib combined with letrozole (L) in patients(pts) with oestrogen receptor-positive (ER+) advanced/re-current endometrial cancer (EC): NSGO-PALEO / ENGOT-EN3 trial. Ann Oncol 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325

[2] Cibula D, Dostalek L, Hillemanns G, et al. (2020)806O - Radical hysterectomy in cervical cancer patientswith intraoperatively detected positive lymph node: ABRAXmulticentric retrospective cohort study (ENGOT-Cx3/CEE-GOG CX2). Ann Oncol 313 (suppl_4): S551-S589. 10.1016/annonc/annonc276

[3] Coleman R, Lorusso D, Gennigens A, et al. (2020)LBA32 - Tisotumab vedotin in previously treated recurrentor metastatic cervical cancer: Results from the phase IIinnovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6 study. Ann Oncol 31(suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325

Auszeichnungen hat Professorin Nadia Harbeck in

ihrem Berufsleben viele erhalten, aber auf die Verlei-

hung des ESMO Lifetime Achievement Award 2020

ist sie besonders stolz. Dass sie als Gynäkologin von

einer internistischen Fachgesellschaft ausgezeichnet

worden ist, zeige den interdisziplinären Ansatz der

ESMO, so Harbeck. Im Gespräch mit Ludger Wahlers

berichtet sie über die verschiedenen Stationen ihrer

Karriere und auch darüber, wie sie es geschafft hat,

ihre beruflichen Ambitionen mit ihrem Wunsch nach

einer großen Familie zu vereinbaren.

Frau Professorin Harbeck, herzlichen Glückwunsch zu dieser besonderen Auszeichnung, die vor Ihnen ja noch keine deutsche Forscherin und auch kein deutscher For-scher erhalten hat.

Vielen Dank. Ich freue mich wirklich sehr darüber, weil damitunser Engagement für eine individuelle, biomarkergestützte Behandlung von Frauen mit frühem Brustkrebs gewürdigt wird.Und das von der ESMO, der wichtigsten europäischen onko -l gischen Fachgesellschaft, die mit der Auszeichnung einer Gynäkologin ihre interdisziplinäre Ausrichtung beweist.

Seit wann war Ihnen klar, dass das Konzept „one size fitsall“ in der Brustkrebstherapie nicht das richtige sein kann?

Das kann man zeitlich nicht so genau festlegen, aber nachdemich Anfang der 1990er-Jahre in meiner Doktorarbeit über Tumorzellen im Knochenmark gearbeitet hatte, bekam ich dieGelegenheit, mich in einer Forschungsgruppe mit dem Schwer-punkt Proteasen am TU-Klinikum rechts der Isar zu engagieren.Und damals haben Prognosefaktoren und die Individualisierungder Therapie schon eine wichtige Rolle gespielt. Seither bin ichvon dieser Möglichkeit fasziniert.

Ein erstes wichtiges Produkt dieser Proteasenforschung war der uPA/PAI-Test.

Anfang der zweitausender Jahre hatten wir gezeigt, dass bei derMetastasierung von Tumorzellen proteolytische Enzyme einewichtige Rolle spielen. Eines dieser Enzyme, das Plasmin, bildetdie Tumorzelle aus Plasminogen über das sogenannte uPA-System, das unter anderem über den Inhibitor PAI-1 reguliertwird. Die beiden Eiweißkomponenten des Systems, also uPA und PAI, können als prognostische Marker fungieren, das habenwir damals herausgefunden.

Das heißt, man misst die Konzentration dieser Eiweiße im Tumorgewebe?

Genau. Wenn die Konzentrationen einen bestimmten Schwellen-wert überschreiten, dann ist das Karzinom so aggressiv, dass einhohes Rückfallrisiko besteht und die Patientin auf jeden Fall eineadjuvante Chemotherapie benötigt. Bleiben beide Werte dagegenunterhalb dieses Schwellenwertes, kann auf eine Chemotherapieverzichtet werden. Das war um die Jahrtausendwende schon einevisionäre Idee – getragen von Fritz Jänicke in Hamburg, Henner

AntriebÜbertherapie

Interview mit Professorin Nadia Harbeck,

Leiterin des Brustzentrums der LMU, anlässlich der Verleihung

des ESMO Lifetime Achievement Awards

ist,

zu vermeiden“

TZM/CCCM News 4 · 2020TZM/CCCM News 4 · 2020 (22 Jg.)

17

ESMO Lifetime Achievement Award

„Mein

Seit 2006 zeichnet die Europäische Gesellschaft für Me-dizinische Onkologie (ESMO) internationale Forschungs-gruppen, Organisationen oder auch einzelne Forschermit dem ESMO Lifetime Achievement Award aus. NadiaHarbeck ist die erste Deutsche, die diesen Preis erhält.Die ESMO zeichnet die Gynäkologin aus für ihr jahre-langes Engagement in internationalen Expertengremien,die regelmäßig evidenzbasierte Leitlinien zur Behand-lung von Frauen mit Brustkrebs erarbeitet haben. Aus-drücklich gewürdigt wird darüber hinaus ihre „bahn-brechende Forschung zur Individualisierung der Brust-krebstherapie“. Nadia Harbeck habe gezeigt, so die ESMO,dass die sorgfältige Analyse des Tumors und seiner frü-hen Veränderungen während der Therapie eine Abkehrvom Konzept „Eine Therapie für alle“ ermöglicht.

