Actualité sur le diagnostic en 2014 M. Ceccaldi SAINT...Syndrome amnésique de type « temporal...
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Maladie d’Alzheimer : Actualité sur le diagnostic en 2014 M. Ceccaldi Service Neurologie et Neuropsychologie, CMRR Paca Ouest, Institut des Neurosciences des systèmes (UMR 1106), CHU Timone, Marseille, Aix Marseille Université
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Maladie d’Alzheimer :
Actualité sur le diagnostic
en 2014
M. Ceccaldi Service Neurologie et Neuropsychologie, CMRR Paca Ouest,
Institut des Neurosciences des systèmes (UMR 1106), CHU Timone,
Marseille, Aix Marseille Université
LIENS D’INTERET
Activités de conseil : Novartis, Nutricia, Exonhit, GE,
Lundbeck, Ipsen, Pharnext, Lilly
Prestations de formation scientifique : MG-FORM,
AFML, GEMA, Preuves et Pratiques, Novartis,
Medical Education Corpus, Lundbeck, Jansen-Cilag,
Astra-Zeneca
Activités de Recherche : PI Etudes à promotion
industrielle : Eisaï, Pfizer, Wyeth, Servier, Noscira,
Sanofi, Danone Research, Lilly, Novartis / PI ou Co-
Investigateur Etudes Académiques : PHRC 2008-
2009-2011, IFRAD, France Alzheimer,
PHARMACOG, Fondation Plan Alzheimer
La Maladie d’Alzheimer en 2014
• Quel impact ?
Proportion of people with AD in the United States by age.
From Alzheimer’s Association / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) e47-e92
Estimated lifetime risks for AD, by age and sex, from the Framingham Study.
From Alzheimer’s Association / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) e47-e92
Percentage changes in selected causes of death (all ages) between 2000 and 2010.
Created from data from the National Center for Health Statistics.
From Alzheimer’s Association / Alzheimer’s & Dementia 10 (2014) e47-e92
Maladie d’Alzheimer
- première cause de démence
- prévalence en augmentation :
en France 800 000 patients
- morbidité majeure
et coût socio-économique massif
- Plans Nationaux (Plan 2008-2012)
- Structuration du parcours du patients
- Consultations Mémoire / Spécialistes Libéraux
La Maladie d’Alzheimer en 2014
• Une protéinopathie cérébrale
PRINCIPALES CAUSES DES DEMENCES
• Démences dégénératives (70 à 90% des démences)
• Maladie d’Alzheimer : la plus fréquente
• Démences fronto-temporales
• Démence à corps de Lewy diffus…
• Démences vasculaires
• Seconde cause de démence chez le sujet âgé
• Hydrocéphalie chronique
• Causes carentielles, métaboliques, endocriniennes
• tble hydroélectrolytique chronique, déficit en folates, B12, hypothyroïdie
• Causes toxiques : médicaments, alcool…
• Causes infectieuses : syphilis tertiaire, LEMP (virus JC), HIV, Whipple, Prion
(Maladie de Creutzfeldt-Jakob)
Maladie d’Alzheimer
plaques
séniles
dégénérescences
neurofibrillaires
Auguste D. en 1902
from Small & Duff, Neuron, 2008
Les Baptistes contre les Tauoistes !
•Les plaques amyloïdes apparaissent tôt
•Toutes les mutations connues des formes génétiques
de MA concernent la voie amyloïde
from Small & Duff, Neuron, 2008
« Dominance » de l’amyloïdopathie
* Manifestations cliniques corrélées avec les DNF
* Le plus souvent : dépôt initial des DNF dans les régions
temporales internes
* Le plus souvent : déficit mnésique = le premier signe
transent.
