26.11.2013

Arzneimittel vor der Zulassung - Was

kommt in den nächsten Monaten?

Prof. Manfred Schubert-Zsilavecz

ZL

1 26.11.2013

Zulassungen 1993 – 2012 (FDA)

Nature Reviews Drug Discovery, 2013

2 26.11.2013

Themen

Therapie der familiären Hypercholesterolämie

Antidote gegen direkte Antikoagulantien

Behandlung von Schlafstörungen

Therapie der multiplen Sklerose

HCV – Interferon-freie Therapie

Diabetes mellitus – Neue orale Antidiabetika

Osteoporose – Neue Wirkstoffe

26.11.2013

Alirocumab (SAR236553/REGN727)

Monoklonaler Antikörper gegen PCSK9 bei familiärer

Hypercholesterolämie

4 26.11.2013

Familiäre Hypercholesterinämie

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine der am weitesten

verbreiteten genetischen Erkrankungen, bei der ab frühester

Jugend stark erhöhte Cholesterinwerte sowie Herzerkrankungen

bereits in jungen Jahren auftreten.

LDL-Cholesterinwerte sind trotz Pharmakotherapie extrem erhöht

Formen: Homozygote FH (HoFH) und Heterozygote FH (HeFH)

Ursache der FH sind Mutationen im LDL-Rezeptorgen

Therapeutische Ultima ratio ist die LDL-Apherese

5 26.11.2013

Regulation der Cholesterol-Homöostase

VLDL

Kapillare

Fett-

und Muskel-gewebe

Lipoproteinlipase

Fettsäuren

LDL

LDL

LDL

Leberzelle

Cholesterol

Cholesterol

LDL-Rezeptoren

Scavenger-

Rezeptor A

Makrophage

a.d. ArterienwandHDL

Lecithin-Cholesterol-

Acyltransferase (LCAT)

LDL-

Oxidation

ABCA1

reverser

Cholesteroltransport

Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth; Medizinische Chemie, 2010

6 26.11.2013

Statine

Lomitapide (Juxtapid®)

Orphan drug, Zulassung 12/2012 (FDA), Therapie der HoFH, Inhibitor des

mikrosomalen Triglyceridtransferproteins (MTTP), essentiell für die

Assemblierung von VLDL-Partikel, cave: Hepatoxizität

Mipomersen (Kynamro®)

Orphan drug, Zulassung 1/2013 (FDA), Therapie der HoFH, Antisense-

Oligonucleotid , hemmt die Synthese von Apolipoprotein B100, cave:

Hepatoxität

Alirocumab (REGN727 / SAR236553)

Monoklonaler Antikörper gegen Proprotein convertase subtilisin/

kexin type 9 (PCSK9)

Pharmakotherapie – HoFH und HeFH

7 26.11.2013

PCSK9-vermittelte LDL-Rezeptor-Endozytose

Qian et al J. Lipid Research 48 (2007) 1488, Illustration von Amersham

8 26.11.2013

Alirocumab

hochaffiner humaner Antikörper gegen PCSK9

(Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin 9)

subkutane Gabe, 14-tägig, 150 mg

Aktuell in Phase III der klinischen Prüfung

gut verträglich, keine ernsthaften NW berichtet

führt zu einer deutliche Senkung des LDL-C-Spiegels und zu einer

leichten Erhöhung des HDL-C

starker additiver Effekt zu Statinen

9 26.11.2013

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

Glucose HbA1c Cholesterin HDL Triglyceride GGT ALT AST Harnsäure

2866

75

2108

670 724

105 68 65 81

An

za

hl te

ilne

hm

en

de

Ap

oth

eke

n

Häufigkeit der Bestimmung verschiedener

Blutparameter in den ZL-Ringversuchen 2012 ZL

26.11.2013

Antagonisierung von direkten

Antikoagulantien (DOA)

11 26.11.2013

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende kardiale Rhythmusstörung,

die bei 1-2% der Bevölkerung auftritt.

Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu und beträgt bei den 80-Jährigen

5-15%. Schlaganfallrisiko ist fünffach erhöht.

Orale Antikoagulation (Vitamin-K-Antagonisten, direkte Thrombin-

Inhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitoren) ist sehr effektiv.

Als (bisheriger) Standard für die orale Antikoagulation gilt die Therapie

mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Cumarine) wie Phenprocoumon

(Marcumar®, Falithrom®, Generika).

In den letzten Jahren wurden neue orale Antikoagulantien (NOAK) zur

Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei

Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen.

