ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AZILECT 1 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Mesilat). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette Weiße bis cremefarbene, runde, flache, abgeschrägte Tabletten, auf einer Seite mit der Prägung "GIL" und darunter "1" versehen und glatt auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete AZILECT ist zur Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit (PK) als Monotherapie (ohne Levodopa) oder als Zusatztherapie (mit Levodopa) bei Patienten mit End-of-dose-Fluktuationen indiziert. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Rasagilin wird oral in einer Dosis von 1 mg einmal täglich mit oder ohne Levodopa angewendet. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pädiatrische Patienten: AZILECT wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden. Vorsicht ist bei der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion geboten. Bei Patienten, deren eingeschränkte Leberfunktion von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisänderung erforderlich. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmern (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z.B. Johanniskraut) oder Pethidin (siehe Abschnitt 4.5). Mindestens 14 Tage müssen zwischen dem Absetzen von Rasagilin und der Einleitung einer Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin liegen. Rasagilin ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ein Zeitraum von mindestens fünf Wochen sollte zwischen dem Absetzen von Fluoxetin und der Einleitung der Behandlung mit Rasagilin eingehalten werden. Mindestens 14 Tage sollten zwischen dem Absetzen von Rasagilin und dem Beginn einer Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin liegen. Impulskontrollstörungen können bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten und /oder dopaminerger Behandlungen auftreten. Seit der Markteinführung hat es ähnliche Berichte von Impulskontrollstörungen mit Rasagilin gegeben. Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten auf die Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, einschließlich zwanghaftem Verhalten, Zwangsgedanken, Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, impulsives Verhalten, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, die bei Patienten unter der Therapie mit Rasagilin beobachtet wurden, hingewiesen werden. Da Rasagilin die Wirkung von Levodopa verstärkt, können Levodopa Nebenwirkungen verstärkt und vorbestehende Dyskinesien verschlimmert werden. Eine Dosisreduktion von Levodopa kann zur Verminderung dieser Nebenwirkung beitragen. Es gab Berichte über hypotensive Wirkungen wenn Rasagilin zusammen mit Levodopa eingenommen wird. Durch die vorbestehenden Gangschwierigkeiten sind Patienten mit Parkinson–Krankheit besonders durch diese unerwünschte hypotensive Wirkung gefährdet. Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Dextromethorphan oder Sympathomimetika, z.B. solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Während des klinischen Entwicklungsprogramms veranlasste das Auftreten von Melanom-Fällen die Erwägung eines möglichen Zusammenhangs mit Rasagilin. Die erhobenen Daten deuten darauf hin, dass die Parkinson-Krankheit und nicht irgendein spezielles Arzneimittel mit einem erhöhten Hautkrebsrisiko (nicht ausschließlich Melanome) verbunden ist. Jede verdächtige Hautläsion sollte von einem Facharzt untersucht werden. Bei Aufnahme der Behandlung mit Rasagilin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Die Anwendung von Rasagilin bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist zu vermeiden. Bei Patienten, deren Leberfunktionsstörung von einer leichten zu einer mittelschweren Form fortschreitet, ist Rasagilin abzusetzen (siehe Abschnitt 5.2). 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Es gibt eine Reihe bekannter Wechselwirkungen zwischen nicht-selektiven MAO-Hemmern und anderen Arzneimitteln.

