1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Zyvoxid® 2 mg / ml InfusionslösungZyvoxid® 600 mg FilmtablettenZyvoxid® 100 mg / 5 ml Granulat zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Infusionslösung1 ml enthält 2 mg Linezolid. Infusionsbeutel mit je-weils 300 ml enthalten 600 mg Linezolid.

FilmtabletteEine Filmtablette enthält 600 mg Linezolid.

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenNach Herstellung mit 123 ml Wasser enthaltenjeweils 5 ml der Suspension 100 mg Linezolid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

InfusionslösungIsotonische, klare, farblose bis gelbliche Lö-sung.

FilmtabletteWeiße, ovale Filmtablette mit dem einseitigenAufdruck „ZYVOXID 600 mg“.

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenWeiß-hellgelbes Granulat mit Orangenge-schmack

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Nosokomiale PneumonieAmbulant erworbene Pneumonie

Zyvoxid ist zur Behandlung von ambulant er-worbener Pneumonie und nosokomialer Pneu-monie angezeigt, wenn bekannt ist oder vermu-tet wird, dass sie durch empfindliche Gram-po-sitive Erreger verursacht sind. Um zu entschei-den, ob Zyvoxid eine angemessene Therapiedarstellt, sollten die Ergebnisse von mikrobiolo-gischen Tests oder Informationen zur Prävalenzantibiotikaresistenter Gram-positiver Mikroorga-nismen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt5.1 für empfindliche Erreger).

Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen durchGram-negative Erreger. Bei Nachweis von oderVerdacht auf einen Gram-negativen Erregermuss gleichzeitig eine spezifische Therapie ge-gen Gram-negative Erreger eingeleitet werden.

Schwere Haut- und Weichteilinfektionen (sieheAbschnitt 4.4)

Zyvoxid ist zur Behandlung von schweren Haut-und Weichteilinfektionen nur dann angezeigt,wenn ein mikrobiologischer Test ergeben hat,dass die Infektion durch empfindliche Gram-po-sitive Erreger verursacht ist.

Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionendurch Gram-negative Erreger. Bei Patienten mitschweren Haut- und Weichteilinfektionen undgleichzeitigem Nachweis von oder Verdacht aufeine begleitende Infektion durch Gram-negativeErreger, darf Linezolid nur beim Fehlen alterna-tiver Therapieoptionen angewendet werden

(siehe Abschnitt 4.4). Unter diesen Umständenmuss gleichzeitig eine Therapie gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden.

Die Behandlung mit Linezolid sollte nur im Kli-nikumfeld und unter Berücksichtigung der Emp-fehlungen eines entsprechenden Experten, wiebeispielsweise eines Mikrobiologen oder einesSpezialisten für Infektionskrankheiten, begon-nen werden.

Die offiziellen Empfehlungen zum angemes-senen Gebrauch von Antibiotika müssen be-rücksichtigt werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie kann mit Zyvoxid Infusionslösung,Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmenbegonnen werden. Initial mit der parenteralenDarreichungsform behandelte Patienten kön-nen auf eine der oralen Darreichungsformenumgestellt werden, wenn klinisch angezeigt. Insolchen Fällen ist eine Dosisanpassung aufGrund der oralen Bioverfügbarkeit von Linezolidvon ca. 100 % nicht erforderlich.

Empfohlene Dosierung und Dauer der An-wendung bei ErwachsenenDie Dauer der Behandlung ist abhängig vomKrankheitserreger, vom Ort und dem Schwere-grad der Infektion und dem klinischen Anspre-chen des Patienten.

Die im Folgenden aufgeführten Empfehlungenzur Behandlungsdauer entsprechen der Be-handlungsdauer, die in klinischen Studien ange-wendet wurde. Bei bestimmten Infektionsar-ten können auch kürzere Behandlungszyklenausreichen. Dies wurde in klinischen Studienjedoch nicht untersucht.

Die maximale Behandlungsdauer beträgt 28Tage. Für eine Therapiedauer über 28 Tage wur-de die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Li-nezolid nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Infektionen mit gleichzeitiger Septikämie istkeine Dosiserhöhung oder Verlängerung derTherapiedauer erforderlich.

Die Dosisempfehlung für die Verwendung derInfusionslösung und der Filmtabletten / Granu-lat zur Herstellung einer Suspension sind iden-tisch und im Folgenden wiedergegeben:

Infusionslösung

Infektion Dosierung Behandlungs-dauer

NosokomialePneumonieAmbulanterworbenePneumonieschwere Haut-und Weichteil-infektionen

Filmtabletten / Granulat

Infektion Dosierung Behandlungs-dauer

NosokomialePneumonieAmbulanterworbenePneumonieschwere Haut-und Weichteil-infektionen

KinderDie Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksam-keit von Linezolid für Kinder und Jugendliche(< 18 Jahre) sind nicht ausreichend, um Dosie-rungsempfehlungen festzulegen (siehe Ab-schnitt 5.2). Solange keine weiteren Daten vor-liegen, wird deshalb die Anwendung von Line-zolid in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Ältere PatientenEine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Patienten mit NiereninsuffizienzEine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (sie-he Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (d. h.CL < 30 ml / min)Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.Auf Grund der unbekannten klinischen Bedeu-tung der bis zu 10fach höheren Konzentrationder beiden Hauptmetaboliten von Linezolid beiPatienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollteeine Behandlung mit Linezolid mit besondererVorsicht erfolgen und nur, wenn der zu erwar-tende Nutzen das theoretische Risiko über-wiegt.

Da bei Hämodialyse ca. 30 % einer Linezolid-Dosis in 3 Stunden entfernt werden, sollte Line-zolid bei Hämodialyse-Patienten nach der Dialy-se angewendet werden. Die Hauptmetabolitenvon Linezolid werden zu einem bestimmten Teildurch Hämodialyse entfernt; die Konzentrationdieser Metabolite ist jedoch nach Dialyse nochdeutlich höher als bei Patienten mit normalerNierenfunktion oder mit leichter bis mäßigerNiereninsuffizienz.

Deshalb sollte bei Patienten mit schwerer Nie-reninsuffizienz, die sich einer Dialyse unterzie-hen, Linezolid mit besonderer Vorsicht ange-wendet werden und nur, wenn der zu erwarten-de Nutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Bislang gibt es keine Erfahrungen zur Anwen-dung von Linezolid bei Patienten unter kontinu-ierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)oder anderen Behandlungen bei Nierenversa-gen (außer Hämodialyse).

Patienten mit LeberinsuffizienzEine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Esliegen jedoch nur begrenzte klinische Erfahrun-gen vor. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll-te Linezolid nur angewendet werden, wenn derzu erwartende Nutzen das theoretische Risikoüberwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der AnwendungDie empfohlene Dosis von Linezolid sollte intrave-nös oder oral 2-mal täglich angewendet werden.

InfusionslösungArt der Anwendung: Intravenöse Anwendung.Die Infusionslösung sollte über einen Zeitraumvon 30 bis 120 Minuten infundiert werden.