12 26.11.2013

Angriffspunkte der Antithrombotika

UFH AT

ORAL PARENTERAL

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXa VIIIa

Va

II

Fibrin Fibrinogen

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

NMH AT

Dabigatran Hirudin,

Argatroban

Bivalirudin

Fondaparinux AT

Prothrombinase

Komplex

Vitamin-K-Antagonisten

Faktor II, VII, IX, X

AT: Antithrombin

13 26.11.2013

Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

4

OH

O O

CH3

Phenprocoumon

4

O

OH

OO

OH

O

Dicoumarol

4

O

O O

CH3OWarfarin H

OH

O O

CH3

O

Dabigatran – ein direkter Thrombin-Inhibitor

Dabigatranetexilat

Dabigatran

Prodrug

15 26.11.2013

Dabigatranetexilat: Resorption und Metabolismus

M. Spannagl et al.: Dabigatran

Rivaroxaban, Apixaban – Inhibitoren von fXa

Apixaban

Rivaroxaban

NO

O

NO

O

N

O

SCl

H

17 26.11.2013

Neue direkte Antikoagulantien - Eigenschaften

18 26.11.2013

Jahrzehntelange Erfahrung

Längere Wirkungsdauer, dadurch stabilere Antikoagulation

Zuverlässige Überwachung der Therapie mit Arztkontakt oder durch

Selbstkontrolle möglich

Als Antidot bei Blutungen steht Vitamin K zur Verfügung

Durch Gabe von Prothrombinkomplex-Präparaten (PPSB) schnelle

Antagonisierung der antikoagulierenden Wirkung möglich

Niedrige Kosten

Enges therapeutisches Fenster

Hohe inter- und intraindividuelle Variabilität in der therapeutischen

Dosis

Regelmäßige Kontrolle durch Bestimmung der INR

Interaktion mit vielen Nahrungs- und Arzneimitteln

Studienlage ist schlecht

Einschätzungen/Empfehlungen der AKDÄ zu den VKA

19 26.11.2013

Unterschiedliche Expertenmeinungen

www.dgn.de

20 26.11.2013

„Ein spezifisches Antidot existiert bislang für keines der neuen

oralen Antikoagulantien….“

Auch für schwerwiegende akute Blutungskomplikationen unter VKA

steht kein direkt wirksames Antidot zur Verfügung.

Im Fall einer akuten Blutung unter VKA werden Prothrombinkomplex-

Präparate (PPSB) eingesetzt.

Vitamin K benötigt viele Stunden, bis die Wirkung einsetzt.

Die Zeit, bis zu der Vitamin K bei VKA wirkt, ist identisch mit der Zeit,

mit der die neuen Antikoagulantien ausgeschieden werden.

Eine Auswertung der intrakraniellen Blutungen in der Re-LY-Studie

zeigte eine identische Mortalität bei Patienten, die mit Warfarin

behandelt (und mit Vitamin K substituiert wurden), verglichen mit

Patienten, die mit Dabigatranetexilat behandelt wurden.

Allerdings war die Zahl intrakranieller Blutungen unter Dabigatran

signifikant geringer als unter Warfarin.

Kritischer Kommentar

Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (RE-LY)

Non-valvular atrial fibrillation at moderate

to high risk of stroke or systemic embolism

(at least one high-risk factor)

Warfarin

1 mg, 3mg, 5 mg

(INR 2.0-3.0)

N=6000

Open Label

Dabigatran Etexilate

110 mg b.i.d.

N=6000

Blinded

Dabigatran Etexilate

150 mg b.i.d.

N=6000

Blinded

• Open label trial; blinded adjudication • Primary objective: Noninferiority to warfarin • Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and mean of 2 years of

follow-up • Primary end point: Stroke + systemic embolism

Connolly et al. NEJM 2009;361:1139

J. Ansell, Boston 4/2011

RE-LY = Randoimized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy

Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern (RE-LY)

P<0.001 for Non Inf

p<0.001 Sup

%

Stroke or

Syst Emb

Major

Bleed Intracranial

Hemorrhage

P= 0.003 for Sup

P = 0.31 Non Inf

P<0.001

P<0.001 1.5%

1.1%

1.7%

2.7%

3.1% 3.4%

.2% .3%

.7%

D 110 D 110 D 110 D 150 warf D 150 warf warf D 150

Connolly et al. NEJM 2009;361:1139

J. Ansell, Boston 4/2011

Rivaroxaban vs Warfarin (Rocket AF)

Primary Endpoint: Stroke or non-CNS systemic embolism

Statistics: non-inferiority, >95% power, 2.3% warfarin event rate (event driven)

Atrial Fibrillation Randomized

Double blind / Double Dummy

(n ~ 14,000)

