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HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 1
Aktuelles aus HSP-Forschung und -Therapie
Dr. Tim W. Rattay
Vortrag für das Jahrestreffen in Braunlage 2018
Zentrum für Neurologie, Abteilung für Neurodegeneration, AG Schöls
Hertie Institut für klinische Hirnforschung (HIH)
Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)2/65
Aktueller Stand HSP Ambulanz Tübingen & das DZNE Netzwerk
Update aus der medizinischen Genetik zur Diagnostik
Interessantes:
Facharztausbildung Neurologie
Finanzierung von Wissenschaft und „Messung wissenschaftlicher Leistung“
Neues aus der Forschung und Therapie:
Forschung: Beispiel eines neuen HSP-Gens (ATP13A2)
Problematik der Evidenzbasierten Therapie in seltenen Erkrankungen
Perspektive:
Aufruf Rektrutierung pre-SPG4
Non-motor symptoms bei SPG4
Gliederung des Vortrages
Braunlage 20.04.2018
3/65
AKTUELLES AUS TÜBINGENDie HSP-Spezialsprechstunde
Braunlage 20.04.2018 4/65
HSP Ambulanz Tübingen
Braunlage 20.04.2018
Dr. Dr. Sarah Wiethoff
Assistenzärztin
bis 07/2018 Elternzeit
01-07/2019: Rotation Psychiatrie
5/65
HSP Ambulanz Tübingen
Braunlage 20.04.2018
Mitzubringen ist:
1. Medikamentenliste
2. Stammbaum
3. alle neurologischen Vorbefunde in Kopie Verbleib in unserer Klinik
4. letzte Kernspin-Bildgebung des Kopfes (cMRT) auf CD ROM
5. zusätzlicher Überweisungsschein – Laborschein Muster 10
Sprechstunden Dienstag und Mittwoch
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Von GeNeMove…..
Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 2
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… zum DZNE
HSP-Netzwerk des DZNE und Koordination/Leitung ausTübingen
Daten werden gesammelt und gemeinsam verwertet
ZukunftsperspektiveBraunlage 20.04.2018 8/65
GENETISCHE DIAGNOSTIKDie klinische Praxis
Braunlage 20.04.2018
9/65
HSP Genetik – Stand 2017
Weyhe 16.09.2017 10/65
HSP Genetik – Stand 2018
Weyhe 16.09.2017
Einige weitere Gene sindbereits beschrieben, abernoch nicht in die offizielle“Nummerierung” aufgenommen worden
z.B.
ACO2
ATAD3A
AP4M1
KCNA2
Schüle, R. und Schöls, L. (2017). Der Nervenarzt
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HSP-Panel
Braunlage 20.04.2018
Tübingen
Genetik wurde bisher als Panel angeboten
Nun im Rahmen einer Exome-Sequenzierung mitanschließender Filterung bekannter Gene
GKV: Bezahlung von 25kB Panels (8 „Panels“ aktuell verfügbar)
Ansprechpartnerin Humangenetik:
Fr. Dr. A. Söhn (aktuell in Elternzeit)
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DNA Protein
Protein
Braunlage 20.04.2018
Genom: Gesamtheit alle Gene
Exom: ~1% aller Gene des gesamten Genoms
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 3
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Exkurs Genom vs. Exomevs. Panel
Protein
Braunlage 20.04.2018
Panel: ausgesuchte Gene aus den kodierenden Sequenzen (Exome)
Exom: ~1% aller Gene des gesamten Genoms
Genom: Gesamtheit alle Gene
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HSP-Panel
Braunlage 20.04.2018
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Auch wenn wir aktuell alle bekannten HSP-Gene untersuchen:
Diagnostik
Braunlage 20.04.2018
...bleiben ~40% der rezessiven Fälle ungeklärt!
...bleiben >70% der sporadischen Fälle ungeklärt!
Schüle et al 2016: Annals of neurology:
Ergebnisse auch hier in Braunlage 2016 vorgestellt
...bleiben ~40% der dominanten Fälle ungeklärt!