Lifetime AchievementAward

Graeff und mir in München, von Christoph Thomssen in Halle und von Manfred Schmitt im Münchner Labor – die Idee eben, am Ergebnis dieses Tests die Therapieentscheidungfestzumachen.

Und ist die visionäre Idee jemals in die Praxis umgesetztworden?

Wissenschaftlich hatten wir damit großen Erfolg. Ich habe dieErgebnisse einer großen gepoolten EORTC-Analyse bei derASCO-Jahrestagung 2001 vorgetragen. Im Vorfeld der Tagungbin ich seinerzeit von den Organisatoren angerufen worden, ob sie den eingereichten Vortrag tatsächlich richtig verstandenhätten, ob wir wirklich bei 8000 Patientinnen den Test gemachthätten. Das hatten wir natürlich, und ich hatte die Ehre, die Ergebnisse zu präsentieren. Das war mein erster ASCO-Vortragüberhaupt, und ich bin dafür – stellvertretend für die ganzeEORTC-Gruppe – mit dem ASCO Fellowship Merit Award fürdas beste eingereichte Abstract ausgezeichnet worden.

Aber hat sich der Test in der Praxis durchgesetzt?

Nein, leider oder besser: nachvollziehbarerweise nicht. Einerseitswar die Handhabung zu unpraktisch; denn zur Untersuchungkann immer nur Frischgewebe eingesetzt werden, mit Paraffin-blöckchen ist der Test nicht machbar. Und zum anderen hat unsdann irgendwann der Fortschritt überholt; denn schon ab Mitteder zweitausender Jahre waren mit dem Recurrence Score undMammaPrint zwei Genexpressionstests zur Beurteilung des genomischen Rezidivrisikos zumindest in Studien verfügbar.

Kann ein uPA/PAI-Test ähnlich relevant für die Individualisierung sein wie der Recurrence Score?

Ja, prinzipiell auf jeden Fall, wenn es um Patientinnen mit einemfrühen hormonempfindlichen und nodalnegativen Mamma -karzinom geht. Bei hoher uPA/PAI-Konzentration ist das Rück-fallrisiko hoch, die Patientin benötigt eine Chemotherapie, beiniedriger uPA/PAI-Konzentration benötigt sie keine. Wir habenauch zeigen können, dass Patientinnen mit hoher Biomarker-Konzentration extrem gut auf die Chemotherapie ansprechen.Ich habe 2013 noch die 10-Jahres-Daten zu uPA/PAI publiziert.Da war mir aber schon klar, dass dieser Test in der Praxis keinegroße Rolle mehr spielen wird.

Weil dann die Stunde der Genexpressions-Signaturenschlug.

So kann man das sagen. Ich bin 2009 von München nach Kölngewechselt, wo ich bis 2011 das Brustzentrum der Universität geleitet habe. Und in dieser Zeit haben auch die Arbeiten an derPlan-B-Studie begonnen, in der wir letztlich zeigen konnten,dass der Recurrence Score unter Frauen mit einem frühen Hor-monrezeptor-positiven Mammakarzinom zuverlässig eine Gruppe mit niedrigem genomischen Rezidivrisiko identifizierenkann.

Der Recurrence Score unterscheidet drei Risikogruppen.

Genau: solche mit niedrigem, mit intermediärem und mithohem Risiko. Plan-B hat gezeigt, dass Patientinnen mit einemniedrigen Recurrence Score tatsächlich so gute Heilungschancenhaben, dass sie von einer zusätzlichen Chemotherapie nicht profitieren würden – auch wenn bereits bis zu 3 axilläre Lymphknoten befallen sind.

Erlauben Sie an dieser Stelle eine persönliche Zwischen-frage: Sie haben nicht nur eine beeindruckende beruflicheKarriere gemacht, sondern waren bei Ihrem Umzug nachKöln auch schon vierfache Mutter ...

Ja, und ich habe mich in den ersten 10 Jahren meiner For-schungstätigkeit bei internationalen wissenschaftlichen Kongres-sen vorzugsweise von männlichen Kollegen, auch von denen mitmehreren Kindern, fragen lassen müssen, wer denn jetzt gerade„auf meine Kinder aufpasse“. Die Frage, welche Forschungs -ergebnisse ich denn präsentieren würde, schien da manchmalzweitrangig.


18


19

ESMO Lifetime Achievement Award

Und was haben Sie darauf geantwortet?

Dass ich das zusammen mit meinem Mann organisiere – abersehr daran interessiert sei, wie die Kollegen als Familienväter dasdenn für sich selbst lösten. Es gab unter den Kollegen sicher viele, die das ganz blauäugig gefragt haben, ohne zu mer-ken, dass sie damit Frauen auf ein Rollenbild reduzieren, das wirlängst überwunden zu haben glaubten.

