Angeborene Abwehrmechanismen Folie 1 Angeborene / Unspezifische Abwehrm Konzeptvorlesung Immunologie...

Angeborene Abwehrmechanismen Folie 1

Angeborene / „Unspezifische“ Abwehrm

Konzeptvorlesung Immunologie

Prof. Dr. med. Clemens DahindenInstitut für Immunologie

Für Fragen E-mail: [email protected]

Beige Umrandet:Nur Beispiele, Kein Lernstoff

mailto:[email protected]


UnterscheidungSelbst – Fremd? Antigen-Erkennung

UnterscheidungHarmlos – Gefährlich? Entzündung

UnterscheidungArt? / Was?

Art der EntzündungArt der Immunität

Aufgaben des Immunsystems


Angeborenes – Adaptives Immunsystem

AdaptivesImmunsystem

(ImmunantwortKlonale Expansion)

Angeborenes Immunsystem

(EntzündungAbwehr )

Insult / NekrosePathogen= „Gefahr“

Antigen

„Pattern“ Erkennung „Fremd“ Erkennung

Reparatur Immunität

ZytokineT-Zellen

Antikörper

ZytokineKostimulation

Komlement


Angeborenes vs Adaptives Immunsystem

Entzündung / Abwehr-Phylogenetisch älter-Sofort verfügbar-Angeborene Immunität

Antigen Erkennung-Phylogenetisch jünger-Braucht Zeit-Erworbene Immunität

Myeloide Zellen-Neutrophile-Eosinophile-Basophile-Monozyten Lymphozyten: NK-Zellen

Lymphozyten-B-Zellen-T-Zellen (CD4 Helfer) (CD8 Zytotoxisch)

-Komplement-Lektine-Zytokine

-Immunoglobuline-Komplement-Zytokine

Funktion

Zellen

Humoral

Angeborenes Immunsystem Adaptives Immunsystem


Fremderkennung des angeborenen Immunsystems„Gefahr-Signale“

Polysacharide

LPS / Endotoxin / Lipid A

Andere Produkte von Pathogenen

Prokariote Signalpeptide

Prokariotes DNS

Verändertes / fehlendes „Selbst“

Zellschädigung / Nekrose


Fremderkennung des angeborenen Immunsystems Lektine: Erkennung von Polysachariden

2. Rezeptoren (zellulär): Lektin-Rezeptoren auf Phagozyten- z.B. Mannose Rezeptor / „Scavenger“-Rezeptoren

1. Soluble Lektine (humoral): wie Collektine (C-Typ Lektin Familie)-z.B. Mannose binding protein (MBP) / Surfactant Proteine

ZuckerLektinDomäne

KollagenStruktur

Struktur

MBPTrimer-Bindung an Rezeptoren (CR1/CD35)

fördert Phagozytose-Aktivierung von Komplement

Bindungan Zucker

WWW Link (Swissprot)

Spezifitätdes MBP:FucoseMannoseN-acetyl-galactosamin

http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl?P11226


Fremderkennung des angeborenen Immunsystems:Avidität durch repetitive Strukuren und Multimere

Beispiel:Surfactant Protein AMannose binding Protein

„Pattern“ Erkennung:- Breite Spezifität / Niedrige Affinität

Erhöhung der Avidität druch:- Repetitive Strukturen des Liganden

(z.B. Polysacharide / Zellwände)- Multimere Rezeptoren

Avi

ditä

t

Monomer

Trimer

6 x Trimer

SP-A

Angeborene Abwehrmechanismen Folie 8 WWW LINK CRP (Swissprot)

Fremderkennung des angeborenen ImmunsystemsPentraxine

C-reaktives Protein (CRP)-Akut Phase Protein (von Leber gebildet)Bindet:-Phospholipide (Phosphorylcholin)-DNA / -HistoneAktiviert Komplement - Bindet C1q (Klassischer Weg)