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Panel
Nur vorher ausgesuchte Gene werden untersucht
Aktualisierung nur mit neuer „Hardware möglich“, i.d.R. nach dem Verbrauch der aktuellen Charge
am Anfang bessere diagnostische Abdeckung („weniger Lücken“) durch Anreicherung
Exom
Alle (kodierenden) Gene werden untersucht
Auch “nicht bisherbekannte HSP”-Gene werde sequenziert
Möglichkeit auch neueGene zu entdecken
Aktuell: 192 Gene gefiltert(153 HSP-Gene + weitere)
Leserate mittlerweilevergleichbar zu Panel
Vergleich Panel / Exom
Braunlage 20.04.2018
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FACHARZTAUSBILDUNG NEUROLOGIE
Interessante Fakten
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Wie wird man Facharzt Neurologie?
Facharztausbildung
Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 4
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Studium Humanmedizin (12,5 Semester)
danach im Anschluss klinische Weiterbildung
Dauer: mind. 5 Jahre
Unterschiedliche Einsatzorte
• Rotation Psychiatrie (aktuell Versuch dies zu verändern)
• Praktische Vorraussetzungen (Fallzahlen):• EEG, Elektrophysiologie, Ultraschall
• Abschlussprüfung bei der Ärztekammer
Facharztausbildung
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WISSENSCHAFTLICHES ARBEITEN & FINANZIERUNG
Interessante Fakten
Braunlage 20.04.2018
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Wie wird wissenschaftliche Leistung gewertet?
u.a. IMPACT FACTOR
Forschungsmittel werden damit vergeben
Stellenvergaben über wissenschaftliche Leistung
Habilitationsleistung
Kurzer Exkurs
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AKTUELLES AUS DER HSP-FORSCHUNG
Genetischer Fortschritt
Braunlage 20.04.2018
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ATP13A2 / SPG78Ein neues HSP-Gen – Veröffentlicht 2017
Braunlage 20.04.2018 24/65 Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 5
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1 Molecular Neurogenomics Group, VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610 Antwerpen, Belgium
2 Laboratory of Cellular Transport Systems, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven; 3000 Leuven, Belgium
3 Department of Neurology, Medical University-Sofia, 1431 Sofia, Bulgaria
4 Center for Neurology and Hertie Institute for Clinical Brain Research, University of Tübingen, 72076 Tübingen, Germany
5 German Center of Neurodegenerative Diseases (DZNE), 72076 Tübingen, Germany
6 Department of Neurology, Essen University Hospital, University of Duisburg-Essen, 45147 Essen, Germany
7 Inflammation Research Center, VIB, Ghent, Belgium and Department of Biomedical Molecular Biology, Ghent University, 9052 Ghent, Belgium
8 Department of Nuclear Medicine, Essen University Hospital, University of Duisburg-Essen, 45147 Essen, Germany
9 VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610 Antwerpen, Belgium
10 Institute of Neurogenetics, University of Lübeck, 23562 Lübeck, Germany
11 Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics and John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami Miller School of Medicine, 33136 Miami, Florida, USA
12 Molecular Medicine Center, Department of Medical Chemistry and Biochemistry, Medical University-Sofia, 1431 Sofia, Bulgaria
13 Department of Cognitive Science and Psychology, New Bulgarian University, 1618 Sofia, Bulgaria
Autorenliste – SPG78
Braunlage 20.04.2018 26/65
Problem: es beginnt bei einer einzelnen Familie welche genetisch initial nicht geklärt werden kann (hier bulgarische Familie)
Gen bereits in anderer Erkrankung bekannt,
Kufor-Rakeb Erkrankung (keine HSP)
= im Kindheit beginnende Parkinson-artige Erkrankung
Verursacht komplizierte HSP, im Erwachsenenalter beginnende spastische Paraparese mit kognitiver Mitbeteiligung (komplizierte HSP) und nur ganz geringgradiger Parkinsonartigen-Zeichen (Zittern, Langsamkeit)
ATP13A2 / SPG78
Braunlage 20.04.2018
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Weitere Familien
Braunlage 20.04.2018
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Gen Funktion
Braunlage 20.04.2018
Gen gefunden…
Viele weitere Fragen:
Welche Funktion hat es?
