AGAH Study Nurse Akademie Qualifizierungstag für Study Nurses 31. Mai 2013 Dr. med. Katharina...

AGAH Study Nurse AkademieQualifizierungstag für Study Nurses

31. Mai 2013

Dr. med. Katharina Erb-ZoharKlinische Pharmakologin & CoachPlanstraße 8, D-63454 [email protected] | www.clinphase.de

Elemente der frühen Arzneimittelentwicklung Progressive Designs

Klinische Entwicklung von Arzneimitteln Besonderheiten der frühen Entwicklung Progressive Designs

Inhalt

AGAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar 31. Mai 2013 2

Arzneistoff (=wirksamer Anteil) + Hilfsstoff

Arzneimittel sind Stoffe, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen (§2 Arzneimittelgesetz).

Als Fertigarzneimittel unterliegen sie der Zulassungspflicht (§21 Arzneimittelgesetz).

Um eine Zulassung zu erlangen, müssenQualität, Wirksamkeit & Sicherheit nachgewiesen werden.

Was ist ein Arzneimittel?


Entwicklung neuer Arzneimittel („NCEs“: new chemical entities)

Verbesserung und Produktpflege schon verfügbarer Arzneimittel

GenerikaBereitstellung preiswerter Alternativen bei etablierten Arzneimitteln nach Ablauf des Patentschutzes

Arzneimittelentwicklung


Bei der Neuentwicklung eines Arzneimittels werden verschiedene Phasen der klinischenEntwicklung - zum Teil hintereinander geschaltet, zum Teil auch gleichzeitig - durchlaufen:

Phase Aufgabenstellung Teilnehmer

I Erstanwendung amMenschen, Bearbeitung allernicht-therapeutischenFragestellungen(“Humanpharmakologie”)

100-200* gesunde männlicheund weibliche Probanden

II gezielte therapeutischeAnwendung

50-200* Patienten, die nur ander Erkrankung, die behandeltwerden soll, erkrankt sind

III umfangreiche klinischeErprobung

500-2000* Patienten

IV Studien nach erfolgterZulassung

unterschiedlich

* Zahlen nur Beispiele

Phasen der klinischen Entwicklung

AHAH Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar 31. Mai 2013 5

Pharmakokinetik (ADME)- Plasmakonzentration-Zeit-Verläufe- Urindaten- Nicht-kompartimentelle Auswertung (Cmax, tmax, AUC, t1/2)

Pharmakodynamik & PK/PD

Sicherheit und Verträglichkeit - Sicherheit

• klinisches Labor• Vitalzeichen• EKG

- Verträglichkeit

Nicht-therapeutische Fragestellungen (Phase I, Humanpharmakologie)


Relevanten Dosisbereich identifizieren- Erste Dosis festlegen und begründen- Maximum tolerated dose / minimum intolerated dose- Dosis Exposition (AUC, Cmax)

- Exposition mit erwarteten therapeutischen Effekten identifizieren- Expositions-‘puffer‘ für möglich Arzneimittelwechselwirkungen



Bioverfügbarkeit- Vergleich unterschiedlicher Verabreichungswege

(z.B. intravenös versus Schlucken einer Tablette)- Vergleich verschiedener Formulierungen

(z.B. generische Tablette TEST versus Original-Tablette REFERENZ); Bioäquivalenz

Einfluss auf QT/QTc (TQT)

Einfluss auf PK durch äußere Faktoren- Nahrung („drug-food“)- Arzneimittel („drug-drug“)




Einfluss durch ‚innere‘ Faktoren- Geschlecht- Alter

o Postmenopausale Fraueno Ältere („elderly“, >65 Jahre)o Kinder

- Eliminationskapazitäto Eingeschränkte Nierenfunktiono Eingeschränkte Leberfunktion

- Ethnische Zugehörigkeit- Genetik

o Polymorphismus metabolisierender Enzymeo Polymorphismus von Transportern


Erste Erkenntnisse zur Wirksamkeit in der vorgesehenen Indikation

Dosisfindung

Dosierungsschema- Wirkungseintritt- Wirkungsdauer

Sicherheit und Verträglichkeit

Fragestellungen Phase II

Study Nurse Akademie, Dr. K. Erb-Zohar 31. Mai 2013 10

Definition der therapeutischen Anwendungsgebiete

Festlegung des Patientenkollektives(Erwachsene, Jugendliche, Kinder)

Aufzeigen der Wirksamkeit- z.B. Non-Inferiority (keine Unterlegenheit) vs. aktive Kontrolle

oder Superiority (Überlegenheit) vs. Placebo- 2 pivotale Studien

Sicherheit und Verträglichkeit

Vergleich zu Mitbewerbern

Fragestellungen Phase III


Anwendung des Arzneimittels unter Alltagsbedingungen

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Überdosierung

Entdeckung sehr seltener Nebenwirkungen

Fragestellungen, die nicht in klinischen Prüfungen untersucht werden können


Gesunde/ symptomatische Probanden

- Safetyo „paramount consideration“

o Fach- und Notfallkompetenz des Personals

o Geeignete Einrichtung

o Empfängnisverhütung- Variabilität

o Begleiterkrankungeno Begleitmedikationen

Management- Zeitdruck- Hospitalisierung- Viele/ komplexe Methoden

Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl)


Fragestellungen- PD, Biomarker- PK

o Profilierung Muttersubstanz, Metaboliten (SD, MD)o Wann wird steady-state erreicht?o Einfluss auf PK durch Nahrung, andere Medikamente,

verschlechterte Nieren-, Leberfunktion und andere Faktoren- Dosis

o Dosisintervallo Verträglich? (Dosiseskalation)o Welche Dosis ist (voraussichtlich) wirksam?

(POC, Dosisfindung)

Besonderheiten frühe Entwicklung (Auswahl)


Bedeutung „progressiv“*1. Fortschrittlich

2. Sich entwickelnd, fortschreitend, sich steigernd

Übersetzt in Studiendesigns→ Ressourcen intelligent einsetzen→ Ansteigende/ mehrere Dosierungen→ Adaptiv

Progressive Designs

* Quelle: www.duden.de


Adaptive Designs

Prüfplan(prospektiv)

•Wann wird von wem was entschieden?

•Welche akkumulierten Studiendaten sind für die Entscheidung notwendig?

•Wie wird die Entscheidung dokumentiert und autorisiert?

Entscheidung

s-

Punkt

•Zusammenstellung der (QC‘ten) Daten

•Zwischenauswertungen

•Evaluation durch studienspezifisches Komitee

•Entblindung?

Umsetzung

(Beispiele)

•Anpassung der Behandlung

•Anpassung von Studienprozeduren

•Veränderung des Stichprobenumfangs

•„early termination“

FDA Draft Guidance Feb2010 = nicht adaptiv, wenn Studiendesign wegen ungeplanter Befunde aus einer Zwischenanalyse geändert werden muss


Wirksamkeitsstudien

Beispiele geplanter Adaptationen- Anpassung der Einschluss-/Ausschlusskriterien anhand von Daten vor

der beabsichtigten Behandlung

- Anpassung des Stichprobenumfangs anhand einer (verblindeten) Zwischenauswertung, um zu gewährleisten, dass ein vorhandener Effekt auch festgestellt werden kann

- Ein Daten-Monitoring-Komitee (DMC) bewertet entblindete Daten

→ Vorzeitiges Studienende bei mangelndem Nutzen

→ Vorzeitige Studienende bei erwiesener Wirksamkeit

Typische Anwendungen adaptiver Designs


Dosiseskalationsstudie- Prüfplan legt Möglichkeiten der Modifikation fest- Studienspezifisches Komitee entscheidet über nächste Dosisstufe

anhand der kumulierten Studiendaten

Studien an Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion- Prüfplan legt die minimale & maximale Anzahl der zu Behandelnden fest- Studienspezifisches Komitee entscheidet anhand der kumulierten

Studiendaten der Patienten mit moderater Einschränkung, ob auch Patienten mit milder oder schwerer Einschränkung behandelt werden

Beispiele adaptiver Elemente in klinischen Studien der frühen Entwicklung


Dosiseskalationsstudie

Bereich Geplante Adaptationsmöglichkeit

Festgelegt

Dosis • Dosisschritte• Verabreichungshäufigkeit

•Start- und Maximaldosis•Dosiszunahme•Maximale Anzahl Dosisschritte•Expositionsgrenze•„stopping rules“

Studien-prozeduren

•Anzahl/Zeitpunkte PK-Proben•Anzahl/Zeitpunkte Messungen•Zusätzliche Messungen/ Analysen

•Gesamtblutmenge, die nicht überschritten werden darf

Probanden •Anzahl pro Kohorte•Anzahl der Kohorten

Maximale Anzahl

Integration mehrerer Teile

•Zeitpunkt Start•MD: Dauer der Behandlung•Food: Art des Frühstücks

•SD/MD•PO/IV•+ food/+elderly/+DDI

In Betracht ziehen: • Studie nicht überladen• „approval CA“• „substantial amendments“


DEK

DEK

DEK

Startdosis

Dosis 2

Dosis 3

Dosis 4

Teil 1: Ansteigende Einzeldosen

Teil 2: SD/MD

DEK Day -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

PK PK

SCR FE

Sicherheit & Verträglichkeit

DEK: Dosis-Eskalations-KomiteeSCR: ScreeningFE: AbschlussuntersuchungPK: Pharmakokinetik

DEK

Optional

Kombinierte SD-Dosiseskalations-/ MD-Studie


AGAH Study Nurse Akademie Qualifizierungstag für Study Nurses 31. Mai 2013 Dr. med. Katharina...

Documents

Transcript of AGAH Study Nurse Akademie Qualifizierungstag für Study Nurses 31. Mai 2013 Dr. med. Katharina...