Rasagilin darf nicht zusammen mit anderen MAO-Hemmern (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel und Naturheilmittel, z.B. Johanniskraut) angewendet werden, da das Risiko einer nicht-selektiven MAO-Hemmung besteht, die zu hypertonen Krisen führen kann (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von Pethidin und MAO-Hemmern, einschließlich eines anderen selektiven MAO-B-Hemmers, wurden schwere unerwünschte Wirkungen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Rasagilin und Pethidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen zwischen diesen Arzneimitteln berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Sympathomimetika, z.B. solchen, die in schleimhautabschwellenden Arzneimitteln zur nasalen und oralen Anwendung enthalten sind, oder mit Arzneimitteln gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Dextromethorphan und nicht-selektiven MAO-Hemmern ist über Arzneimittelwechselwirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin wird daher die Anwendung von Rasagilin zusammen mit Dextromethorphan nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung mit Rasagilin und Fluoxetin oder Fluvoxamin sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Zur gleichzeitigen Anwendung von Rasagilin und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI)/ selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) in klinischen Studien siehe Abschnitt 4.8. Bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI, SNRI, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern sind schwere unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Aufgrund der MAO-hemmenden Wirkung von Rasagilin sollten Antidepressiva daher mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Morbus Parkinson, die Rasagilin in Kombination mit einer Levodopa-Dauermedikation erhielten, wurde keine klinisch signifikante Wirkung von Levodopa auf die Clearance von Rasagilin beobachtet. Studien in vitro haben gezeigt, dass Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) das hauptsächlich für die Verstoffwechselung von Rasagilin verantwortliche Enzym ist. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Ciprofloxacin (einem CYP1A2-Hemmer) nimmt die AUC von Rasagilin um 83 % zu. Die gleichzeitige Gabe von Rasagilin und Theophyllin (einem CYP1A2-Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik dieser beiden Substanzen. Folglich können starke CYP1A2-Hemmer eine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Rasagilin haben und sollten mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, die rauchen, besteht das Risiko einer Verminderung der Plasmaspiegel von Rasagilin infolge der Induktion des metabolisierenden Enzyms CYP1A2. Studien in vitro zeigten, dass Rasagilin in einer Konzentration von 1 µg/ml (entspricht einem Spiegel, der 160-mal höher ist als die durchschnittliche Cmax 5,9-8,5 ng/ml bei Parkinson-Patienten nach mehrfacher Gabe von 1 mg Rasagilin) die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP4A nicht hemmte. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Rasagilin in therapeutischen Konzentrationen klinisch signifikante Interferenzen mit Substraten dieser Enzyme verursacht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rasagilin und Entacapon war die Clearance von oral appliziertem Rasagilin um 28 % erhöht. Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung: Die Ergebnisse von fünf Tyramin-Expositionsstudien (an freiwilligen Probanden und Parkinson-Patienten) und die Messergebnisse einer nach den Mahlzeiten zuhause durchgeführten Blutdruckkontrolle (von 464 Patienten, die über sechs Monate ohne Tyramin-Einschränkungen mit 0,5 oder 1 mg Rasagilin pro Tag oder Placebo als Zusatztherapie zu Levodopa behandelt wurden) sowie die Tatsache, dass in klinischen Studien, die ohne eingeschränkte Aufnahme von Tyramin durchgeführt wurden, keine Tyramin/Rasagilin-Wechselwirkung mitgeteilt wurde, zeigen, dass Rasagilin risikolos ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyramin mit der Nahrung angewendet werden kann. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Für Rasagilin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Verordnung des Arzneimittels für schwangere Frauen ist Vorsicht geboten. Experimentelle Daten haben gezeigt, dass Rasagilin zu einer Beeinträchtigung der Prolactinausschüttung und folglich zu einer Hemmung der Laktation führen kann. Es ist nicht bekannt, ob Rasagilin in die Muttermilch übergeht. Bei Anwendung von Rasagilin bei einer stillenden Mutter ist Vorsicht geboten. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass AZILECT auf sie keinen negativen Einfluss hat. 4.8 Nebenwirkungen Im Rahmen des klinischen Rasagilin-Programms wurden insgesamt 1361 Patienten 3076,4 Patientenjahre lang mit Rasagilin behandelt. In placebokontrollierten Doppelblindstudien erhielten 529 Patienten 212 Patientenjahre lang 1 mg Rasagilin pro Tag und 539 Patienten erhielten 213 Patientenjahre lang das Placebo.

Monotherapie Die nachfolgende Liste umfasst unerwünschte Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien mit höherer Inzidenz bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag erhielten (Rasagilin-Gruppe n = 149, Placebogruppe n = 151). Unerwünschte Wirkungen mit mindestens 2 % Unterschied gegenüber Placebo sind kursiv angegeben. In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (% der Patienten) unter Rasagilin bzw. Placebo angegeben. Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Grippe (4,7 % vs. 0,7 %) Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Häufig: Hautkarzinom (1,3 % vs. 0,7 %) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Leukopenie (1,3 % vs. 0 %) Erkrankungen des Immunsystems Häufig: allergische Reaktion (1,3 % vs. 0,7 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Verminderter Appetit (0,7 % vs. 0 %) Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Depression (5,4 % vs. 2 %, Halluzinationen (1,3 % vs. 0,7 %) Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,1 % vs. 11,9 %), gelegentlich: apoplektischer Insult (0,7 % vs. 0 %) Augenerkrankungen Häufig: Konjunktivitis (2,7 % vs. 0,7 %) Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Schwindel (2,7 % vs. 1,3 %) Herzerkrankungen Häufig: Angina pectoris (1,3 % vs. 0 %); Gelegentlich: Myokardinfarkt (0,7 % vs. 0 %) Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Rhinitis (3,4 % vs. 0,7 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Blähungen (1,3 % vs. 0 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Dermatitis (2 % vs. 0 %) Gelegentlich: vesikulobullöser Ausschlag (0,7 % vs. 0 %) Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Muskelschmerzen (6, 7% vs. 2,6 %), Nackenschmerzen (2,7 % vs. 0 %), Arthritis (1,3 % vs. 0,7 %) Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Harndrang (1,3 % vs. 0,7 %) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Fieber (2,7 % vs. 1,3 %), Unwohlsein (2,0 % vs. 0 %) Kombinationstherapie Die nachfolgende Liste umfasst Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien mit einer höheren Inzidenz bei Patienten mitgeteilt wurden, die 1 mg Rasagilin pro Tag erhielten (Rasagilin-Gruppe n = 380, Placebogruppe n = 388). In Klammern ist die Inzidenz der Nebenwirkung (% der Patienten) unter Rasagilin bzw. unter Placebo angegeben. Unerwünschte Wirkungen mit mindestens 2 % Unterschied gegenüber Placebo sind kursiv angegeben. Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit nach folgenden Konventionen geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich: Hautmelanom (0,5 % vs. 0,3 %) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Verminderter Appetit (2,4 % vs. 0,8 %) Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Halluzinationen (2,9 % vs. 2,1 %), anomale Träume (2,1 % vs. 0,8 %)