FilmtablettenArt der Anwendung: Zum Einnehmen.Die Filmtabletten können mit oder ohne Nah-rung eingenommen werden.

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenArt der Anwendung: Zum Einnehmen.Eine 600-mg-Dosis wird durch 30 ml der zube-reiteten Suspension (entspricht 6-mal einemMesslöffel mit je 5 ml) erreicht.Die Suspension zum Einnehmen kann mit oderohne Nahrung eingenommen werden.

ZYVOXID ®

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1

Mär

z20

07sp

cde-

7v14

zy-0

-0

600 mgintravenös

2-mal täglich

600 mgintravenös

2-mal täglich

600 mg oral2-mal täglich

600 mg oral2-mal täglich

10 bis 14 auf-einander fol-gende Tage

10 bis 14 auf-einander fol-gende Tage

CR

4.3 Gegenanzeigen

Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Line-zolid oder einen der sonstigen Bestandteile (sie-he Abschnitt 6.1).

Linezolid sollte bei Patienten, die ein Arzneimit-tel, das die Monoaminoxidase A oder B (z. B.Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobe-mid) hemmt, einnehmen oder innerhalb derletzten zwei Wochen eingenommen haben,nicht angewendet werden.

Linezolid sollte bei Patienten mit folgender zuGrunde liegender klinischer Symptomatik oderunter folgenden Begleitmedikationen nicht an-gewendet werden, es sei denn, es liegen Mög-lichkeiten zur genauen Beobachtung und zurKontrolle des Blutdrucks vor:

– Patienten mit unkontrollierter Hypertonie,Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxiko-se, bipolarer Depression, schizoaffektiver Psy-chose, akuten Verwirrtheitszuständen.

– Patienten, die eines der folgenden Arzneimit-tel einnehmen: Serotonin-Wiederaufnahme-hemmer, trizyklische Antidepressiva, Seroto-nin-5HT1-Rezeptoragonisten (Triptane), direktoder indirekt wirkende Sympathomimetika(einschließlich adrenerger Bronchodilatatoren,Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin),vasopressorische Mittel (z. B. Adrenalin, Nor-adrenalin), dopaminerge Mittel (z. B. Dopa-min, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.

Tierversuche deuten darauf hin, dass Linezolidund seine Metaboliten in die Muttermilch über-gehen können. Deshalb sollte während der The-rapie nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung

Bei Linezolid handelt es sich um einen reversi-blen, nichtselektiven Monoaminoxidase(MAO)-Hemmer; bei Dosierungen, die zur anti-bakteriellen Therapie angewendet werden, be-sitzt es jedoch keine antidepressive Wirkung.Es liegen sehr begrenzte Daten aus Studien zuArzneimittelwechselwirkungen und Daten zurUnbedenklichkeit von Linezolid für Patientenvor, die auf Grund einer Grunderkrankung oderBegleitmedikation durch eine MAO-Hemmungeinem Risiko ausgesetzt sein könnten. Deshalbist in diesen Fällen die Anwendung von Linezo-lid nicht empfohlen, es sei denn, eine genaueBeobachtung und Kontrolle des Patienten istmöglich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Den Patienten ist davon abzuraten, große Men-gen tyraminreicher Nahrungsmittel zu sich zunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

InfusionslösungJeder Milliliter der Lösung enthält 45,7 mg (ent-spricht 13,7 g / 300 ml) Glucose. Dies sollte beiPatienten mit Diabetes mellitus oder anderenFormen der Glucose-Intoleranz berücksichtigtwerden. Jeder ml enthält zudem 0,38 mg (ent-spricht 114 mg / 300 ml) Natrium.

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenDie zubereitete Suspension zum Einnehmenenthält eine Phenylalanin-Quelle (Aspartam)mit einer Äquivalenz-Dosis von 20 mg / 5 ml.Deshalb kann diese Darreichungsform für Per-sonen mit Phenylketonurie gesundheitsschäd-lich sein. Bei Patienten mit Phenylketonuriesind Zyvoxid-Infusionslösung und -Filmtablet-ten empfohlen.

Die Suspension enthält zudem Sucrose, Manni-tol und Natrium (äquivalent zu 1,7 mg / ml). Des-halb sollte sie bei Patienten mit den seltenenerblich bedingten Formen der Fructose-Intole-ranz, Glucose-Galactose-Malabsorption und Su-crase-Isomaltase-Mangel nicht angewendetwerden. Wegen des Mannitol-Gehaltes kanndie Suspension einen milden laxativen Effekthaben. Das Produkt enthält 8,5 mg Natrium pro5 ml der Dosis. Der Natrium-Gehalt sollte beiPatienten, die eine kontrollierte natriumarmeDiät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Unter der Anwendung von Linezolid wurde beieinigen Patienten eine Myelosuppression (ein-schließlich Anämie, Leukopenie, Panzytopenieund Thrombozytopenie) berichtet. Bei den Fäl-len, in denen der Ausgang bekannt ist, stiegendie betreffenden hämatologischen Parameternach Absetzen von Linezolid wieder auf dieHöhe der Ausgangswerte an. Das Risiko dieserNebenwirkung hängt möglicherweise von derBehandlungsdauer ab. Bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz – ob mit oder ohneDialyse – kann eine Thrombozytopenie häufigerauftreten. Bei Patienten mit vorbestehenderAnämie, Granulozytopenie oder Thrombozyto-penie, Patienten unter Begleitmedikationen, dieden Hämoglobinspiegel, die Blutzellzahl,Thrombozytenzahl oder -funktion mindern kön-nen, Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzoder mit einer Linezolid-Therapie von mehr als10 bis 14 Tagen sollte deshalb das Blutbild ge-nau kontrolliert werden. Die Gabe von Linezolidan diese Patienten ist nur empfohlen, wenn Hä-moglobinwerte, Blutbild und Thrombozytenzahlgenau kontrolliert werden können.

Bei Auftreten einer signifikanten Myelosuppres-sion unter der Therapie mit Linezolid sollte dieTherapie abgebrochen werden, falls nicht eineunbedingte Notwendigkeit besteht, sie fortzu-führen. In diesen Fällen sollte eine intensiveKontrolle des Blutbildes erfolgen und geeigneteMaßnahmenkataloge festgelegt werden.

Zusätzlich sollte ein großes Blutbild (einschließ-lich Bestimmung der Hämoglobinwerte, Throm-bozyten, der Gesamt-Leukozytenzahl und desLeukozyten-Differentialblutbildes) wöchentlichbei Patienten unter der Therapie mit Linezolidunabhängig von den Ausgangswerten des Blut-bildes bestimmt werden.

In Compassionate-Use-Studien wurde bei denPatienten, die Linezolid länger als die maximalempfohlene Anwendungsdauer von 28 Tagenerhielten, ein erhöhtes Auftreten von schwerenAnämien beobachtet. Diese Patienten benötig-ten häufiger Bluttransfusionen. Auch nach derMarkteinführung wurde über Anämien, die eineBluttransfusion erforderlich machten, berichtet.Dies war ebenfalls häufiger bei Patienten, dieLinezolid länger als 28 Tage erhielten.

Bei Anwendung von Linezolid wurde das Auf-treten einer Lactatazidose beobachtet. Patien-ten, bei denen sich unter Linezolid Symptomeeiner metabolischen Azidose (einschließlich re-zidivierende Übelkeit oder Erbrechen, Bauch-schmerzen, einem erniedrigten Bicarbonat-Spiegel oder Hyperventilation) entwickeln, müs-sen sofort ärztlich überwacht werden.

In einer offenen Studie bei schwer kranken Pa-tienten mit intravasalen, Katheter-assoziiertenInfektionen wurde im Vergleich zur Therapie mitVancomycin / Dicloxacillin / Oxacillin eine erhöh-te Letalität bei den Patienten festgestellt, diemit Linezolid behandelt wurden [78 / 363 (21,5%) vs. 58 / 363 (16,0 %)]. Haupteinflussfaktor

der Letalität war der Status der Gram-positivenInfektion zu Studienbeginn. Bei denjenigen Pa-tienten mit ausschließlich Gram-positiven Erre-gern waren die Letalitätsraten vergleichbar(Odds-Ratio 0,96; 95 % KI: 0,58 bis 1,59). Im Li-nezolid-Arm waren sie jedoch signifikant höher(p = 0,0162) bei den Patienten, bei denen zuStudienbeginn andere oder keine Krankheitser-reger identifiziert worden waren (Odds-Ratio2,48; 95 % KI: 1,38 bis 4,46). Die größten Un-terschiede traten während der Behandlung undinnerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Studi-enmedikation auf. Im Verlauf der Studie wurdenbei mehr Patienten im Linezolid-Arm Gram-ne-gative Erreger nachgewiesen und mehr Patien-ten verstarben an Infektionen durch Gram-ne-gative Erreger oder an Mischinfektionen. Des-halb darf Linezolid bei Patienten mit schwerenHaut- und Weichteilinfektionen und gleichzeiti-gem Nachweis von oder Verdacht auf eine In-fektion durch Gram-negative Erreger nur beimFehlen alternativer Therapieoptionen angewen-det werden (siehe Abschnitt 4.1). Unter diesenUmständen muss gleichzeitig eine Therapie ge-gen Gram-negative Erreger eingeleitet werden.

Patienten mit Infektionen des diabetischen Fu-ßes, Dekubitus oder ischämischen Läsionen,schweren Verbrennungen oder Gangrän wur-den nicht in kontrollierte klinische Studien ein-bezogen. Die Erfahrung mit Linezolid bei diesenPatienten ist deshalb begrenzt.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienzsollte Linezolid mit besonderer Vorsicht ange-wendet werden und nur, wenn der zu erwarten-de Nutzen das theoretische Risiko überwiegt(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienzwird die Anwendung von Linezolid nur empfoh-len, wenn der zu erwartende Nutzen das theo-retische Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Pseudomembranöse Kolitis wurde unter derAnwendung von nahezu allen Antibiotika, ein-schließlich Linezolid, berichtet. Es ist daherwichtig, diese Diagnose bei Patienten mit Diar-rhoe nach Anwendung eines antibakteriellenMittels zu berücksichtigen. Bei Verdachtsfällenoder Fällen von nachgewiesener Antibiotika-assoziierter Kolitis kann das Absetzen von Line-zolid erforderlich sein. Angemessene Therapie-maßnahmen sind zu ergreifen.

Die Auswirkung einer Linezolid-Therapie auf dienormale Darmflora wurde in klinischen Studiennicht untersucht.

Die Anwendung von Antibiotika kann gelegent-lich zu einem übermäßigen Wachstum nicht-empfindlicher Organismen führen. So entwickel-ten z. B. ca. 3 % der Patienten, die die empfoh-lenen Dosierungen von Linezolid erhielten, wäh-rend der klinischen Prüfungen eine arzneimittel-bedingte Candidiasis. Bei Auftreten einer Super-infektion während der Behandlung müssten ent-sprechende Maßnahmen eingeleitet werden.

Für eine Therapiedauer über 28 Tage wurde dieVerträglichkeit und Wirksamkeit von Linezolidnicht untersucht.

Periphere Neuropathie und / oder optische Neu-ropathie, manchmal progredient bis zum Verlustdes Sehvermögens, wurden bei Patienten un-ter Behandlung mit Zyvoxid berichtet. Diese Be-richte betrafen überwiegend Patienten, die übereinen längeren Zeitraum als die maximal emp-fohlene Dauer von 28 Tagen behandelt wurden.

ZYVOXID ®

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

2

Alle Patienten sollten angehalten werden, Sym-ptome einer gestörten Sehkraft, wie beispiels-weise Veränderungen der Sehschärfe oder desFarbensehens, verschwommenes Sehen oderGesichtsfeld-Ausfälle, zu berichten. In diesenFällen wird eine sofortige Untersuchung emp-fohlen, gegebenenfalls sollte eine Überweisungzu einem Augenarzt erfolgen. Bei allen Patien-ten, die Zyvoxid über einen längeren Zeitraumals die empfohlenen 28 Tage anwenden, solltedie Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden.

Beim Auftreten von peripherer und / oder opti-scher Neuropathie sollte die weitere Anwen-dung von Zyvoxid bei diesen Patienten sorgfältiggegen das mögliche Risiko abgewogen werden.

Bei männlichen Ratten führte Linezolid zu einerreversiblen Verminderung der Fertilität und in-duzierte eine Veränderung der Spermienmor-phologie etwa bei Expositionswerten, die denbeim Menschen zu erwartenden Werten ent-sprechen. Mögliche Auswirkungen von Linezo-lid auf die reproduktiven Organe des Mannessind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderenArzneimitteln und sonstigeWechselwirkungen

Linezolid ist ein reversibler, nichtselektiver Mo-noaminoxidase-Hemmer. Es liegen sehr be-grenzte Daten aus Studien zu Arzneimittelinter-aktionen und zur Unbedenklichkeit von Linezo-lid bei Begleitmedikationen vor, bei denen eineMonoaminoxidase-Hemmung für Patienten einRisiko sein könnte. In diesen Fällen ist die An-wendung von Linezolid daher nicht empfohlen,es sei denn, eine genaue Beobachtung undKontrolle des Patienten ist möglich (siehe Ab-schnitt 4.3).

Linezolid verstärkte den durch Pseudoephedrinoder Phenylpropanolaminhydrochlorid induzier-ten Blutdruckanstieg bei normotensiven gesun-den Probanden. Die gleichzeitige Verabreichungvon Linezolid und Pseudoephedrin oder Phenyl-propanolamin führte zu durchschnittlichen Erhö-hungen des systolischen Blutdrucks um 30 bis40 mmHg im Vergleich zu 11 bis 15 mmHg mitLinezolid alleine, 14 bis 18 mmHg mit Pseudo-ephedrin oder Phenylpropanolamin alleine und8 bis 11 mmHg mit Plazebo. Bei Probanden mitHypertonie wurden ähnliche Studien nichtdurchgeführt. Es wird bei gleichzeitiger Gabevon Linezolid empfohlen, vasopressive Arznei-mittel, einschließlich Dopaminergika, vorsichtigzu titrieren, bis das gewünschte Ansprechen er-reicht ist.

Die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung mitDextromethorphan wurde an gesunden Proban-den untersucht. Die Probanden erhielten Dex-tromethorphan (2 x 20 mg im Abstand von 4Stunden) mit oder ohne Linezolid. Bei gesun-den Probanden, die Linezolid und Dextrome-thorphan erhielten, wurden keine Anzeichen ei-nes Serotoninsyndroms (Verwirrtheit, Delirium,Unruhe, Tremor, Erröten, Diaphorese, Hyperpy-rexie) beobachtet.

Erfahrungen nach Markteinführung: Bei einemPatienten kam es unter Linezolid und Dextro-methorphan zu Serotonin-Syndrom-ähnlichenErscheinungen, die sich nach Absetzen beiderArzneimittel wieder zurückbildeten.

Im klinischen Einsatz von Linezolid zusammenmit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern wur-de ein Serotonin-Syndrom sehr selten beobach-tet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Bei Personen, die Linezolid zusammen mit we-niger als 100 mg Tyramin erhielten, wurde keinesignifikante Pressorreaktion beobachtet. Dieslegt nahe, dass es nur nötig ist, übermäßigeMengen solcher Nahrungsmittel und Getränkezu vermeiden, die einen hohen Tyramingehaltaufweisen (z. B. reifer Käse, Hefeextrakte, unde-stillierte alkoholische Getränke und fermentierteSojabohnenprodukte wie z. B. Sojasoße).

Linezolid wird vom Cytochrom-P450(CYP)-En-zymsystem nicht nachweisbar metabolisiertund hemmt keine der klinisch signifikantenmenschlichen CYP-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19,2D6, 2E1, 3A4). Ebenso werden P450-Isoenzy-me von Ratten durch Linezolid nicht induziert.Daher sind mit Linezolid keine Wechselwirkun-gen zu erwarten, die auf Interaktionen mit demCytochrom-P450-Enzymsystem beruhen.

Die Zugabe von Warfarin zur Linezolid-Therapieim Steady State ergab bei gleichzeitiger Anwen-dung eine Senkung der mittleren maximalenINR um 10 % mit einer 5%igen Senkung derAUC-INR. Die Daten von Patienten, die Warfa-rin und Linezolid erhielten, reichen nicht aus,um die klinische Bedeutung dieser Befunde zubeurteilen, falls diesem Befund überhaupt eineBedeutung zukommen sollte.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es fehlen ausreichende Daten aus der Anwen-dung von Linezolid bei schwangeren Frauen.Tierexperimentelle Studien haben Wirkungenauf die Reproduktion gezeigt (siehe Abschnitt5.3). Für Menschen liegt möglicherweise ein Ri-siko vor.

Linezolid sollte während der Schwangerschaftnur angewendet werden, wenn es eindeutignotwendig ist, d. h. wenn der zu erwartendeNutzen das theoretische Risiko überwiegt.

Daten aus tierexperimentellen Studien deutendarauf hin, dass Linezolid und seine Metaboli-ten möglicherweise in die Muttermilch überge-hen; dementsprechend sollte während der Be-handlung nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen

Die Patienten sollten gewarnt werden, dassunter Linezolid-Behandlung möglicherweiseSchwindel auftreten kann, und darauf hinge-wiesen werden, in solchen Fällen nicht Auto zufahren oder Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Diese Information beruht auf Ergebnissen klini-scher Studien, in denen mehr als 2.000 erwach-sene Patienten die empfohlenen DosierungenLinezolid über einen Zeitraum von bis zu 28 Ta-gen erhalten haben.

Nebenwirkungen traten bei ca. 22 % der Pa-tienten auf; am häufigsten waren Kopfschmer-zen (2,1 %), Diarrhoe (4,2 %), Übelkeit (3,3 %)und Candidiasis (insbesondere orale [0,8 %]und vaginale [1,1 %] Candidiasis, siehe folgen-de Tabelle).

Die am häufigsten berichteten Arzneimittel-as-soziierten Nebenwirkungen, die zum Absetzender Behandlung führten, waren Kopfschmerzen,Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Ca. 3 % derPatienten beendeten wegen einer Arzneimittel-assoziierten Nebenwirkung die Behandlung.

Nebenwirkungen mit einer Häufigkeitvon > 0,1 %

Körper allgemeinHäufig: Kopfschmerzen; Candidiasis

(insbesondere orale undvaginale Candidiasis) oderMykose.

Gelegent- Lokalisierte oder allgemeine,lich: Abdominalschmerzen, Schüttel-

frost, Müdigkeit, Fieber,Schmerzen an der Injektions-stelle, Phlebitis / Thrombophlebitis,lokalisierte Schmerzen.

Blut und LymphsystemGelegentlich (Häufigkeit der Arztberichte):

Eosinophilie, Leukopenie,Neutropenie,Thrombozytopenie.

Stoffwechsel und ErnährungHäufig: Veränderte Leberfunktionstests.

NervensystemGelegent- Schwindel, Hypästhesie,lich: Schlaflosigkeit, Parästhesie.

SinnesorganeHäufig: Geschmacksstörungen

(metallischer Geschmack).Gelegent- Verschwommenes Sehen,lich: Tinnitus.

Herz / KreislaufGelegent-lich: Hypertonie.

Magen-Darm-TraktHäufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.Gelegent- Obstipation, Mundtrockenheit,lich: Dyspepsie, Gastritis, Glossitis,

vermehrter Durst, weicherStuhl, Pankreatitis, Stomatitis,Zungenverfärbung oder-veränderung.

HautGelegent- Dermatitis, Diaphorese,lich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

UrogenitaltraktGelegent- Vulvovaginale Störung,lich: Polyurie, Vaginitis.

Veränderte Laborwerte (gemäß den inden klinischen Prüfungen angewende-ten Definitionen) mit einer Häufigkeitvon > 0,1%

ChemieHäufig: Erhöhte AST, ALT, LDH,

alkalische Phosphatase, BUN,Kreatinkinase, Lipase, Amylaseoder Glukose (nicht nüchtern).Vermindertes Gesamteiweiß,Albumin, Natrium oder Kalzium.Erhöhtes oder reduziertesKalium oder Bicarbonat.

Gelegent- Erhöhtes Gesamtbilirubin,lich: Kreatinin, Natrium oder Kalzium.

Reduzierter Glukosespiegel (imnüchternen Zustand).Erhöhtes oder reduziertes Chlorid.

HämatologieHäufig: Erhöhte Neutrophilenzahl oder

Eosinophilenzahl. ReduziertesHämoglobin, Hämatokrit oderreduzierte Erythrozytenzahl.Erhöhte oder reduzierteThrombozyten- oderLeukozytenzahlen.

Gelegent- Erhöhte Retikulozytenzahl.lich: Reduzierte Neutrophilenzahl.

