ANTIBIOTIKA bei NIERENERSATZVERFAHREN · Dalacin®) 3 x 1.2 - 1.8 g Linezolid* (Zyvoxid®) 2 - 3 x...

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ANTIBIOTIKAKOMBINATIONEN

Rationale

Erweiterung des Wirkungsspektrums

- Kombination von Antibiotika gegen gramnegative und grampositive Keime

- Kombination von Antibiotika gegen aerobe und anaerobe Keime

- Kombination von Antiinfektiva zur Keimelimination (z.B. P. vivax)

- Kombinationen zur Therapie mehrfachresistenter Erreger

Synergistische Wirkung

- Betalaktam-Antibiotika und Aminoglykoside (Enterokokken)

- Daptomycin, Vancomycin und Betalaktam-Antibiotikum (Staphylokokken)

Verzögerung von Resistenzentwicklungen

- Erregern, die gegen einzelne Substanzen rasch resistent werden (z.B. Hep C, HIV, Tbc)

- Fosfomycin (?), Fusidinsäure, Rifampicin

Inaktivierung von Betalaktamasen

- Gabe eines Betalaktamantibiotikum mit einem Betalaktamasehemmer

Anti…-Wirkungen

- Synthesehemmung bakterieller Toxine (Clindamycin oder Linezolid beim TSS)

- Antiinflammatorische Aktivität (Makrolide)

Füssle, Anästh Intensivmed 2011 – Pletz, Lancet Infect Dis 2017


Rationale

Rascheres Therapieansprechen

- Staphylokokkenclearance (Daptomycin plus Ceftarolin)

Bessere Wirksamkeit

- PK/PD-Zielkonzentration niedriger

- Abtötungskinetik verbessert

Reduktion von Nebenwirkungen

- Reduktion der Nephrotoxizitä t(zB Colistin & Minocyclin)

Niedrigere antimikrobielle Gesamtdosis

- Einsparungspotential (?)

- De-Eskalationspotential

Biofilminhibierende Wirkung

- Rifampicin (Staphylokokken)

- Azithromyzin (mukoide Pseudomonaden)

Pharmakologische Notwendigkeiten

- Imipenem/Cilastatin (Hemmung der Imipenem-Hydrolyse)

- Tigecyclin (Schließen der PSAE-Lücke)

Obsolete Kombinationen

- Aminoglykosidkombinationen Füssle, Anästh Intensivmed 2011 – Pletz, Lancet Infect Dis 2017


Grau ist alle Theorie …

Bollenbach, Curr Opin Microbiol 2015

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… oder den Bock zum Gärtner machen

Penna-Miller, PLOS Biol 2013


Erweiterung des Wirkspektrums




Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit










Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit





+ C

+ F

+ M

Penicillin G 3 x 10 Mio IU

Amoxicillin/Clav (Augmentin®) 3 x 2.2 – 4.4 gPiperacillin/Taz (Tazonam®) 3 x 4.5 – 9.0 g

Cefepime (Maxipime®) 3 x 2.0 – 4.0 gCefpirom (Cefrom®) 3 x 2.0 – 4.0 g

Doripenem (Doribax®) 3 x 1.0 gImipenem (Zienam®) 3 – 4 x 1.0 gMeropenem (Optinem®) 3 x 1.0 – 3.0 g

Ciprofloxacin (Ciproxin®) 2 x 0.6 – 0.8 gLevofloxacin (Tavanic®) 1 x 1.0 gMoxifloxacin (Avelox®) 1 – 2 x 0.4 g




Vancomycin-resistente Staphylokokken

Vancomycin-resistente Staphylokokken

Vanco mono vs Vanco plus Betalaktam

Tran, Antimicrob Agents Chemother 2018

CPT … Ceftarolin

FEP … Cefepim

CFZ … Cefazolin

NAF … Nafcillin


Avibactam & Carbapenem od Monobactam

Kaushik, Future Microbiol 2017 – Monogue, Antimicrob Agents Chemother 2017


Sulbactam

MDR-Acinetobacter baumannii

Kombinationen mit Sulbactam

- Colistin plus Ampicillin/Sulb

- Tigecyclin plus Cefoparazon/Sulb

- ETX514 plus Sulb

Makris, Indian J Crit Care Med 2018 – Qin, Int J Clin Pharmacol Ther 2018


Fosfomycin

CR-Acinetobacter baumannii

Fosfomycin intrinsisch resistent

Imipenem plus Fosfomycin

- synergistische Hemmung der Zellwandsynthese

- wirksamer als Imipenem plus Colistin

Singkham-In, Diagn Microbiol Infect Dis 2018


Colistin

MR-Acinetobacter baumannii

synergistische Wirkung

- Colistin plus Daptomycin

- Colistin plus Teicoplanin

Cirioni, Diagn Microbiol Infect Dis 2016


Colistin

Klebsiella pneumoniae

- ESBL

- CR

Colistin plus Tigecyclin

- aktiver als Fosfomycin

plus Tigecyclin

Ku, J Microbiol Immunol Infect 2017






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Nafcillin & Gentamicin

La Plante, Antimicrob Agents Chemother 2004


Vancomycin & Cefazolin

MRSA-Bakteriämien, Detroit Medical Center

Trinh, IDweek 2017, abstr P777


Daptomycin & Nafcillin

MRSA-Bakteriämie

Dhand, Clin Infect Dis 2011


Daptomycin & Flucloxacillin

kein Benefit

- mit Gentamicin

- von Vancomycin mit Betalaktam

Unterlegenheit

- von Vanco gegen Dapto

wirkt synergistisch

verhindert Resistenzbildung Miro, AAC 2009 – Dhand, CID 2011 – Miro, AAC 2012 – Miro, ECCMID 2013 – Gould, Int J Antimicrob Agents 2013

