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Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie
Dr. med. Nina Magnolo
Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID
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Interessenkonflikte
Vortrags- und / oder Beratertätigkeiten:
AbbVie
Celgene
Eli Lilly
Janssen-Cilag
LEO Pharma
Novartis
Pfizer
UCB Pharma
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Epidemiologie
• Prävalenz in Industrieländern:
• 10-20% aller Kinder (häufigste chronisch entzündliche Erkrankung)
• 1-5% der Erwachsene
• Inzidenzgipfel in den ersten beiden LJ.
Weidinger S, Novak N. Atopic dermatitis. The Lancet 2016; 387: 1109–22
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Asian Pac J Allergy Immunol 2016;34:98-108
Hauptpathogenetische Mechanismen
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Kim et. al., Allergy Asthma Proc. 2019 Mar; 40(2): 84–92.
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Therapieprinzipien
• Vermeidung von Triggerfaktoren• Wiederherstellung/Verbesserung
der Hautbarriere• Anti-entzündliche Therapie • Pruritusreduktion• Langzeitkontrolle (Verhinderung
von Schüben)
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Therapieprinzipien
• Vermeidung von Triggerfaktoren• Wiederherstellung/Verbesserung
der Hautbarriere• Anti-entzündliche Therapie • Pruritusreduktion• Langzeitkontrolle (Verhinderung
von Schüben)
EmollientsTopische
KortikosteroideTopische Calcineurin-
inhibitorenUV-Therapie SystemtherapienBiologika
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Basistherapie beim Atopischen Ekzem
→ Evidenzlage
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Rückfettende Basistherapie
• Immer! (alle Stadien, dauerhaft)
• Anpassung an Hautzustand
• Prinzip „feucht auf feucht, trocken auf trocken“
Werfel T, Heratizadeh A, Aberer W et al. S2k‐Leitlinie Neurodermitis (atopisches Ekzem, atopische Dermatitis) – Kurzversion. J Dtsch Dermatol Ges 2016; 14: 92–106.
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van Zuuren et al. Br J Dermatol. 2017 Apr 22
Rolle der Basistherapie
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Effekte der Basistherapie
van Zuuren et al. Br J Dermatol. 2017 Apr 22
Danby et al. Br J Dermatol. 2016, 175: 1011-1019
Bianchi et al. Ped Dermatol. 2016, 33(2): 165-171
Stärkung der Barrierefunktion (TEWL) Stärkung der Hydratation (Corneometrie) pH-Wert-Normalisierung Abnahme von Symptomen (Pruritus, Ekzem-Aktivität) Normalisierung des Mikrobioms
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Steroid-sparende Eigenschaften von Emollientien
Skin Therapy Letter:
Steroid-Sparing Properties of Emollients in Dermatology
Harcharik et al. Skin Therapy Lett. 2014 Jan-Feb;19(1):5-10.
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Prävention von AD Schüben bei Kindern
Tipicla et al. Pediatr Dermatol. 2017, May;34(3):282-289
→ Halbierung der Schubrate im Zeitraum über 12 Wochen
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Prävention des Auftretens einer AD bei Neugeborenen
Simpson et al. J Allergy Clin Immunol. 2014, Oct;134(4):818-23
N= 124 Neugeborene 6 Monate 1xtgl. Ganzkörperanwendung blande EmollientsHalbierung des Auftretens eines Atopischen Ekzems Interventionsgruppe vs. Kontrollgruppe (22% vs. 43%)
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Basistherapie- JA! aber welche?
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Können Emollientien mitZusatzstoffen Schübe besser
verhindern?
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Akerstrom et al. Acta Derm Venereol. 2015, 95: 587-592
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Studiendesign
172 Patienten ab 18 Jahre mit AD Randomisierung nach abgeschlossener akuter Therapie
vorliegender Ekzeme Randomisierung 1:1, 5% Urea Creme versus
blande Emolliens-Grundlage
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Wahrscheinlichkeit der Rezidivfreiheit
5% Urea Creme
Vehikel-Creme
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Urea bei Kindern
KEINE Anwendung < 2 Jahreab 2-10 Jahre max. 5%
→ alternativ das Humektans Glycerin→ aber etwas weniger wirksam: Federici et al. BMC Dermatol. 2012, 25: 12-16
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Welchen Benefit haben Emollientienmit aktiven Zusatzsubstanzen?
