Aktuelles zur Antibiotikaresistenz - · PDF filePenicillin/Staph. Piperacillin/Tazobac....

Robert Koch-Institut, Prof. Dr. H. Tschäpe

Robert Koch InstitutAußenstelle WernigerodeRobert Koch InstitutAußenstelle Wernigerode

Aktuelles zur Antibiotikaresistenz -das Problem aus humanmedizinische SichtHelmut Tschäpe

Aktuelles zur Antibiotikaresistenz -das Problem aus humanmedizinische SichtHelmut Tschäpe


• (1) Wo liegt das Problem?

• (2) Was ist aktuell?

• (3) Was kann man tun?

• (1) Wo liegt das Problem?

• (2) Was ist aktuell?

• (3) Was kann man tun?


1. Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – ein biologischesGrundgesetz

2. Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologisches Phänomenund damit evolutionär erprobt und erfolgreich

1. Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – ein biologischesGrundgesetz

2. Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologisches Phänomenund damit evolutionär erprobt und erfolgreich

(1) Wo liegt das Problem?(1) Wo liegt das Problem?


Therapie Prophylaxe

para-klinischer

EinsatzWachstumsfördererWachstumsförderer

Einsatzgebiete für AntibiotikaEinsatzgebiete für Antibiotika


EinsatzgebieteEinsatzgebiete

Therapeutische Einsatzgebiete:

• Humanmedizin

• Veterinärmedizin

• Pflanzenschutz

• Landwirtschaft(heute besonders noch inAqua-Kulturen), Grauer Markt

Therapeutische Einsatzgebiete:

• Humanmedizin

• Veterinärmedizin

• Pflanzenschutz

• Landwirtschaft(heute besonders noch inAqua-Kulturen), Grauer Markt


• Ambulanz 90%

• Krankenhaus 10%(aber hier besonders die Reserve-Antibiotika)

• Ambulanz 90%

• Krankenhaus 10%(aber hier besonders die Reserve-Antibiotika)

Antibiotika-Einsatz in derHumanmedizin:Antibiotika-Einsatz in derHumanmedizin:


Einsatz-Strategien(Humanmedizin):Einsatz-Strategien(Humanmedizin):

• kalkulierte Antibiotika-Therapie

(allgemeine, epidemiologische Kenntnisse überÄtiologie und Resistenzverhalten notwendig)

• gezielte Antibiotika-Therapie

(Erregeranalyse und Antibiogramm)

• kalkulierte Antibiotika-Therapie

(allgemeine, epidemiologische Kenntnisse überÄtiologie und Resistenzverhalten notwendig)

• gezielte Antibiotika-Therapie

(Erregeranalyse und Antibiogramm)


Der Antibiotika-Verbrauch in derHumanmedizin ist in den letztenerheblich gestiegen:


• Transplantationen

• Aggressive Chemotherapie

• invasive Heilhandlungen undUntersuchungsmethoden (Infusionen,Katheter, maschinelle Beatmungen etc)

• Transplantationen

• Aggressive Chemotherapie

• invasive Heilhandlungen undUntersuchungsmethoden (Infusionen,Katheter, maschinelle Beatmungen etc)




• abwehrgeschwächte Patienten

• DRG (T01B: 5457,80 € pro Patient mitInfektionskrankheit, unabhängig derbenötigten Behandlungsdauer) erfordernReduktion der Liegezeiten durch wirksameAntibiotika-Therapie

• abwehrgeschwächte Patienten

• DRG (T01B: 5457,80 € pro Patient mitInfektionskrankheit, unabhängig derbenötigten Behandlungsdauer) erfordernReduktion der Liegezeiten durch wirksameAntibiotika-Therapie


Bei welchen Infektionen sind Antibiotikaangezeigt, bei welchen kontraindiziert ?Bei welchen Infektionen sind Antibiotikaangezeigt, bei welchen kontraindiziert ?