+ entorhinal
BA35 BA28 BA34 BA38 BA20 BA21 22, 10, 19 BA44 BA4 BA18 BA17
+ hippocampe
+ temporal antérieur
+ temporal inférieur
+ temporal moyen
+ frontal supérieur, temporal supérieur, pariétal inférieur
+ aire de Broca
+ cortex moteur
+ aires occipitales
tout le cortex
S1
S2
S3
S4
S5
S6
S7
S8
S9a
S9b,
cS10
Eventuellement sans signe clinique
Le Diagnostic de la MA jusqu’à aujourd’hui
- Concept de démence
- Approche des conséquences fonctionnelles
- Bilan paraclinique : diagnostic différentiel
SYNDROME DEMENTIEL
(Trouble Cognitif Majeur
dans DSM V)
altération durable d’une ou plusieurs fonctions
cognitives et/ ou comportementales
+
altération de l’autonomie dans la vie quotidienne
DEMENCE
LEGERE
DEMENCE
MODEREE
DEMENCE
SEVERE
MARQUEURS
RETENTISSEMENT DE
LA MALADIE
régions
temporales internes
troubles de la
mémoire
longtemps isolés
autonomie
• phase pré- démentielle ou « prodromale » :
• démence "légère" à "modérée"
. troubles de la mémoire sévères
. troubles des autres fonctions cognitives
. modifications des comportements
. handicap dans la vie quotidienne
Régions temporales internes
et
néocorticales
(frontales et temporales antérieures,
carrefour postérieur)
. troubles des fonctions cognitives +++
. troubles du comportement +++
. troubles "psychiatriques "
. crises comitiales
. syndrome extra-pyramidal . perte de toute autonomie
• démence sévère
Imagerie cérébrale systématique : IRM, sinon TDM
principal intérêt : éliminer une cause « curable » !
Explorations plus approfondies
(SPECT/Imagerie métabolique/LCR…)
en fonction du contexte clinique (démence atypique/sujet jeune)
Recommandations de l’HAS
L’approche Diagnostique de la MA évolue
- Concept de pathologie
- Apport des biomarqueurs
- Bilan paraclinique : diagnostic positif
BIOMARQUEURS
DE MALADIE D’ALZHEIMER
Diagnostic de la Pathologie indépendamment de ses conséquences fonctionnelles
DEMENCE
LEGERE
DEMENCE
MODEREE
DEMENCE
SEVERE
MARQUEURS
RETENTISSEMENT DE
LA MALADIE
BIOMARQUEURS
DE MALADIE D’ALZHEIMER
DEMENCE
LEGERE
DEMENCE
MODEREE
DEMENCE
SEVERE
MARQUEURS
RETENTISSEMENT DE
LA MALADIE
BIOMARQUEURS
DE MALADIE D’ALZHEIMER
Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES
Des « biomarqueurs cognitifs » ?
Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES
• T-tau :
• Aß1-42 :
IRM
Str
uctu
rale
LC
R
PE
T
Bilan
Neuropsychhologique:
Syndrome amnésique de
type « temporal interne »
Femme
77 ans
Troubles cognitifs
progressifs évoluant
depuis 4 ans
Examen somatique
neurologique normal
MMS : 23/30
Autonomie altérée
• Médicaments
• Transports
• Gestion argent
DO : 60/80
Mémoire verbale
intestable
Mémoire visuelle
préservée
Homme
59 ans
Manque du mot
depuis 3 ans
Examen somatique
neurologique normal
MMS : 22/30
Autonomie altérée
• Gestion argent
P. Béta-amyl. 1-42 : 370 pg/ml (> 500) Tau : 563 pg/ml (<450) Phospho-Tau : 92 pg/ml (<60) IATI : 0,41
• T-tau : • P-tau : • Aß1-42 :
Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES
• T-tau :
• Aß1-42 :
IRM
Str
uctu
rale
LC
R
PE
T
From Niedowitz et al., Annals of Neurology, 2012
Le PET amyloïde : le PIB
Florbetapir (AV 45)
Florbetaben
Flutemetamol
Utilisation du PET amyloïde en recherche clinique
From Sevigny et al., AAN April 2014
From St Aubert et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2014
Sensibilité 86,4 % 77,3 %
Spécificité 70,6 % 94,1 %
Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES
• T-tau :
• Aß1-42 :
IRM
Str
uctu
rale
LC
R
PE
T
« Nouveaux » critères de Mac Khann et al. (2011)
MA probable sur critères cliniques
Probabilité Modérée si
* un biomarqueur d’amyloïdopathie
(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)
ou
* un biomarqueur de mort neuronale
(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)
Probabilité Elevée si
* un biomarqueur d’amyloïdopathie
(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)
ET
* un biomarqueur de mort neuronale
(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)
Florbetapir (AV 45)
Florbetaben
Flutemetamol
Arrivée du PET amyloïde en clinique ?