ZYVOXID ®

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

3

Mär

z20

07sp

cde-

7v14

zy-0

-0

Häufig Gelegentlich> 1 / 100 und > 1 / 1.000 und < 1 / 100< 1 / 10 oder oder> 1% und > 0,1% und < 1 %< 10 %

Folgende Nebenwirkungen unter Linezolid wur-den in Einzelfällen als schwerwiegend betrach-tet: lokalisierte Abdominalschmerzen, transien-te ischämische Attacken, Hypertonie, Pankrea-titis und Nierenversagen.

Während der klinischen Studien wurde ein Falleiner Arrhythmie (Tachykardie) im Zusammen-hang mit der Einnahme von Linezolid berichtet.Bei 10 Patienten wurden Krampfanfälle berich-tet, die allerdings nicht im Zusammenhang mitder Linezolid-Einnahme gesehen wurden.

In kontrollierten klinischen Studien, bei denenLinezolid über bis zu 28 Tagen gegeben wurde,kam es bei weniger als 0,1 % der Patienten zueiner Anämie. In einem Compassionate-Use-Programm mit Patienten mit lebensbedrohli-chen Infektionen und Begleiterkrankungen be-trug der Anteil der Patienten, denen Linezolidüber einen Zeitraum von < 28 Tagen gegebenwurde und die eine Anämie entwickelten 2,5 %(33 / 1326) im Vergleich zu 12,3 % (53 / 430) beieiner Behandlungsdauer über 28 Tage. Bei denPatienten, die über einen Zeitraum von < 28 Ta-gen behandelt wurden, betrug der Anteil arznei-mittelbedingter schwerer Anämien, die eineBluttransfusion erforderlich machten, 9 % (3 /33), und 15 % (8 / 53) bei Patienten, die längerals 28 Tage behandelt wurden.

Erfahrungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Blutes: Anämie, Leukozyto-penie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Panzy-topenie und Myelosuppression (siehe Abschnitt4.4). Bei den Fällen mit Anämie benötigtenmehr Patienten eine Bluttransfusion, wenn sielänger als die maximale empfohlene Dauer von28 Tagen mit Linezolid behandelt wurden (sieheAbschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems: Bei Patien-ten, die mit Zyvoxid behandelt wurden, wurdedas Auftreten peripherer Neuropathie und /oder optischer Neuropathie berichtet, teilweisemit nachfolgender Erblindung. Diese Meldun-gen stammen überwiegend von Patienten, dieüber einen längeren Zeitraum als die maximalempfohlenen 28 Tage behandelt wurden.

Bei Anwendung von Zyvoxid wurde das Auftre-ten einer Lactatazidose berichtet (siehe Ab-schnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut: Sehr selten wurdenbullöse Hauterscheinungen, wie beispielsweisebei einem Stevens-Johnson-Syndrom, berich-tet.

In sehr seltenen Fällen kam es zu einem Sero-tonin-Syndrom (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

4.9 Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung be-richtet. Die folgenden Informationen könntenjedoch nützlich sein:

Eine unterstützende Behandlung in Verbindungmit der Aufrechterhaltung der glomerulären Fil-tration ist empfehlenswert. Ca. 30 % einer Do-sis Linezolid werden in 3 Stunden durch Hämo-

dialyse entfernt; es liegen jedoch keine Datenzur Entfernung von Linezolid durch Peritoneal-dialyse oder Hämoperfusion vor. Die zweiHauptmetaboliten des Linezolids werden teil-weise auch durch Hämodialyse entfernt.

Toxizitätszeichen waren nach Dosierungen von3.000 mg / kg / Tag Linezolid bei Ratten vermin-derte Aktivität und Ataxie, während Hunde, diemit 2.000 mg / kg / Tag behandelt wurden, Er-brechen und Tremor zeigten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Andere AntibiotikaATC-Code: J 01 XX 08

Allgemeine EigenschaftenBei Linezolid handelt es sich um eine syntheti-sche, antibakterielle Substanz, die zu einer neu-en Klasse von Antibiotika, den Oxazolidinonen,gehört. Die Substanz zeigt In-vitro-Aktivität ge-gen aerobe Gram-positive Bakterien und anae-robe Mikroorganismen. Linezolid wirkt über dieselektive Hemmung der bakteriellen Protein-synthese mittels eines einzigartigen Wirkme-chanismus. Es bindet an eine Bindungsstelledes bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Unter-einheit) und verhindert so die Bildung einesfunktionellen 70S-Initiationskomplexes, der ei-nen wesentlichen Teil des Translationsprozes-ses darstellt.

Der in vitro postantibiotische Effekt (PAE) vonLinezolid betrug für Staphylococcus aureus ca.2 Stunden. Beim Tiermodell zeigte sich in vivofür Staphylococcus aureus und Streptococcuspneumoniae ein PAE von 3,6 bzw. 3,9 Stunden.Bei den tierexperimentellen Untersuchungenzeigte sich, dass der für die Wirksamkeit ent-scheidende pharmakodynamische Parameterdie Zeitdauer ist, in der die Linezolid-Plasma-Spiegel die minimale Hemmkonzentration(MHK) des entsprechenden Keimes überschrei-tet.

Breakpoints● Der allgemeine MHK-Breakpoint bei der Iden-

tifizierung von Linezolid-empfindlichen Orga-nismen beträgt < 2 mg / l.

● Es liegen nur eingeschränkte Daten vor diezeigen, dass Staphylokokken und Enterokok-ken mit einer MHK von 4 mg / l erfolgreichbehandelt werden können.

● Alle Organismen mit einer MHK für Linezolidvon > 8 mg / l sollten als resistent gegenüberLinezolid angesehen werden.

EmpfindlichkeitDas Auftreten von Resistenzen kann sowohlgeographisch als auch zeitlich für ausgewählteSpezies variieren, so dass die Kenntnis der loka-len Resistenzsituation wünschenswert ist, be-sonders dann, wenn schwere Infektionen be-handelt werden. Im Folgenden sind nur die Mi-kroorganismen aufgelistet, die für die angege-benen klinischen Anwendungsgebiete relevantsind.

Kategorie

Empfindliche OrganismenGram-positive Aerobier:Enterococcus faecalisEnterococcus faecium*Staphylococcus aureus*

Koagulasenegative StaphylokokkenStreptococcus agalactiae*Streptococcus pneumoniae*Streptococcus pyogenes*Streptokokken der Gruppe CStreptokokken der Gruppe G

Gram-positive Anaerobier:Clostridium perfringensPeptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcus-Spezies

Resistente OrganismenHaemophilus influenzaeMoraxella cartarrhalisNeisseria-SpeziesEnterobacteriaceaePseudomonas-Spezies

* Die klinische Wirksamkeit für empfindliche Isolatewurde in zugelassenen klinischen Anwendungsgebie-ten nachgewiesen.

Während Linezolid in vitro einige Aktivität ge-gen Legionella, Chlamydia pneumoniae undMycoplasma pneumoniae aufweist, liegen zuwenige Daten vor, die die klinische Wirksamkeitbelegen.