Gelegentlich: Verwirrungszustände (0,8 % vs. 0,5 %) Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Dyskinesie (10,5 % vs. 6,2 %) Häufig: Dystonie (2,4 % vs. 0,8 %), Karpaltunnelsyndrom (1,3 % vs. 0 %), Gleichgewichtsstörung (1,6 % vs. 0,3 %) Gelegentlich: apoplektischer Insult (0,5 % vs. 0,3 %) Herzerkrankungen Gelegentlich: Angina pectoris (0,5 % vs. 0 %) Gefässerkrankungen Häufig: Orthostatische Hypotonie (3,9 % vs. 0,8 %) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Bauchschmerzen (4,2 % vs. 1,3 %), Obstipation (4,2 % vs. 2,1 %), Übelkeit und Erbrechen (8,4% vs. 6,2%), Mundtrockenheit (3,4 % vs. 1,8 %) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag (1,1 % vs. 0,3 %) Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Arthralgie (2,4 % vs. 2,1 %), Nackenschmerzen (1,3 % vs. 0,5 %) Untersuchungen häufig: Gewichtsverlust (4,5 % vs. 1,5 %) Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig: Stürze (4,7 % vs. 3,4 %) Morbus Parkinson wird mit Symptomen wie Halluzinationen und Verwirrtheitszuständen in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung wurden diese Symptome auch bei Parkinson-Patienten beobachtet, die mit Rasagilin behandelt wurden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI, SNRI, trizyklischen/tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern sind schwere unerwünschte Wirkungen berichtet worden. Seit Markteinführung wurden bei Patienten, die gleichzeitig mit Antidepressiva/SNRI und Rasagilin behandelt wurden, Fälle eines Serotonin-Syndroms in Verbindung mit Agitation, Verwirrungszuständen, Rigidität, Pyrexie und Myoklonus berichtet. In den klinischen Rasagilin Studien war die gleichzeitige Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin und Rasagilin nicht gestattet. Folgende Antidepressiva und Dosierungen waren jedoch in den Rasagilin Studien erlaubt: Amitriptylin ≤ 50 mg/Tag, Trazodon ≤ 100 mg/Tag, Citalopram ≤ 20 mg/Tag, Sertralin ≤ 100 mg/Tag und Paroxetin ≤ 30 mg/Tag. Im Rahmen des klinischen Rasagilin-Programms, in dem 115 Patienten gleichzeitig mit Rasagilin und trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden und 141 Patienten gleichzeitig Rasagilin und SSRI/SNRI erhielten, traten keine Fälle eines Serotonin-Syndroms auf. Seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die Rasagilin einnahmen, Fälle von erhöhtem Blutdruck berichtet, einschließlich seltener Fälle von hypertensiven Krisen in Verbindung mit der Aufnahme einer unbekannten Menge tyraminreicher Nahrung. Bei der gleichzeitigen Anwendung von MAO-Hemmern mit Sympathomimetika ist über Wechselwirkungen berichtet worden. Seit Markteinführung gab es einen Fall von erhöhtem Blutdruck bei einem Patienten, der den ophthalmischen Vasokonstriktor Tetrahydrozolinhydrochlorid anwendete während er Rasagilin einnahm. Störungen der Impulskontrolle Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden und/oder unter dopaminerger Behandlungen sind, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten. Ein ähnliches Muster von Impulskontrollstörungen, einschließlich zwanghaftem Verhalten, Zwangsgedanken und impulsivem Verhalten, wurde seit der Markteinführung mit Rasagilin berichtet, (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung Überdosierung: Symptome, die nach einer Überdosis Azilect in Dosisbereichen zwischen 3 mg und 100 mg berichtet wurden, beinhalteten Dysphorie, Hypomanie, hypertensive Krise und Serotonin-Syndrom. Eine Überdosis kann mit einer signifikanten Hemmung sowohl von MAO-A als auch von MAO-B verbunden sein. Im Rahmen einer Einzeldosis-Studie erhielten gesunde Freiwillige 20 mg pro Tag und in einer zehntägigen Studie erhielten gesunde Freiwillige 10 mg pro Tag. Die beobachteten Nebenwirkungen waren leichter oder mittelschwerer Natur und wiesen keinen Zusammenhang mit der Rasagilin-Behandlung auf. In einer Dosis-Eskalations-Studie an Patienten unter chronischer Levodopa-Therapie, die 10 mg Rasagilin pro Tag erhielten, wurden unerwünschte kardiovaskuläre Nebenwirkungen (einschließlich Hypertonie und orthostatische Hypotonie) berichtet, die nach Absetzen der Behandlung abklangen. Diese Symptome können jenen ähneln, die unter nicht-selektiven MAO-Hemmern beobachtet werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosis sind die Patienten zu überwachen, und es ist eine entsprechende symptomatische und unterstützende Therapie einzuleiten. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinson-Mittel, Monoaminoxidase-B-Hemmer ATC-Code: N04BD02 Wirkungsmechanismus: Es wurde nachgewiesen, dass Rasagilin ein starker , irreversibler selektiver MAO-B-Hemmer ist, der zu einem Anstieg der extrazellulären Dopamin-Spiegel im Striatum führen kann. Der erhöhte Dopamin-Spiegel und die resultierende erhöhte dopaminerge Aktivität vermitteln wahrscheinlich die am Modell einer dopaminergen motorischen Dysfunktion beobachteten günstigen Wirkungen von Rasagilin. 1-Aminoindan ist ein aktiver Hauptmetabolit und es ist kein MAO-B-Hemmer. Klinische Studien: Die Wirksamkeit von Rasagilin wurde in drei Studien nachgewiesen: als Monotherapie in der Studie I und in der Kombinationstherapie mit Levodopa in den Studien II und III. Monotherapie: In der Studie I wurden 404 Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (138 Patienten), Rasagilin 1 mg/Tag (134 Patienten) oder Rasagilin 2 mg/Tag (132 Patienten) zugeteilt und 26 Wochen lang behandelt; ein arzneilich wirksames Vergleichspräparat wurde nicht angewendet. In dieser Studie war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Gesamtscores der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, Teile I-III). Der Unterschied zwischen der mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 26/Studienende (LOCF = Last Observation Carried Forward) war statistisch signifikant (UPDRS, Teile I-III: für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo –4,2, 95 % CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo –3,6, 95 % CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001), UPDRS Motor, Teil II: für Rasagilin 1 mg im Vergleich zu Placebo –2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p < 0,0001; für Rasagilin 2 mg im Vergleich zu Placebo –1,68, 95% CI [-2,85, -0,51], p = 0,0050). Die Wirkung war offensichtlich, obgleich das Ausmaß der Wirkung in dieser Patientenpopulation mit leichter Erkrankung geringfügig war.