Dilemma:meiste Studien testen nur sich selbst
gegen nichts…
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Emollientien mit aktiven Zusatzstoffen tatsächlich besser als Standard-
Emollientien?
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Shim et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016, 30: 276-281
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Studiendesign
80 Patienten (20 bis 70 Jahre) moderate bis schwergradige Xerosis (XSS ≥ 3) randomisiert, doppelblind, kontrolliert 5 Behandlungsgruppen Prüfpräparate mit Ceramiden, EGF versus
blandes Emolliens Therapie 2x tgl. über 4 Wochen Messung von Xerosis Score (XSS), Pruritus, TEWL,
Corneometrie, IGA, Patient Global Assessment
Shim et al. J Eur Acad Dermatol. 2016, 30: 276-281
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Alle Gruppen verbesserten sich signifikant Kein Unterschied zwischen den Gruppen…
→ „teure Cremes“ kein Zusatznutzen?→ konsequente Anwendung elementar!
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Je teurer ein Präparat, desto geringer die verwendete Menge pro Anwendung…
© PD Dr. med. Athanasios Tsianakas
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Antientzündliche Lokaltherapie
• Glukokortikoide
• Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Pimecrolimus)
© Dr. med. Nina Magnolo
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Antientzündliche Lokaltherapie-Glukokortikoide
• Seit 1953 Wirkung: antiinflammatorisch, antipruriginos, vasokonstriktiv, antiproliferativ
• Wirkklassen I-IV, 1xtgl. reicht, Intervalltherapie möglich
Nebenwirkungen• Atrophie und Teleangiektasien • Hautinfektionen • Periorale Dermatitis oder steroidinduzierte Rosazea• Striae distensae• Kontaktallergie gegen Glukokortikosteroide• Suppression Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenachse (selten, bei
Überdosierung!!)
CAVE: Problembereiche (Gesicht, Intertrigines), begrenzter Zeitraum, Compliance, Steroidphobie
Präparate mit hohem TIX (therapeutischer Index: Quotient Wirkung/Nebenwirkung) bevorzugen!
Luger T, Loske K, Elsner P, et al. Topische Dermatotherapie mit Glukokortikoiden ‐ 17 Therapeutischer Index. Derma.de: Leitlinie S1, 2009.
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Antientzündliche Lokaltherapie-Calcineurininhibitoren
• Seit 2011 Pimecrolimus, Tacrolimus (0,03%, 0,1%)
• Selektivere antiinflammatorische Wirkung: Hemmung T-Zell-Aktivierung, Hemmung Zytokinproduktion
• Vorteil: keine Hautatrophie, kein Wirkverlust
• First-line bei „Problembereichen“
• Nach Akuttherapie proaktive Therapie 2x/Wo über mehrere Monate
• NW: Brennen, Wärmegefühl, Alkoholintoleranz (500mg ASS 1h vorher zu Therapiebeginn 2-3d)
• 2005 Black Box Warnung wg. Lymphome/Hautkrebs-Calcineurinophobie?
• UV-Schutz!
Mandelin J, Remitz A, Reitamo S. Effect of Oral Acetylsalicylic Acid on Burning Caused byTacrolimus Ointment in Patients With Atopic Dermatitis. Archives of Dermatology. 2010; 146: 1178 Boguniewicz et al, Ann Allergy Asthma Immunol.2018
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Neue Optionen für die Lokaltherapie
Crisaborol (PDE4 inhibitor)
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Small moleculePDE4-Inhibitor mit Boron-haltigem
StrukturaufbauBorone natürlich in Lebensmitteln
vorkommend (Früchte, Gemüse)
Was ist Crisaborol?
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Paller et al. J Am Acad Dermatol. 2016, 75(3): 494-503
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IGA 0/1 Tag 29
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Phase IV Open-label
CrisADe CARE 1CrisADe CARE 1
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IGA Response
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Bereits zugelassen in USA (2016)Markteinführung in Europa geplant
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Weitere topische PDE4-Hemmer
OPA-15406 E6005/RVT-501 DRM02 LEO 29102 Roflumilast
Zebda, Paller. J Am Acad Dermatol. 2018, 78: S43-52
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Neue Optionen für die Lokaltherapie
Crisaborol (PDE4 Inhibitor) JAK Inhibitoren (Tofacitinib*, Delgocitinib)
*Bitte beachten Sie, Tofacitinib ist nicht zur Behandlung des atopischen Ekzems zugelassen.
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Bissonnette et al. Br J Dermatol. 2016, 175: 902-911*Bitte beachten Sie, Tofacitinib ist nicht zur Behandlung des atopischen Ekzems zugelassen.
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Reduktion des EASI [%]
Tofacitinib
Vehicle
*Bitte beachten Sie, Tofacitinib ist nicht zur Behandlung des atopischen Ekzems zugelassen.
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Neue Optionen für die Lokaltherapie
Crisaborol (PDE4 Inhibitor) JAK inhibitoren (Tofacitinib, Delgocitinib) Tapinarof
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Tapinarof
Agonist des epidermalen Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors [AhR] AhR Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktorantiinflammatorisch
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Peppers et al. J Am Acad Dermatol. 2019 Jan;80(1):89-98.e3
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Studiendesign
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Erreichen eines IGA 0/1
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Neue Optionen für die Lokaltherapie
Crisaborol (PDE4 Inhibitor) JAK inhibitoren (Tofacitinib, Delgocitinib) Tapinarof PAC-14028 (topischer TRPV1 Antagonist)
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PAC-14028
Topischer TRPV1(Transient receptor potential vanilloid subfamily member 1) Antagonist
Antiinflammatorisch
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Erreichen eines IGA 0/1
British Journal of Dermatology, Volume: 180, Issue: 5, Pages: 1030-1038, First published: 08 January 2019, DOI: (10.1111/bjd.17455)
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Emollients unverzichtbar!
Topische Steroide/Calcineurininhibitorenetabliert
vielversprechende steroidfreie anti-inflammatorische Lokaltherapien in der Pipeline (PDE4 Inh., JAK-Inh., Tapiranof)
FAZIT Lokaltherapie Atopische Dermatitis
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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
Dr. Nina MagnoloLt. Psoriasisambulanz und Studienzentrum (ZiD)Universitätshautklinik Münster
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Systemtherapie des
Atopischen Ekzems
Priv.-Doz. Dr. med. Athanasios TSIANAKAS
Lt. DermatologieFachklinik Bad Bentheim
→ eine neue Ära beginnt
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Interessenkonflikte
Vortrags- und / oder Beratertätigkeiten:
AbbVie
Almirall
Amgen
Beiersdorf
Biogen
Celgene
Hoffmann-La Roche
Janssen-Cilag
Kyowa-Kirin
LEO Pharma
Lilly
Pfizer
Novartis
Sanofi-Aventis
UCB
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seit Mai 2017…
Abt. für Dermatologie
Rehabilitation
Akutklinik
Ambulanz
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Häufige Krankheitsbilderin der Fachklinik Bad Bentheim
• Psoriasis vulgaris
• Psoriasis mit Psoriasis-Arthritis
• Atopische Dermatitis
• chronische Ekzeme anderer Ursache
• Berufsbedingte Ekzemerkrankungen
• chronischer Juckreiz (z.B. Prurigo-Erkrankungen)
• Bindegewebserkrankungen (Kollagenosen) wie Sklerodermie
• Dermato-onkologische Reha
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seit Mai 2017…
Abt. für Dermatologie
Rehabilitation
Akutklinik
Ambulanz
Studienambulanz
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Dermatologische Studienambulanz Fachklinik Bad Bentheim
Atopisches Ekzem - JAK-Inhibitoren (Abrocitinib*, Baricitinib, Gusacitinib)- IL13-AK, IL33-AK, IL17c-AK, topisch Crisaborol
PsoriasisPrurigo nodularisRosaceaAkneOnychomykose
*Bitte beachten Sie, Abrocitinib ist in Deutschland nicht zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen
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Atopisches Ekzem - Systemtherapie
![Page 58: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/58.jpg)
Stufentherapie des Atopischen Ekzems
German S2k AWMF Guideline Atopic Dermatitis 2015
Dry Skin
Topical basic therapy
Avoiding trigger factors1
Severe
eczema
Step 3 plus
Systemic therapy4
Moderate
eczema
Step 2 plus
Higher potent topical steroids and/or
topical calcineurin inhibitors
3
mild eczema
Step 1 plus
Lower potent topical steroids and/or
topical calcineurin inhibitors
2
![Page 59: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/59.jpg)
German S2k AWMF Guideline Atopic Dermatitis 2015
Dry Skin
Topical basic therapy
Avoiding trigger factors1
Severe
eczema
Step 3 plus
Systemic therapy4
Moderate
eczema
Step 2 plus
Higher potent topical steroids and/or
topical calcineurin inhibitors
3
mild eczema
Step 1 plus
Lower potent topical steroids and/or
topical calcineurin inhibitors
2
Stufentherapie des Atopischen Ekzems
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Systemtherapieoptionen
- in severe, uncontrollable courses short term
use of systemic steroids
- Cyclosporine A (approved), 3-5 mg/kg
- off label Methotrexate (15 mg/week s.c.)
- off label Azathioprine (2.5-3.5 mg/kg or 100
mg/d)
- off label Mycophenolate Mofetil (initially 4
weeks 2x 1g/ day followed by 2x 0.5g / day)
Am J Clin Dermatol. Silverberg. 15, 2014Reviews:
Allergy. Simon et al. 69, 2014
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German S2k AWMF Guideline Atopic Dermatitis 2015
Dry Skin
Topical basic therapy
Avoiding trigger factors1
Severe
eczema
Step 3 plus
Systemic therapy4
Moderate
eczema
Step 2 plus
Higher potent topical steroids and/or
topical calcineurin inhibitors
3
mild eczema
Step 1 plus
Lower potent topical steroids and/or
topical calcineurin inhibitors
2
Stufentherapie des Atopischen Ekzems
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European Guideline 2018
Wollenberg et al. JEADV. 2018 May;32(5):657-682
→ Präsentation multipler innovativer Medikamente
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→ seit 2017 neue Therapieoption für das mittel- bis schwergradige
Atopische Ekzem
Dupilumab
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![Page 65: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/65.jpg)
Immunologischer Hintergrund
AD: Th2-getriggerte Immunantwort
IL-10TGF-βIL-35
Treg
IL-22
Th22
TNF-αIFN-γIL-2
Th1
IL-17IL-21IL-22
Th17
IL-9IL-10
Th9
IL-4IL-5
IL-13IL-31
Th2
CD4+
naïveT cell
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Korrelation der IL-4/IL-13 Zytokinexpression in Hautproben mit dem AD-Schweregrad
Bar plots represent mean ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, and ***P<0.001 (n=10)..1. Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1344–1354. 2. La Grutta S et al. Allergy 2005;60:391–395.
66
Cytokine expression in skin biopsies from patients with AD
NonlesionalAcute ADChronic AD
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Korrelation von CD4+ / IL-13+ T-Zellen imperipheren Blut und Erkrankungschwere bei
Kindern mit Atopischer Dermatitis
Bar plots represent mean ± SEM. *P<0.05, **P<0.01, and ***P<0.001
(n=10)..1. Gittler JK et al. J Allergy Clin
Immunol 2012;130:1344–1354. 2. La Grutta S et al. Allergy 2005;60:391–
67
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Dupilumab (anti-IL-4Rα) blocks the IL-4/IL-13 Receptor/Ligand System
Dupilumab is a fully human monoclonal antibody
Targets IL-4 receptor alpha subunit (IL-4Rα)
Blocks intracellular signaling of both IL-4 and IL-13
Type I Receptor
B cells, T cells, Monocytes, Eosinophils, Fibroblasts
Type II Receptor
Epithelial cells, Smooth muscle
cells, Fibroblasts, Monocytes,
Activated B cells
68
IL-4Rα IL-13Rα1γc IL-4Rα
IL-4 IL-13
TYK2JAK1
STAT6 STAT3STAT6
JAK1 JAK3
Beck et al. N Engl J Med. 2014 Jul 10: 371:130-9
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Simpson et al. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2335-2348
![Page 70: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/70.jpg)
SOLO 1 and 2 Study design: Inclusionof 1.379 Patients; 671 Patients in
SOLO 1 and 708 Patients in SOLO 21,2
70
1:1:1 Randomization: Placebo, Dupilumab 300 mg q2w or Dupilumab 300 mg qw
Patients had to apply emollients BID throughout the trial (start minimum 7 days beforebaseline)
Placebo s.c. weekly (qw)
Dupilumab 300 mg s.c. qw
Nachbehandlungsmöglichkeiten:
• Erhaltungsstudie q4w oder q8w†
• Oder unverblindete Verlängerung‡
• Oder Sicherheits-Follow-up bis einschließlich Woche 28¶
Screening Dupilumab 300 mg s.c. q2w
Behandlungszeitraum (16 Wochen): 12 Wochen
Initialdosis an Tag 1*
Tag -1 bis -35 Baseline Woche 28Woche 16
Letzte Dosis inWoche 15
R
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*p< 0,0001 vs. Placebo bei allen Vergleichen. †Patienten, die eine Notfalltherapie erhielten oder sich aus der Studie zurückzogen, wurden in der statistischen Analyse als Nonresponder kategorisiert. 1. Simpson EL et al. N
Engl J Med; doi: 10.1056/NEJMoa1610020. 2. Simpson EL et al. Late-breakingabstract, EADV 2016 Abstract D3T01.1C.
71
Rapid improvement of EASI during Dupilumab treatment
-38
-72*
-72*
-100
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
EASI
-%-Ä
nd
eru
ng
gege
nü
ber
Bas
elin
e (
LSM
)
Zeit (Wochen)
SOLO 1
*P<0,001
-31
-67*
-69*
-100
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Zeit (Wochen)
SOLO 2
*P<0,001
Dup 300 mg qw (N = 223) Zensiert†
Dup 300 mg q2w (N = 224) Zensiert†
Placebo qw (N = 224) Zensiert†
Dup 300 mg qw (N = 239) Zensiert†
Dup 300 mg q2w (N = 233) Zensiert†
Placebo qw (N = 236) Zensiert†
Emollientien
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EASI75
14,711,9
51,3
44,2
52,548,1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
SOLO 1 SOLO 2
Pati
en
ten
(%
)
EASI-75 at week 16‡
Placebo qw(N = 236)
Dupilumab 300 mg q2w(N = 233)
Dupilumab 300 mg qw(N = 239)
![Page 73: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/73.jpg)
Dupilumab + topische Steroide
Blauvelt et al. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303.
![Page 74: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/74.jpg)
*p< 0,0001 vs. Placebo bei allen Vergleichen. †Patienten, die eine Notfalltherapie erhielten oder sich aus der Studie zurückzogen, wurden in der statistischen Analyse als Nonresponder kategorisiert.
1. Simpson EL et al. N Engl J Med; doi: 10.1056/NEJMoa1610020. 2. Simpson EL et al. Late-breaking abstract, EADV 2016 Abstract D3T01.1C.
-51,0*
-48,9*
-26,1
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
LSM
-%-Ä
nd
eru
ng
gege
nü
ber
Bas
elin
e (L
SM)
Zeit (Wochen)
SOLO 1
*P<0,0001-44,3*
-48,3*
-15,4
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Zeit (Wochen)
SOLO 2
*P<0,0001
74
Reduction of Peak Pruritus NRS during Dupilumab Treatment
Dup 300 mg qw (N = 224) Zensiert†
Dup 300 mg q2w (N = 223) Zensiert†
Placebo qw (N = 224) Zensiert†
Dup 300 mg qw (N = 236) Zensiert†
Dup 300 mg q2w (N = 239) Zensiert†
Placebo qw (N = 233) Zensiert†
![Page 75: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/75.jpg)
Tsianakas, Luger et al. Br J Dermatol. 2017; Aug 27
![Page 76: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/76.jpg)
Tsianakas, Luger et al. Br J Dermatol. 2017; Aug 27
![Page 77: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/77.jpg)
Interpretation
Tsianakas A, Ständer S. Lancet, 2016: 387(10013):4-5
Letter to the Editor:
![Page 78: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/78.jpg)
Sicherheit
Exzellentes Sicherheitsprofil Konjunktivitis
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Metaanalyse Dupilumab Studien
→ 8% der Patienten entwickelten Konjunktivitis
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Aszodi et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2019 May;17(5):488-492
![Page 81: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/81.jpg)
Wohlrab et al. Hautarzt. 2019 Jan;70(1):64-67
![Page 82: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/82.jpg)
2019 Zulassungserweiterung von Dupilumab
seit August 2019 Zulassung ab 12 Jahre Dosis unter 60 kg 200 mg alle 2 Wochen s.c.≥ 60 kg 300 mg alle 2 Wochen s.c.