Resistenz

KreuzresistenzDie Wirkungsweise von Linezolid unterscheidetsich von der aller anderen Antibiotikaklassen. In-vitro-Untersuchungen mit klinischen Isolaten,einschließlich Methicillin-resistenter Staphylo-kokken, Vancomycin-resistenter Enterokokkenund Penicillin- und Erythromycin-resistenterStreptokokken zeigen, dass Linezolid im Allge-meinen gegen Organismen wirkt, die gegen-über einer oder mehreren anderen Antibiotika-klassen resistent sind.

Häufigkeit der ResistenzentwicklungIn vitro tritt eine Resistenz gegenüber Linezolidmit einer Häufigkeit von 1 x 10-9 bis 1 x 10-11 aufund ist mit Punktmutationen in der 23S rRNAverbunden. Linezolid-resistente Keime wurdenbei sechs Patienten mit einer Infektion durch E.faecium (vier Patienten erhielten 200 mg 2-maltäglich und zwei Patienten erhielten 600 mg 2-mal täglich) in klinischen Studien und bei achtPatienten mit einer Infektion durch E. faeciumund bei einem Patient mit einer Infektion durchE. faecalis im „Expanded Access Program“ iso-liert. Die Patienten hatten entweder Prothesen,die nicht entfernt wurden, oder nicht drainierteAbszesse.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Zyvoxid enthält im Wesentlichen (S)-Linezolidals biologisch wirksame Substanz und wird zuinaktiven Derivaten metabolisiert.

ResorptionLinezolid wird nach oraler Gabe schnell und ingroßem Maße resorbiert. Die maximalen Plas-makonzentrationen werden innerhalb von 2Stunden nach Dosierung erreicht. Die absoluteorale Bioverfügbarkeit von Linezolid (orale undintravenöse Dosierung in einer Cross-over-Stu-die) ist vollständig (ca. 100 %).

Die Resorption wird von Nahrungsmitteln nichtsignifikant beeinflusst und die Resorption derSuspension zum Einnehmen entspricht der, diemit einer Filmtablette erreicht wird.

Cmax und Cmin von Linezolid (Mittelwert [Stan-dardabweichung]) im Steady State nach 2-maltäglicher Applikation von 600 mg intravenös

ZYVOXID ®

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

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wurden mit 15,1 [2,5] mg / l und 3,68 [2,68] mg / lbestimmt.

In einer anderen Studie mit oraler Gabe von 600mg Linezolid 2-mal täglich bis zum Steady Statewurde Cmax und Cmin mit 21,2 [5,8] mg / l und6,15 [2,94] mg / l bestimmt. Steady-State-Be-dingungen wurden am zweiten Tag der Applika-tion erreicht.

VerteilungDas Verteilungsvolumen im Steady State be-trägt bei gesunden Erwachsenen ca. 40 bis 50Liter und entspricht damit ungefähr dem Ge-samtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindungbeträgt ca. 31 % und ist nicht konzentrationsab-hängig.

Die Linezolid-Konzentration in unterschiedlichenKörperflüssigkeiten ist an einer begrenzten An-zahl von Probanden nach Mehrfachgabe unter-sucht worden. Das Verhältnis von Linezolid imSpeichel und im Schweiß zum Plasma lag bei1,2 : 1,0 bzw. 0,55 : 1,0. Das Verhältnis für dieEpithelien auskleidende Flüssigkeit und Alveo-larzellen der Lunge betrug bei Cmax unter Stea-dy-State-Bedingungen 4,5 : 1,0 bzw. 0,15 : 1,0.

Bei einer kleinen Probandenstudie mit ventrikul-operitonealen Shunts und nicht entzündlich ver-änderten Meningen betrug das Verhältnis nachMehrfachgabe von Linezolid in der Cerebrospi-nalflüssigkeit zum Plasma beim Cmax 0,7 : 1,0.

MetabolismusLinezolid wird primär durch Oxidation des Mor-pholinringes metabolisiert, wobei hauptsächlichzwei inaktive Derivate der Carboxylsäure mit of-fenen Ringstrukturen entstehen; ein Amino-ethoxyacetylsäure-Metabolit (PNU-142300) undein Hydroxyethylglycin-Metabolit (PNU-142586). Der Hydroxyethylglycin-Metabolit(PNU 142586) stellt beim Menschen denHauptmetabolit dar und man geht davon aus,dass er durch einen nicht-enzymatischen Pro-zess gebildet wird. Der Aminoethoxyacetylsäu-re-Metabolit (PNU-142300) kommt seltener vor.Weitere, in geringem Umfang gebildete inaktiveMetaboliten wurden beschrieben.

EliminationBei Patienten mit normaler Nierenfunktion oderleichter bis mäßiger Niereninsuffizienz wird Li-nezolid unter Steady-State-Bedingungen haupt-sächlich im Urin als PNU-142586 (40 %), als un-veränderte Substanz (30 %) und als PNU-142300 (10 %) ausgeschieden. Praktisch keineunveränderte Substanz erscheint in den Fäzes,wohingegen etwa 6 % jeder Dosis als PNU-142586 und 3 % als PNU-142300 in den Fäzesgefunden werden. Die Eliminationshalbwert-szeit von Linezolid beträgt durchschnittlichetwa 5 bis 7 Stunden.

Die nicht renale Clearance entspricht ungefähr65 % der totalen Linezolid-Clearance. In gerin-gem Umfang zeigt sich mit steigenden Dosie-rungen von Linezolid eine geringgradige Nichtli-nearität der Clearance. Dies wird auf eine nied-rigere renale und nicht renale Clearance bei hö-heren Linezolid-Konzentrationen zurückgeführt.Der Unterschied in der Clearance ist allerdingsso gering, dass er sich nicht in der Eliminations-halbwertszeit widerspiegelt.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit NiereninsuffizienzBei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz(Kreatininclearance < 30 ml / min) zeigte sichnach Einmalapplikation von 600 mg Linezolid

ein 7- bis 8facher Anstieg der zwei Hauptmeta-boliten im Plasma. Die AUC für Linezolid bliebunbeeinflusst. Obwohl die Hauptmetabolitenvon Linezolid in geringem Ausmaß durch Hä-modialyse entfernt werden, waren die Plasma-spiegel der Metaboliten nach einmaliger Gabevon 600 mg nach der Dialyse noch erheblich hö-her als bei Patienten mit normaler Nierenfunkti-on oder leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz.

Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuffi-zienz, von denen sich 21 regelmäßig einer Hä-modialyse unterzogen, lagen die Peak-Plasma-konzentrationen der zwei Hauptmetabolitennach einigen Tagen Linezolid-Gabe etwa 10fachhöher als bei Patienten mit normaler Nieren-funktion. Die Peak-Plasmakonzentration von Li-nezolid blieb unbeeinflusst.

Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungsteht nicht fest, da zur Zeit nur begrenzte Si-cherheitsdaten vorliegen (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Patienten mit LeberinsuffizienzLimitierte Daten weisen darauf hin, dass diepharmakokinetischen Parameter von Linezolid,PNU-142300 und PNU-142586 bei Patientenmit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz (z. B.Child-Pugh A oder B) unverändert bleiben. DieKinetik bei Patienten mit schwerer Leberinsuffi-zienz (z. B. Child-Pugh C) wurde bisher nicht un-tersucht. Da Linezolid durch einen nicht enzy-matischen Prozess metabolisiert wird, ist nichtzu erwarten, dass eine Einschränkung der Le-berfunktion den Stoffwechsel signifikant beein-flusst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)Die Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeitvon Linezolid bei Kindern und Jugendlichen(< 18 Jahre) sind nicht ausreichend, um die An-wendung von Linezolid in dieser Altersgruppezu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2). WeitereStudien werden benötigt, um sichere und wirk-same Dosierungsempfehlungen geben zu kön-nen. Studien zur Pharmakokinetik zeigten, dassdie Clearance von Linezolid (pro kg Körperge-wicht) nach einer Einzeldosis sowie nach Mehr-fachgabe bei Kindern (1 Woche bis 12 Jahre)höher war als bei Erwachsenen, jedoch mit zu-nehmendem Alter abnahm.

Bei Kindern im Alter von 1 Woche bis 12 Jahrenführte die Verabreichung von 10 mg / kg alle 8Stunden täglich zu einer Exposition, die in etwader nach 600 mg zweimal täglich bei Erwachse-nen entspricht.

Bei bis zu einer Woche alten Neugeborenen er-höhte sich die systemische Clearance von Line-zolid (pro kg Körpergewicht) in der ersten Le-benswoche rasch. Daher haben Neugeborene,denen 10 mg / kg alle 8 Stunden täglich verab-reicht werden, die größte systemische Exposi-tion am ersten Tag nach der Geburt. Eine über-mäßige Akkumulation ist jedoch bei dieser Do-sierung in der ersten Lebenswoche nicht zu er-warten, da sich die Clearance in dieser Zeitschnell erhöht.

Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre alt) war diePharmakokinetik von Linezolid ähnlich wie beiErwachsenen nach einer Dosis von 600 mg.Daher haben Jugendliche, die 600 mg alle 12Stunden täglich erhalten, eine ähnliche Exposi-tion wie Erwachsene, denen die gleiche Dosisverabreicht wird.

Ältere MenschenDie Pharmakokinetik von Linezolid ist bei älte-

ren Menschen von 65 Jahren und älter nicht si-gnifikant verändert.

FrauenFrauen haben ein geringgradig niedrigeres Ver-teilungsvolumen als Männer und die mittlereClearance ist, korrigiert auf das Körpergewicht,ungefähr 20 % geringer als bei Männern. DiePlasmakonzentrationen sind bei Frauen höher,was zum Teil auf Unterschiede beim Körperge-wicht zurückzuführen ist. Da sich allerdings diemittlere Halbwertszeit von Linezolid bei Män-nern und Frauen nicht wesentlich unterschei-det, ist davon auszugehen, dass die Plasmakon-zentrationen bei Frauen nicht wesentlich überden als gut verträglich geltenden liegen. Des-wegen sind Anpassungen der Dosis nicht erfor-derlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei der männlichen Ratte kam es zu einer Ab-nahme der Fertilität und Reproduktionsleistungbei Dosierungen, die ungefähr den beim Men-schen erwartenden entsprachen. Bei ge-schlechtsreifen Tieren waren diese Wirkungenreversibel.

Bei Jungtieren, die während fast der gesamtenZeit ihrer sexuellen Reifung mit Linezolid behan-delt wurden, zeigte sich keine Normalisierung.Bei erwachsenen männlichen Ratten wurde inden Hoden eine veränderte Spermienmorpholo-gie gefunden, im Nebenhoden lag eine Hyper-trophie und Hyperplasie der Epithelialzellen vor.Linezolid schien die Reifung der Spermatozoender Ratten zu beeinflussen. Die Gabe von Tes-tosteron hatte keinen Einfluss auf die uner-wünschten Fertilitätswirkungen. Eine Hypertro-phie des Nebenhodens wurde bei Hunden nacheiner Behandlungsdauer von einem Monatnicht beobachtet. Allerdings zeigten sich Ge-wichtsveränderungen von Prostata, Hoden undNebenhoden.

Bei Reproduktionsstudien zur Toxizität an Mäu-sen und Ratten zeigten sich keine Anhaltspunk-te für einen teratogenen Effekt bei einer Expo-sition bis zum vierfachen der beim Menschenerwarteten.

Bei Mäusen allerdings waren die gleichen Line-zolid-Konzentrationen für Muttertiere toxisch,mit Anstieg der Todesrate bei Embryonen ein-schließlich Verlust des gesamten Wurfes, einerVerringerung des fetalen Körpergewichtes so-wie einer Exazerbation der normalen geneti-schen Prädisposition und Veränderungen desBrustbeines im verwendeten Mäusestamm.Bei der Ratte wurde eine leichte Toxizität beiMuttertieren in Form einer verminderten Ge-wichtszunahme bei einer Exposition beobach-tet, die niedriger lag als die beim Menschen er-wartete. Eine leichte fetale Toxizität wurde be-obachtet. Diese manifestierte sich als verrin-gertes Körpergewicht des Feten, verminderteVerknöcherung der Brustbeine, höhere Sterb-lichkeit der Jungtiere und als leichte Reifungs-verzögerung. Nach der Paarung zeigten dieseJungtiere Hinweise auf eine reversible, dosis-abhängige Verminderung der Einnistung mit ei-ner daraus folgenden Verringerung der Fertili-tät.

Linezolid und seine Stoffwechselprodukte ge-hen in die Muttermilch von stillenden Rattenüber; die dabei erreichten Konzentrationen la-gen höher als die im Plasma der Muttertiere.

Linezolid verursachte bei Ratten und Hundeneine reversible Myelosuppression.

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

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Mär

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Die präklinischen Befunde, die auf Studien zurToxizität nach Mehrfachgabe und Genotoxizitätbasieren, ergaben kein spezifisches Risiko fürdie Anwendung beim Menschen, die über diein anderen Abschnitten dieser Fachinformationaufgeführten Informationen hinausgehen. AufGrund der kurzen Anwendungsdauer und demFehlen einer Toxizität bei genetischen Studienwurden Untersuchungen zur Karzinogenität undTumorbildung nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

InfusionslösungGlucose-Monohydrat (Ph.Eur.), Natriumcitrat(Ph.Eur.)(E 331), wasserfreie Citronensäure(Ph.Eur.)(E 330), Salzsäure 10 % (E 507), Natri-umhydroxid (E 524), Wasser für Injektionszwe-cke.

FilmtabletteTablettenkern: mikrokristalline Cellulose (E 460),Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (TypA) (Ph.Eur.), Hyprolose (E 463), Magnesium-stearat (E 572).Filmüberzug: Hypromellose (E 464), Titandioxid(E 171), Macrogol 400, Carnaubawachs (E 903),rote Tinte, Eisen (III)-oxid (E 172).