Es fand sich eine signifikante und günstige Wirkung in Bezug auf die Lebensqualität (beurteilt anhand der PD-QUALIF-Skala).

Kombinationstherapie: In Studie II wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (229 Patienten) oder mit Rasagilin 1 mg pro /Tag (231 Patienten) oder der Behandlung mit dem Catechol-O-Methyltransferase-(COMT)-Hemmer Entacapon, 200 mg zusammen mit festgelegten Dosen von Levodopa (LD)/Decarboxylase-Hemmer (227 Patienten) zugeteilt und 18 Wochen lang behandelt. In Studie III wurden die Patienten randomisiert der Behandlung mit Placebo (159 Patienten), Rasagilin 0,5 mg pro Tag (164 Patienten) oder Rasagilin 1 mg pro Tag (149 Patienten) zugeordnet und 26 Wochen lang behandelt. In beiden Studien war der primäre Zielparameter für die Wirksamkeit die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl Stunden, die während des Tages im "OFF"-Stadium verbracht wurden, zwischen Ausgangswert und Behandlungsperiode (ermittelt aus "24-Stunden"-Tagebüchern, die an jeweils 3 Tagen vor jeder Studienvisite ausgefüllt wurden). In Studie II betrug die mittlere Differenz in Bezug auf die Anzahl Stunden, die im "OFF"-Stadium verbracht wurden, im Vergleich zu Placebo –0,78 h, 95 % CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Die durchschnittliche tägliche Gesamtabnahme der OFF-Zeit in der Entacapon-Gruppe (-0,80 h, 95 % CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) war derjenigen in der mit Rasagilin 1 mg behandelten Gruppe ähnlich. In Studie III betrug die mittlere Differenz im Vergleich zu Placebo –0,94 h, 95 % CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Auch in der mit Rasagilin 0,5 mg behandelten Gruppe kam es zu einer statistisch signifikanten Besserung gegenüber Placebo, das Ausmaß der Besserung war jedoch geringer. Die Robustheit der Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt wurde durch eine Reihe zusätzlicher statistischer Modelle bestätigt und an drei Kollektiven (ITT, nach Protokoll und die Studie beendende Patienten) nachgewiesen. Zu den sekundären Zielparametern für die Wirksamkeit zählten die Gesamtbeurteilung der Besserung durch den Studienarzt, die Scores der Subskala der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) im „OFF“-Stadium und das motorische UPDRS-Ergebnis in der ON-Phase. Rasagilin zeigte einen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikanten Nutzen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption: Rasagilin wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb von ca. 0,5 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer Rasagilin-Einzeldosis beträgt ca. 36 %. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Tmax von Rasagilin, wenn auch Cmax und Exposition (AUC) um rund 60 % bzw. 20 % vermindert sind, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Da die AUC nicht wesentlich beeinflusst wird, kann Rasagilin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis Rasagilin beträgt 243 l. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Rasagilin beträgt die Plasmaproteinbindung ungefähr 60 bis 70 %. Metabolismus: Vor der Ausscheidung wird Rasagilin fast vollständig in der Leber metabolisiert. Der Stoffwechsel von Rasagilin verläuft über zwei Hauptwege: N-Dealkylierung und/oder Hydroxylierung, wobei 1-Aminoindan, 3-Hydroxy-N-propargyl-1-aminoindan und 3-Hydroxy-1-aminoindan entstehen. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass beide Stoffwechselwege von Rasagilin vom Cytochrom-P450-System abhängig sind und CYP1A2 das hauptsächlich am Rasagilin-Metabolismus beteiligte Isoenzym ist. Des Weiteren wurde nachgewiesen, dass die Konjugation von Rasagilin und seinen Metaboliten ebenfalls ein wichtiger Eliminationsweg ist, wobei Glucuronide gebildet werden. Ausscheidung: Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Rasagilin erfolgt die Elimination in erster Linie über den Harn (62,6 %) und in zweiter Linie über die Faeces (21,8 %); insgesamt wurden über einen Zeitraum