![Page 83: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/83.jpg)
Weitere Entwicklungen zur Th2 Inhibition
![Page 84: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/84.jpg)
Type I Receptor
B cells, T cells, Monocytes, Eosinophils, Fibroblasts
Type II Receptor
Epithelial cells, Smooth muscle
cells, Fibroblasts, Monocytes,
Activated B cells
84
IL-4Rα IL-13Rα1γc IL-4Rα
IL-4 IL-13
TYK2JAK1
STAT6 STAT3STAT6
JAK1 JAK3
Blockade von IL-13
X
![Page 85: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/85.jpg)
Lebrikizumab, ein IL-13 AntikörperPhase 2b Studie
Guttman-Yassky et al. JAMA Dermatology. 2020 Feb 26;156(4):411-420
![Page 86: Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie · Atopisches Ekzem- Update Lokaltherapie Dr. med. Nina Magnolo Klinik für Hautkrankheiten, UKM, Leitung ZID](https://reader031.fdokument.com/reader031/viewer/2022013023/605f82af8e70114d9a3a8823/html5/thumbnails/86.jpg)
Jahrestagung Amerikanische Dermatologische Gesellschaft 2020
Late Breaker Session, virtuelle AAD 12-14 June 2020
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Lebrikizumab, ein IL-13 AntikörperPhase 2b Studie
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Woche 16Verbesserung des EASI ist dosisabhängig
Late Breaker Session, virtuelle AAD 12-14 June 2020
250 mg alle 2 Wochen EASI-75 in 60,6% der Patienten
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Tralokinumab, ein weiterer IL-13 Antikörper
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Late Breaker Session, virtuelle AAD 12-14 June 2020
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EASI-75 Ansprechen OHNE topische Steroide
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EASI-75 Ansprechen ohne versus mit top. Steroiden
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IL-4/13-Antikörper-Therapie bei AD
DupilumabLebrikizumab
Tralokinumab
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Sicherheitsprofil der IL-13-Antikörper
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Late Breaker Session, virtuelle AAD 12-14 June 2020
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Wie geht es mit den anti IL-13 Antikörpern weiter?
aktuell laufende Phase 3 Studien für Tralokinumab und Lebrikizumab
angestrebte Zulassungen ab 2021
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Andere Therapieoptionen
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IL-31
aktivierte Th2 Zellen produzieren IL-31
induziert Inflammation der Haut
IL-31 Serumspiegel bei Atopischer Dermatitis
erhöht und Hochregulation in entzündlichen
AD-Herden
IL-31 induziert Pruritus (IL-31 Rezeptoren auf
freien Nervenendigungen und Spinalganglien
sensorischer Nervenzellen für Pruritus)
Blockade von IL31:
Unterbrechung des Juckreiz-
-Kratz-TeufelskreisesJ Allergy Clin Immunol. Stott et al. 132, 2013Pediatric Allergy Immunol. Raap et al. 23, 2012
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Ruzicka et al. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):826-835
Phase 2 Results
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Rapid Reduction of Pruritus
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Longlasting Pruritus Reduction
Kabashima et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;142(4): 1121-1130
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Moderate Reduktion der AD Aktivität
Ruzicka et al. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):826-835
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Zukunft der IL-31 Inhibition
additive Gabe zur Pruritus-Therapie (bei AD) chronisch pruritische Erkrankungen wie Prurigo
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Neue Wege der Therapie
Zytokin
Blockade durch Antikörper
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Wie gelangt das proinflammatorische Signal vom Zytokin in die Zelle?
JAK1 JAK2 JAK3 Tyk2
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Schwartz et al. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec;16(12):843-862
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JAK Inhibitors Tofacitinib (JAK3, JAK1 > JAK2)
- Psoriasis-Arthritis- Rheumatoide Arthritis- Colitis ulcerosa
Ruxolitinib (JAK1, JAK2)- Myelofibrosis- Polycythaemia vera
Baricitinib (JAK1, JAK2)- Rheumatoide Arthritis
Upadacitinib (JAK1)- Rheumatoide Arthritis
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JAK Inhibition beim Atopischen Ekzem
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*Bitte beachten Sie, Abrocitinib ist in Deutschland nicht zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen
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Primary Results from a Phase 2b, randomized, Placebo-controlled Trial
of Upadacitinib in Patients with AtopicDermatitis
Guttman-Yassky E. Late Breaker Session, AAD Feb 2018
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Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis:
a phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled
multiple-dose study
Guttman-Yasky et al. J Am Acad Dermatol. 2019 Apr;80(4):913-921.e9
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Reduktion des EASI Score zu Woche 16
Achtung: unter topischen Steroiden!