Aber ohne indiskret sein zu wollen: Sie müssen ein gut funktionierendes Unterstützungsnetzwerk haben respektive gehabt haben.

Das ist richtig. Ich wollte immer beides: Frauenärztin werdenund eine große Familie haben.

Kann man auch beides gut machen?

Das kann nur funktionieren, wenn man auf Zeit für sich selbstverzichtet. Das tut man im Übrigen immer, wenn man Kinderhat, völlig unabhängig von der Karriere. Außerdem funktioniertes nur, wenn man einen Partner hat, der das mitträgt, undschließlich auch Kinder, die das mittragen, sobald sie größer geworden sind und verstehen, worum es geht.

Und im Job?

Da hat mich mein erster Chef Professor Henner Graeff sehr gefördert. Er hat mir, obwohl ich ein kleines Kind zuhause hatte, eine Vollzeitstelle gegeben, was zu der Zeit alles andere als selbstverständlich war. Und er hat akzeptiert, dass ich mit denganz kleinen Kindern keinen Ganztages-Klinikdienst absolvierenkonnte, sondern mich stattdessen mit flexiblen Arbeitszeiten inder Forschung engagiert habe. Ich habe die Flexibilität, dieeinem die Universität bietet, damals schon als Privileg empfun-den. Auch mit einem oder sogar mehreren kleinen Kindern zu-hause kann man man forschen. Ich war an der MedizinischenFakultät der Technischen Universität München damals die erste,die ihren Habilitations-Vortrag schon vor Abschluss der Fach-arztprüfung gehalten hat. Ich habe am Ende zwar acht statt nurfünf Jahre für die Facharztausbildung gebraucht – aber dafürwar ich anschließend direkt habilitierte Fachärztin.

Würden Sie sich als Familienmenschen bezeichnen?

Ich weiß nicht genau, was Sie damit meinen, aber tatsächlichsteht die Familie bei mir an erster Stelle. In meiner Leben s -planung hat meine Familie Priorität, denn sie ist für mich eine unverzichtbare Kraftquelle.

Vielen Dank für diesen Exkurs. Wir waren vorhin stehen geblieben beim Genexpressionstest Recurrence Score, fürden in der Plan-B-Studie gezeigt werden konnte, dass sichdamit Hormonrezeptor-positive, frühe Mammakarzinomemit niedrigem Rezidivrisiko identifizieren lassen.

So ist es. Der Recurrence Score erwies sich als wesentlich praxis-tauglicher als der uPA/PAI-Test, weil man mit Paraffinmaterialarbeiten kann. Außerdem hatte der Recurrence Score unter dendamals verfügbaren Genexpresssionstests die am besten evaluier-ten Daten. Mein Antrieb war nach wie vor, die Übertherapie zuvermeiden, sprich zu verhindern, dass alle Patientinnen Chemo-therapie kriegen.

Plan-B war eine Untersuchung der Westdeutschen Studiengruppe, kurz WSG.

Das ist richtig. Gemeinsam mit der WSG-Gründerin ProfessorinUlrike Nitz war ich nach Abschluss der Plan-B-Studie der Auf-fassung, dass weitere Untersuchungen auf Grundlage der damalsgerade etablierten Tumorbiologie sinnvoll wären. In Plan-B ginges ja nur um HER-2-negative Karzinome, uns interessierte aberauch die individualisierte Behandlung von Patientinnen mit anderen Tumorbiologien, neben Luminal-A und -B also auchHER2-negative und tripelnegative Mammakarzinome.

Das war die Geburtsstunde der Umbrella-Studie ADAPT.

Ulrike Nitz und ich haben in Köln diese Studie in enger Zu-sammenarbeit mit der dortigen Ethikkommission geplant. Für Deutschland war das Umbrella-Konzept etwas ganz Neues.Wir waren und sind fasziniert von der Idee, eine große Studie zumachen, in der es um die adaptierte Brustkrebstherapie, sprichum die auf die einzelne Patientin zugeschnittene Therapie geht,und zwar für alle intrinsischen Subtypen. Die Ethikkommissionin Köln war von diesem Konzept ebenfalls so überzeugt, dass siedie Zuständigkeit für ADAPT in Köln behalten hat, auch nach-dem ich 2011 wieder nach München, dieses Mal aber an dieLMU, gegangen bin.

Das heißt, Sie pflegen auch von München aus nach wie vorenge Verbindungen nach Köln und auch zur WSG?

Auf jeden Fall. Als Co-Director bin ich bei der WestdeutschenStudiengruppe am Design von weiteren klinischen Studien maß-geblich beteiligt. Und die ADAPT-Studie ist ja auch noch nichtzu Ende. Beim diesjährigen SABCS präsentieren wir erste Über-lebensdaten zur Studie ADAPT HR+/HER2 , die großen Einflussdarauf haben werden, wie Frauen mit einem frühen hormon -empfindlichen Mammakarzinom künftig zu behandeln sind.

Können Sie konkreter werden?

Wir schätzen, dass heute etwa 30% bis 50% dieser Frauen eineChemotherapie bekommen, von der sie nicht profitieren, eineTherapie also, die nur anstrengend und nebenwirkungsträchtigist. Wir werden einfache Methoden präsentieren, mit denen sichgenau diese Frauen identifizieren lassen.

Frau Professorin Harbeck, haben Sie herzlichen Dank für dieses Gespräch.

20

TZM/CCCM News 4 · 2020

Die Projekt- und Arbeitsgruppen des Tumorzentrums München

Endokrine TumorenHerr Prof. Dr. H. Fü[email protected]

Ernährung und KrebsHerr Prof. Dr. H. Hauner, [email protected]

Gastrointestinale TumorenHerr Prof. Dr. J. [email protected]

HirntumorenHerr Prof. Dr. J.-C. [email protected]

Knochentumoren / WeichteilsarkomeHerr Prof. Dr. L. [email protected]

Kopf-Hals-MalignomeHerr Dr. Dr. G. [email protected]

Leukämien und MDSHerr Prof. Dr. K. [email protected]

Maligne LymphomeHerr Prof. Dr. M. [email protected]

Maligne MelanomeHerr PD Dr. C. Posch (komm.)[email protected]

Maligne OvarialtumorenHerr Dr. A. [email protected]

MammakarzinomeHerr Dr. I. [email protected]

Multiples MyelomHerr Prof. Dr. Ch. [email protected]

Psycho-OnkologieFrau Dr. F. [email protected]

Supportive Maßnahmen in der Hämatologie und OnkologieFrau Prof. Dr. C. Rieger [email protected]

Tumoren der Lunge und des MediastinumsHerr Prof. Dr. R. M. [email protected]

Urogenitale TumorenHerr Dr. med. R. [email protected]

UterusmalignomeFrau Prof. Dr. D. [email protected]

AG KomplementärmedizinFrau Prof. Dr. S. [email protected]

Fast 300 Experten nahmen Anfang Oktober an der virtuellen Konferenz teil

Vortragende und Teilnehmende der ITOC-7-Veranstaltung brauchten indiesem Jahr bis zur tatsächlichen Durchführung ein wenig Geduld, denndas ursprünglich für April geplante Treffen wurde zunächst als Präsenz-veranstaltung auf den Oktober 2020 verschoben, um dann letztlich am 2. und 3. Oktober doch virtuell durchgeführt zu werden.

Mit seiner siebten Auflage ist der unterdessen international etablierte Immuntherapiekongress in München fest verankert. Tumorzentrum undComprehensive Cancer Center München, vertreten durch Professor Volk-mar Nüssler und Professor Michael von Bergwelt, haben auch für kom-mende Kongresse die Schirmherrschaft übernommen. Ihrem Engagementist es auch zu verdanken, dass der ITOC-7 kurzfristig als digitaler Kongressdurchgeführt werden konnte.

Aber das neue Format fand auch jenseits des Infektionsschutz-Gedankenssehr viel Zustimmung. Viele Teilnehmende nutzten die Möglichkeit, nebendem Live-Programm eine Reihe von Talks auch zeitversetzt und on demandanzusehen. Mit fast 300 Teilnehmern schließlich war die Zahl der Besuchermit der Präsenzveranstaltung 2019 durchaus vergleichbar. Die Interaktionzwischen Vortragenden, Vorsitzenden und Plenum funktionierte dank derperfekten Tagungstechnik einwandfrei. Man hatte an der einen oder ande-ren Stelle sogar den Eindruck, dass im Chat mehr Fragen gestellt wurden alsbei Präsenzveranstaltungen der Vergangenheit an den Saalmikrophonen.

Alles in allem ziehen die Veranstalter eine sehr positive Bilanz, wenn auchNetworking und Socializing von vielen Teilnehmern vermisst wurden. Um für alle Beteiligten Planungssicherheit zu gewährleisten, steht jetztschon fest, dass auch ITOC-8 wieder als virtuelle Veranstaltung durchge-führt wird, und zwar im Herbst 2021. Möglicherweise gibt es dann auch so

etwas wie eine Leisure Lounge, also einen virtuellenTreffpunkt, an dem man sich mit Kolleginnen und Kolle-gen informell austauschen kann. Das genaue Datum derITOC-8 werden wir zu gegebener Zeit auch an dieserStelle bekanntgeben.

Prof. Dr. Sebastian Kobold, Medizinische Klinik IV, Abteilung für Klinische Pharmakologie, [email protected]

7th Immunotherapy of Cancer Conference

in der Hämatologie2020

Berichte vom amerikanischen Hämatologen-Kongress 2020

Jetzt registrieren unter www.highlightshaematologie.de

Am Samstag, den 16. Januar 2021 berichtenExperten von LMU und TUüber Highlights von derASH-Jahrestagung 2020

Für Hämatologen nähert sich das Jahr 2020 mit Riesenschritten seinem fachlichen Höhepunkt: der Jahrestagung der American Society of Hematology vom 4. bis 7. Dezember 2020. Die Highlights dieser Veranstaltung präsentiert das CCC München in einemkompakten Update am Samstag, den 16. Januar 2021.

Die schon fast klassische Fortbildung, die inhaltlich von den beiden Medizinischen Kliniken III des LMUKlinikums und des Klinikums rechts der Isar verant-wortet wird, muss pandemiebedingt virtuell stattfinden.Alle wichtigen Infos zur Veranstaltung und auch dieMöglichkeit, sich kostenfrei zu registrieren, finden sichunter: www.highlights-haematologie.de

09:00 Uhr Begrüßung | Michael von Bergwelt

09:15 Uhr Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome und Hodgkin-Lymphom Simon Heidegger

09:40 Uhr Indolente Non-Hodgkin-Lymphome Oliver Weigert

10:05 Uhr Chronische Lymphatische Leukämie Clemens Wendtner

10:30 Uhr Multiples Myelom Florian Bassermann

11:45 Uhr Transplantation Johanna Tischer

12:10 Uhr Myelodysplastisches Syndrom, Akute Leukämien Katharina Götze

12:35 Uhr Chronische Myeloische Leukämie, Myeloproliferative Neoplasien Peter Herhaus

13:00 Uhr Benigne Hämatologie Klaus Metzeler

13:30 Uhr Schlusswort | Florian Bassermann

Programm21

TZM/CCCM News 4 · 2020 (22 Jg.)TZM/CCCM intern

Jetzt registrieren unter

www.haematologie-highlights.de

TZM/CCCM intern

22


Pandemiebedingt in eher kleinerem Rahmen hat sich am Montag, den 28.

September 2020, der neue Vorstand des Tu-morzentrums München konstituiert. Derweiterhin geschäftsführende TZM-Koordi-nator Professor Volkmar Nüssler dankte demscheidenden Vorstand für die konstruktiveZusammenarbeit in den vorangegangenenfünf Jahren und zeigte sich davon über-zeugt, dass der neue Vorstand die vielfäl-tigen Aufgaben des TZM in den kommendenJahren mit Elan und gestalterischem Ehr-geiz angehen wird.

In den TZM-Statuten ist ein Wechsel -szenario festgelegt, das auf allen Positioneneinen möglichst reibungslosen Überganggewährleistet. Der bisherige Erste Vorsit-zende Professor Thomas Kirchner, Direktordes Pathologischen Instituts der LMU, wech-selt auf die Position des Zweiten Stellver-tretenden Vorsitzenden und kann so dieneue Erste Vorsitzende, Frau ProfessorinStephanie E. Combs, wirkungsvoll unter-stützen. Die Direktorin der Klinik und Poli -

klinik für RadioOnkologie und Strahlenthe-rapie der Technischen Universität Münchenhat ihren bisherigen Platz als Erste stell-vertretende Vorsitzende an Professor VolkerHeinemann abgegeben. Er ist damit desi-gnierter Erster TZM-Vorstandsvorsitzenderfür die nächste Wahlperiode. Professor Hei-nemann ist gleichzeitig GeschäftsführenderDirektor des CCCLMU und stellvertretenderDirektor des CCC München.

Als neuer Schatzmeister hat Professor Flo-rian Bassermann, Direktor der Klinik undPoliklinik für Innere Medizin III am Klini-kum rechts der Isar der TU München, Pro-fessor em. Reiner Gradinger abgelöst. Demneuen Schatzmeister als Berater zur Seitesteht Ernst G. Wittmann, Leiter der Stif-tungsverwaltung an der LMU.

Die Position des TZM-Sekretärs hat ProfessorMichael von Bergwelt von Professor em. Chris-tian Peschel übernommen. Professor vonBergwelt ist Direktor der Medizinischen Klinikund Poliklinik III am LMU Klinikum.

In den erweiterten Vorstand des TZM berufenwurden schließlich Professor Hana Algül, ge-schäftsführender Direktor des CCCTUM und Di-rektor des CCC München sowie ProfessorinJutta Engel, die Leiterin des Tumor registers(TRM) des Tumorzentrums München.

Vorstand des Tumorzentrums

neu konstituiert

[1] Professor Dr. med. Thomas Kirchner[2] Professorin Dr. med. Stephanie E. Combs[3] Professor Dr. med. Volker Heinemann[4] Professor Dr. med. Florian Bassermann[5] Dipl.-Kfm. (Univ.) Ernst G. Wittmann[6] Professor Dr. Dr. med. Michael von Bergwelt[7] Professor Dr. med. Hana Algül[8] Professorin Dr. med. Jutta Engel

[1] [2] [3] [4]

[5] [6] [7] [8]

Freitag, 26. Februar und Samstag, 27. Februar 2021

13. Jahreskongress des Tumorzentrums München

Terminverschiebung!

In diesem Jahr ist alles anders: die Pandemie hat auch Konse-quenzen für den Jahreskongress 2021 des Tumorzentrums Mün-chen. Erstmals werden die TZM Essentials 2021 rein virtuelldurchgeführt, etwa vier Wochen später als ursprünglich geplant.