Warum verursacht es HSP oder Kufur-Rakeb Erkrankung?
Warum überwiegt welches Symptom?
Kann man es therapieren?
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THERAPIEOPTIONEN BEI HSP- EVIDENZBASIS-
Literaturrecherche Anfang September 2015
Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 6
31/65
Literaturrecherche Mitte April 2018
Literaturrecherche Anfang September 2015
Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018 32/65
Therapieoptionen
Symptomorientiert Ursachenorientiert
Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018
33/65Dr. Tim W. Rattay
Symptomorientiert
Braunlage 20.04.2018
Gang: Robotergangschulung (1) – 13 Patienten Balance + Gehfähigkeit besser
Hydrotherapie (1) – 9 HSP-Patienten + 11% Gehgeschwindigkeit
Selektive dorsale Rhizothomie (1) – insg. 2 Fälle (Spasmen reduz. + Gangverbesserung)
FES (1 Studie bisher nicht veröffentlicht UKT)
Gangzeiten bleiben stabil mit FES
Fampyra (1) (zugelassen für MS)
Spastik: Parkinsonismus: Intrathekales Baclofen (7) (++) - L-Dopa (3)
Botox (3+1) – 29 Patienten (++) Fehlstellungen- Gipsschienen (1)
34/65Dr. Tim W. Rattay
Symptomorientiert
Braunlage 20.04.2018
Gang: Robotergangschulung (1) – 13 Patienten Balance + Gehfähigkeit besser
Hydrotherapie (1) – 9 HSP-Patienten + 11% Gehgeschwindigkeit
Selektive dorsale Rhizothomie (1) – insg. 2 Fälle (Spasmen reduz. + Gangverbesserung)
FES (1 Studie bisher nicht veröffentlicht UKT)
Gangzeiten bleiben stabil mit FES
Fampyra (1) (zugelassen für MS)
Spastik: Parkinsonismus: Intrathekales Baclofen (7) - L-Dopa (3)
Botox (3+1) – 29 Patienten Fehlstellungen- Gipsschienen (1)
Könnte schaden
Schwieriger zu bekommen / hilft
nicht jedem
Gut erprobt oder ungefährlich
35/65
Orales Baclofen / andere Antispastika (Tolperison, Tizanidin etc..)
Galileo / SRT
Cannabisprodukte (Sativex, etc.)
Physiotherapie
Motomed
weitere Therapieverfahren
Naturheilverfahren
… und und und und ….
Dr. Tim W. Rattay
Keine Evidenz / Studien
Braunlage 20.04.2018 36/65
Orales Baclofen / andere Antispastika (Tolperison, Tizanidin etc..) (Standardtherapie)
Galileo / SRT (positive Patientenberichte)
Cannabisprodukte (Sativex, etc.) (pos. Patientenb.)
Physiotherapie (Standardtherapie)
Motomed (positive Patientenberichte)
weitere Therapieverfahren (positive Patientenberichte)
Naturheilverfahren (positive Patientenberichte)
… und und und und …. (positive Patientenberichte)
PROBLEME: Sozialgericht, MDK, Widersprüche, Empfehlungen
Dr. Tim W. Rattay
Keine Evidenz / Studien
Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 7
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Orales Baclofen / andere Antispastika (Tolperison, Tizanidin etc..)
Galileo / SRT
Cannabisprodukte (Sativex, etc.)
Physiotherapie
Manuelle Therapie
Naturheilverfahren
… und und und und ….
Es werden Studien benötigt, die mindestens zeigen, dass die Wirkung besser als Placebo ist (= ohne Wirkstoff) oder Sham (= ähnliche Anwendung ohne Wirkung).