von 38 Tagen 84,4 % der Dosis wiedergefunden. Weniger als 1% Rasagilin wird unverändert über den Harn ausgeschieden. Linearität/Nicht-Linearität: Rasagilin zeigt im Bereich von 0,5-2 mg ein Dosis-lineares pharmakokinetisches Verhalten. Seine terminale Halbwertszeit beträgt 0,6-2 Stunden. Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC und Cmax um 80 % bzw. 38 % erhöht. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen einen Anstieg der AUC und Cmax um 568 % bzw. 83 % auf (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die pharmakokinetischen Parameter von Rasagilin waren bei Patienten mit leicht (CLcr 50-80 ml/Min.) bzw. mittelschwer (CLcr 30-49 ml/Min.) eingeschränkter Nierenfunktion denjenigen von gesunden Personen vergleichbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Rasagilin wies in vivo und in verschiedenen In-vitro-Testsystemen anhand von Bakterien oder Hepatozyten kein genotoxisches Potenzial auf. Bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung induzierte Rasagilin eine Zunahme von Chromosomenaberrationen bei Konzentrationen mit übermäßiger Zytotoxizität, die unter klinischen Anwendungsbedingungen nicht erreichbar sind. Rasagilin war bei Ratten bei einer systemischen Exposition, die dem 84- bis 339-fachen der erwarteten Plasmaexpositionen beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprach, nicht karzinogen. Bei Mäusen wurden bei systemischen Expositonen, die dem 144- bis 213-fachen der erwarteten Plasmaexposition beim Menschen bei einer Dosierung von 1 mg/Tag entsprachen, erhöhte Inzidenzen kombinierter bronchiolärer/alveolärer Adenome und/oder Karzinome beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Mannitol (Ph. Eur.) Maisstärke Vorverkleisterte Stärke (aus Mais) Hochdisperses Siliciumdioxid Stearinsäure (Ph. Eur.) Talkum. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Blisterpackungen: 3 Jahre Flaschen: 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen: Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zu 7, 10, 28, 30, 100 oder 112 Tabletten. Flaschen: Weiße Hochdruckpolyethylen-Flasche mit oder ohne kindersichere Verschlusskappe mit 30 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNG Teva Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/304/001-007 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erteilung der Zulassung: 21/02/2005 Datum der letzten Zulassungsverlängerung: 21/09/2009 10. STAND DER INFORMATION Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

ANHANG II

A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN

A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Teva Pharmaceuticals Europe B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht NIEDERLANDE B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND

WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. SONSTIGE BEDINGUNGEN PSURs Der nächste PSUR wird im 3 jährlichen Rhythmus (über den zu erfassenden Zeitraum vom 3. Januar 2010 bis zum 2. Januar 2013) eingereicht werden.

ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

A. ETIKETTIERUNG

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG (KARTON FÜR BLISTERPACKUNG)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AZILECT 1 mg Tabletten Rasagilin 2. WIRKSTOFFE(E) Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Mesilat) 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 7 Tabletten 10 Tabletten 28 Tabletten 30 Tabletten 100 Tabletten 112 Tabletten 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Lesen Sie vor Anwendung die Packungsbeilage. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis {MM/JJJJ} 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 25°C lagern.

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Teva Pharma GmbH 89079 Ulm, Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/304/001 EU/1/04/304/002 EU/1/04/304/003 EU/1/04/304/004 EU/1/04/304/005 EU/1/04/304/006 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: {Nummer} 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT AZILECT

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AZILECT 1 mg Tabletten Rasagilin 2. NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Teva Pharma GmbH 3. VERFALLDATUM Verwendbar bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: {Nummer} 5. WEITERE ANGABEN

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG (KARTON FÜR FLASCHE UND ETIKETT FÜR DIE FLASCHE) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS AZILECT 1 mg Tabletten Rasagilin 2. WIRKSTOFF(E) Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als Mesilat) 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 30 Tabletten 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Zum Einnehmen. Lesen Sie vor Anwendung die Packungsbeilage. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM Verwendbar bis {MM/JJJJ} 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Nicht über 25°C lagern

10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Teva Pharma GmbH 89079 Ulm, Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/1/04/304/007 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: {Nummer} 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT AZILECT

B. PACKUNGSBEILAGE

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

AZILECT 1mg Tabletten Rasagilin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. - Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie. - Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist AZILECT und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von AZILECT beachten? 3. Wie ist AZILECT einzunehmen? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist AZILECT aufzubewahren? 6. Weitere Informationen

1. WAS IST AZILECT UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? AZILECT wird zur Behandlung der Parkinson-Krankheit angewendet. Es kann entweder zusammen mit oder ohne Levodopa (einem anderen Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) angewendet werden. Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einem Verlust von Zellen, die im Gehirn Dopamin produzieren. Dopamin ist eine im Gehirn befindliche chemische Substanz, die an der Regulierung von kontrollierten Bewegungen beteiligt ist. AZILECT hilft den Dopamin-Spiegel im Gehirn sowohl zu erhöhen als auch aufrecht zu erhalten. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON AZILECT BEACHTEN? AZILECT darf nicht eingenommen werden, - wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Rasagilin oder einen der sonstigen Bestandteile von

AZILECT sind. - wenn Sie eine stark eingeschränkte Leberfunktion haben. Während der Einnahme von AZILECT dürfen Sie folgende andere Arzneimittel nicht einnehmen: - Monoaminoxidase (MAO) -Hemmer , egal ob sie als Antidepressiva, zur Behandlung der

Parkinson-Krankheit oder für irgendeine andere Indikation angewendet werden (einschliesslich nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel und Naturheilmittel z.B. Johanniskraut ).

- Pethidin (ein starkes Schmerzmittel). Sie müssen mindestens 14 Tage nach dem Absetzen der AZILECT-Behandlung warten, bevor Sie eine Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin beginnen. Besondere Vorsicht bei der Einnahme von AZILECT ist erforderlich, - wenn Sie eine leicht bis mittelschwer eingeschränkte Leberfunktion haben - Sie sollten mit Ihrem Arzt über verdächtige Hautveränderungen sprechen.

Kinder AZILECT wird nicht zur Anwendung bei Personen unter 18 Jahren empfohlen. Bei Einnahme von AZILECT mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt oder wenn Sie rauchen bzw. beabsichtigen mit dem Rauchen aufzuhören. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie eines der folgenden Arzneimittel zusammen mit AZILECT einnehmen oder anwenden: - Bestimmte Antidepressiva (selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, selektive Serotonin-

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische oder tetrazyklische Antidepressiva) - das gegen Infektionen angewendete Antibiotikum Ciprofloxacin - den Hustenstiller Dextromethorphan - Sympathomimetika, z.B. solche, die in Augentropfen, schleimhautabschwellenden Arzneimitteln

zur Anwendung in der Nase oder zum Einnehmen enthalten sind und Arzneimittel gegen Erkältungen, die Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten.

Die Anwendung von AZILECT zusammen mit Antidepressiva, die Fluoxetin oder Fluvoxamin enthalten, ist zu vermeiden. Bevor Sie eine Behandlung mit AZILECT beginnen, sollten Sie nach dem Absetzen einer Fluoxetin-Behandlung mindestens 5 Wochen warten. Bevor Sie eine Behandlung mit Fluoxetin oder Fluvoxamin beginnen, sollten Sie nach dem Absetzten einer AZILECT Behandlung mindestens 14 Tage warten. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie oder Ihre Familie / Ihr Betreuer bemerken, dass Sie ein unübliches Verhalten entwickeln, bei dem Sie dem Impuls, Trieb oder der Versuchung nicht widerstehen können, bestimmte schädliche oder nachteilige Dinge sich selbst oder anderen zuzufügen. Dies bezeichnet man als Impulskontrollstörungen. Bei Patienten, die AZILECT und/oder andere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit einnehmen, wurden Verhaltensänderungen wie z.B. zwanghaftes Verhalten, zwanghafte Gedanken, Spielsucht, übermäßiges Geldausgeben, impulsives Verhalten und anormal starker Sexualtrieb oder einer Zunahme von sexuellen Gedanken und Gefühlen beobachtet. Möglicherweise muss Ihr Arzt Ihre Behandlung anpassen oder beenden. Bei Einnahme von AZILECT zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken Die Einnahme von AZILECT kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Schwangerschaft und Stillzeit Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat bevor Sie Auto fahren oder Geräte oder Maschinen bedienen. 3. WIE IST AZILECT EINZUNEHMEN? Nehmen Sie AZILECT immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die übliche Dosis AZILECT 1 Tablette zu 1 mg, die einmal täglich oral eingenommen wird. AZILECT kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wenn Sie eine größere Menge von AZILECT eingenommen haben, als Sie sollten Wenn Sie glauben, dass Sie zu viele AZILECT Tabletten eingenommen haben könnten, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt oder Apotheker. Nehmen Sie die AZILECT Faltschachtel / Flasche mit, um sie dem Arzt oder Apotheker zu zeigen. Wenn Sie die Einnahme von AZILECT vergessen haben Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Wenn Sie die Einnahme einer Dosis AZILECT vergessen haben, nehmen Sie die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein. Wenn Sie die Einahme von AZILECT abbrechen Brechen Sie die Einnahme von AZILECT nicht ab, bevor Sie nicht mit Ihrem Arzt darüber gesprochen haben. Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann AZILECT Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind. Die folgenden Nebenwirkungen sind in placebokontrollierten Studien mitgeteilt worden: Diese Nebenwirkungen können mit unterschiedlichen Häufigkeiten auftreten, die folgendermaßen definiert werden: Sehr häufig (mehr als 1 von 10 Patienten ist betroffen) Häufig (1 bis 10 Patienten von 100 sind betroffen) Gelegentlich (1 bis 10 Patienten von 1.000 sind betroffen) Selten (1 bis 10 Patienten von 10.000 sind betroffen) Sehr selten (weniger als 1 Patient von 10.000 ist betroffen) Nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufig - Anormale Bewegungen (Dyskinesie) - Kopfschmerzen Häufig - Bauchschmerzen - Stürze - allergische Reaktion - Fieber - Grippe (Influenza) - allgemeines Unwohlsein - Nackenschmerzen - Brustenge (Angina pectoris) - niedriger Blutdruck bei Einnahme einer aufrechten Körperhaltung mit Symptomen von Schwindel /

Benommenheit (orthostatische Hypotonie) - verminderter Appetit - Verstopfung - Mundtrockenheit

- Übelkeit und Erbrechen - Blähungen - anormale Ergebnisse von Bluttests (Leukopenie) - Gelenkschmerzen (Arthralgie) - Muskelschmerzen - Gelenkentzündung (Arthritis) - Taubheitsgefühl und Muskelschwäche in der Hand (Karpaltunnelsyndrom) - Gewichtsverlust - anormale Träume - Schwierigkeiten bei der Muskelkoordination (Gleichgewichtsstörung) - Depression - Schwindel - länger dauernde Muskelkontraktion (Dystonie) - Schnupfen (Rhinitis) - Hautreizung (Dermatitis) - Hautausschlag - Bindehautentzündung (Konjunktivitis) - Harndrang Gelegentlich - Schlaganfall (Apoplektischer Insult) - Herzinfarkt (Myokardinfarkt) - Bläschenbildender Hautausschlag (vesikulobullöser Ausschlag) Zusätzlich wurde in den klinischen Studien von Hautkrebs in etwa 1% der Patienten in placebokontrollierten Studien berichtet. Wissenschaftliche Erkenntnisse lassen jedoch vermuten, dass die Parkinson-Krankheit selbst, und nicht bestimmte Arzneimittel, mit einem höheren Hautkrebsrisiko (nicht ausschließlich Melanom) in Verbindung steht. Sie sollten mit Ihrem Arzt über verdächtige Hautveränderungen sprechen. Bei der Parkinson-Krankeit kommen Symptome wie Halluzinationen und Verwirrtheitszustände vor. Seit Markteinführung wurden diese Symptome auch bei Patienten mit der Parkinson-Krankeit beobachtet, die mit AZILECT behandelt wurden. Es gab Fälle von Patienten, die während der Einnahme von einem oder mehrerer Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, nicht in der Lage waren, dem Impuls, dem Trieb oder der Versuchung zu widerstehen, bestimmte Dinge zu tun, die Ihnen selbst oder anderen schaden können. Dies bezeichnet man als Impulskontrollstörungen. Bei Patienten, die AZILECT und/oder andere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit einnehmen, wurde folgendes beobachtet:

- zwanghafte Gedanken und impulsives Verhalten. - starker Drang zur Spielsucht trotz schwerer persönlicher oder familiärer Konsequenzen. - verändertes oder gesteigertes sexuelles Interesse und Verhalten, das Sie und andere stark

beunruhigt, wie zum Beispiel ein gesteigerter Sexualtrieb. - Kaufsucht oder unkontrolliertes, übermäßiges Ausgeben von Geld. Informieren Sie ihren Arzt, wenn Sie eines dieser Anzeichen wahrnehmen, er/sie wird mit Ihnen Möglichkeiten zum Umgang mit diesen Anzeichen oder zu deren Reduktion besprechen. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE IST AZILECT AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton, der Flasche oder der Blisterpackung nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats. Nicht über 25oC lagern. Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft die Umwelt zu schützen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Azilect enthält - Der arzneilich wirksame Bestandteil ist: Rasagilin. Jede Tablette enthält 1 mg Rasagilin (als

Mesilat). - Die sonstigen Bestandteile sind: Mannitol (Ph. Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Maisstärke,

vorverkleisterte Stärke (aus Mais), Stearinsäure (Ph. Eur.), Talkum. Wie Azilect aussieht und Inhalt der Packung AZILECT Tabletten sind weiß bis cremefarben, rund, flach, abgeschrägt, auf einer Seite mit der Prägung "GIL" und darunter "1" versehen und auf der anderen Seite glatt. Die Tabletten sind in Blisterpackungen zu 7, 10, 28, 30, 100 und 112 Tabletten oder in einer Flasche mit 30 Tabletten erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Pharmazeutischer Unternehmer Hersteller Teva Pharma GmbH Teva Pharmaceuticals Europe B.V Graf-Arco-Str. 3 Computerweg 10 89079 Ulm 3542 DR Utrecht Deutschland Niederlande Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 340 2828

Lietuva UAB Lundbeck Lietuva Tel: +370 5 231 4188

България Лундбек Експорт Търговско представителство Тел.: +359 2 962 46 96

Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A. Tél/Tel: +32 2 340 2828

Česká republika Lundbeck Česká republika s.r.o. Tel: +420 225 275 600

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 1 288 6400

Danmark Lundbeck Pharma A/S Tlf: +45 4371 4270

Malta Charles de Giorgio Ltd Tel: +356 25600500

Deutschland Teva GmbH Tel: +800 53 23 66 48

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti Lundbeck Eesti AS Tel: +372 605 9350

Norge H. Lundbeck AS Tlf: +47 91300800

Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A. Τηλ: +30 210 610 5036

Österreich Lundbeck Austria GmbH Tel: +43 1 33107 0

España Lundbeck España S.A. Tel: +34 93 494 9620

Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel: +48 22 626 93 00

France Lundbeck SAS Tél: + 33 1 79 41 29 00

Portugal Lundbeck Portugal, Lda. Tel: +351 21 00 45 900

Hrvatska Lundbeck Croatia d.o.o. Tel.: + 385 1 3649 210

România Lundbeck Export A/S Reprezentanţa din România Tel: +40 21 319 88 26

Ireland Lundbeck (Ireland) Limited Tel: +353 1 4689800

Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o. Tel: +386 2 229 45 00

Ísland Lundbeck Export A/S, útibú á Íslandi Sími: +354 414 7070

Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o. Tel: +421 2 5341 4218

Italia Lundbeck Italia S.p.A. Tel: +39 02 677 4171

Suomi/Finland Oy H. Lundbeck Ab Puh/Tel: +358 2 276 5000

Κύπρος Lundbeck Hellas A .E Τηλ: +357 22490305

Sverige H. Lundbeck AB Tel: +46 42 254300

Latvija SIA Lundbeck Latvia Tel: +371 67 067 884

United Kingdom Lundbeck Limited Tel: +44 1908 649966

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im .

Annex IV

Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründungen für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen

1

Wissenschaftliche Schlussfolgerung

Gemäß PRAC-Beurteilungsbericht zum PSUR für Azilect sind die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC wie folgt:

Nach der Überprüfung der spontan gemeldeten Fälle von Symptomen im Zusammenhang mit Impulskontrollstörungen, stellte der PRAC fest, dass bei der Mehrzahl der Fälle die gleichzeitige Anwendung von Dopamin-Agonisten erfolgte. Dies stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von Impulskontrollstörungen dar. Aufgrund von 8 Fällen ohne weitere Begleitmedikation war der PRAC allerdings der Auffassung, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Impulskontrollstörungen und der Anwendung von Rasagilin nicht ausgeschlossen werden konnte. Unter Berücksichtigung des CHMP/PhVWP Beschlusses vom Juli 2012, zu einem harmonisierten Wortlaut zum Risiko von Impulskontrollstörungen bei Arzneimitteln, die Levodopa, Dopaminagonisten und/oder COMT-Inhibitoren beinhalten sowie aufgrund des spezifischen Nebenwirkungsprofils von Rasagilin, empfahl der PRAC die Aktualisierung der Abschnitte 4.4 und 4.8 der Fachinformation, um medizinisches Fachpersonal, Patienten und Betreuer darüber zu informieren, dass seit der Markteinführung Fälle von Impulskontrollstörungen bei Patienten berichtet wurden, die Rasagilin einnehmen sowie um Informationen zur Überwachung der Patienten zu geben. Des Weiteren und basierend auf spontanen Berichten über Blutdrucksenkungen während des PSUR Zeitraums kam der PRAC zur Auffassung, dass eine Warnung über die blutdrucksenkende Wirkung in Abschnitt 4.4 der Fachinformation aufgenommen werden sollte, da durch die vorbestehenden Gangschwierigkeiten besonders Patienten mit der Parkinson–Krankheit durch diese unerwünschte hypotensive Wirkung gefährdet sind. Abschließend empfahl der PRAC eine Warnung in Abschnitt 4.4 der Fachinformation, über das erhöhte Risiko von dopaminergen Nebenwirkungen und der Verschlechterung von vorbestehenden Dyskinesien, wenn Rasagilin in Kombination mit Levodopa angewendet wird, aufzunehmen.

Der CHMP stimmt den wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des PRAC zu.

Begründing für die Änderung der Bedingungen für die Genehmigung für das Inverkehrringen

Auf Grundlage der wissenschaftlichen Schlussfolgerungen für Azilect ist der CHMP der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für das/die Arzneimittel mit dem Wirkstoff Rasagiline vorbehaltlich der vorgeschlagenen Änderungen der Produktinformation positiv ist.

Der CHMP empfiehlt, die Bedingungen für die Genehmigungen für das Inverkehrbringen zu ändern.