•• Systemische InfektionenSystemische Infektionen(Sepsis, Typhus etc)(Sepsis, Typhus etc)

•• PneumonienPneumonien•• WundinfektionenWundinfektionen•• Virale-bakterielleVirale-bakterielle

MischinfektionenMischinfektionen

•• Enteritis- SalmonellosenEnteritis- Salmonellosen•• EHEC-InfektionenEHEC-Infektionen•• CholeraCholera•• DurchfälleDurchfälle•• Toxinbedingte InfektionenToxinbedingte Infektionen•• viralevirale Infektionen Infektionen

Antibiotika angezeigtAntibiotika angezeigtAntibiotika Antibiotika nichtnichtangezeigtangezeigt


Selektionsdruck durch AntibiotikaSelektionsdruck durch Antibiotika

Antibiotika-ResistenzAntibiotika-Resistenz

Infektionskrankheiten Infektionskrankheiten


Antibiotika-ResistenzMolekulare Ursachen

Antibiotika-ResistenzMolekulare Ursachen

1. natürliche Resistenz

2. erworbene Resistenz2.1. Resistenzmutationen

2.2. infektiöse Resistenz(horizontaler Gentransfer, plasmid-kodierte Resistenz)

1. natürliche Resistenz

2. erworbene Resistenz2.1. Resistenzmutationen

2.2. infektiöse Resistenz(horizontaler Gentransfer, plasmid-kodierte Resistenz)


Selektionsdruck durchAntibiotikaSelektionsdruck durchAntibiotika

Selektionsdruck durchAntibiotika

Selektionsdruck durchAntibiotika

Wachstums-fördererWachstums-förderer

TherapieTherapie

FluorchinoloneFluorchinolone

GlykopeptideTetracyclin

Streptothricin

GlykopeptideTetracyclin

Streptothricin

klonale Verbreitung(z. B. Salmonellen)klonale Verbreitung(z. B. Salmonellen)

horizontaler Gentransfer derResistenz (Plasmide, Transposon)horizontaler Gentransfer derResistenz (Plasmide, Transposon)

TherapieTherapieProphylaxeProphylaxe


• Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – biologisches Grundgesetz

• Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologischesPhänomen und damit evolutionärerprobt und erfolgreich

• Der qualitative und quantitative Einsatz vonAntibiotika ist äquivalent zur Resistenz-entwicklung – biologisches Grundgesetz

• Die Antibiotika-Resistenz ist ein altesphylogenetisches und ökologischesPhänomen und damit evolutionärerprobt und erfolgreich

(1) Wo liegt das Problem?(1) Wo liegt das Problem?


Die Antibiotika-Resistenzwar schon vor ihrem Einsatz da

Die Antibiotika-Resistenzwar schon vor ihrem Einsatz da

Beispiel:

die Streptothrin-Resistenz

Beispiel:Beispiel:

die die Streptothrin-ResistenzStreptothrin-Resistenz


Spot-Hybridisierung (Southernblot) vonBodenproben mit sat-2 Sonden

Spot-Hybridisierung (Southernblot) vonBodenproben mit sat-2 Sonden

ProbenvonEinsatz-gebieten

ProbenvonEinsatz-gebieten

Probenvon Nicht-Einsatz-gebieten

Probenvon Nicht-Einsatz-gebieten


ResistenzentwicklungResistenzentwicklung

1983Schweine1983Schweine

E. coliE. coli

PersonalPersonal

AngehörigeAngehörige

19841984 19841984

19861986

BevölkerungBevölkerung

19871987

E. coliUTI

E. coliUTI

Sh. flexneriDysenterieSh. flexneriDysenterie

19851985

S. entericaS. enterica

SelektionsdruckSelektionsdruck


Vorkommen resistenter E. coli in einemstädtischen Krankenhaus

Vorkommen resistenter E. coli in einemstädtischen Krankenhaus

380117

28297

33383

305380

394281

371194

376245

403

387320

15336

2152

2470

16

8725

13

37147

99134

2329

4221

7132

46136

16172

1340

9354

164

2112 85

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Amikazin

Ampicillin

Ampicillin+Sulbac.

Azlocillin

Cefaclor

Cefotaxim

Cefotiam

Ceftazidim

Ceftriaxon

Chloramphenicol

Ciprofloxacin

Doxycyclin

Gentamcin

Mezlocillin

Nitrofurantoin

Ofloxacin

Piperacillin/Tazobac.