Dr. Tim W. Rattay
Keine Evidenz / Studien
Braunlage 20.04.2018 38/65
Sativex (Spray zur Anwendung in der Mundhöle) Bei Spastik bei MS zugelassen
Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore THC-Chemotyp(Cannabisblätter u. -blüte) 38-44 mg (entspr. 27 mg Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)) - Auszugsmittel: Flüssiges Kohlendioxid, Dickextrakt aus Cannabis sativa L., folium cum flore CBD-Chemotyp(Cannabisblätter u. -blüte) 35-42 mg (entspr. 25 mg Cannabidiol(CBD))
Dronabinol (Reinstoff)Bei Dronabinol handelt es sich um (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC), ein natürlicher Inhaltsstoff der Hanfpflanze Cannabis sativa L. Dronabinol (C21H30O2, Mr = 314.5 g/mol)
THC-haltige Medikamente
Braunlage 20.04.2018
39/65
THC-haltige Blüten
Braunlage 20.04.2018 40/65
THC & Autofahren
Braunlage 20.04.2018
ABER:
41/65
Cannabispatienten dürfen am Straßenverkehr teilnehmen, sofern sie aufgrund der Medikation nicht in ihrer Fahrtüchtigkeit eingeschränkt sind. […] Die Patienten müssten in der Lage sein, das Fahrzeug „sicher zu führen“, […] Patienten drohe keine Sanktion nach dem Straßenverkehrsgesetz, „wenn Cannabis aus der bestimmungsgemäßen Einnahme eines für einen konkreten Krankheitsfall verschriebenen Arzneimittels herrührt“. Eine Entziehung der Fahrerlaubnis sei jedoch bei missbräuchlicher Einnahme eines cannabishaltigen Medikaments möglich. […] die Fahrtüchtigkeit kann auch in der Einstellungs- und Eingewöhnungsphase von cannabishaltigen Arzneimitteln beeinträchtigt sein. […]
THC & Autofahren II
Braunlage 20.04.2018 42/65
Therapieoptionen
Symptomorientiert Ursachenorientiert
SPG5
(Fettsenker)Missense-Mutationen
Substitution (z.B. bei MTHFR
oder GCH1)
Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 8
43/65
Therapieoptionen
Symptomorientiert Ursachenorientiert
SPG5
(Fettsenker)
(2+2)
Missense-Mutationen
Substitution (z.B. bei MTHFR
oder GCH1)
Dr. Tim W. Rattay Braunlage 20.04.2018 44/65
PRÄ-SPG4 (PRE-SPG4)
Studie beginnt jetzt – Verzögerung wegen Elternzeit und Psychiatrierotation
Braunlage 20.04.2018
45/65
SPG4 häufigste HSP-Form Ca. 50% aller HSP Fälle
Mutation im SPAST-Gen
Autosomal dominante Vererbung
Meist reine Form; komplizierte Fälle auch bekannt
Altersbeginn 1-76. LJ
SPG4 allgemeine Infos
Braunlage 20.04.2018 46/65
Geschwister und Kinder einesgenetisch gesicherten SPG4-Patienten haben ein 50% Risikoauch die genetische Veränderung zutragen
Penetranz 100% (jeder mit Mutation erkrankt
im Laufe des Lebens)
„At-Risk“ Personen
Braunlage 20.04.2018
47/65
Gibt es einen Erkrankungsvorlauf? Linearer vs. abrupter Verlauf
Klinisch erkennbare (Früh)- Zeichen?
Im MRT erkennbare (Früh)- Zeichen?
Ggf. in der Elektrophysiologie erkennbare (Früh)-Zeichen?
Gibt es einen Biomarker?- Vorteile Biomarker (Unabhängigkeit)
Vorbereitung für zukünftige Therapien
Ziel der Studie
Braunlage 20.04.2018 48/65
Einschlussuntersuchung Blutentnahme zur genetischen Testung (verblindet!)