Beispiele:C-reaktives Protein (CRP)Serum Amyloid P (SAP)Pentraxin 3

Pentamer CRP StrukturIm Komplex mit Phosphorylcholin

http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl?P02741


„Natürliche“ Antikörper:IgM

•Grosses Repertoir z.T. in Germline Konfiguration

•Niedrige Affinität Breite Spezifität / Kreuzreaktionen

•Hohe Avidität wegen Multivalenz

•Aktivierung von Komplement


Wege der Komplementaktivierung

Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg

Oberflächeohne Inhibitoren

Polysacharide Immun-komplexe

C3b / C3i MBP C1q

BD

P

MASP1MASP2

C2C4

C2C4

C1rC1s

C3

C3b

Amplifikations Weg

Angeborenes IS Adaptives IS


Komplementaktivierung und Funktion:Link zwischen Erkennung und Effektoren

Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg

Oberflächeohne Inhibitoren

Polysacharide Immun-komplexe

C3b / C3i MBP C1q

C3a C5a:AnaphylatoxineChemotaxis von

Leukozyten

C9 LytischerKomplex:Lyse von

Zellen / Pathogenen

C3b C3bi:OpsonisierungEntfernung von

Immunkomplexen

C3bi C3d C3dg:Bindet CR2 (CD21)Stimuliert B-ZellenImmunoglobuline +

Komplement Aktivierung


Komplement Aktivierung:Übersicht

Klassischer Weg

C1q / C1r, C1s

Lektin WegMBP / MASP

„Alternativer“-Amplifikations-Weg


Komplement:Regulatoren / Inhibitoren

Fluid Phase:

C1-INH C1C4bp C4bH C3bS-Protein C9SP-40 C9

CR1

Beispiel:InhibitionC3-Konvertase

Zellmembran:

MCP C4b/C3bDAF C4b/C3bCR1 C4b/C3bHRF C9CD59 C9

Membrangebundene Regulatoren :

- Schützen die eigenen Körperzellen vor Attacke durch Komplement

Regulatoren der Fluid Phase:

- Verhindern Komplementaktivierung und Verbrauch im Plasma

Problem:C3 ist Substrat und Kofaktorder C3 Konvertase--- sofortiger Komplementverbrauch ohne Inhibitoren


Chemotaktischer FaktorRezeptoren:7-transmembran G-Protein gekoppeltFunktion:Chemotaktische Migration / Zellaktivierungvon Leukozyten

Weitere Chemotaktische Faktoren(Klassen und Beispiele):

N-formyl-Met-Peptide Bakteriell, Exogen

C5a Komplement, Humoral

Leukotrien B4 / PAF Lipid, Zellulär

Chemokine Peptid, Zellulär

ModellRezeptor-Ligand

Film (mov Datei)

Fremderkennung des angeborenen ImmunsystemsProkariote Signalpeptide (N-Formyl-Metionyl-Peptide)


Chemokine

- Viele Proteine (>40)

- Gleiche Struktur

- Von Zellen gebildete Chemotaxine

- Leukozyten Migration und Zell-Aktivation- Unterschiedliche Selektivität für Leukozyten Subpopulationen

- 7-transmembran Rezeptoren (Gi-Protein gekoppelt)

CC-Chemokine CXC-Chemokine


Neutrophile GranulozytenPrimäre Abwehrzellen des angeborenen IS

Tertiärgranula:Gelatinase / Integrine

Chemotaxis /Adhärenz

Sekundärgranula:Lysozym / Laktoferrin Bakteriostatisch

PlasmamembranNADPH-OxidaseSauerstoffradikale

Primärgranula:Enzyme / Defensine

BakterizidZytotoxisch

EntzündungsmediatorenZytokine

Abtötung der MikroorganismenGewebeschaden z.B. Abszess

Stär

ke d

erA

ktiv

ieru

ngSoluble Aktivatoren

Chemotaxine / Zytokine (TNF, GM-CSF)Partikuläre Aktivatoren / Phagozytose

Mikroorganismen, Obsonine, Immunkomplexe


Zytotoxische Radikale (Superoxid, Stickoxid)

Enzym

Substrate

WichtigsteProdukte

Effekte(Beispiele

Myelo-Peroxidase

InduzierbareNO-Synthase

OxidationChlorinationTyr-Nitration

Nitrosylation

OxidationTyrosin-Nitration

Degranulation Induktion (Mono) Aktivierung (Neutro / Mono)

O2-Synthase =NADPH Oxidase


Fremderkennung des angeborenen ImmunsystemsLPS / Endotoxin / Lipid A

Lipid A Core / Variable Polysacharid

Lipid A

LektineKomplement

LPS / Lipid ARezeptoren

OpsonisierungPhagozytoseChemotaxisLyse

MediatorenZytokine-TNF; IL-1, IL-6, IL-8

EntzündungSchock


LPS / Endotoxin / Lipid ABindungsproteine + Rezeptoren

LPS-bindendeProtein-Familie

LBP (LPS binding protein)-aus Leber (akut Phase Protein)-bindet Lipid A + gram- Bakterien-nicht bakterizid-opsonisierend-erhöht Effekte des LPS