Monthly monitoring and adherence to standard of care guidelines

Rivaroxaban

20 mg daily

15 mg for Cr Cl 30-49

Warfarin

INR target - 2.5

(2.0-3.0 inclusive)

Risk Factors : CHF

Hypertension Age ≥ 75 Diabetes

or Stroke, TIA, or

Systemic embolus

At least

2 required

Mahaffey et al. AHA , Nov 2010, J. Ansell, Boston, 4/2011

Rivaroxaban vs Warfarin (Rocket AF)

Intention-to-Treat

HR 0.88; p= 0.117 On Treatment

HR 0.79; p= 0.015

HR 1.04

p= 0.576

HR 0.67

p= 0.019

3.6 3.45

2.12 2.42

1.7 2.25

0.49 0.74

%

Mahaffey et al. AHA , Nov 2010, J. Ansell, Boston, 4/2011

25 26.11.2013

Antikörperfragment (vollständig humanisiert) gegen Dabigatran

Hohe Affinität und Spezifität gegen Dabigatran, Phase I/II,

Boehringer Ingelheim

PRT064445

Modifizierter Faktor Xa mit hoher Affinität zu Rivaroxaban und Apixaban,

katalytisch inaktiv, Phase II,

Portola Therapeutics

Per977

Kleine Molekül, Breitspektrum-Antidot, Schnelle Anwendung im Notfall

möglich, Phase I,

Perosphere

Antidote gegen direkte Antikoagulantien (DOA)

26 26.11.2013

Antikörperfragment

aDabi-Fab

Effektives Antidot bei

Antikoagulation durch

Dabigatran –

in Humanplasma: in vitro

in Ratten: in vivo

27 26.11.2013

Design des Antidots PRT064445

fXa

PRT064445

Lu et al Nature Medicine 19 (2013) 446-451

PRT064445: rekombinantes Protein,

dem nativem Faktor X sehr ähnlich,

28 26.11.2013

Design des Antidots PRT064445

fXa

PRT064445

Lu et al Nature Medicine 19 (2013) 446-451

PRT064445: rekombinantes Protein,

dem nativem Faktor X sehr ähnlich,

26.11.2013

Suvorexant

Orexinrezeptor-Antagonist zur Behandlung von

Schlafstörungen

30 26.11.2013

10-30% der Bevölkerung betroffen

Schlafmangel und unbehandelte Schlafstörungen haben

Konsequenzen für die Gesundheit und Arbeitsfähigkeit

Rund ein Drittel der Betroffenen erfährt eine Dauertherapie

Viele Patienten sind mit der aktuellen Therapie unzufrieden

Patienten wünschen sich wirksame Arzneistoffe, mit wenigen

Nebenwirkungen und geringem Abhängigkeitspotential

Schlafstörungen - Ausgangssituation

31 26.11.2013

Hypnotika-Verordnungen sind insgesamt rückläufig

Benzodiazepine haben stark verloren

Keine Innovationen in den letzten 2 Jahrzehnten

Melatonin und Melatonin-Rezeptoragonisten spielen in Europa ein

untergeordnete Rolle

Zahlreihe Fehlschläge in der Vergangenheit:

- Gaboxadol (extrasynaptischer GABA-Rezeptor-Agonist)

- Eplivanserin (inverser 5-HT2A-Agonist)

- EVT201 (allosterischer GABAA-Rezeptor Modulator)

- Almorexant (Orexinrezeptor-Antagonist)

Neuer Orexinrezeptor-Antagonist Suvorexant

Hypnotika

32 26.11.2013

Mechanismus GABA Orexine

ZNS Verteilung Milliarden von Neuronen in

allen Regionen des Gehirns

Lokalisiert im Hypothalamus;

ungefähr 70.00 Neuronen

Physiologie Inhibitorischer

Neurotransmitter im ZNS Kontrolle des Wachzustandes

Pharmakologie Aktivierung des GABAA-

Rezeptors führt zu Schlaf,

Anxiolyse, Muskelrelaxation,

….