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenSucrose, Mannitol (Ph.Eur.)(E 421), mikrokristal-line Cellulose (E 460), Carmellose-Natrium(E 466), Aspartam (E 951), hochdisperses Sili-ciumdioxid (E 551), Natriumcitrat (E 331),Xanthangummi (E 415), Natriumbenzoat(E 221), Citronensäure (E 330), Natriumchlorid,Süßstoffe (Fructose, Maltodextrin, Monoam-moniumglycyrrhizinat, Sorbitol). Orangenaroma,Orangencremearoma, Pfefferminzaroma undVanillearoma (Acetoin, Alpha-Tocopheol-Acet-aldehyde, Anis-Aldehyde, Beta-Caryophyllene,n-Buttersäure, Butylbutyryllactat, Decalacton-Delta, Dimethylbenzylcarbacetat, Ethylalkohol,Ethylbutyrat, Ethylmaltol, Ethylvanillin, Furaneol,Grapefruit-Terpene, Heliotropin, Maltodextrin,modifizierte Stärke, Monomethylsuccinat,Orangen-Aldehyde, Orangenöl FLA CP, Oran-genöl Valencia 2X, Orangenöl 5X Valencia,Orangenessenzöl, Orangenfrucht-Carbonyle,Orangenterpene, Pfefferminzöl, Propylenglycol,Tangerinöl, Vanille-Extrakt, Wasser).

6.2 Inkompatibilitäten

InfusionslösungAndere Substanzen sollen der Lösung nicht hin-zugefügt werden. Falls Linezolid zusammen mitanderen Arzneimitteln verabreicht wird, solltejedes einzeln gemäß der jeweiligen Vorschriftdes Herstellers angewandt werden. In ähnlicherWeise sollte bei Verwendung des gleichen in-travenösen Zugangs für die Infusion verschie-dener Arzneimittel der Zugang jeweils vor undnach der Anwendung von Linezolid mit einerkompatiblen Infusionslösung gespült werden(siehe Abschnitt 6.6).

Zyvoxid Infusionslösung zeigt physikalische In-kompatibilität mit den folgenden Substanzen:Amphotericin B, Chlorpromazinhydrochlorid, Dia-zepam, Pentamidin, Isothionat, Erythromycinlak-tobionat, Natriumphenytoin und Sulfamethoxazol/ Trimethoprim. Zusätzlich besteht eine chemi-sche Inkompatibilität mit Ceftriaxonnatrium.

Filmtabletten / Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenNicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

InfusionslösungVor dem Öffnen: 3 JahreNach dem Öffnen: Aus mikrobiologischer Sichtsollte die Lösung sofort verwendet werden, essei denn, die Methode des Öffnens schließtdas Risiko einer mikrobiellen Kontaminationaus. Wenn die Lösung nicht sofort verbrauchtwird, ist der Anwender für die Dauer und Bedin-gungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Filmtablette3 Jahre.

Granulat zu Herstellung einer Suspensionzum EinnehmenVor der Rekonstitution: 2 JahreNach der Rekonstitution: 3 Wochen

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für dieAufbewahrung

InfusionslösungDas Behältnis bis zur Anwendung in der Origi-nalverpackung (Schutzfolie und Umkarton) auf-bewahren.

FilmtabletteFür dieses Arzneimittel sind keine besonderenLagerungsbedingungen erforderlich.

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenVor Herstellung der Suspension: Behältnis festverschlossen halten.Nach Herstellung der Suspension: Behältnis imUmkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

InfusionslösungGebrauchsfertiger, Latex-freier, mehrschichti-ger (innere Schicht: Ethylen-Propylen-Copoly-mer und Styrol / Ethylen-Butylen / Styrol-Copo-lymer; mittlere Schicht: Styrol / Ethylen-Butylen/ Styrol-Copolymer; äußere Schicht: Copoly-ester) Folien-Infusionsbeutel zum einmaligenGebrauch, eingeschweißt in eine laminierteSchutzfolie. Die Beutel enthalten jeweils 300 mlLösung und sind in einem Umkarton verpackt.

Packungen mit 10 Infusionsbeuteln (N3).

FilmtabletteDie Polyvinylchlorid (PVC) / Folien-Blisterpa-ckungen mit 10 Filmtabletten sind in einemUmkarton abgepackt.

Jeder Umkarton enthält 10 (N1) oder 30 (N2)Filmtabletten.

Klinikpackung mit 10 Filmtabletten.

Granulat zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen66 g Granulat in braunen Glasflaschen (Typ III)mit einem nominalen Volumen von 240 ml.Jede Flasche hat einen kindersicheren Polypro-pylenschraubverschluss und ist zusammen miteinem 2,5 ml / 5 ml Messlöffel in einem Umkar-ton verpackt.

Packungen mit 1 Flasche (N2).

6.6 Hinweise für die Handhabung

InfusionslösungZum einmaligen Gebrauch. Die Schutzfolie erstzur sofortigen Anwendung entfernen. Dichtig-keit durch festes Zusammendrücken des Beu-

tels prüfen. Falls Flüssigkeit austritt, Beutelnicht verwenden, da die Sterilität beeinträchtigtsein kann. Die Lösung sollte vor Anwendunggenau betrachtet werden und nur klare Lösun-gen ohne Partikel verwendet werden. Die Beu-tel sollten nicht in Reihe verbunden verwendetwerden. Jede nicht verbrauchte Lösung ist zuverwerfen. Angebrochene Beutel nicht erneutan den Zugang anschließen.

Zyvoxid Infusionslösung ist kompatibel mit denfolgenden Lösungen: 5 % Glucoselösung zur in-travenösen Infusion, 0,9 % Natriumchloridlö-sung zur intravenösen Infusion, Ringer-Lactat-Lösung zur Injektion (Hartmann-Lösung zur In-jektion).

FilmtabletteKeine speziellen Hinweise.

Granulat zur Herstellung einerSuspension zum EinnehmenSchütteln Sie das Granulat auf und stellen Siedurch Zugabe von 123 ml Wasser in zwei etwagleich großen Teilmengen eine Suspensionzum Einnehmen von etwa 150 ml her. Dazu sollvor jeder Zugabe des Wassers kräftig geschüt-telt werden.

Vor Gebrauch die Flasche mehrmals vorsichtigauf den Kopf drehen. Nicht schütteln.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PHARMACIA GmbHein Unternehmen der PFIZER-GruppePfizerstr. 176139 KarlsruheTel.: 0721 6101-9000Fax: 0721 6203-9000

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Zyvoxid 2 mg / ml Infusionslösung:51712.00.00

Zyvoxid 600 mg Filmtabletten:51712.01.01

Zyvoxid 100 mg / 5 ml Granulat zurHerstellung einer Suspension zum Einnehmen:

51712.00.02

9. DATUM DER ERTEILUNG DERZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DERZULASSUNG

26.09.2001

10. STAND DER INFORMATION

März 2007

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

ZYVOXID ®

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

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