StrukturLBP

BPI (bactericidal permeability inducing)-aus Neutrophilen Granula-bindet Lipid A + gram- Bakterien-bakterizid-nicht opsonisierend-inhibiert Effekte des LPS

LPS-RezeptorenCD14 + Toll-like Rezeptor 4

TLR4

SignalEntzündung


Signaltransduktion and zelluläre Effekte:Gemeinsamkeiten von Lipid A mit IL-1 und IL-18

ähnliche Effekte durchPathogen-Produkte undproinflammatorische Zytokine

Homologe intrazelluläre Domäne

ähnliche Signaltransduktion


Interleukin-1 / Toll-like Rezeptor Familie (TIR)

TLR7TLR8TLR9

Extrazelullär:LigandenspezifitätZytokine (IL-1 / IL-18)Pathogen-Produkte

Intrazellulär:Signaltransduktion

•Zellaktivierung•Expression von proinflammatorischen Zytokinen


Pattern Erkennung durch Toll-like Rezeptoren:andere Pathogen-Produkte / prokariotes DNA

Lipid A / LPS(Gram- Bakterien) TLR4

Lipopeptide, PeptidoglycanTeichonsäure (Gram+) TLR2

Prokariotes DNS(CpG-reich, nicht mehyliert) TLR9

Flagellin (Bakt. Flagellen) TLR5

Andere Adjuvantien? TLR?

TLR3Doppelstrang RNS


Intrazelluläre „Stress“ Rezeptoren:Erkennung von Pathogen oder Zellschädigung


Intrazelluläre „Stress“ Rezeptoren:Function von NOD Proteinen


ZytokineZytokine• Definition: Von Zellen gebildete Peptid- / Protein-Botenstoffe• Mehrere 100: Komplexes, z.T. interdependentes, Netzwerk• Mehrere 100 Rezeptoren: meist auch als lösliche Form• Funktion: Regulation der inter-zellulären Kommunikation• Andere Gruppenbezeichnungen je nach Gebiet: Lymphokine,

Interleukine, Monokine, Hämatopoietine, Wachstumsfaktoren, Neurotropine, Chemokine, Mediatoren, XX-Faktoren etc.

• Chaotische Nomenklatur

Klinisch sinnvollere Einteilung:• Nach Struktur (Homologie Tertiärstruktur): Superfamilien / Familien

von Liganden und entsprechenden Rezeptoren• Nach Wirkungsmechanismus: Signalübermittlung, Zellantwort• Nach Wirkungsradius: Autokrin, Juxtakrin, Parakrin, Endokrin


Zytokin Rezeptoren - LigandenFamilien


TNF- Rezeptoren Familie


IL-6 / Rezeptoren Familie


+ ++ -

Zytokin-Netzwerke:Pleiotropie / Redundanz / Synergie / Antagonismus

Zytokin

Ziel-Zelle

Peiotropie:1 Zytokine Vers. Effekte

Redundanz:1 Effekt durch vers. Zytokine

Zytokin YZytokin X

ZielzelleC

ZielzelleB

ZielzelleA

+++ -

+

+Synergie Redundanz Antagonismus


Zytokinnetzwerke – Pro- / Anti-inflammatorische Zytokine:Sequenzielle Expression

Positive und Negative Feedback-Mechanismen

IL-10 IL-10

TNF und IL-1:(Gegenseitiger)Positiver Feedback

IL-6: Indirekter negativer Feedback (Akut Phasen Proteine / ACTH-Kortisol Stimulierung)IL-10: Direkter negativer Feedback


ZytokinnetzwerkeZytokinnetzwerkeBeeinflussung von Zytokinwirkung / -KinetikBeeinflussung von Zytokinwirkung / -Kinetik

Zytokinwirkung / Kinetik

beeinflusst von:

• Echten Zytokin Antagonisten

• „Scavenger“ Rezeptoren

• Solublen Rezeptoren

• Zytokinbindungsproteine

• Antizytokin-Autoantikörper

• Zytokinprofil

IL-1

IL-1

Solubler IL-1 Rezeptor II

Solubler IL-1 Rezeptor I

IL-1Rezeptoranatagonist

Anti-IL-1 Antikörper

Beispiel Interleukin-1 Inhibitoren


Proinflammatorische Zytokine:Lokale und systemische Wirkungen


Fremderkennung des angeborenen Immunsystems„Gefahr-Signale“

Polysacharide

LPS / Endotoxin / Lipid A

Andere Produkte von Pathogenen

Prokariote Signalpeptide

Prokariotes DNS

Verändertes / fehlendes „Selbst“

Zellschädigung / Nekrose

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