Sulf./Trimethoprim

sensibel intermediär resistent

380117

28297

33383

305380

394281

371194

376245

403

387320

15336

2152

2470

16

8725

13

37147

99134

2329

4221

7132

46136

16172

1340

9354

164

2112 85

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Amikazin

Ampicillin

Ampicillin+Sulbac.

Azlocillin

Cefaclor

Cefotaxim

Cefotiam

Ceftazidim

Ceftriaxon

Chloramphenicol

Ciprofloxacin

Doxycyclin

Gentamcin

Mezlocillin

Nitrofurantoin

Ofloxacin


Sulf./Trimethoprim



Vorkommen resistenter Enterokokken in einemstädtischen Krankenhaus

Vorkommen resistenter Enterokokken in einemstädtischen Krankenhaus

13244246

1205

3781916

102137

1094

4918

233255

273

43

666

770

348

1116

112

193

16

2632827

16264

173261

187257

126138

15070

8565

426

3

2

10 10

0 50 100 150 200 250 300

Amikazin

Ampicillin

Ampicillin+Sulbac.

Azlocillin

Cefalexin

Cefotaxim

Cefotiam

Ceftriaxon

Clindaymcin

Doxycyclin

Erythromycin

Gentamicin

Ofloxacin

Oxacillin

Penicillin G

Penicillin/Staph.


Sulf./Trimethoprim

Vancomycin


13244246

1205

3781916

102137

1094

4918

233255

273

43

666

770

348

1116

112

193

16

2632827

16264

173261

187257

126138

15070

8565

426

3

2

10 10

0 50 100 150 200 250 300

Amikazin

Ampicillin

Ampicillin+Sulbac.

Azlocillin

Cefalexin

Cefotaxim

Cefotiam

Ceftriaxon

Clindaymcin

Doxycyclin

Erythromycin

Gentamicin

Ofloxacin

Oxacillin

Penicillin G

Penicillin/Staph.


Sulf./Trimethoprim

Vancomycin



(2) Was ist in der

Humanmedizin aktuell ?

(2) Was ist in der

Humanmedizin aktuell ?


• Hospitalinfektionen, besonders mit MRSA• Pneumokokken-Infektionen• Pseudomonas aeruginosa-Infektionen

(Besiedlungen, Biofilm)• Tuberkulose• ESBL und andere Mehrfachresistenz bei

Enterobacteriaceae• Vancomycin-Resistenz bei Staph. aureus• Ciprofloxacin-resistente Campylobacter, Salmonellen

• Hospitalinfektionen, besonders mit MRSA• Pneumokokken-Infektionen• Pseudomonas aeruginosa-Infektionen

(Besiedlungen, Biofilm)• Tuberkulose• ESBL und andere Mehrfachresistenz bei

Enterobacteriaceae• Vancomycin-Resistenz bei Staph. aureus• Ciprofloxacin-resistente Campylobacter, Salmonellen

ResistenzsituationGegenwärtige Problemfälle:

ResistenzsituationGegenwärtige Problemfälle:


MRSA –Methicillin-resistente Staph. aureus

MRSA –Methicillin-resistente Staph. aureus

• Sie entstehen durch Integration einer Gen-Kassette(SCCmec) in das Chromosom S. aureus, die dasmecA-Gen trägt.

• Das mecA-Gen kodiert für ein zusätzliches ββββ-Laktam-unempfindliches Penicillin-Bindeprotein (BPP2a);MRSA sind potentiell unempfindlich gegen alleββββ-Laktam-Antibiotika.

• Die Verbreitung der Methicillin-Resistenz erfolgtvornehmlich durch die klonale Ausbreitunggenotypisch definierter MRSA-Epidemiestämme.

•• Sie entstehen durch Integration einer Gen-KassetteSie entstehen durch Integration einer Gen-Kassette((SCCmecSCCmec) in das Chromosom ) in das Chromosom S. S. aureusaureus, die das, die dasmecAmecA-Gen-Gen trägt. trägt.

•• Das Das mecAmecA-Gen-Gen kodiert für ein zusätzliches kodiert für ein zusätzliches ββββββββ-Laktam--Laktam-unempfindlichesunempfindliches Penicillin-Bindeprotein (BPP2a); Penicillin-Bindeprotein (BPP2a);MRSA sind potentiell unempfindlich gegen MRSA sind potentiell unempfindlich gegen allealleββββββββ-Laktam-Antibiotika-Laktam-Antibiotika..