DAPTO 10 + Flucloxacillin

Fosfomycin


Daptomycin & Ceftarolin

Sakoulas, Clin Ther 2014


Ceftriaxon & Ampicillin

Mainardi, AAC 1995 – Fernandez, CID 2013 – Miro, Circulation 2013 – Snyder, JAC 2014 – Foo, JAC 2014 – Pericas, CMI 2014

AMPI + CTX/DAPTO


Ceftriaxon & Ampicillin

Beganovic, Clin Infect Dis 2018


Enterococcus faecalis

Beganovic, Clin Infect Dis 2018






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Resistenzentwicklung bei MR-Keimen

mathemat Modell

500.000 Samples

Haupttarget - Resistenzentwicklung

unter Therapie

Tepekule, PLOS Comput Biol 2017


Fusidinsäure

Howden, Clin Infect Dis 2006 – Fernandes, Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 20


Fosfomycin

Resistenzentwicklung gegen Enterobakterien

Bahramian, Acta Microbiol Immunol Hung 2018 – Fonseca, Infect Genet Evol 2018


Fosfomycin

Fransen, J Antimicrob Chemother 2017 – Abott, J Antimicrob Chemother 2018

Abtötung unterschiedl zw und innerhalb von Spezien

PK/PD-Indices keimabhängig

niedrige Fosfo-Konzentrationen triggern Resistenz

Dosierungsoptimierung dringend erforderlich


Daptomycin

Yim, J Antimicrob Chemother 2017






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Betalaktame & Betalaktamasen

Theuretzbacher, Pharm unserer Zeit 2006


Amoxi/Clav & Ampi/Sulb

BETA

LAKTAMASEN

SERIN

Betalaktamase

Klasse A

Breitspektrum

Betalaktamase

TEM-1, SHV-1

Extended-Spektrum

Betalaktamase (ESBL)

CTX-M-14/15

TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Klasse C

Extendes-Spektrum

Cephalosporinase

AmpC

Klasse D

Carbapenemase OXA-48

Oxacillinase OXA-11

METALLO

Betalaktamase Klasse B Carbapenemase IMP, NDM, VIM

GRUPPE KLASSE SUBSTRAT ENZYM


Amoxicillin/Clavulansäure

Andes, Clin Microbiol Infect 2005 – Mikrobiologie AKH & MU Wien – www.eucast.org

ERFOLG VERSAGEN

≤ 1 mg/L 81% 19%

2 mg/L 67% 33%

4 mg/L 27% 73%

8 mg/L 11% 89%

THERAPIEMHK


Clavulansäure & Oralcephalosporin

Cefixime plus Amoxi/Clav

- Aktivität gegen ESBL (CTX-M-15) • E. coli

• Klebsiella spp.

- KEINE Aktivität gegen AmpC

- mikrobiolog Testung immer notwendig

Cefalexin plus Amoxi/Clav

- CDI-Risiko geringer, da Cefalexin nicht fäkal ausgeschieden

Cefdinir, Cefpodoxim plus Amoxi/Clav

Ceftibuten plus Amoxi/Clav

Sulbactam: Kombinationen weniger wirksam

Livermore, Int J Antimicrob Chemother 2011 – Bingen, Antimicrob Agents Chemother 2013 – Hawkey, J Antimicrob Chemother 2018


Clavulansäure & Ceftibuten

Jubb, Achaogen 2017

Ceftibuten

Clavulansäure


Ceftolozan/Tazobactam

Ceftolozan/Tazobactam

Ceftazidim/Avibactam

inkl. MR PSAE

inkl. MR PSAE




inkl. MR PSAE



Gaibani, Int J Infect Dis 2017

KOMBINATION mit einem CARBAPENEM






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






nicht-antimikrobielle Makrolidwirkungen

Wozniak, Chest 2004


Clindamycin & Linezolid

Clindamycin* (Dalacin®) 3 x 1.2 - 1.8 g

Linezolid* (Zyvoxid®) 2 - 3 x 0.6 g

* hemmt Toxinproduktion






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






mono vs kombi

Kumar, Crit Care Med 2010 – Liang, Curr Infect Dis Rep 2015 – Pletz, Lancet Infect Dis 2017


kombi vs mono

ICU-Patienten mit Sepsis bzw sept Schock

mono vs kombi

Betalaktam plus AG, Chinolon, Clindamycin,

Metronidazol, Vancomycin

Sjövall, J Infect 2017


Tuberkulostatika

Log-R

eduktion in colony-form

ing units in zw

ei Ta

gen

Keimzahlreduktion innerhalb von 48 Std.