„Unser Anspruch, das ganze vorangegangene Jahr an einem TagRevue passieren zu lassen, halten wir grundsätzlich natürlichaufrecht,“ so Professor Volkmar Nüssler, geschäftsführenderTZM-Koordinator. Der „eine Tag“ verteilt sich allerdings aufzwei halbe aufeinanderfolgende Veranstaltungstage. Man wolleauf diese Weise den Zugang zu den einzelnen Vorträgen kom-fortabler gestalten und niemandem zumuten, den komplettenSamstag vor dem Bildschirm sitzen zu müssen, so Nüssler.

Die Rubrik „Interdisziplinäre Themen“hat sich bewährt und wird 2021 gleichmit fünf Beiträgen am Freitagnachmit-tag belegt. Am ersten Tag des Sympo-siums erscheint auch das TZM-Jahr-buch, in dem alle Vorträge ausführlichdokumentiert und vertieft sind. DasJahrbuch wird auch 2021 als Druck-werk und als E-Book verfügbar sein,und alle Teilnehmer der Veranstal-tung haben Anspruch auf ein kostenlosesExemplar. Eingeladen zu den TZM Essentials sind Ärztinnenund Ärzte, die sich der Betreuung von Menschen mit Krebs widmen.

Anmeldungen ab Mitte Dezember 2020 unter www.tzm-essentials.de. Rückfragen unter [email protected].

Tumorzentrum München

Thomas Kirchner, Volkmar Nüssler (Hg.)

DendritischeZelle

T Zell

CD28

B7

PD-1

PD-L1PD-L2

PD-L1

MHC mAntige

T-Zellrezep

Jahrbuch 2021

Programm Freitag 26. Februar 202116:00 Begrüßung | S. Combs

16:05 Interdisziplinäre Themen Hochpräzision und Image-Guidance: Verbessertes

GPS für die zielgenaue Strahlentherapie Brachytherapie: Hohe Dosis durch Kopplung

von Intervention und Präzision Molekulare Zielstrukturen als Target:

Nuklearmedizin als Präzisionstool Seltene Tumorerkrankungen in der Region und

im europäischen Vergleich (RARECARE Net) Seltene Krebserkrankungen am CCC München –

EURACAN17:40 Mammakarzinom Das frühe Mammakarzinom Das metastasierte Mammakarzinom18:20 Gynäkologische Tumoren Aktuelles zur operativen Therapie des

Ovarialkarzinoms Aktuelles zur Systemtherapie des Ovarialkarzinoms Uterine Neoplasien19:05 Maligne Hauttumoren (Neo-)adjuvante Therapie des Melanoms19:20 Ausblick auf Samstag

09:00 Lymphome und hämatologische NeoplasienAggressive Lymphome, indolente Lymphome,myeloische Neoplasien

10:00 HirntumorenKlinische Implikationen einer neuen molekularen Differenzierung von Gliomen: das cIMPACT-NOW ProjektMolekulare zielgerichtete Therapie von Patienten mit HirntumorenWas gibt es jenseits von Chemotherapie und Bestrahlung?

10:45 Urogenitale TumorenNeue Entwicklungen beim ProstatakarzinomNeue Entwicklungen beim Urothel- und Nierenzell-karzinom

11:35 Gastrointestinale TumorenMolekulargenetische Diagnostik von GI-TumorenInnovative Therapieansätze bei GI-Tumoren

12:05 LungentumorenSystemische Therapie metastasierter thorakaler TumorenMultimodale Therapie

12:35 Schlussworte und Verabschiedung

Samstag 27. Februar 2021

23


Die interdisziplinären Projektgruppendes TZM sind der Ort, an dem Ärztinnenund Ärzte aus seinem ganzen Einzugs -bereich zusammenkommen und sich austauschen. Seit vielen Jahren bündelndie Projektgruppen ihr Wissen und ihreErfahrung in ihrer Publikation, den Blauen Manualen.

Die Blauen Manuale bieten einen Überblick zu aktuellen klinisch relevanten Erkennt -nissen in Forschung und Versorgung: unter Berücksichtigung der lokalen Gegeben -heiten, übersichtlich und qualitätsgesichert. Unter Bezug auf Leitlinien, wo es sie gibt. Als gedruckte Bücher erfahren die Manuale – je nach Entität – alle zwei bis vier Jahr eine Neuauflage: Anlass für Symposien der Projektgruppe, in deren Rahmen ihre aktu -ellen Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge vorgestellt und dis kutiertwerden. Im Rahmen der Symposien werden die Manuale kostenfrei als gedrucktes Buchzur Verfügung gestellt – ein Angebot, das nach wie vor gern genutzt wird.