•• Die Verbreitung der Die Verbreitung der Methicillin-ResistenzMethicillin-Resistenz erfolgt erfolgtvornehmlich durch die vornehmlich durch die klonaleklonale Ausbreitung Ausbreitunggenotypisch definierter genotypisch definierter MRSA-EpidemiestMRSA-Epidemiestäämmemme..


Häufigkeit des Vorkommens von MRSA inEuropa (EARSS)

Häufigkeit des Vorkommens von MRSA inEuropa (EARSS)


MRSA nicht kontagiöser oder virulenterals MSSA, aber durch die eingeschränktenTherapiemöglichkeiten, gibt es mehrTherapieversager und daher Todesfälle.

MRSA nicht kontagiöser oder virulenterals MSSA, aber durch die eingeschränktenTherapiemöglichkeiten, gibt es mehrTherapieversager und daher Todesfälle.

Das Problem:Das Problem:


Breitspektrum- Resistenz gegen ββββ-Lactam-Antibiotika (ESBL) bei EnterobacteriaceaeBreitspektrum- Resistenz gegen ββββ-Lactam-Antibiotika (ESBL) bei Enterobacteriaceae

I. Species mit natürlich C . freundii vorhandenen ampC, Enterobacter spp. imi-1, etc Serratia spp.

II. Plasmid-lokalisierte div. Species: ampC, imi-2 K. pneumoniae

S. enterica

III. bla-Mutationen bei TEM , SHV, CTX-M

I. I. SpeciesSpecies mit natürlich mit natürlich C . C . freundiifreundii vorhandenen vorhandenen ampCampC,, EnterobacterEnterobacter sppspp.. imi-1, imi-1, etcetc SerratiaSerratia sppspp..

II. II. Plasmid-lokalisiertePlasmid-lokalisierte div. div. SpeciesSpecies:: ampCampC, imi-2, imi-2 K. K. pneumoniaepneumoniae

S.S. entericaenterica

III.III. blabla-Mutationen-Mutationen bei TEM , SHV, CTX-Mbei TEM , SHV, CTX-M


ampCampC IntegraseIntegraseISISISIRLIRL

IRLIRL

IRLIRL

IRRIRR

IRRIRR

IRRIRR

GATGTTAGGGAGCAGconsensus

GATGTTAGGGAGCAGconsensus

ampCampC

I SI SI S

ISISIS ampCampC ISISIS

III SSSampCampC

TransposonTransposon

konjugatives

Plasmid

konjugatives

Plasmid

TransposonTransposon


Spektrum der Resistenz gegen ß-Lactam-Antibiotika durch die Plasmid-

kodierten Carbapenemase IMI-2

Spektrum der Resistenz gegen ß-Lactam-Antibiotika durch die Plasmid-

kodierten Carbapenemase IMI-2

128 128 mcgmcg/ml/ml0.06 0.06 mcgmcg/ml/mlImipenemImipenem, , Meropenem

1 1 mcgmcg/ml/ml0.06 0.06 mcgmcg/ml/mlCefotaximCefotaxim, , Ceftazidim

32 32 mcgmcg/ml/ml4 4 mcgmcg/ml/mlTicarcillinTicarcillin mit mit ClavulansäureClavulansäure

256mcg/ml256mcg/ml4 4 mcgmcg/ml/mlTicarcillinTicarcillin

512 512 mcgmcg/ml/ml4 4 mcgmcg/ml/mlAmoxicillinAmoxicillin mit mit ClavulansäureClavulansäure

512 512 mcgmcg/ml/ml4 4 mcgmcg/ml/mlAmoxicillinAmoxicillin

E. coliE. coli DH10 DH10mit pIMI-2mit pIMI-2

E. coliE. coli DH10 DH10AntibiotikaAntibiotika

Piperacilin mit Tazobactam, Cephalotin, Aztreonam,


ESBL Stämme schränken dieTherapiemöglichkeiten empfindlich ein,Cefotaxim oder Ceftazidim isttherapeutisch unwirksam

ESBL Stämme schränken dieTherapiemöglichkeiten empfindlich ein,Cefotaxim oder Ceftazidim isttherapeutisch unwirksam