Oseltamivir & Clarithromycin

Hung, Chest 2017






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit

Niedrigere antimikrobielle Gesamtdosis





Fosfomycin

Meißner, Infection 1989


Fosfomycin

Asuphon, Int J Infect Dis 2016

P aeruginosa


Colistin

Daptomycin zur

Therapie von

Acinetobacter

baumanii

Maimberg, P1817 ECCMID 2012 – Cirioni, Diag Microbiol Infect Dis 2016


Abtötungskinetik mono vs kombi

KNOCHENZEMENT

Vancomycin

erhöht Permeabilität der

Zellwand

Gentamicin

vermehrte intrazelluläre

Penetration

Mulazimoglu, Antimicrob Agents Chemother 1996 – Kühn, Unfallchirurg 2017

Gentamicin-resistenter MRSA-Stamm






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Dapto & Cotrimoxazol – Deeskalation

Steed, Antimicrob Agents Chemother 2012


Colistin

Lodise, Antimicrob Agent Chemother 2018






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Biofilm-aktive Antiinfektiva

Rifampicin

- Staphylokokken

Ciprofloxacin & Co

- Enterobakterien

Penicillin G

- Streptokokken

Ceftriaxon & Co

- Streptokokken

Anidulafungin & Co

- Candida

Trampuz, ECCMID 2014


Daptomycin

Creamieux, Fundam Clin Pharmacol 1991 – Cremieux, J Infect Dis 1989 – Caron, AAC 1992 Souli, AAC 1998 – Saleh-Mghir, AAC 1999

Mortin, ICAAC 2001 – La Plante, Exp Opin Pharmakother 2004 –Raad, AAC 2007 – Stock, Chemother J 2008 John, AAC 2009


Rifampicin

pro

- große Aktivität gegen Staphylokokken

- ausgezeichnete Gewebepenetration

con

- nebenwirkungsreich (Hepatotoxizität)

- großes Interaktionspotential

- rasche Resistenzentwicklung • 21% der Pat mit STAU-Endokarditis

Biofilm

- Zur Vermeidung einer Resistenzentwicklung mit Rifampicin

erst nach Vorliegen einer negativen Blutkultur kombinieren

Simon, Rev Infect Dis 1983 – Levine, Intern Med 1991 – Cosgrove, Clin Infect Dis 2008


Rifampicin

Zimmerli, JAMA 1998 – John, Antimicrob Agents Chemother 2009 – Vergidis, Antimicrob Agents Chemother 2011

Sendi. Clin Microbiol Infect 2012






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Tigecyclin

Indikationen

Leberabszess

Weichteilinfektionen

- Akne inversa

- Brustabszess

- Botox-Infektion

- Diabet Fusssyndrom

- Hundebissinfektion

Hirnabszess

Febrile Neutropenie

Pseudomonas-Lücke schliessen !






Anti…-Wirkungen


Bessere Wirksamkeit






Aminoglykoside

The addition of aminoglycosides to an antibiotic with activity

against Gram-positive bacteria is the synergistic association most commonly recommended by international guidelines. However,..

… nur sehr wenige randomisierte Studien

… Aminoglykosid-Kombination reduzierte nicht

- die Mortalität

- die klinische Versagensrate

- die Notwendigkeit der Herzoperation

- die mikorbiologische Versagensrate

… 2.2-fache Steigerung der Nephrotoxizität

… keine Studien Vanco mono vs Vanco+AG

Abrams, Ann Intern Med 1979 – Korzeniowski, Ann Intern Med 1982 – Coppens, Antimicrob Agents Chemother 1983

– Ribera, Ann Intern Med 1996 – Cosgrove, Clin Infect Dis 2009 – Marcus, Int J Antimicrob Agents 2011 – Thuny, Lancet 2012


Aminoglykoside

Furno, Lancet Infect Dis 2002 MONOTHERAPIE BESSER


Aminoglykosid – ja oder nein?

879 Kinder (≤ 18 Jahre)

- 537 (61.1%) Kombination Betalaktam + Aminoglykosid

- Gram-negative Bakteriämie

2002 – 2011 retrospektive Kohortenstudie

AG-Kombination ohne Benefit

Tamma, JAMA Ped 2013


Colistin & Meropenem

CR-Enterobakterien - 77% Acinetobacter baumannii

Therapievergleich - Colistin

- Colistin plus Meropenem

Paul, Lancet Infect Dis 2018


Metronidazol

Version 2015_03_14

PEN G AMPI CLINDA METRO CEFOX CARBA PIP/TAZ MOXI

B. fragilis M M C CC C CC CC CC

Prevotella CC CC CC CC CC CC CC CC

Fusobakt. CC CC CC CC CC CC CC C

Clostridien CC CC K CC C CC CC CC

Anaerobe Kokken CC CC CC CC C CC CC CC

Actinomyces CC CC CC M CC CC CC CC

Stille, 11. Aufl. 2005 – Schultz, Infect Control Hospital Epidemiol 2014

ERHÄLTLICH

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www.antibiotika-app.eu

ERHÄLTLICH

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