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JAK-Inhibition bei AD
UpadacitinibAbrocitinib
Baricitinib
*Bitte beachten Sie, Abrocitinib ist in Deutschland nicht zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen
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Sicherheit der JAK-Inhibitoren
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PlaceboN=77n (%)
Abrocitinib 100 mg QDN=156n (%)
Abrocitinib 200 mg QDN=154n (%)
Subjects with Any Adverse Event 44 (57.1) 108 (69.2) 120 (77.9)
Eye Disorders 3 (3.9) 8 (5.1) 8 (5.2)
Gastrointestinal Disorders 5 (6.5) 25 (16.0) 45 (29.2)
General Disorders and Administration Site Conditions 1 (1.3) 10 (6.4) 7 (4.5)
Infections and Infestations 22 (28.6) 64 (41.0) 59 (38.3)
Investigations 0 11 (7.1) 14 (9.1)
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders 2 (2.6) 11 (7.1) 9 (5.8)
Nervous System Disorders 4 (5.2) 19 (12.2) 22 (14.3)
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders 3 (3.9) 13 (8.3) 15 (9.7)
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders 18 (23.4) 29 (18.6) 20 (13.0)
Treatment-Emergent Adverse Events by System Organ Class (All Causalities) ≥5% Cutoff
Abrocitinib Phase 3 Data, B7451012*Bitte beachten Sie, Abrocitinib ist in Deutschland nicht zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen
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PlaceboN=77n (%)
Abrocitinib 100 mg QDN=156n (%)
Abrocitinib 200 mg QDN=154n (%)
Subjects with Any Adverse Event 28 (36.4) 77 (49.4) 87 (56.5)
Gastrointestinal Disorders 3 (3.9) 18 (11.5) 37 (24.0)
Diarrhoea 2 (2.6) 3 (1.9) 4 (2.6)
Nausea* 2 (2.6) 14 (9.0) 31 (20.1)
Vomiting 1 (1.3) 4 (2.6) 6 (3.9)
General Disorders and Administration Site Conditions 0 6 (3.8) 2 (1.3)
Fatigue 0 6 (3.8) 2 (1.3)
Infections and Infestations 14 (18.2) 42 (26.9) 37 (24.0)
Conjunctivitis 0 4 (2.6) 4 (2.6)
Eczema infected 2 (2.6) 4 (2.6) 0
Gastroenteritis 0 5 (3.2) 3 (1.9)
Nasopharyngitis 8 (10.4) 23 (14.7) 18 (11.7)
Respiratory tract infection 0 0 4 (2.6)
Upper respiratory tract infection 5 (6.5) 11 (7.1) 11 (7.1)
Investigations 0 3 (1.9) 5 (3.2)
Blood creatine phosphokinase increased 0 3 (1.9) 5 (3.2)
Nervous System Disorders 2 (2.6) 16 (10.3) 19 (12.3)
Dizziness 1 (1.3) 5 (3.2) 6 (3.9)
Headache 2 (2.6) 12 (7.7) 15 (9.7)
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders 0 5 (3.2) 6 (3.9)
Oropharyngeal pain 0 5 (3.2) 6 (3.9)
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders 13 (16.9) 23 (14.7) 12 (7.8)
Acne 0 1 (0.6) 4 (2.6)
Dermatitis atopic 13 (16.9) 22 (14.1) 8 (5.2)
Incidence of ≥2% Treatment-Emergent Adverse Events by System Organ Class and Preferred Term (All Causality)
Most Frequent Events in Abrocitinib: Nausea, Nasopharyngitis and Headache
*did not require the discontinuation from the study.
→ häufiger obere Atemwegsinfekte / Nasopharyngitis→ glg. Absinken der Lymphocyten
*Bitte beachten Sie, Abrocitinib ist in Deutschland nicht zur Therapie des atopischen Ekzems zugelassen
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Fazit
zahlreiche innovative und potente Therapieoptionen in der Entwicklung
gutes Sicherheitsprofil neue Hoffnung für unsere Patienten
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