Einsatz• seit den 60er Jahren als Reserve-Antibiotikum oral

und intravenös verwendet• seit 1975 als Avoparcin in der landwirtschaftlichen

Tierproduktion

Resistenz• seit 1986 Vancomycin-Resistenzplasmide bei

E. faecium• 1996: experimentelle Übertragung auf Staph. aureus• 2003: Vancomycin-Resistenzplasmide bei

Staph. aureus (USA)

Einsatz• seit den 60er Jahren als Reserve-Antibiotikum oral

und intravenös verwendet• seit 1975 als Avoparcin in der landwirtschaftlichen

Tierproduktion

Resistenz• seit 1986 Vancomycin-Resistenzplasmide bei

E. faecium• 1996: experimentelle Übertragung auf Staph. aureus• 2003: Vancomycin-Resistenzplasmide bei

Staph. aureus (USA)

Vancomycin(Glykopeptid)-ResistenzVancomycin(Glykopeptid)-Resistenz


Vancomycin ist ein Reserve-Antibiotikumgegen Staph. aureus Infektionen, resistenteStämme , womöglich MRSA, bedeuten dasEnde der antibiotischen Behandelbarkeit.

Vancomycin ist ein Reserve-Antibiotikumgegen Staph. aureus Infektionen, resistenteStämme , womöglich MRSA, bedeuten dasEnde der antibiotischen Behandelbarkeit.



Neuere Antibiotika-Klassen:Oxazolidone (Linezolid),

Glycylcycline

Heute: Ende der Fahnenstange:(aber ganz neue Strategien)

Neuere Antibiotika-Klassen:Oxazolidone (Linezolid),

Glycylcycline

Heute: Ende der Fahnenstange:(aber ganz neue Strategien)


(3) Was kann gegen die Resistenz-entwicklung getan werden?(3) Was kann gegen die Resistenz-entwicklung getan werden?

• Wissenschaftl. begründeteVerordnungsweise

• Neue Antibiotika auf den Markt

• Alternative Therapiestrategien(Probiotika, Phagentherapie)

• Wissenschaftl. begründeteVerordnungsweise

• Neue Antibiotika auf den Markt

• Alternative Therapiestrategien(Probiotika, Phagentherapie)


• Schmal-Spektrum vs Breitband

• Dosierung beachten

• Europaweites Surveillance undMonitoring

• Schmal-Spektrum vs Breitband

• Dosierung beachten

• Europaweites Surveillance undMonitoring


7. Ausbildung und Kenntnisse

8. Trennung der Einsatzgebiete

9. Abschaffung des grauen Marktes


10. Verbot der paraklinischen Anwendunginsb. der Wachstumsförderer

11. Antibiotika-Politik (Reserve-Antibiotika, „see-saw“-Strategien)

12. Forschung (genetische Grundlagen derAusbreitung und der Vielfalt derResistenzfunktionen)

10. Verbot der paraklinischen Anwendunginsb. der Wachstumsförderer

11. Antibiotika-Politik (Reserve-Antibiotika, „see-saw“-Strategien)

12. Forschung (genetische Grundlagen derAusbreitung und der Vielfalt derResistenzfunktionen)


SchlußfolgerungenSchlußfolgerungen

� Durchführung einer wissenschaftlichbegründeten Verordnungsweise in derHumanmedizin

� kontinuierliche Resistenzbestimmungbesonders beim therapeutischen Einsatz

� interdisziplinäres Herangehen bei Lösungen

� Beachtung der Nebeneffekte(z. B. Umweltkeime)

�� Durchführung einer wissenschaftlichDurchführung einer wissenschaftlichbegründeten Verordnungsweise in derbegründeten Verordnungsweise in derHumanmedizinHumanmedizin

�� kontinuierliche Resistenzbestimmungkontinuierliche Resistenzbestimmungbesonders beim therapeutischen Einsatzbesonders beim therapeutischen Einsatz

�� interdisziplinäres Herangehen bei Lösungeninterdisziplinäres Herangehen bei Lösungen

�� Beachtung der NebeneffekteBeachtung der Nebeneffekte(z. B. Umweltkeime)(z. B. Umweltkeime)

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