Arrivée du PET amyloïde en clinique….
Florbetapir (AV 45)
Dans deux essais cliniques consacrés au Solanuzemab
(immunisation passive antiamyloïdes)
Patients recrutés sur « anciens » critères NINCDS-ADRDA
de MA légère à modérée (MMS de 16 à 26)
Parmi le sous groupe de 388 patients avec un PET FBP :
PET négatif pour 22,4% !
(27,5 % des MA légers et 13,1 % des MA modérées).
Utilisation du PET amyloïde en recherche clinique
« Nouveaux » critères de Mac Khann et al. (2011)
MA probable sur critères cliniques
Probabilité Modérée si
* un biomarqueur d’amyloïdopathie
(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)
ou
* un biomarqueur de mort neuronale
(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)
Probabilité Elevée si
* un biomarqueur d’amyloïdopathie
(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)
ET
* un biomarqueur de mort neuronale
(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)
La question du diagnostic très précoce :
un glissement de la recherche à la clinique…
Biomarqueurs de PROCESSUS PATHOLOGIQUES
• T-tau :
• Aß1-42 :
IRM
Str
uctu
rale
LC
R
PE
T
STADE
PREDEMENTIEL
DEMENCE
LEGERE
DEMENCE
MODEREE
DEMENCE
SEVERE
BIOMARQUEURS
DE MALADIE D’ALZHEIMER
MARQUEURS
RETENTISSEMENT DE
LA MALADIE
STADE
PRE-CLINIQUE
RECHERCHE
Critères d’Albert et al. (2011)
MCI dû à la Maladie d’Alzheimer
Probabilité Elevée si
* un biomarqueur d’amyloïdopathie
(PET amyloïde ou Abéta 42 ds LCR)
ET
* un biomarqueur de mort neuronale
(IRM structurale, PET FDG, Tau ds LCR)
Clinical Trial of Solanezumab for Older Individuals
Who May be at Risk for Memory Loss (A4)
Sponsor:
Eli Lilly and Company
Collaborator:
Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS)
De nombreuses questions encore non résolues :
La primauté de l’amyloïdopathie mise à mal…
123 CN sans charge amyloïde
26 vont développer une charge amyloïde
15 (58%) développent positivité amyloïde avant anomalies
FDG PET ou volume hippocampique
11 (42%) développent positivité amyloïde après anomalies
FDG PET ou volume hippocampique
Chien et al., Journal of Alzheimer Disease, 2013
Arrivée du PET TAU en recherche clinique
F18 -T807 F18 -FDDNP
Michaud et al., Médecine Nucléaire, 2013
De nombreuses questions encore non résolues :
Il y a d’autres acteurs…
Réserve Cognitive
Facteurs Génétiques
Co-morbidités
– Lésions vasculaires ++
– alphasynucléinopathie
– TDP 43…
Le Diagnostic de la Maladie d’Alzheimer en 2014
Un diagnostic combinant Clinique et Biomarqueurs
Développement de l’Imagerie Moléculaire ++
Des questions en suspens :
* quand utiliser les biomarqueurs ?
* LCR ou PET ?
Une physiopathologie qui n’est pas réduite aux protéinopathies
PAS ENCORE DE TRAITEMENT CURATIF…. !