Förderung des Übergangs

vom Wachzustand zum Schlaf

durch Blockade der Orexin-

Rezeptoren

GABAA-Agonisten vs. Orexinrezeptor-Antagonisten

33 26.11.2013

Orexine

Prepro-orexin

34 26.11.2013

Gesteigerte Erregbarkeit durch Hemmung von Kaliumkanälen

Erhöhung der Ca2+-

Konzentration über

TRP-Kanäle und

Na+/Ca2+ Pumpen

Erhöhung der

Anzahl an NMDA-

Rezeptoren

Orexine

35 26.11.2013

Dualer Orexin-1- und Orexin-2-Rezeptor-Antagonist

(Ki OX1R = 0,55 nM; Ki OX2R = 0,35 nM)

Oral verfügbar

Rasche gastrointestinale Absorption

Gute Penetration der Blut-Hirn-Schranke

Suvorexant - Profil

36 26.11.2013

Phase-III-Studie mit Patienten mit primärer Insomnie

Suvorexant-Dosis: 40 mg (ältere Patienten 30 mg) vs Placebo

Suvorexant – Klinische Studien

37 26.11.2013

Verkürzung der Einschlafzeit und Verlängerung der Gesamtschlafzeit

Objektiver Schlaferhalt (wake after sleep onset)

Vermutlich keine/geringe Beeinflussung der Schlafarchitektur (REM-,

nonREM- und Tiefschlafphasen)

Kein Wirkverlust über den gesamten Studienzeitraum

Gute Verträglichkeit

Fehlende Langzeitdaten

Suvorexant – Bewertung und Ausblick

26.11.2013

Dimethylfumarat (Tecfidera®)

Neue Optionen bei Multipler Sklerose

39 26.11.2013

90er 2011 2000 2010

parenteral

Zulassung beantragt

Zulassung In Phase II

In Phase III

Ampyra

oral

INF-

Glatirameracetat

Mitoxantron Fampridin

Natalizumab

Cladribin

Fingolimod

Ocrelizumab

Teriflunomid

Laquinimod

Alemtuzumab

2005

Vergangenheit, Gegenwart und nächste Zukunft

BG12

Entwicklung von MS-Therapeutika

40 26.11.2013

Immunpathogenese bei Multipler Sklerose

41 26.11.2013

Dimethylfumarat (BG-12, Fumarat) als Basistherapeutkium bei MS

Seit zwei Jahrzehnten bei schwerer Psoriasis im Einsatz

Oral verfügbar

Pharmakokinetik

Rasche, fast vollständige Absorption im Dünndarm

Rasche Metabolisierung, t1/2 = 12 min

Plasmahalbwertszeit des aktiven Metaboliten (Monomethylester) 36 h

Wirkmechanismus noch unklar

Dimethylfumarat

BG-12 – Therapie der Psoriasis und MS

42 26.11.2013

Induktion von

Entgiftungsenzymen

Antioxidativen Enzymen

Biosynthese-Enzymen

NADPH-generierende

Enzyme

….

Zell- und Gewebeschutz

Reduktion von

Pro-inflammatorischen

Zytokinen

Adhäsionsmolekülen

Lymphozytenaktivierung

Entzündung/Gewebeschäden

Wirkmechanismus – Aktivierung von Nrf2

43 26.11.2013

Dimethylfumarat bewirkt einen

Shift von TH1 zu TH2

CD4+ Helferzellen: Bedeutung der Subpopulationen bei der MS

Wirkmechanismus

44 26.11.2013

DEFINE-Study

1237 Patienten mit RRMS;

240 mg BG12 2x täglich oder 3x täglich vs Placebo über 2 Jahre

Endpunkte: Schub-freiheit in den ersten 2 Jahren, jährliche Schubrate,

Progression der Behinderung und Zahl der Läsionen.

CONFIRM-Study

1430 Patienten mit RRMS;

240 mg BG12 2x täglich oder 3x täglich vs Glatirameracetat und Placebo über

2 Jahre

Endpunkte: Schub-freiheit in den ersten 2 Jahren, jährliche Schubrate,

Progression der Behinderung und Zahl der Läsionen.

BG12 - Klinik

45 26.11.2013

CONFIRM-Studie

46 26.11.2013

Placebo

BG12 240 mg 2 x d

BG12 240 mg 3 x d

Glatiramer-

acetat

Flush-Symptomatik 4% 31% 24% 6%

Infektionen 50% 56% 56% 50%

Nausea 8% 11% 15% 4%

Abdominalschmerzen 5% 10% 10% 1%

Kopfschmerzen 13% 14% 13% 13%

Studienabbruch 10% 12% 12% 10%

Irritationen an der

Injektionsstelle - - - 8%

Unerwünschte Wirkungen

47 26.11.2013

Nach der Zulassung von Fingolimod ist mit der Zulassung weiterer, oral

verfügbarer Basistherapeutika für die MS-Therapie zu rechnen.

Aufgrund der guten klinischen Daten könnte Dimethylfumarat Mittel der

ersten Wahl als Basistherapeutikum werden.