Neue Manuale gedruckt und digital

Gebündeltes Wissen aus den TZM-Projektgruppen

Unter www.blaue-manuale.de können Sie einen persönlichen Portal-Account anlegen. Bei YouTube gibt es eine kurze Übersicht: eine Suche nach „TZM Manuale“ führt direkt dorthin. Für Rückfragen steht der Leiter des Zuckschwerdt Verlags, Dr. Jörg Meidenbauer, zur Verfügung unter [email protected]

Ihr persönlicher Portal-Account

Die Blauen Manuale jetzt als living documents

Ein elektronischer Zugriff ist jetzt auchonline möglich: mit dem neuen Portal TZM Manuale Online. Einfache Funktio-nen ermöglichen es z.B., alle Artikel zu durchsuchen oder auf den eigenen Rech-ner herunterzuladen. Darüber hinaus lassen sich Artikel jederzeit aktualisieren.So werden sie zu living documentsmit dem jeweils neuesten Kenntnisstand.

Die Manuale zu Malignen Lymphomensowie zu Tumoren der Lunge und des Mediastinums stehen bereits online. Weitere Bände sind in Vorbereitung.

TZM/CCCM intern

201103_16581_Zejula_1L_AZ_210x297mm_RZ.indd 1 03.11.20 10:20

, noitamrofnihcaA FLUJEZ1.

ru1

tar ttetiiL

Ne

L

Schwangerschaft, Stillen.Platin-beinernachsich

Sdie

gsunaltrhr EzupierathenodMoMhigh-grade Karzinom der OvKOH, Eisen(II,III)-oxid, NaOh

mg Hartkapseln.H tk lZejula 100

monizraklariav

Zejula 100

Oe e

Oiit dst dA iA iLLUUJJEEZZ

.020r 2ebotkd Oant

Thr,Harnwegsinfekt.Sehr häufig::benwirkungen(kompletRemissioninChemotherapie asierten

ezt RmineninenttiPanensechwai ere bepirathesuben oder mit primärem Peritonealkarien, der T

: Zejula wird alAnwendungsgebieteH, Povidon.

S

ZusammZO) 2O)HH11osilatil toirkstoff:i k t ffWW Ni ib ( l T Niraparib (als T

nu,nehcerpsnA-ntialPtimmgnuttlalhrhE-ne Einiiilltsr te Eg Eizn iiie

rombozytopenie, Anämie, Neutropenie, LeukopenGegenaangewendet. befinden,partiell) odertt

eenrösseadegrh-hign,blesien-stinlas Pinev eidikarzinom, die nach einer Platin-basierten Erstlis Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei erwa

ititO, T2O T Magnesiumstearat, Lactose-HM i t t L t Htmensetzung:

srerkmaioBmovgginähbanrehchiilglääx ttt 1t 1ie miipare ihhtstg

nie, Appetit vermindert, Schlaflosigkeit, KopfschmoNiraparibgeg.Überempfindlichkeit:nzeigenodbenuTdern,iearr OvdemsinozKarenialhelitep

nien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett achsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem ep

, Erythrosin,E th it di id G l ti B ill tbl FCFtandioxid, Gelatine, Brillantblau FCF

.sutatsn bessa blegu, ze lbabr Ge Glar lo

0002

(09

-202

0)

nen,merz, Schwindelgefühl, PalpitatioBestandteile;sonstigen d.einender

,nomziarlkneatoerim Preimäpriter mdoder partiell) haben. Zejula wird als

(FIGO-Stadien III und IV)pithelialem

0002

(09

-202

0)artrazin, Schellack, Propylenglycol,t i S h ll k P l l lT T

menettttirihcseg htro ti fei fb

S hd h P ti tiwebehandeltmedikamentös

ienzrAdn uneiznalugaokitnmAAauftreten, die sich nicht inneawöchentliches vollständiges

ür Pfenz undfiziinsuferenwNi

FtualesienihnraWeretieNWWoder dem Auftreten von nich

ageszeit einzuo

aag. Bei mg pro T

ebeträgt 300

kg und Thrombozytena77b≥

newn Are dtr Adn ugnureiso≥D

eitere Informationen über dDW

artrazin (E 102W

aegeG;tiehkcildfinpmeerb

LÜÜPhotosensitivität, AusschlagPLeukopenie, Hypokaliämie, LHypertonie, Dyspnoe, Husten

NeHSchwangerschaft, Stillen.

leLactose und T

etwa gleichen T

w

Z j l llt äh d i S h hh ftdsollteKontrolleausreichendernichtbeierden, s,nrednimrevlhaznetyzobmorh Teideid,lettim

agen nach einer Therapieunterberhalb von 28 Tgefolgt von monatl. KontroBlutbild empfohlen,

us 2 bis 4tatngssistu Leinem enen mitentinPatiblahseddnuthcusretnuthciN:noitamrofnihcaF

Dosisreoxizitäten fortzuführen.ounehmen. Die Einnahme unmittelbar vor dem ScPatientinnen mit einem Körpergewicht von weni

150.000/μL beträgt die empfausgangswerten ≥ iD:nennitneitapneiniltsr EieB:gnureisoD:gnudn

das Arzneimittel:Oktober 202Stand:erschreibungspflichtig. 2). V

uen P,eienporute Nleirbef,eniepotynzaP: hcitlne, Gamma-Glutamyl-Tg, Myalgie, Ödem peripher

achyan, Nasopharyngitis, Übelkeit, Obstipation, Erbrec

Thr, Harnwegsinfekt.Sehr häufig::benwirkungen

Angst, Depression, Geschmacksstörung, T

ht tolerierbaren T

g

h ft i ht i t t d D ilt h fü FöchWwerden.beendetZejula mitBehandlung ie

LMA/SDM.nedrewtztesegniethcisro Vtimnellobrechung zurückbilden, sollte die Behandlung m

Monate, danach in rüber die folgenden 10 ollenscologiämatHion.ifikatassG-Kler ECOh d4 nacgnuknärhcsniErerewhcsiebnelhofpmethcinb

können auf Grundlage von Nebenwieduktionen:chlafengehen kann helfen, Übelkeit zu vermeide

mkg kann eine Anfangsdosis von 200ger als 58mgfohlene Anfangsdosis von Zejula jedoch 300 m002ts ialujeZno vsisodsgnafnAenelhofpmee

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 M20.entrpe Hy:entleS.dnastuzstihetrrwire, Vsitionm

ransferase erhöht, AST erhöht, Kreatinin im Bykardie, Epistaxis, Mundtrockenheit, Aufblähuchen, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Dyspepsie, Rrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Leukopen

g

di äh d d Bi bä fähi AlterstediefürBlutdrucksdesKontrollenhentliche

gbaaluje Zti meipareh Tei detllo sesongaiDieb:mit Zejula beendet werden.

enn schwere und anregelmäßigen Abständen. Wn Monrsteeend desähr Wngen:irkuebenwNche

gnuknärhcsniErerewhcsieb,noitknufrebeLredirkungen vorgenommen werden.

Behandlung bis zum Aen. Es wird empfohlen die mg erwogen werden. Patientinnen sollten aufgefog (drei 100-mg-Kapseln), einmal täglich. Bei Re

PrüF.hcilgä tlamnie,)nlespaK-gm-001iewz (gm

.glaxosmithkline.dehttp://wwwMünchen. tpaolhapecEnselibsreve RserorietsPo,esi Krevis

T erhöht, alkalische Phosphataselut erhöht, ALng des Abdomens, Schleimhautentzündung (e

hmerzen, Arthralgie, Ermüdung, AsthenRückenscnie, Appetit vermindert, Schlaflosigkeit, Kopfschm

g

-200200

-P

MD

EN

RP

AD

VT

M th dl it Z j l d fü 1auchgegebenenfalls Monate, zweien

sollteHypertonie:.nedre wnehcorbeg

oxizitätenold ein einmaung wirhandls der BeatrelanimretredonoitknufnereiNredg

Auftreten einer Krankheitsprogressionag zura

ezidivpatientinnen: Die Anfangsdosistchiwegrepröm KneietimnennitneitaP

tlhätnE: esienwihnraW.omrdnySe-ihte im Blut erhöht, Gewicht erniedrigt,inschließlich Mukositis), Stomatitis,

Bronchitis, Konjunktivitis,Häufig:nie;nen,merz, Schwindelgefühl, Palpitatio

ordert werden ihre Dosis jeden T

PM

-DE-

NR

P-A

DVT

nhaltende hämatologische T

yp

erdachtsfall einer NeejDieses Arzneimittel unterlieg

eitere Informationen siehe

D

WW

durchgeführt werden. dnach Einnahme der letzten

Schwangersndurch Patientin.d

jeden V

e.daluejz.www

e Agiidndäätstllloe vn lir eiüüF

m

F

Soxa Sll0 G0 G2200t © 2t © 2hghirypo iCC

g

ebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermög

Fachinformation.

Dosis keine sichere Methode zur EmpfängnisveZejula sollte während einer Schwangerschschaft:

, Wenn Wioitatkkiidndiar into tr Ke Kg dnu dtstiifluflA

e

A

init esta iiluljej. Zeppurgsnem Zhenre htnte UUinillKKhhttii

el und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanzglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erken

erhütung anwenden möchten. Bei allen Frauen

en sgnu

haft nicht eingesetzt werden. Das gilt auch für Fr

rkkiwen iebbd Nne us d Niwen iiihrna hW

e

W

tnte UUinillKKhhttimiSoxa Sllr Ge Ge ddkra ke Mnegar Mteg tinie

-Allee 3, D-53175 Bonn,, Kurt-Georg-Kiesingerüber die Sicherheit. Angehörige von Genntnisse

n Alter sollte vor Beginn der Be im gebärfähige, die während der Be

.n

rauen im gebärfähigen Alter

ioitarmo tnffiihca hie Fi Fe ddiehi h

.eppurgsnem

s

hen hr

.bfarm.de zu melden.ebsite: www, Wesundheitsberufen sind aufgefordert,

ehandlung ein SchwangerschaftstestMonatehandlung mit Zejula und für 1

4 2020...vom ESMO-Kongress 2020 Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom Dr. med. Severin Rodler...

Documents

Transcript of 4 2020...vom ESMO-Kongress 2020 Nierenzellkarzinom und Urothelkarzinom Dr. med. Severin Rodler...