Untersuchung (klinisch / MRT / Elektrophysiologie)
Bioproben für Biomarker sammeln
Verlaufsuntersuchungen (im 2 Jahres Abständen) Ähnliches Procedere wie oben
Dauer 10 Jahre
Ablauf der Studie(erste Planungen)
Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 9
49/65 Braunlage 20.04.2018
Recht auf Nichtwissen!
Neurologe:
• führt die Studienuntersuchungendurch
Studienteilnehmer
Genetiker:
• Testet, ob eine SPG4 Mutation vorliegt
Blutprobe
genetischesErgebnis
Ergebnisse der
Studien-untersuchungen
Statistiker
• wertet die Daten aus 50/65
Sie haben:
- Ein Elternteil oder ein Geschwister mit SPG4
- Sind 18-70 Jahre alt
- Selber (noch) keine Symptome einer HSP
Oder Sie sind selber erkrankt an SPG4 und haben Geschwister oder Kinder (volljährig) welche bisher nicht erkrankt sind:
Interesse? --> Studienassistenz Frau Elke Feil
Tel. 07071 29 85396 oder [email protected]
Interesse?
Braunlage 20.04.2018
51/65
ZWEI SPG4 STUDIEN
Gibt es noch mehr Probleme bei Patienten mit SPG4 oder ist es „nur eine spastische Paraplegie?
Braunlage 20.04.2018 52/65
Ziel der Studien:Relevante Begleiterkrankungen oder Begleitsymptome zu identifizieren damit diese:
a) Besser erkannt werden
b) Besser (mit)behandelt werden können
c) Patienten und Angehörige sich besser darauf einstellen / vorbereiten können
Warum?
Braunlage 20.04.2018
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NMS (non-motor symptoms)
Folgende Fragen werden wir versuchen zu beantworten:
- Gibt es RLS häufiger als in der Normalbevölkerung?
- Sind Depressionen häufiger?
- Wie häufig und stark sind Schmerzen?
- Wie sieht es aus mit Fatigue?
- Wie hoch ist die Lebensqualität
Studie beginnt hier in Braunlage
Geplant: Erweiterung für SPG5 und SPG7
Cognition• Es gibt Hinweise auf
Zusammenhänge zwischenKognitionsauffälligkeiten und SPG4
• Bisher keine größeren Gruppenuntersucht und widersprüchlicheErgebnisse
Studie wurde 2017 in Braunlagebegonnen
(Doktorand Herr Andreas Boldt)
2 neue Studien in SPG4
Braunlage 20.04.2018 54/65
NMS (non-motor symptoms)
Durchführung der Studie als „Umfrage“ online.
Wen? alle interessierten SPG4 Patienten & gesunde Kontrollen (Angehörige, Freunde, Bekannte)
https://lamapoll.de/NMS_in_HSP
Cognition (abgeschlossen)
• 25 Patienten und 25 Kontrollpersonen
• Fragebogen (Bildungsstatus etc.)
• (Bei erkrankten SPRS) oder innerhalbletzten 12 Monate in Tübingen
• MOCA Test
• CANTAB Testung (ipad basiert)
2 neue Studien in SPG4
Braunlage 20.04.2018
HSP Jahrestreffen Braunlage 2018 01.06.2018 18:47:30
Dr. Tim W. Rattay 10
55/65
https://lamapoll.de/NMS_in_HSP
• Stehe Ihnen für Fragen gerne zur Verfügung
• Patientenaufklärungen und Einwilligungsbögen bei mir
• Können Sie hier bereits unterschreiben
• Beantwortung entweder per Handy/Tablet/PC noch hier oder nach Ihrer Rückkehr nach Hause
• Bitte motivieren Sie auch gesunde Freunde, Nachbarn, Ehepartner, Kinder, Eltern <70 Jahre
• Finanzierung?
NMS in SPG4
Braunlage 20.04.2018 56/65
lamapoll.de/NMS_in_HSP lamapoll.de/NMS_in_HSP
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