Kombinationstherapie mit Glatirameracetat wäre denkbar

Gute Verträglichkeit

Langzeitsicherheit ist über Jahre dokumentiert

BG-12 Zusammenfassung

48 26.11.2013

- oral verfügbarer Immun-

modulator

- aktiver Metabolit von

Leflunomid (DMARD)

- kein neues Wirkprinzip

- neue Indikation → MS

NO

CF3N

H

C

O

H

OH-

Leflunomid

CF3N

H

C

O

C

CHO CH3

CN

Teriflunomid

Teriflunomid (Aubagio®)

26.11.2013

Direkte antivirale Arzneistoffe

bei chronischer HCV

50 26.11.2013

NS3/4a-Protease-Inhibitoren

Telaprevir (Incivo®) Boceprevir (Victrelis®)

Einführung: 2011 Einführung: 2011

51 26.11.2013

Therapie der Hepatitis-C-Virusinfektion

52 26.11.2013

Hepatitis C (HCV) – DAAs in klinischer Entwicklung

53 26.11.2013

Hepatitis C (HCV) – DAAs in klinischer Entwicklung

54 26.11.2013

DAA - Bewertung

Zahlreiche Entwicklungskandidaten, die entweder direkt antiviral oder

indirekt durch Interferenz mit für die HCV-Replikation wichtigen

Wirtsfaktoren antiviral wirken, sind aktuell in Entwicklung und lassen

eine wirksame IFN-freie Therapie der chronischen Hepatitis C in

Zukunft erwarten.

55 26.11.2013

Dapagliflocin (Forxiga®)

Empagliflocin, Canagliflocin (Invokana®)

SGLT2-Inhibitoren

zur Therapie des T2DM

56 26.11.2013

• Nicht medikamentöse Strategien Gewichtsreduktion

Vermehrte körperliche Aktivität

• Medikamentöse Strategien (OAD) Metformin

(Glitazone)

insulinotrope Antidiabetika

a-Glukosidase-Inhibitoren

DPP-IV-Inhibitoren

SGLT2-Inhibitoren

Diabetes mellitus

57 26.11.2013

Glucosehomöostase

Chao and Henry, 2010, Nature Reviews Drug Discovery

58 26.11.2013

Glucosetransport in der Niere

Chao and Henry, 2010, Nature Reviews Drug Discovery

59 26.11.2013

Glucose- Absorption

Glucoseaus- scheidung

SGLT1 Reabsorption

SGLT1 (10%) SGLT2 (90%) Dünndarm

Blutglucose- spiegel

Natrium-Glucose-Transportprotein 2 (SGLT2)

Glucosehomöostase

60 26.11.2013

Blutglucose- spiegel

Glucose- Absorption

Glucoseaus- scheidung

SGLT1 Reabsorption

SGLT1 (10%) SGLT2 (90%) Gliflocine

Dünndarm

Natrium-Glucose-Transportprotein 2 (SGLT2)

Glucosehomöostase

61 26.11.2013

Zulassungsstatus

62 26.11.2013

Dapagliflocin (Forxiga®) – Bewertung

Vermehrte Glucosausscheidung (70 g/die)

Erhöhung der Harnmenge um ca. 400 mL

10 mg/die unabhängig von den Mahlzeiten.

Senkt den HbA1c-Wert um 0,5 bis 0,7%

Kreatinin-Clearance muss überwacht werden – Unwirksamkeit bereits

bei mäßiger Niereninsuffizienz

Glukosurie induziert Polyurie, Dysurie, Harnwegs- und

Genitalinfektionen.

Volumenmangel und Blutdruckabfall, Dehydratation (cave: Co-

Medikation mit Diuretika

Nutzen im Hinblick auf Folgeerkrankungen (noch) nicht belegt

63 26.11.2013

Dapagliflocin (Forxiga®) – Bewertung (AKdÄ)

64 26.11.2013

Dapagliflocin/Canagliflocin - Bewertung

Sprunginnovationen

Mögliche UAW und Therapieeinschränkungen (Nierenfunktion) sind zu

berücksichtigen

Therapeutischer Langzeitnutzen muss noch belegt werden

26.11.2013

Odanacatib

Hemmstoff von Kathepsin K zur Therapie der

Osteoporose

Kathepsin K und Knochenresorption

67 26.11.2013

Odanacatib

Kathepsin K (Cat K), lysosomale Cysteinprotease

Hohe Expression in Osteoklasten

Abbau von Typ I-Kollagen

IC50 (humanes Kathepsin K) 0.2 nM

Odanacatib

MeO2S

NN CN

CF3

H

F

O

H

68 26.11.2013

Odanacatib - Bewertung

Sprunginnovation

Phase III-Studie mit 16 000 Patienten wurde abgebrochen, da eine

Interimsanalyse eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos zeigte.

Zulassungsantrag wird für 2014 erwartet

26.11.2013

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit