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Aus dem Berufsgenossenschaftlichen Forschungsinstitut für

Arbeitsmedizin der Ruhr-Universität Bochum

an den

Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil

Direktor: Prof. Dr. med. T. Brüning

Interaktion von Zigarettenrauchen und CO-Transferfaktor (TLCO)

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Sebastian Turinsky

aus Kempen

2005

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. R. Merget

Korreferent: PD Dr. med. K. Golka

Tag der mündlichen Prüfung: 04.04.2006

Inhaltsverzeichnis 3

Inhaltsverzeichnis

Definitionen und Abkürzungen .......................................................... 7

1. Einleitung ........................................................................................ 8 1.1. Der CO-Transferfaktor ................................................................................ 8

1.1.1. Historische Grundlagen ....................................................................... 9

1.1.2. Physiologische Grundlagen zur Diffusion .......................................... 10

1.1.3. Einflussfaktoren auf den CO-Transferfaktor ....................................... 13

1.1.4. Korrekturen und Normierungen .......................................................... 14

1.2. Nikotin ....................................................................................................... 18

1.2.1. Historie ............................................................................................... 18

1.2.2. Pharmakologie ................................................................................... 19

1.3. Zielsetzung ................................................................................................ 20

2. Methodik ........................................................................................ 21 2.1. Spirometrie ................................................................................................ 21

2.1.1. Messwerte ......................................................................................... 21

2.1.2. Referenzwerte ................................................................................... 21

2.2. CO-Transferfaktor Messung ..................................................................... 22

2.2.1. Messmethode .................................................................................... 22

2.2.2. Auswertung ........................................................................................ 24

2.2.3. Korrekturen und Normierungen ......................................................... 24

2.2.4. Sollwertgleichungen ........................................................................... 24

2.3. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit normaler

Lungenfunktion ......................................................................................... 26

2.3.1. Probandenkollektiv ............................................................................ 26

2.3.2. Durchgeführte Messungen ................................................................ 26

2.4. Prospektive Untersuchung des CO-Transferfaktors bei Probanden

mit eingeschränkter Lungenfunktion ......................................................... 28

2.4.1. Probandenkollektiv ............................................................................ 28

2.4.2. Durchgeführte Messungen ................................................................ 29

2.4.3. Qualitätssicherung ............................................................................. 29


2.5. Nikotin-Studie ............................................................................................ 31

2.5.1. Probandenkollektiv ............................................................................ 31 2.5.2. Durchgeführte Messungen .................................................................31

2.5.3. Nikotin ................................................................................................ 32

2.5.2.1. Darreichungsform ....................................................................... 32

2.5.2.2. Kontraindikationen ...................................................................... 32

2.5.2.3. Nikotinkaugummi-Anwendung .................................................... 33

2.6. Zertifizierung des Messgerätes und Qualitätssicherung ........................... 34

2.7. Ethikkommission ....................................................................................... 35

2.8. Graphische Darstellung ............................................................................ 35

3. Ergebnisse ..................................................................................... 36 3.1. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit normaler

Lungenfunktion .......................................................................................... 36

3.1.1. Anamnese .......................................................................................... 36

3.1.2. Lungenfunktion .................................................................................. 36

3.1.3. Blutgasanalyse .................................................................................. 37

3.1.4. CO-Transferfaktor .............................................................................. 38


3.2. Prospektive Untersuchung des CO-Transferfaktors bei Probanden

mit eingeschränkter Lungenfunktion .......................................................... 43

3.2.1. Anamnese ......................................................................................... 43

3.2.2. Lungenfunktion .................................................................................. 44

3.2.3. Blutgasanalyse .................................................................................. 47



3.3. Nikotin-Studie ............................................................................................ 56

3.3.1. Anamnese .......................................................................................... 56

3.3.2. Lungenfunktion .................................................................................. 56

3.3.3. Blutgasanalyse .................................................................................. 57


3.3.4.1. Korrektur und Normierung .......................................................... 57

3.3.4.2. Referenzwerte ............................................................................ 60


3.3.4.3. Vmax Fehlercodes ......................................................................61

3.3.4.4. Veränderung durch Nikotin ......................................................... 61

3.3.5. Herz-Kreislauf Parameter .................................................................. 64

3.3.6. Nebenwirkungen durch Nikotin .......................................................... 65

4. Diskussion ..................................................................................... 67

5. Zusammenfassung ....................................................................... 74

6. Literatur .......................................................................................... 76

Definitionen und Abkürzungen 6

Definitionen und Abkürzungen

A Alter in Jahren

AARC American Association for Respiratory Care

ATPS (Ambient Temperature, Pressure; Saturated), aktuelle Messbedin-

gungen außerhalb des Körpers (Spirometerbedingungen); d.h. Vo-

lumenbestimmung erfolgt bei Zimmertemperatur Ta, aktuellem Baro-

meterdruck PB und Wasserdampfsättigung

ATS American Thoracic Society

BGFA Berufsgenossenschaftliches Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin

BTPS (Body Temperature, Pressure; Saturated), in der Lunge herrschende

Bedingungen, also T=37°C (273+37 K), P variierend nach Maßgabe

des aktuellen Barometerdrucks PB und PH2O=47 mmHg (6,25 kPa)

(Wasserdampfsättigung bei 37°C)

COHb Carboxyhämoglobin in [%]

DM Membran Diffusionskapazität in [mL CO(STPD) x min-1 x mmHg-1]

EGKS Europäische Gesellschaft für Kohle und Stahl

ETS European Thoracic Society

FEV1 Einsekundenkapazität [L/s]

FRC Funktionelles Residualvolumen in [L]

FVC Forcierte Vitalkapazität in [L]

Hb Hämoglobinkonzentration in [g/dl]

M Größe in [cm]

MEF75 maximale exspiratorische Atemstromstärke bei 75% der FVC in [L]



MW Mittelwert

PaO2 arterieller Sauerstoff Partialdruck in [mmHg]

PCO Kohlenmonoxid Partialdruck in [mmHg]

PO2 Sauerstoff Partialdruck in [mmHg]

PEF exspiratorischer Spitzenfluss, „peak expiratory flow“ in [L]

RV Residualvolumen in [L]

Definitionen und Abkürzungen 7

SA Standartabweichung

STPD (Standart Temperature, Pressure, Dry), physikalische Standartbedin-

gungen, bei denen die Volumenangaben auf normale Körpertempe-

ratur bei T=0°C (273 K), Druck bei P=760 mmHg (101 kPa) und

PH2O=O mmHg (Trockenheit) bezogen werden.

T Zeit, die der Proband den Atem anhält in [sek]

TLC Totale Lungenkapazität in [L]

TLCO Transferfaktor, in den USA bekannt als Kohlenmonoxid Diffusionska-

pazität (DLCO). Konventionelle Einheit ist [mL CO(STPD) x min-1 x

mmHg-1] SI-Einheit ist [mmol CO x min-1 x kPa-1]. TLCO in konventi-

oneller Einheit entspricht 2,986 x TLCO in SI-Einheit.

TLCO/VA Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität pro Einheit Alveolarvolumen. In

den USA bekannt als DLCO/VA. Konventionelle Einheit ist [mL

CO(STPD) x min-1 x mmHg-1 x L(BTPS)-1], SI-Einheit ist mmol CO x min-1

x kPa-1 x L(BTPS)-1]; Krogh-Faktor.

VA Alveolarvolumen mit Methan im Single-breath in [L]

VC Vitalkapazität in [L]

VC Kapillarblutvolumen der Lunge in [ml]

Vin Inspiratorisches Volumen in [L]

θ TLCO (oder TLO2) pro mL Blut (in vitro gemessen)

1. Einleitung 8

1. Einleitung

1.1. Der CO-Transferfaktor

Die Messung des CO-Transferfaktors (TLCO) hat sich seit der Entwicklung im frü-

hen 20. Jahrhundert zu einem der wesentlichen Parameter in der Funktionsdia-

gnostik bei Lungen- und Herz-Kreislauferkrankungen entwickelt. Auch im Tätig-

keitsbereich der ärztlichen Begutachtungskunde spielt der CO-Transferfaktor eine

wesentliche Rolle, um Aussagen zur Ausprägung und zum Schweregrad von

Krankheiten treffen zu können. Die zahlreichen Einflussfaktoren auf den CO-

Transferfaktor, welche Messergebnisse hinsichtlich ihrer Validität und Reprodu-

zierbarkeit einschränken, wie beispielsweise das Hämoglobin im Blut des Proban-

den zum Zeitpunkt der Messung, erschweren eine exakte Interpretation. So führt

beispielsweise der CO-Transferfaktor zu falsch niedrigen Werten, wenn ein ge-

sunder Proband vor der Messung eine Zigarette geraucht hat.

Im Rahmen von Begutachtungsuntersuchungen bei Patienten im BGFA konnten

wir beobachten, dass es relativ häufig zu signifikanten Abweichungen bei der Kor-

relation zwischen dem gemessenen CO-Transferfaktor, der erhobenen Raucher-

anamnese sowie dem gemessenen COHb kam.

Wir führten daher zunächst retrospektiv Auswertungen bei gesunden Probanden

durch, um den gemessenen CO-Transferfaktor mit der Raucheranamnese und

dem COHb in Beziehung zu setzen. In einer weiteren retrospektiven Auswertung

beschäftigten wir uns mit dem CO-Transferfaktor bei verschiedenen Patienten-

gruppen und verglichen diese mit der bei dem gesunden Kollektiv erhobenen

Messwerten.

Abschließend untersuchten wir den Einfluss von Nikotin auf den CO-Transferfaktor

in einer experimentellen Studie an zwölf gesunden Probanden, da wir das Nikotin

aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung als maßgeblichen Faktor für den a-

kuten Effekt bei Rauchern vermuteten.

1. Einleitung 9

1.1.1. Historische Grundlagen

Die Methode der Einatemzug-Messung des CO-Transferfaktors (TLCOsb), im ang-

loamerikanischen Raum auch als Diffusionskapazität bezeichnet (DLCO), wurde

von Marie und August Krogh in zwei Artikeln vorgestellt (Krogh und Krogh, 1909).

Mit diesen Ergebnissen konnte die in der Zeit um die Jahrhundertwende gängige

Überzeugung großer Physiologen wie Christian Bohr (1855 – 1911) und John

Scott Haldane (1860 – 1936), die Lunge funktioniere wie eine Drüse, die Sauer-

stoff sezerniert, verworfen werden. Nach zahlreichen Variationen der Messung

des CO-Transferfaktors, wie einer steady-state, oder einer multi-breath Messme-

thode und nach Diskussionen um den Zeitpunkt der Probenahme während der

Ausatmung wurde 1956 von Ogilvie und seinen Mitarbeitern (Ogilvie et al., 1956)

eine standardisierte Technik für eine „modifizierte Krogh“ Einatemzug-CO-

Transferfaktormessung, die zur Methode der Wahl in Lungenfunktionslaboren

wurde, veröffentlicht. Aufgrund der Relevanz in Bezug auf die Untersuchungen im

Rahmen dieser Promotionsarbeit sei die im Rahmen von Untersuchungen zur kli-

nischen Bedeutung des CO-Transferfaktors bei Erkrankungen der Lungen und des

Herz-Kreislaufsystems entwickelte Gleichung von Roughton und Forster 1957 er-

wähnt, die ein weiterer bedeutender Schritt in der Entwicklung der CO-

Transferfaktormessung war. Sie unterteilte die alveolokapilläre Diffusion von Sau-

erstoff (O2) und Kohlenmonoxid (CO) in eine Membrankomponente (DM) und eine

Blutzellkomponente (θ x VC), wobei θ die TLCO (oder TLO2) pro mL Blut (in vitro

gemessen) und VC das Volumen der Lungenkapillaren ist. Roughton und Forster

entwickelten die Gleichung basierend auf der Kinetik zwischen Sauerstoff, bezie-

hungsweise Kohlenmonoxid mit Hämoglobin (Hb) in Lösung und Blut. Weitere Ar-

beiten zum Einfluss des Hämoglobin (Coburn et al., 1965; Cotes et al. 1972; Moh-

senifar und Tashkin, 1979) sowie des Kohlenmonoxids (Jones et al., 1958) auf

den CO-Transferfaktor folgten. Mit der zunehmenden Kenntnis über den Einfluss

von Faktoren wie dem Hämoglobin wurden Korrekturformeln entwickelt (Cotes,

1983; American Thoracic Society, 1995) und mit dem zunehmenden Konsum von

Zigaretten in den letzten Jahren rückte der Einfluss von inhaliertem Zigaretten-

rauch in den Mittelpunkt des Interesses (Frans et al., 1975; Knudson et al., 1989;

Sansores et al., 1992; Viegi et al., 1993).

1. Einleitung 10

Im Laufe der letzten Jahre hat die Messung des Sauerstoff- und des NO-

Transferfaktors an Bedeutung zugenommen, die klinische Bedeutung des Koh-

lenmonoxid-Transferfaktors wird dadurch allerdings nicht vermindert.

1.1.2. Physiologische Grundlagen zur Diffusion

Diffusion zwischen Alveolen und Blut in den Lungenkapillaren ist die Bewegung

eines Stoffes vom Ort höherer zum Ort niedriger Konzentration infolge der Brown-

schen Molekularbewegung. Da für diese Bewegung keine Energie verbraucht

wird, handelt es sich um eine Form passiven Transports. Die Menge des pro Zeit-

einheit diffundierenden Stoffes ist nach dem 1. Diffusionsgesetz von Fick abhängig

vom Konzentrationsgradienten, der Distanz (häufig Dicke der Membran) sowie von

Größe und Beschaffenheit der Austauschfläche.

In der Atemluft kommen hauptsächlich Stickstoff (N2) Sauerstoff (O2), Kohlendioxid

(CO2) und Wasser (H2O) vor. Physiologisch durchwandern Sauerstoff, Kohlendi-

oxid und Wasser die Alveolarmembran zwischen Blut und Alveolarraum. Wasser

wird durch den osmotischen Druck des Blutplasmas weitgehend zurückgehalten.

Die Konzentration von freiem Sauerstoff ist im Blut gering, weil dies durch Hämog-

lobin gebunden wird. Die Kohlendioxid-Konzentration wird bestimmt durch die Re-

aktion mit Wasser:

H2O + CO2 ↔ H2CO3 ↔ H+ + HCO3-

Stickstoff diffundiert nur wenig durch die Alveolarmembran. Es spielt nur eine Rol-

le bei Überdruck (Taucher, Caissonarbeiter). Bei Druckerniedrigung kann es im

Blut und im Gewebe zu einer Gasembolie führen.

Für diagnostische und technische Zwecke betrachtet man auch Methan (CH4),

Helium (He), Argon (Ar) und Azetylen (N2H2). Die ersten drei Stoffe sind inert. Sie

haben unterschiedliche physikalische Eigenschaften, die bei den verschiedenen

Messverfahren genutzt werden.

In Spuren in der Luft vorhanden, oder endogen vom Körper gebildet sind Kohlen-

monoxid (CO) und Stickoxid (NO). Beide Stoffe lagern sich an Hämoglobin wie

Sauerstoff an, aber mit wesentlich stärkerer Bindungskraft. Aufgrund ihrer starken

1. Einleitung 11

Bindung an Hämoglobin werden sie zur Diffusionsmessung herangezogen. Dia-

gnostisch ist man an der Diffusion von Sauerstoff interessiert – die Kohlendioxid-

Diffusion ist erheblich größer und daher selten behindert (Schmidt und Thews,

1997).

Als CO-Transferfaktor (TLCO) bezeichnet man den Anteil des aus dem inspiratori-

schen Atemvolumen über die alveolokapilläre Membran in das arterialisierte Blut

der Lungen diffundierende Kohlenmonoxid. Die konventionelle Einheit ist [mL

CO(STPD) x min-1 x mmHg-1] und die SI-Einheit [mmol CO(STPD) x s-1 x kPa-1]. Der

CO-Transferfaktor in konventioneller Einheit entspricht 2,986 x TLCO in SI-Einheit.

Die Breite der klinischen Indikationen, bei der die Messung des CO-

Transferfaktors von der American Association of Respiratory Care (AARC) emp-

fohlen wird, sowie das Verhalten des CO-Transferfaktor bei verschiedenen Krank-

heitsbildern zeigt Tabelle 1.

1. Einleitung 12

Tabelle 1: Indikationen zur CO-Transferfaktormessung

1. Einleitung 13

1.1.3. Einflussfaktoren auf den CO-Transferfaktor

Der CO-Transferfaktor unterliegt einer Vielzahl von Einflussfaktoren, die die Dia-

gnostik oben aufgeführter Erkrankungen und die Interpretation der pathologischen

Wertigkeit häufig erschweren.

Die Konzentration des Hämoglobins im Blut korreliert mit dem CO-Transferfaktor

(Coburn et al., 1965; Cotes et al., 1972). Je höher der Hämoglobingehalt in den

Erythrozyten ist, desto mehr Kohlenmonoxid kann entsprechend aufgenommen

und an das Hämoglobin gebunden werden. Bei sehr niedrigen Hämoglobinkon-

zentrationen ist der CO-Transferfaktor entsprechend niedrig, da die Bindungska-

pazität entsprechend gering ist.

Bei Rauchern wird der CO-Transferfaktor durch aus dem Zigarettenrauch inhalier-

te Stoffe, die eine lokale Wirkung in der Lunge haben, beeinflusst. Aufgrund des

hohen alveolären Gehaltes an Kohlenmonoxid im Zigarettenrauch kommt es durch

den erhöhten Konzentrationsgradienten zu einem Übertritt des CO durch die alve-

olokapilläre Membran und damit zu einer Erhöhung des Kohlenmonoxids im arte-

rialisierten Blut der Lunge. Kohlenmonoxid bindet mit einer circa 300-mal höheren

Affinität als Sauerstoff an das Hämoglobin in den Erythrozyten, die Konzentration

des Carboxyhämoglobin (COHb) nimmt zu und die Konzentration des freien ver-

fügbaren Hämoglobins nimmt entsprechend ab (Abbildung 1).

Somit kann weniger Kohlenmonoxid aus dem Diffusionsgemisch der CO-

Transferfaktormessung über die alveolokapilläre Membran in das arterialisierte

Blut gelangen und an Hämoglobin binden. Der CO-Transferfaktor wird bei Rau-

chern vor allem aufgrund des bereits gebundenen Kohlenmonoxids aus dem Ziga-

rettenrauch zu niedrig gemessen. Diesen Effekt des Kohlenmonoxids bei Rau-

chern bezeichnet man als „Anämie-Effekt“.

1. Einleitung 14

Abbildung 1: Bindungskurve von CO und O2 an Hämoglobin

Neben dem carboxylierten Hämoglobin erhöht sich aufgrund der hohen Kohlen-

monoxid-Konzentration auch der Partialdruck des Kohlenmonoxids (PCO) im Blut.

Der erhöhte Kohlenmonoxid-Partialdruck erniedrigt den Diffusionsgradienten für

Kohlenmonoxid über die alveolokapilläre Membran und führt somit auch zu einer

niedrigeren CO-Transferfaktor-Werten. Dieser Effekt wird in der Literatur als

„back-pressure-Effekt“ bezeichnet.

Die beiden Effekte (COHb und PCO) treten relativ kurzfristig (Minuten) nach der

Inhalation von Zigarettenrauch auf.

1.1.4. Korrekturen und Normierungen

Um die Effekte des Hämoglobins, des COHb („Anämie-Effekt“) und des Kohlen-

monoxidpartialdrucks PCO („back-pressure-Effekt“) darzustellen und rechnerisch

einen CO-Transferfaktor ohne den Einfluss dieser Messgrößen zu erhalten, ver-

wendet man Korrekturfaktoren und –gleichungen (I-IV).

1. Einleitung 15

Eine Korrekturgleichung zur COHb-Korrektur des CO-Transferfaktors ist die Glei-

chung von Mohsenifar und Tashkin (Mohsenifar und Tashkin, 1979).

Mit der von ihnen entwickelten Gleichung (I) ist eine Umrechnung des gemesse-

nen CO-Transferfaktors in einen für bereits in vivo vorhandenes Kohlenmonoxid

korrigierten CO-Transferfaktor unter Berücksichtigung der Carboxyhämoglobin-

konzentration im Blut möglich.

!

TLCO(CO " korr.) = TLCO(gemessen ) 1+COHb[ ]Hb[ ]

#

$ %

&

' ( (I)

Die am häufigsten benutzte Methode für die Anpassung des CO-Transferfaktors

an das in vivo verfügbare Hämoglobin und den CO-Partialdruck ist die von Cotes

et al. (Cotes, 1983).

Diese Formel berücksichtigt die Abweichungen von einem Standardhämoglobin

von 14,6 g/dL für jugendliche und erwachsene Männer (II), und von 13,4 g/dL für

Kinder unter 15 Jahren und Frauen (III). Es handelt sich daher eher um eine Nor-

mierung an einen Standardwert als um eine Korrektur.

!

TLCO(Hb " normiert ) = TLCO(gemessen ) #Hbkorr. + 10,22( )Hbkorr. #1,7( )

(II)

!

TLCO(Hb " normiert ) = TLCO(gemessen )#Hbkorr. + 9,38( )Hbkorr.#1,7( )

(III)

wobei

!

Hbkorr.= Hb in g /100ml "Hb[ ] # COHb[ ]( )

Hb[ ]

Soll der gemessene CO-Transferfaktor nur für Hämoglobin normiert werden, so ist

anstelle von Hbkorr. der unkorrigierte, gemessene Hb in der Rechnung (II oder III)

zu verwenden.

In der Literatur werden weitere Formeln angeführt, die Korrekturen und Normie-

rungen des gemessenen CO-Transferfaktors zu einem korrigierten CO-

1. Einleitung 16

Transferfaktor-Messwert rechnerisch ermöglichen. Sie beziehen teilweise Variab-

len wie Alter, Gewicht oder die packyears in ihre Berechnungen mit ein (Sansores

et al., 1992).

Die packyears sind eine Form der Darstellung des Zigarettenkonsums und be-

rechnen sich als Produkt aus der Anzahl an Zigarettenschachteln/Tag (20 Zigaret-

ten/Schachtel) multipliziert mit der Anzahl an Jahren, die der Proband raucht.

Die irreversible Schädigung der Lunge durch langfristiges Rauchen in Form lang-

fristiger, chronischer Schäden wie der chronischen obstruktiven Bronchitis oder

des Emphysems ist hinreichend bekannt und wissenschaftlich nachgewiesen.

Neben diesen irreversiblen Schäden gibt es eine akute reversible Veränderung,

die sich in einer deutlichen Zunahme des CO-Transferfaktors im Zeitraum von

Stunden bis Tagen bei Beendigung des Rauchens äußert (Knudson et al., 1989;

Sansores et al., 1992). Ebenso erwartet man eine reversible Verschlechterung des

CO-Transferfaktors Stunden bis wenige Tage nach dem Rauchen von Zigaretten.

Die Ursache dieses Effektes, der in der Literatur als akuter Effekt bezeichnet wird,

ist bislang ungeklärt. Der akute Effekt wurde erstmals von Sansores (Sansores et

al., 1992) nachgewiesen, indem er bei Rauchern, die für einen bestimmten Zeit-

raum nicht rauchten, nach einem Tag, einer Woche, einem Monat und drei Mona-

ten den CO-Transferfaktor gemessen hat. Durch die Korrektur des CO-

Transferfaktors für COHb und Hämoglobin kam es rechnerisch zu einem mittleren

Anstieg des korrigierten CO-Transferfaktors vor Zigarettenentzug von 17,6 mL x

min-1 x mmHg-1 auf 18,7 mL x min-1 x mmHg-1 während der Unterschied zwischen

gemessenem CO-Transferfaktor vor Zigarettenentzug und CO-Transferfaktor nach

einem Tag (n=4) Zigarettenentzug bereits um 2,2 auf 19,8 mL x min-1 x mmHg-1

anstieg. Den höchsten CO-Transferfaktor erreichten die Probanden im Mittel nach

einer Woche ohne Rauchen (n=14; 20,8 mL x min-1 x mmHg-1, Anstieg um 3,2 mL

x min-1 x mmHg-1).

Bei der Messung nach einem und nach drei Monaten konnte keine weitere Steige-

rung des CO-Transferfaktors gemessen werden. Die Werte sanken auf 19,7 mL x

min-1 x mmHg-1 nach einem Monat (n=11) und auf 19,5 mL x min-1 x mmHg-1 nach

drei Monaten (n=5). Trotz diesem Abfall des CO-Transferfaktors waren die Werte

nach drei Monaten im Mittel um 1,9 mL x min-1 x mmHg-1 höher als während des

Zigarettenkonsums (Abbildung 2).

1. Einleitung 17

Abbildung 2: Zeitlicher Verlauf des CO-Transferfaktors während Nikotinentzug (nach Sansores et

al., 1992)

Korrekturformeln für den CO-Transferfaktor, die die Kohlenmonoxidkonzentration

und die Hämoglobinkonzentration im Blut (Mohsenifar and Tashkin, 1997; Cotes et

al., 1993) des Rauchers berücksichtigen und die Ergebnisse von vielen Studien

(Ogilvie et al, 1956; Frans et al., 1975; Sansores et al., 1992; Viegi et al., 1993;

Knudson et al., 1987), geben eine Abweichung des normierten und korrigierten

CO-Transferfaktors vom gemessenen CO-Transferfaktor an. Diese Abweichung ist

allerdings im Verhältnis zum akuten Effekt gering.

In der Studie von Sansores et al. ist der nach einer Woche Zigarettenentzug ge-

messene CO-Transferfaktor um 2,1 mL x min-1 x mmHg-1 höher als der für COHb

und Hb korrigierte CO-Transferfaktor-Messwert noch während des Zigarettenkon-

sums. Dies bedeutet im Umkehrschluss, dass es neben der durch Kohlenmonoxid

verursachten Abnahme des CO-Transferfaktors bei Rauchern einen weiteren Me-

chanismus gibt, welcher die akute Abnahme beim Rauchen, beziehungsweise den

akuten Anstieg beim Zigarettenentzug begründen.

Aufgrund der nur sehr geringen Beteiligung des Kohlenmonoxids am akuten Effekt

muss also mindestens ein weiterer Faktor an der akuten, reversiblen Abnahme

1. Einleitung 18

des CO-Transferfaktors nach Inhalation von Zigarettenrauch beteiligt sein. Bei-

spiele hierfür sind eine im Rahmen eines lokalen entzündlichen Prozesses ver-

dickte Blut-Luft-Schranke (Änderung der Membrandiffusionskapazität DM), die zu

einer Diffusionsstörung führt, oder eine Abnahme der Lungendurchblutung (Ände-

rung des Kapillarvolumens VC).

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung ist das mit dem Zigarettenrauch in-

halierte Nikotin als Hauptursache für den akuten Effekt sehr wahrscheinlich.

1.2. Nikotin

1.2.1. Historie

Der Stoff "Nikotin" wurde 1828 in Heidelberg von dem deutschen Chemiker

Reimann und dem Mediziner Posselt entdeckt. Sie verfassten die Studie "De Nico-

tiniana" über den Wirkstoff in den Tabakblättern. Die Tabakpflanze (Nicotiniana

Tabacum) gehört zu den Nachtschattengewächsen. Das Tabakalkaloid Nikotin

wird in den Wurzeln gebildet und wandert mit zunehmender Reife in die Blätter der

Tabakpflanze.

Daher erhielt der gefundene Wirkstoff seinen Namen „Nikotin“. Der exakte chemi-

sche Name ist 3-(1-Methyl- 2-pyrrolidinyl)-pyridin (Abbildung 3).

Abbildung 3: Strukturformel von Nikotin; 3-(1-Methyl- 2- pyrrolidinyl)-pyridin

1. Einleitung 19

1.2.2. Pharmakologie

Nikotin ist ein sehr starkes Pflanzengift. Die tödliche Dosis für den Menschen be-

trägt 50 mg. Diese werden aber wegen des raschen Abbaus im Körper selbst von

starken Rauchern nicht erreicht. Bei hohem Zigarettenkonsum kann es jedoch zu

Vergiftungssymptomen wie etwa Kopfschmerzen, Zittern, schlechter Durchblutung

etc. kommen. Für einen Säugling oder ein Kleinkind kann bereits eine einzige ver-

schluckte Zigarette tödlich sein.

An winzige Teerteilchen im Rauch gebunden gelangt es durch Inhalation über die

alveolokapilläre Membran in die Lunge. Dies ist insofern bedeutsam, da die Leber

umgangen wird, das Herz jedoch unmittelbar erreicht wird. Außerdem durchströmt

mit einem einzelnen Zug eine relativ hohe Nikotindosis das linke Herz und Gehirn.

Dort regt Nikotin die Freisetzung des Nervenbotenstoffes Dopamin an. Dieser löst

Gefühle von Wohlbehagen bis Hochstimmung aus und ist für den sogenannten

„Rauchgenuss" verantwortlich. Ebenso wird Noradrenalin freigesetzt, das durch

erhöhte Aufmerksamkeit und Energiefreisetzung ebenfalls stimulierend wirkt.

Dementsprechend stellen sich Herz- und Kreislaufwirkungen bereits mit dem ers-

ten Zug unmittelbar ein und werden durch die nachfolgenden Stoßaufnahmen im

Wesentlichen nur noch auf gleicher Höhe gehalten.

Die entscheidende, rasch eintretende Wirkung von Nikotin auf den Kreislauf und

seine kurze Halbwertszeit lässt eine akute, reversible Abnahme des CO-

Transferfaktors aufgrund der durch Gefäßkonstriktion abnehmenden Durchblutung

der Lunge (VC) realistisch erscheinen.

Tabelle 2 zeigt die physiologischen und psychologischen Wirkungen des Nikotins

auf den menschlichen Körper.

Nikotin wird im Organismus rasch oxidativ abgebaut. Hauptmetaboliten sind Pyri-

dinmethylaminobuttersäure und Kotinin. Die Halbwertszeit ist mit 2 h sehr kurz.

1. Einleitung 20

Tabelle 2: Wirkungen des Nikotin auf den menschlichen Körper

1.3. Zielsetzung Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Beziehung zwischen dem CO-

Transferfaktor und der Raucheranamnese, beziehungsweise den pathophysiologi-

schen Veränderungen bei Rauchern herzustellen. Weiterhin soll der Effekt respira-

torischer Erkrankungen auf den CO-Transferfaktor dargestellt und quantifiziert

werden.

Vor dem Hintergrund der gewonnenen Ergebnisse wird für die klinische Praxis

eine Leitlinie für die Interpretation von CO-Transferfaktor-Messwerten bei Patien-

ten mit bekannter Raucheranamnese entwickelt, um eine möglichst exakte Beur-

teilung der Messwerte zu erzeugen.

2. Methodik 21

2. Methodik

2.1. Spirometrie 2.1.1. Messwerte

Die Spirometrie ist eine Untersuchungsmethode zur Prüfung verschiedener Para-

meter der Lungenfunktion. Es werden Lungenfunktionsprüfungen unterschiedli-

chen Ausmaßes durchgeführt, je nach Fragestellung und klinischer Relevanz.

Im Rahmen der Spirometrie wurden folgende Messwerte bei allen drei Studien

gemessen:

• Vitalkapazität,

• das forcierte Exspirationsvolumen der ersten Sekunde (Tiffenau)

• und der maximale Exspirations-Fluss (peak exspiratory flow (PEF))

Hiermit ist eine orientierende Beurteilung der Lungenfunktion möglich.

2.1.2. Referenzwerte

Als Referenzwertgleichungen für die Lungenfunktionsparameter benutzten wir die

Sollwertgleichungen von Brändli et al. (Brändli et al., 1996; Baur et al., 1999).

Tabelle 3: Normwertsatz von Brändli et al.

Männer Alter Sollwertgleichung FVC (L) < 25 exp (-10,321 + 2,1685 x ln(M) + 0,0655A - 0,001325A2)

> 25 exp (-9,54 + 2,1685 x ln(M) + 0,003A - 0,000075A2)

FEV1 (L) < 25 exp (-9,28 + 1,9095 x ln(M) + 0,0795A – 0,001698A2)

> 25 exp (-8,24 + 1,9095 x ln(M) + 0,0037A - 0,000033A2)

Frauen

FVC (L) exp (-9,457 + 2,0966 x ln(M) + 0,0091A – 0,000152A2)

FEV1 (L) exp (-8,217 + 1,8475 x ln(M) + 0,0035A - 0,00013A2)

M: Größe [cm] und A: Alter [Jahre]

2. Methodik 22

2.2. CO-Transferfaktormessung 2.2.1. Messmethode

Der Proband ist über ein Mundstück mit Filter (Sensormedics MicroGardTM Filter)

mit dem Massenflusssensor, der den in- und exspiratorischen Fluss direkt misst,

verbunden. Der zusätzliche Totraum des Filters wird mit 50 mL im Setup-Menu

des Vmax vermerkt. Die Kalibration des Massenflusssensors fand jeden Tag mit

einer geeichten 5-Liter-Pumpe statt. Vor jedem neuen Probanden wurde der Sen-

sor verifiziert.

Mit dem Massenflusssensor ist die automatische Atemklappe verbunden. Dieses

pneumatisch bediente Klappensystem wechselt zwischen zwei verschiedenen

Atemkreisen, der Einatmung von Raumluft in der einen und dem TLCO-Testgas in

der anderen Phase. Zeitlicher Ablauf und Kontrolle des automatischen Atemklap-

pensystems werden anders als beim Viasys MasterLab vom Computer gesteuert.

Das Testgas wird über einen mit dem Vmax verbundenen Schlauch dem Atem-

klappensystem zugeleitet.

Die Nase des Probanden wird während der Messung mit einer Nasenklammer

verschlossen.

Der Proband atmet zunächst in Ruhe. Nach etwa drei normalen Atemzügen atmet

er maximal aus. Durch den Untersucher wird während der Ausatmung des Pro-

banden, die Atemklappe gesteuert und bei Erreichen des Residualvolumens ma-

schinell der Atemkreis von Raumluft in Testgas gewechselt. Während der an-

schließenden maximalen Einatmung innerhalb von 2,5 Sekunden atmet der Pro-

band ein Gasgemisch bestehend aus 0,3% Kohlenmonoxid (CO), 0,3% Methan

(CH4), 21% Sauerstoff (O2), aufgefüllt mit Stickstoff (N2) ein. Danach hält er für

einen Zeitraum von 10 Sekunden den Atem an, verbleibt dabei jedoch am Mund-

stück. Nach Ablauf der 10 Sekunden wird der Proband dazu aufgefordert maximal

(jedoch nicht forciert) auszuatmen. Das komplette Ausatemvolumen aus dem Pro-

benschlauch wird im Vmax analysiert. Nach Ende der Exspiration ist das Atem-

manöver beendet (Abbildung 4).

2. Methodik 23

Abbildung 4: Ablauf CO-Transferfaktormessung

2. Methodik 24

2.2.2. Auswertung

Das zur Analyse verwendete exspiratorische Gasvolumen (Sammelvolumen), so-

wie das dem funktionellen Totraum entsprechende Verwerfvolumen können am

Sensormedics Vmax auch nach der Messung variiert werden. Dies ist beim Vmax

möglich, da die Gaskonzentrationen über den gesamten Verlauf der CO-

Transferfaktormessung rechnerisch gesammelt werden. Bei anderen Geräten zur

Messung des CO-Transferfaktors (Viasys MasterLab) müssen die Verwerf- und

Sammelvolumen vor der Messung festgelegt werden und können nachträglich

nicht verändert werden. Das Verwerfvolumen und das Volumen, welches nach

dem Sammelvolumen ausgeatmet wird, werden in die Umgebungsluft abgeatmet.

Entsprechend der Bestimmungen der ATS wird beim Sensormedics Vmax nach

Beendigung der Messung ein Verwerf- und Sammelvolumen vorgeschlagen. Das

Verwerfvolumen liegt stets um die 750 ml, das Sammelvolumen bei etwa 750-

1000 ml.

Der Vmax 229 ermittelt den CO-Transferfaktor (TLCO), das Alveolarvolumen (VA)

und den Quotienten TL/VA. Es wird eine Wiederholungsmessung nach fünf Minu-

ten durchgeführt.

2.2.3. Korrektur und Normierung

Die gemessenen CO-Transferfaktoren werden mit Korrekturformeln (I-IV) für

COHb korrigiert und für Hb normiert.

2.2.4. Sollwertgleichungen

Als Sollwertgleichung wendeten wir in allen drei Studien die vom Gerätehersteller

des Vmax (Firma Sensormedics) empfohlenen Referenzgleichungen aus dem

EGKS-Normwertsatz an. Die dazu erforderliche Größe, das Alter und das Ge-

schlecht der Probanden wurden im Probanden-Setup-Menu eingegeben.

2. Methodik 25

Tabelle 4: Normwertsatz der Europäischen Gemeinschaft für Kohle und Stahl (EGKS)

Geschlecht Alter Sollwertgleichung C.I. Referenz

Frauen 18-24 2,9885 x (0,08176M – 0,049 x 25 – 2,746) 5,70 EGKS 1983 (modified)

(33)

Frauen 25-99 2,9885 x (0,08176M – 0,049A – 2,746) 5,70 EGKS 1983 (34)

Männer 18-24 2,9885 x (011114M – 0,066 x 25 – 6,030) 6,90 EGKS 1983 (modified)

(33)

Männer 25-99 2,9885 x (011114M – 0,066A – 6,030) 6,90 EGKS (1983) (34)

M: Größe [cm] und A: Alter [Jahre]

2. Methodik 26

2.3. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit norma-ler Lungenfunktion

2.3.1. Probandenkollektiv

Retrospektiv wurden die Untersuchungsergebnisse der Spirometrie und der CO-

Transferfaktormessung von 186 Probanden untersucht, die im Zeitraum zwischen

Juli 2001 und Februar 2003 im BGFA in Bochum begutachtet wurden.

Es wurden nur Probanden mit normaler Lungenfunktion in der Studie untersucht.

Als Voraussetzungen für das Kriterium „gesund“ mussten die Probanden eine

Lungenfunktion mit FEV1 > 90 % (MW=99,3%; SA=10) haben und in der über ei-

nen standardisierten Fragebogen ermittelten Anamnese keine respiratorischen

Vorerkrankungen (Asthma bronchiale, COPD etc.) aufweisen.

Weitere Einschlusskriterien für die Aufnahme in die Studie waren ein Alter bis ma-

ximal 60 Jahre (MW=45 J.; SA=11) und eine nach den Kriterien der American

Thoracic Society durchgeführte Messung des CO-Transferfaktors.

Einhundertzwanzig Probanden erfüllten alle für die Studie notwendigen Voraus-

setzungen.

2.3.2. Durchgeführte Messungen

Untersucht wurde die Lungenfunktion der Probanden an einem Spirometer vom

Typ MasterLab der Firma Viasys. Mit demselben Gerät wurde der CO-

Transferfaktor mit der 10-Sekunden-Single-Breath-Hold-Methode TLCOsb [mL x

min-1 x mmHg-1] und das Alveolarvolumen VA [L] gemessen.

Bei 112 Personen wurde eine Ergometrie mit mittlerer Belastung von 102,3 Watt

(SA=34,7) an einem Hellige Meditronic 35 durchgeführt.

Im Rahmen einer Kapillarblutanalyse wurden mit einem AVL Omni® der PaO2

[mmHg] sowohl in Ruhe als auch unter Belastung gemessen. Des Weiteren wur-

den über die Blutgasanalyse das Hb [mg/dL] und das COHb [%] ermittelt.

2. Methodik 27

Der Beruf, sowie Größe [cm] (MW=172; SA=8,7), Gewicht [kg] (MW=85,4;

SA=15,7), und eine Raucheranamnese [packyears] (MW=3,7; SA=9,1) wurden

über einen standardisierten Fragebogen ermittelt.

Die Messwerte der Spirometrie und des CO-Transferfaktors wurden nach den in

2.1.2. und 2.2.4. beschriebenen Sollwertgleichungen nach Brändli et al. und der

Europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) in % der Sollwerte umge-

rechnet.

2. Methodik 28

2.4. Retrospektive Untersuchung des CO-Transferfaktors bei Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion

2.4.1. Probandenkollektiv

Um die Änderungen des CO-Transferfaktors bei verschiedenen respiratorischen

Erkrankungen darzustellen, führten wir eine prospektive Untersuchung im Zeit-

raum von August 2003 bis September 2004 an Probanden im BGFA in Bochum

durch.

Voraussetzung für die Teilnahme war die Erfüllung vordefinierter Kriterien, die ei-

ner bestimmten respiratorischen Grunderkrankung zuzuordnen sind (Tabelle 5).

Tabelle 5: Probandengruppen und Voraussetzungen für die Teilnahme

Probandengruppe/ Erkrankung

Voraussetzung Anzahl (n)

Asthma bronchiale Alter < 35 Jahre + klinische Diagnostik 16

COPD Husten und Auswurf (WHO) + Tiffeneau-Index <

70 (ohne Bergleute)

32

Emphysem RV%TLC > 120%Soll; radiologische Hinweise

(ohne Bergleute)

11

Bergleute mit Silikose Radiologische Hinweise (ILO ≥ 1/1) 33

Bergleute ohne Silikose Ohne radiologische Hinweise (ILO < 1/1) 12

Asbest 15

Die Voraussetzungen und Zuordnungen zu einer bestimmten Probandengruppe

wurden per Erhebungsfragebogen von dem untersuchenden Arzt ermittelt. Außer-

dem wurde bei den Probandengruppen „Emphysem“ und „Bergleute mit/ohne Sili-

kose“ die konventionell radiologische und CT-radiologische Sicherung erhoben,

sowie bei Bergleuten die ILO-Klassifikation dokumentiert.

Bei der ILO-Klassifikation handelt es sich um eine internationale Klassifikation des

International Labour Office in Genf. Sie ist rein deskriptiv und ermöglicht die inter-

nationale Vergleichbarkeit, Vergleichsfilme werden zur Verfügung gestellt. Dazu

gehört auch als erstes Kriterium die Beurteilung der Bildqualität. Die Hauptelemen-

te der Klassifikation bilden die Beschreibung der kleinen Schatten, ihrer Form und

Größe (Kennzeichnung in Kleinbuchstaben p – u), großer Schatten (Großbuchsta-

2. Methodik 29

ben ABC) und deren Lokalisation. Pleurabefunde werden nach ähnlichen Prinzi-

pien erfasst (Verdickungen an der Brustwand oder am Zwerchfell, Obliteration,

Verkalkung).


Untersucht wurde auch bei diesem Probandenkollektiv die Lungenfunktion an ei-

nem Spirometer vom Typ MasterLab der Firma Viasys. Mit demselben Gerät wur-

de der CO-Transferfaktor mit der 10-Sekunden-Single-Breath-Hold-Methode

TLCOsb [mL x min-1 x mmHg-1] und das Alveolarvolumen VA [L] gemessen.

Ferner wurden die Blutgase, Hb [mg/dL] und das COHb [%] im arteriellem Kapil-

larblut aus dem hyperämisierten Ohrläppchen analysiert.

Mit einem Fragebogen wurden die Raucheranamnese (Raucherstatus, packyears,

Zeitpunkt letzte Zigarette) und die Berufsanamnese (Beruf, Einwirkungen, aner-

kannte Berufskrankheiten) erhoben.



Europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) in % Soll umgerechnet.

2.4.3. Qualitätssicherung

Das Spirometer Typ MasterLab verfügt bei der Messung des CO-Transferfaktors

über keine Meldung bei im Rahmen einer Messung aufgetretenen Fehlern. Das

Gerät Vmax verfügt über eine Qualitätssicherung und Meldung der Fehlercodes

nach einem Atemmanöver.

Wir haben daher bei 60 Probanden (50 %) den CO-Transferfaktor sowohl an dem

MasterLab (Gerät 1) als auch an dem Vmax (Gerät 2) gemessen und die Werte

miteinander verglichen. Die Reihenfolge der beiden Geräte variierte, um entspre-

chende Messgewöhnungseffekte ausschließen zu können. Im Mittel hatten die

2. Methodik 30

Probanden an Gerät 1 einen CO-Transferfaktor von 64,1%Soll (SA=23,4) und an

Gerät 2 einen CO-Transferfaktor von 63,2%Soll (SA=32,5).

Da die Messwerte an beiden Geräten übereinstimmten, konnten wir signifikante

Fehler an dem Gerät MasterLab ausschließen.

2. Methodik 31

2.5. Nikotin-Studie 2.5.1. Probandenkollektiv

Die untersuchte Gruppe bestand aus 12 Probanden. Alle Teilnehmer waren ge-

sunde, männliche Nichtraucher, hatten eine normale Lungenfunktion (FEV1 >

90% nach SAPALDIA) und keine kardiovaskulären, respiratorischen, gastrointesti-

nalen und dermatologischen Vorerkrankungen. Um Wechselwirkungen mit ande-

ren Medikamenten zu vermeiden, durften keine anderen Medikamente eigenstän-

dig genommen werden. Da Nicotin die Plazenta passiert und in die Muttermilch

übergeht, wurden Frauen generell von der Teilnahme an der Studie ausgeschlos-

sen

Allgemeine Informationen (Alter, Gewicht, Größe, Vorerkrankungen, Allergien etc.)

wurden anhand eines Fragebogens erhoben.


An allen fünf Tagen der Studie wurde morgens und abends die Messung des CO-

Transferfaktors (TLCO) mit einem Sensormedics (Viasys) Vmax im durchgeführt.

Zur Messung von COHb [%] und PCO [mmHg] wurde eine Blutgasanalyse (AVL

Omni 9) am Morgen des ersten Tages gemacht. Die Einsekundenkapazität FEV1

[L] und die forcierte Vitalkapazität FVC [L] wurden im Rahmen einer Spirometrie

am Sensormedics Vmax gemessen. Das Alveolarvolumen wird automatisch bei

jeder Messung des CO-Transferfaktors ermittelt. Gleiches gilt für den Krogh-

Faktor TLCO/VA.



Europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) in % der Sollwerte umge-

rechnet.

2. Methodik 32

2.5.3. Nikotin

2.5.3.1. Darreichungsform

Nikotin ist in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, als Nikotin-Pflaster,

Nicotin-Spray und Nicotin-Kaugummi, die im Allgemeinen zur Raucherentwöhnung

angewendet werden.

Wir benutzten Nicotin-Kaugummis der Marke nicorette mit dem Wirkstoff 20 mg

Nicotin-Prolacrilin (1:4), was 4 mg Nicotin entspricht. Die als Tabaksentwöh-

nungsmittel erhältlichen Kaugummis werden von der Firma Pharmacia AB,

Schweden hergestellt. Das primäre Anwendungsgebiet ist die Behandlung der

Tabakabhängigkeit durch Linderung der Nicotinentzugserscheinungen. Damit un-

terstützt nicorette die Raucherentwöhnung bei Rauchern, die mit dem Rauchen

aufhören wollen.

2.5.3.2. Kontraindikationen

Nicorette Kaugummis dürfen nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen Nicotin oder einen anderen Bestandteil des Kau-

gummis

- Kurz zurückliegendem Herzinfarkt

- Instabiler oder sich verschlechternder Angina pectoris

- Prinzmetal-Angina

- Schweren Herzrhythmusstörungen

- Akutem Schlaganfall

Keine dieser Erkrankungen lag bei den zwölf Probanden zu Beginn oder während

der Studie vor.

2. Methodik 33

2.5.3.3. Nikotinkaugummi-Anwendung

Die Probanden kauten am zweiten und dritten Tag der Studie jeweils 10 nicorette

Kaugummis pro Tag (á 4mg, entspricht 40 mg/Tag). Der Kaugummi musste laut

Herstellerangaben langsam und nicht zu fest bis zur Entstehung eines stärkeren,

pfeffrigen Geschmack gekaut, und anschließend in der Backentasche „geparkt“

werden. Wenn der pfeffrige Geschmack nachgelassen hat, musste der Kaugummi

weitergekaut werden. Dies erfolgte über einen Zeitraum von einer halben Stunde,

an die sich eine weitere halbe Stunde ohne Kaugummi angeschlossen hat.

Tabelle 6: Nebenwirkungen durch Nikotin (Quelle: Pharmacia)

2. Methodik 34

2.6. Zertifizierung des Messgerätes und Qualitätssicherung

Das Gerät Vmax wurde von der Firma Sensormedics (jetzt Viasys) gebaut. Re-

gelmäßige technische Überprüfungen finden durch die Firma Viasys statt.

Bei der Messung des CO-Transferfaktors und der Spirometrie mit dem Vmax wur-

de stets nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie

(DGP) und nach den Richtlinien der American Thoracic Society gearbeitet.

Empfehlungen der DGP zur Durchführung der Messung des CO Transferfaktors:

- Aufrechte Sitzhaltung des Probanden.

- Körperliche Ruhe für mindestens 10 Minuten vor der Bestimmung.

- Der Proband soll am Untersuchungstag nicht geraucht haben.

- Die Inspirationszeit sollte weniger als 2,5 Sekunden betragen. Keinesfalls

sollten 4 Sekunden überschritten werden.

- Das zur Analyse des Alveolargases benötigte Volumen sollte 0,6 - 0,9 L

betragen (ATS bis 1,0 L).

- Sammlung des Alveolarvolumens soll 3 Sekunden nicht überschreiten.

- Die Einzelmessungen sollten weniger als 10% voneinander abweichen.

- Messwiederholungen sollten nicht vor 4 Minuten nach Beendigung der

vorherigen Messung erfolgen.

- Die Gasanalysatoren sollten auf lineare Anzeige geprüft sein.

- Die Kalibrierung der Gasanalysatoren sind täglich erforderlich.

Im Gegensatz zu anderen Geräten zur Messung des CO-Transferfaktors (Viasys

MasterLab) verfügt das Sensormedics Vmax über eine Qualitätssicherung in Form

von dem Untersucher im Anschluss an eine Messung gezeigten Errorcodes.

2. Methodik 35

Errorcodes Sensormedics Vmax

000 fehlerfreie Messung

100 Die Atemanhaltezeit dieser Messung ist kürzer als 9 Sekunden, oder

länger als 11 Sekunden.

010 Das Einatemzeit dieser Messung ist länger als 2,5 Sekunden, bei

Obstruktiven länger als 4 Sekunden.

001 Das Einatemvolumen dieser Messung ist geringer als 90% der ge-

messenen Vitalkapazität.

2.7. Ethikkommission Die Ethikkommission der Ruhr-Universität-Bochum hatte hinsichtlich des Untersu-

chungsvorhabens im Rahmen der Forschung am Menschen keine Bedenken.

(Registrier-Nr.: 2152)

2.8. Graphische Darstellung

Die gemessenen oder berechneten Werte sind teilweise graphisch als Box-Plots

dargestellt. Dazu wurde statistisch das Maximum, das oberes Quartil, der Median,

das untere Quartil und das Minimum berechnet.

3. Ergebnisse 36

3. Ergebnisse 3.1. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit norma-

ler Lungenfunktion

3.1.1. Anamnese

In dem untersuchten Kollektiv waren 38 Probanden weiblich (31,6 %) und 82 Pro-

banden männlich (68,3 %). Insgesamt waren 22 Probanden zum Zeitpunkt der

Untersuchung Raucher (18,3 %), Zehn hatten mit dem Rauchen aufgehört (8,3 %)

und 88 Probanden noch nie eine Zigarette geraucht (73,3 %). Im Mittel hatten die

Probanden 3,7 packyears (SA=9,1) geraucht. Die Verteilung von Rauchern, Ex-

Rauchern und Nichtrauchern in den Geschlechtern ist in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Raucherstatus, nach Geschlechtern getrennt

Raucher Ex-Raucher Nichtraucher Männlich (n=82) 14 8 60

Weiblich (n=38) 8 2 28

∑ 22 10 88

3.1.2. Lungenfunktion

Im Rahmen der Spirometrie wurden FVC [L], FEV1 [L], PEF [L/s], MEF75 [L/s],

MEF50 [L/s] und der MEF25 [L/s] gemessen. Die funktionelle Vitalkapazität FVC

und die Einsekundenkapazität FEV1 wurden nach der Sollwertgleichung von

Brändli et al. in %Soll umgerechnet. Die FVC der Gesamtgruppe war 4,8 L

(SA=0,8), entsprechend 98,5%Soll (SA=12,3). Die FEV1 des gesamten Kollektivs

lag bei 3,68 L (SA=0,67), entsprechend 99,3%Soll (SA=10,04). Weibliche Proban-

den hatten mit 101,4%Soll (SA=12,8) eine leicht höhere FVC als Männer

(MW=97,2; SA=11,8). Auch die FEV1 war bei den Frauen (MW=101,9; SA=10,8)

höher als bei den Männern (MW=98,1; SA=9,5). Die Differenz von FVC und FEV1

3. Ergebnisse 37

bei Rauchern, Ex-Rauchern und Nichtrauchern war statistisch nicht signifikant. Bei

Nichtrauchern wurde eine FVC von 98,7%Soll (SA=12,5) und eine FEV1 von

99,8%Soll (SA=10,4) gemessen. In etwa gleiche Werte waren bei den Rauchern

mit einer FVC von 98,6%Soll (SA=11,4) und einer FEV1 von 99,1 (SA=8,5) zu

messen. Die Lungenfunktionsparameter der Ex-Rauchern waren im mittel am

niedrigsten (FVC MW=97,3, SA=12,9; FEV1 MW=95,6; SA=10,3). Eine Abnahme

von FVC und FEV1 bei Rauchern und Ex-Rauchern im Vergleich zu den nichtrau-

chenden Probanden ist in dieser Messreihe nicht zu beobachten. Tabelle 8 gibt

eine Übersicht über die Lungenfunktionsparameter bei diesem Probandenkollektiv,

unterteilt nach Geschlecht und nach Raucheranamnese.

Tabelle 8: Lungenfunktionsparameter bei gesunden Probanden (FVC und FEV1) im Vergleich

Kollektiv FVC [L] FVC%Soll FEV1 [L] FEV1%Soll

gesamt 4,7 (SA=0,8)

98,5 (SA=12,3)

3,7 (SA=0,7)

99,3 (SA=10,0)

Männer 5,0 (SA=0,9)

97,2 (SA=11,9)

3,9 (SA=0,6)

98,1 (SA=9,5)

Frauen 4,0 (SA=0,7)

101,4 (SA=12,8)

3,2 (SA=0,5)

101,9 (SA=10,8)

Nichtraucher 4,7 (SA=1,0)

98,7 (SA=12,5)

3,7 (SA=0,7)

99,8 (SA=10,4)

Ex-Raucher 4,6 (SA=0,9)

97,3 (SA=12,9)

3,5 (SA=0,7)

95,6 (SA=10,3)

Raucher 4,8 (SA=0,9)

98,6 (SA=10,4)

3,8 (SA=0,6)

99,1 (SA=8,5)

3.1.3. Blutgasanalyse

Das gemessene Hämoglobin lag bei 14,9 mg/dL (SA=1,2) und das COHb bei 1,8

% (SA=1,4). Dies entspricht einem absoluten COHb von im Mittel 0,27 mg/dL.

Der PaO2 betrug in Ruhe 78,48 mmHg (SA=8,86) und bei den Probanden bei de-

nen eine Ergometrie durchgeführt wurde (n=112) unter Belastung 85,41 mmHg

(SA=9,44).

3. Ergebnisse 38

3.1.4. CO-Transferfaktor

Die Männer in der Altersgruppe 20-24 (n=1) haben mit 40,38 mL x min-1 x mmHg-1

den höchsten, die Altersgruppe 50-54 (n=15) den niedrigsten (29,15 mL x min-1 x

mmHg-1) CO-Transferfaktor. Bei den Frauen hat die Altersgruppe 25-29 (n=3) den

höchsten CO-Transferfaktor (36,07 mL x min-1 x mmHg-1) und die Gruppe der 55-

60jährigen den niedrigsten mit 24,12 mL x min-1 x mmHg-1). Der mittlere CO-

Transferfaktor der männlichen Probanden liegt bei bei 34,01 mL x min-1 x mmHg-1,

der EGKS Sollwert bei 33,15 mL x min-1 x mmHg-1. Auch die Frauen liegen mit

einem CO-Transferfaktor von 29,29 mL x min-1 x mmHg-1 über ihrem EGKS Soll-

wert von 26,63 mL x min-1 x mmHg-1 , wie in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Vergleich zwischen Ist- und EGKS Sollwerten des CO-Transferfaktors bei Proban-

den mit normaler Lungenfunktion (n=120)

Die Korrelation zwischen CO-Transferfaktor und Alter und Geschlecht, sowie zwi-

schen Alveolarvolumen und Körpergröße entspricht somit der von in internationa-

len Studien (Crapo and Morris, 1981; Anderson et al., 1983; Di Pede et al., 1985)

beschrieben. Mit zunehmendem Alter nimmt der CO-Transferfaktor ab.

3. Ergebnisse 39

Der CO-Transferfaktor bei Nichtrauchern (MW=31,8; SA=6,7, MW=108,7 %Soll;

SA=17,9) war höher als der Wert bei Ex-Rauchern (MW=28,6; SA=7,2 entspre-

chend MW=99,5 %Soll; SA=22,4) und der Wert bei Rauchern (MW=30,1; SA=4,6

entsprechend MW=99,1 %Soll; SA=16,7).

Die folgenden Abbildungen 6-8 zeigen den CO-Transferfaktor, das Alveolarvolu-

men und den entsprechenden Quotienten beider Werte, den Krogh-Faktor, bei

Nichtrauchern, Ex-Rauchern und zum Zeitpunkt der Studie rauchenden Proban-

den. Im Mittel sind die Messwerte für alle drei Parameter bei den Nichtrauchern

am größten, gefolgt von den Ex-Rauchern und von den Rauchern.

Abbildung 6: Zusammenhang zwischen CO-Transferfaktor TLCO und Rauchverhalten

3. Ergebnisse 40

Abbildung 7: Zusammenhang zwischen TL/VA adj und Rauchverhalten

Abbildung 8: Zusammenhang zwischen Alveolarvolumen VA und Rauchverhalten (Hier sind die absoluten Messwerte aufgetragen, da geeignete Sollwertformeln feh-

len)

3. Ergebnisse 41

Der Anteil an COHb war bei Rauchern mit im Mittel 3,7 % (SA=2,2; MW=0,54 g/dl;

SA=0,32) und einem COHbmax von 7,6 % höher als bei Ex-Rauchern (MW=1,7%;

SA=1,5; MW=0,26 g/dl; SA=0,24) mit COHbmax 5,5% und bei Nichtrauchern

(MW=1,4%; SA=0,58; MW=0,21 g/dl; SA=0,09) mit COHbmax 2,7 % .

Zusammengefasst gab es eine negative Korrelation zwischen COHb und CO-

Transferfaktor. Die Probanden mit einem relativ hohen COHb hatten einen ver-

gleichbar niedrigen CO-Transferfaktor. Der Zusammenhang der beiden Messwerte

ist in Abbildung 9 dargestellt.

Abbildung 9: Korrelation zwischen COHb und CO-Transferfaktor bei gesunden Probanden


Bei der Anwendung der Korrekturfaktoren für COHb nach Mohsenifar und Tashkin

(Mohsenifar and Tashkin, 1979) stieg der mittlere CO-Transferfaktor der Gesamt-

kohorte von 31,03 mL x min-1 x mmHg-1 auf einen Wert von 31,59 mL x min-1 x

mmHg-1.

3. Ergebnisse 42

Bei der Korrektur für Hämoglobin nach Cotes et al. (Cotes et al., 1972) kam es

rechnerisch zu einem Abfall auf 30,67 mL x min-1 x mmHg-1.

Im Rahmen der gesamten Korrektur für beide Messwerte bleibt ein Anstieg des

CO-Transferfaktors um 0,19 mL x min-1 x mmHg-1 auf 31,22 mL x min-1 x mmHg-1,

wie in Abbildung 10 dargestellt ist. Dies entspricht bei einem Messwert von 31,03

mL x min-1 x mmHg-1 einem Anstieg von 0,61 %. Vergleicht man diesen Abfall mit

den Werten des akuten Effektes aus der Sansores et al. Studie (Abboud et al.,

1992), so entspricht die Differenz zwischen Messwert vor und nach akutem Effekt

circa 18,2%. Ein weiterer Beweis dafür, dass lediglich der Kohlenmonoxidgehalt

des Zigarettenrauchens nicht alleine die Ursache für die CO-

Transferfaktorabnahme im Rahmen des akuten Effekts ist.

Abbildung 10: Vergleich zwischen gemessenem und korrigiertem/normiertem CO-Transferfaktor bei Probanden mit normaler Lungenfunktion

3. Ergebnisse 43

3.2. Retrospektive Fall-Kontroll-Studie an Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion

3.2.1. Anamnese

In dem untersuchten Probandenkollektiv waren 7 Probanden weiblich (5,8 %) und

112 Probanden männlich (94,1 %). Insgesamt waren 21 Probanden zum Zeitpunkt

der Untersuchung Raucher (17,6 %), 43 hatten mit dem Rauchen aufgehört (36,1

%) und 55 Probanden noch nie eine Zigarette geraucht (46,2 %). Im Mittel hatten

die Raucher und Ex-Raucher 19,1 (SA=10,32) packyears geraucht. Im Vergleich

mit den gerauchten packyears der Probanden mit normaler Lungenfunktion ist

dieser Wert sehr hoch. Die Verteilung von Rauchern, Ex-Rauchern und Nichtrau-

chern in den Geschlechtern sind in der folgenden Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Raucherstatus, nach Geschlechtern getrennt

Raucher Ex-Raucher Nichtraucher Weiblich (n=7) 2 1 4

Männlich (n=112) 19 42 51

∑ 21 43 55

Wie tabellarisch dargestellt, fiel ein Großteil der Probanden (n=32, 26,9 %) in die

Erkrankungsgruppe COPD. 33 Probanden (27,7 %) waren Bergleute mit Silikose,

12 Probanden (10,1 %) Bergleute ohne Silikose. 11 Probanden (9,2 %) hatten

nach den aufgestellten Kriterien ein Emphysem und 15 (12,6 %) eine Asbestexpo-

sition. Von allen Probanden hatten 15 (12,6 %) ein Asthma bronchiale. Zu dieser

Gruppe zählten auch alle sieben Frauen der Studie.

Die Probanden waren im Durchschnitt 64,5 Jahre alt (SA=12,6), 176 cm groß

(SA=54,9) und 80,6 kg schwer (SA=12,2).

3. Ergebnisse 44


Im Rahmen der Spirometrie wurden FVC [L] (MW=3,34; SA=0,9), entsprechend

76 %Soll (SA=18,3), FEV1[L] (MW=2,5; SA=2,7), entsprechend einem 75,13 %Soll

(SA=21,4) sowie PEF [L/s] (MW=5,6; SA=2,2), MEF75 [L/s] (MW=3,9; SA=2,1),

MEF50 [L/s] (MW=1,8; SA=1,2) und der MEF25 [L/s] (MW=0,47; SA=0,35) gemes-

sen.

Tabelle 10: Lungenfunktionsparameter bei kranken Patienten (FVC und FEV1) im Vergleich

Kollektiv FVC [L] FVC%Soll FEV1 [L] FEV1%Soll

gesamt 4,4 (SA=0,5)

76,0 (SA=18,3)

2,2 (SA=0,7)

67,2 (SA=19,7)

Asthma bronchi-ale

3,8 (SA=1,0)

83,8 (SA=19,4)

2,7 (SA=0,6)

76,1 (SA=13,4)

Asbestexposition 3,3 (SA=0,7)

77,9 (SA=12,3)

2,5 (SA=0,6)

78,2 (SA=15)

Bergleute mit Silikose

3,1 (SA=0,9)

72,9 (SA=16,5)

2,0 (SA=0,8)

63,8 (SA=20,3)

Bergleute ohne Silikose

3,1 (SA=0,9)

71,4 (SA=18,9)

4,3 (SA=8,2)

63,7 (SA=23,14)

COPD 3,4 (SA=0,9)

74,3 (SA=16,1)

2,3 (SA=0,8)

65,3 (SA=22,2)

Emphysem 3,6 (SA=1,2)

81,7 (SA=32,0)

2,0 (SA=0,4)

59,5,4 (SA=10,9)

Verglichen mit den Messwerten der Probanden mit normaler Lungenfunktion, ist

die forcierte Vitalkapazität FVC bei den Kranken im Mittel um 1,33 L (MW=3,35;

SA=0,91), entsprechend 23 %Soll niedriger. Die FVC bei Kranken beträgt 3,34 L

(SA=0,92), 76,0 %Soll; SA=18,3). Auch die Einsekundenkapazität (FEV1) ist mit

2,23 L, 67,23 %Soll (SA=19,72) bei den Kranken deutlich niedriger als bei respira-

torisch gesunden Probanden (MW=3,7; SA=0,7; entsprechend MW=106,9 %Soll;

SA=10,7).

3. Ergebnisse 45

Abbildung 11 zeigt die forcierte Vitalkapazität und die Einsekundenkapazität bei

gesunden und kranken Probanden im Vergleich. Eine weitere Übersicht über den

Unterschied in der Spirometrie beider Kollektive geben die Abbildungen.

Abbildung 11: Vergleich von forcierter Vitalkapazität (FVC) und Einsekundenkapazität (FEV1) bei

Probanden mit gesunder (n=120) und eingeschränkter (n=119) Lungenfunktion

3. Ergebnisse 46

Abbildung 12: Vergleich von FEV1%Soll bei Probanden mit gesunder (n=120) und eingeschränk-

ter (n=119) Lungenfunktion

Abbildung 13: Vergleich von exspiratorischem Spitzenfluss (PEF) und bei Probanden mit gesun-

der (n=120) und eingeschränkter (n=119) Lungenfunktion

3. Ergebnisse 47


Das gemessene Hämoglobin lag bei 15,6 mg/dL (SA=1,9) und das COHb bei 2,3

% (SA=2,1). Dies entspricht einem absoluten COHb von im Mittel 0,36 mg/dL

(SA=0,32). Damit liegt sowohl der Gesamthämoglobinwert als auch der Anteil an

COHb gering höher als bei gesunden Probanden.

Der Anteil an COHb war bei Rauchern mit 4,4 % (SA=1,9; MW=0,7 g/dl; SA=0,3)

höher als bei Ex-Rauchern (MW=1,8 %; SA=1,0; MW=0,28 g/dl; SA=0,16) und bei

Nichtrauchern (MW=2,0 %; SA=2,4; MW=0,3 g/dl; SA=0,3).

Bei 108 (90,8 %) Probanden wurde der Sauerstoffpartialdruck gemessen. Im Mittel

betrug er 72,43 mmHg (SA=8,79), bei den respiratorisch Gesunden hingegen

78,48 mmHg (SA=8,86). Bei 88 von 119 Probanden (73,9 %) wurde eine Ergo-

metrie durchgeführt. Dabei wurden 51 Probanden (42,9) bis maximal 50 Watt be-

lastet, 17 gesunde, 31 Probanden (26,1 %) bis 100 Watt und 4 Probanden (3,4

%) bis über 100 Watt. Bei der Gruppe der respiratorisch unauffälligen Probanden

war das Belastungsmaximum insgesamt höher. 17 Probanden (14,2 %) wurden

bis 50 Watt belastet, 53 Probanden (44,2 %) bis 100 Watt und 30 Probanden (25

%) über 100 Watt. Die Messwerte der Blutgase während der Ergometrieuntersu-

chung sind in der Abbildung 14 dargestellt.

3. Ergebnisse 48

Abbildung 14: Vergleich des Sauerstoffpartialdrucks in Ruhe und unter Belastung bei Probanden

mit gesunder (n=129) und eingeschränkter (n=119) Lungenfunktion


Im Mittel liegt der CO-Transferfaktor der Männer (n=112) bei 17,9 mL x min-1 x

mmHg-1 (SA=7,5), entsprechend 68,6%Soll (SA=23,9). Auch die Frauen (n=7) lie-

gen mit einem CO-Transferfaktor von 21,5 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=2,1; entspre-

chend %Soll MW=79,2; SA=8,9) unter ihrem EGKS Sollwert (Abbildung 15). Das

Alveolarvolumen VA [L] lag im Mittel bei 5,52 L (SA=1,1).

3. Ergebnisse 49

Abbildung 15: Vergleich zwischen Ist- und EGKS Sollwerten des CO-Transferfaktors bei Proban-

den mit eingeschränkter Lungenfunktion (n=119)

Bei 45 der 64 aktiven bzw. Ex-Raucher wurden anamnestisch die packyears erho-

ben. Mit einer Zunahme der packyears bis zu 50 Jahren kam es zu einer entspre-

chenden Abnahme des CO-Transferfaktors in %Soll.

Der CO-Transferfaktor bei Nichtrauchern (MW=71,4 %Soll; SA=26,5) war erwar-

tungsgemäß höher als der für Ex-Raucher (MW=70,1; SA=20,3) und Raucher

(MW=58,9 SA=17,9). Im Vergleich mit den Probanden mit normaler Lungenfunkti-

on liegen diese Werte deutlich niedriger. Das Kollektiv mit normaler Lungenfunkti-

on hatte im Mittel einen CO-Transferfaktor von 106,1%Soll (SA=18,4), während

die Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion im Durchschnitt nur einen CO-

Transferfaktor von 68,7%Soll (SA=23,3) hatten. Dies trifft sowohl für die Nichtrau-

cher, aktive und Ex-Raucher zu.

Die Korrelation zwischen dem gemessenen COHb und dem CO-Transferfaktor

wird in Abbildung 16 gezeigt. Zusammengefasst korrelieren bei den kranken Pro-

banden die beiden Werte weniger als bei den gesunden Probanden. Ein Zusam-

menhang zwischen Zigarettenrauchen und CO-Transferfaktor lässt sich bei dieser

3. Ergebnisse 50

Untersuchung auch darstellen, ist aber überdeckt durch den Krankheitseffekt, der

bei der Mehrheit der Probanden seinerseits ursächlich für die Abnahme des CO-

Transferfaktors ist.

Abbildung 16: Korrelation zwischen COHb und CO-Transferfaktor bei kranken Probanden

Beim Vergleich des CO-Transferfaktors bei den sechs Probandengruppen, haben

die Bergleute mit Silikose den niedrigsten CO-Transferfaktor (MW=54,9 %Soll;

SA=18,8), gefolgt von den Probanden mit einem Emphysem (MW=61,9 %Soll;

SA=19,0). Die Probanden mit COPD (MW=71,9; SA=22,5) und die Bergleute ohne

Silikose (MW=64,9; SA=28,7) liegen im mittleren Bereich, während die Probanden

mit Asbestexposition (MW=81,8; SA=15,7) und die Asthmatiker (MW=86,2;

SA=20,4) die für die Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion höchsten CO-

Transferfaktorwerte haben. Demnach haben Probanden mit einem Emphysem

oder einer Silikose eine deutliche Erniedrigung des CO-Transferfaktors von der

Norm, während Probanden mit einer primär obstruktiven Erkrankung einen nur

gering erniedrigten CO-Transferfaktor aufweisen (Abbildung 17 und 18).

3. Ergebnisse 51

Abbildung 17: Vergleich des CO-Transferfaktors bei verschiedenen Probandengruppen

Abbildung 18: Vergleich des Alveolarvolumens bei verschiedenen Probandengruppen (Hier sind die absoluten Messwerte aufgetragen, da geeignete Sollwertformeln

fehlen)

3. Ergebnisse 52

Die Alveolarvolumina der Probandengruppen weichen im Vergleich nur gering

voneinander ab. Das niedrigste Alveolarvolumen haben die Probanden in der

Gruppe Asthma bronchiale mit einem Mittelwert von 5,2 Litern (SA=0,9), gefolgt

von den Bergleuten mit Silikose (MW=5,3; SA=1,2), und der Probandengruppe

Asbest (MW=5,3; SA=0,9). Ein nur gering höheres Alveolarvolumen liegt bei den

Emphysematikern (MW=5,6; SA=1,2), den Bergleuten ohne Silikose (MW=5,7

SA=1,0) und den Probanden mit COPD (MW=5,9; SA=1,4) vor.

Abbildung 19: Vergleich des CO-Transferfaktors in %Soll bei gesunden und kranken Probanden,

unterteilt nach der Raucheranamnese

Mit diesen Messergebnissen korreliert dementsprechend der Krogh Faktor, der

Quotient aus CO-Transferfaktor und dem Alveolarvolumen. Auch dieser liegt bei

den Probandengruppen mit der Asbestexposition (MW=3,8; SA=0,8) und Asthma

bronchiale (MW=4,7; SA=0,9) am höchsten. Aufgrund des bereits niedrigen CO-

Transferfaktors und dem in etwa gleich großen Alveolarvolumen ist der Kroghsche

Quotient bei den Bergleuten mit (MW=2,6; SA=1,0) und ohne Silikose (MW=2,9;

SA=1,2), den Probanden mit COPD (MW=3,3; SA=1,1) und den Emphysematikern

(MW=3,1; SA=1,3) kleiner.

3. Ergebnisse 53

Abbildung 20: Vergleich von TLCO/VA bei verschiedenen Probandengruppen

Die folgende Tabelle 10 zeigt die Messergebnisse des CO-Transferfaktors in

%Soll unterteilt in die entsprechenden Probandengruppen und in das Rauchver-

halten innerhalb dieser Probandengruppen. Der CO-Transferfaktor nimmt bei Ex-

Rauchern und aktiven Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern ab. Bei den Berg-

leuten ohne Silikose ist der CO-Transferfaktor bei den Nichtrauchern niedriger als

bei den Ex-Rauchern und bei den Emphysematikern ist der CO-Transferfaktor bei

den Rauchern höher als bei den Ex-Rauchern. Dieses von den bereits beschrie-

benen Beobachtungen und Ergebnissen abweichende Verhalten lässt sich durch

die geringen Fallzahlen in den Probandengruppen erklären, wobei einzelne extre-

me Messwerte eine hohe Gewichtung haben.

Stellt man die Abweichungen zwischen dem CO-Transferfaktor in %Soll bei Rau-

chern, Ex-Rauchern und Nichtrauchern bei den beiden Probandenkollektiven, also

Probanden mit gesunder oder eingeschränkter Lungenfunktion gegenüber, so fällt

auf, dass die Abweichung bei den kranken Rauchern im Mittel bei 19,9 % vom

Wert bei Nichtrauchern und bei Ex-Rauchern, ausgenommen bei den Bergleuten

ohne Silikose, bei denen der Wert bei Ex-Rauchern aus oben genannten Gründen

größer ist als der Wert bei Nichtraucher, im Mittel bei 7,32 % vom Nichtraucher-

3. Ergebnisse 54

wert liegt. Die Abweichung vom Nichtraucherwert bei Rauchern und Ex-Rauchern

mit normaler Lungenfunktion liegt bei etwa 8,8% vom Mittelwert. Somit haben also

Probanden mit einer Erkrankung noch niedrigere CO-Transferfaktorwerte, wenn

sie aktiv Rauchen. Am deutlichsten ist diese Beziehung im Fall der Bergleute ohne

Silikose (MW=35,7 % Abweichung vom Nichtraucherwert) und den Probanden mit

Asbestexposition (MW=26,7 %) festzustellen.

Tabelle 10: Der CO-Transferfaktors in %Soll bei verschiedenen Probandengruppen, aufgeteilt

nach Raucheranamnese

Bei den Bergleuten mit Silikose, die die Erkrankungsgruppe mit dem niedrigsten

CO-Transferfaktor im Mittel darstellen, ist die Abweichung zwischen Rauchern,

Ex-Rauchern und Nichtrauchern am geringsten ausgeprägt. Sie beträgt im Mittel

nur 1,8 %. Dies könnte sich dadurch erklären lassen, dass die Lungenschädigung

bei dieser Probandengruppe bereits soweit fortgeschritten ist, dass eine weitere

Schädigung des Lungenparenchyms durch Zigarettenrauch keinen großen Ein-

fluss auf den CO-Transferfaktor hat.

3. Ergebnisse 55


Bei der Anwendung der Korrekturfaktoren für COHb nach Mohsenifar und Tashkin

(Mohsenifar and Tashkin, 1979) stieg der mittlere CO-Transferfaktor der Gesamt-

kohorte von 18,04 mL x min-1 x mmHg-1 auf einen Wert von 18,64 mL x min-1 x

mmHg-1.

Bei der Korrektur für Hämoglobin nach Cotes et al. (Cotes et al., 1972) kam es

rechnerisch zu einem Abfall auf 17,77 mL x min-1 x mmHg-1.

Im Rahmen der gesamten Korrektur für beide Messwerte bleibt ein Anstieg des

CO-Transferfaktors um 0,13 mL x min-1 x mmHg-1 auf 18,17 mL x min-1 x mmHg-1.

Dies entspricht bei einem Messwert von 18,04 mL x min-1 x mmHg-1 einem Anstieg

von 0,12 %.

Die rechnerische Abweichung des gemessenen Wertes vom Hb-normierten Wert

von 1,5 % ist gering niedriger als bei den Probanden mit normaler Lungenfunktion

(1,9 %). Beim Vergleich der Korrekturen für COHb ist die Abweichung bei den

Kranken mit 3,2 % höher als bei den Probanden mit normaler Lungenfunktion (1,8

%). Insgesamt ist die Abweichung bei Korrektur für COHb und Normierung für Hb

in der gleichen Größenordnung (Abbildung 21).

Abbildung 21: Vergleich zwischen gemessenem, korrigiertem und normiertem CO-Transferfaktor

bei Probanden mit eingeschränkter Lungenfunktion

3. Ergebnisse 56

3.3. Nikotin-Studie 3.3.1. Anamnese

Zum Zeitpunkt der Untersuchung waren alle zwölf Probanden gesund. Im Frage-

bogen angegebene Allergien (MR080770DIFF – Hausstaub, KT200776DIFF –

Hausstaub, Milben, Gräser, NK260177DIFF – Roggen, Milben, Pilze,

SZ190776DIFF – Gräser, Roggen, Pilze, Katzenhaare, JG280579DIFF – Heu-

schnupfen) traten während der Studie nicht auf.

Die Probanden waren im Durchschnitt 26,7 Jahre alt (SA=2,5), 182 cm groß

(SA=6,0) und 75 kg schwer (SA=5,9). Alle Probanden waren Medizinstudenten der

Ruhr-Universität Bochum.


Im Rahmen der Studie wurde zweimal eine Messung der Lungenfunktion der Pro-

banden durchgeführt. Die erste Lungenfunktionsmessung erfolgte am Montag

morgen. Hierbei hatten die Probanden eine forcierte Vitalkapazität im Mittel von

6,43 Litern (SA=1,3, entsprechend 108,2 %Soll; SA=17,2), eine FEV1 von 5,2 L

(SA=0,8), entsprechend 107,5 %Soll (SA=12,4). Die exspiratorischen Flüsse lagen

in dem für gesunde Nichtraucher zu erwartenden Bereich (PEF: MW=16,1 L;

SA=20, MEF75%: MW=9,2 L; SA=2, MEF50%: MW=6,3; SA=1,3, MEF25%:

MW=3,2; SA=1,3).

Einer der Probanden hatte eine Vitalkapazität von 9,19 Litern, was im Rahmen der

Messung des CO-Transferfaktor zu Problemen führte, da der Proband nicht 90%

der Vitalkapazität im Zeitraum der von der ATS vorgeschriebenen 2,5 Sekunden

einatmen konnte.

Die zweite Lungenfunktionsmessung wurde unter dem Einfluss von Nikotin am

Donnerstag morgen durchgeführt. Im Durchschnitt kam es allerdings zu keinen

Veränderung der atemmechanischen Parameter unter der Nikotineinnahme. Die

FVC stieg auf 6,7 L an (SA=1,2, entsprechend 112,8 %Soll; SA=15,1). Auch die

FEV1 nahm leicht zu (MW=5,4; SA=0,7, entsprechend MW=110,5 %Soll;

3. Ergebnisse 57

SA=10,1). Die exspiratorischen Flüsse veränderten sich nur sehr geringfügig, so

dass man von keiner Verbesserung oder Verschlechterung der Lungenfunktion

unter 2-tägiger Nikotinapplikation sprechen kann. Zu diesem Zeitpunkt lag bei den

Probanden wahrscheinlich schon ein Trainingseffekt nach den mehrfach durchge-

führten Lungenfunktionsmessungen vor.


Die Probanden hatten einen mittleren Hämoglobinwert von 14,37 g/dL (SA=3,94).

Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass es sich bei allen Probanden um Nicht-

raucher handelte, die außerdem am Wochenende vor Beginn der Studie einen

Aufenthalt in stark verrauchten Räumen, so genanntes passives Rauchen (Kye-

rematten und Vesell, 1991, Jörres et al. 1997, Hoffmann und Wynder), vermieden

hatten, lag das durchschnittliche COHb bei 2,62 % (SA=0,9). Berücksichtigt man

einen Referenzwert des COHb für Nichtraucher von <1,2 % (Dörner, 1998) ist das

gemessene COHb bei den Probanden erhöht. Nur zwei Probanden (16,6%) hatten

einen COHb im oben genannten Referenzbereich.

Das O2Hb lag im Mittel bei 95,2 % (SA=1,23) und das MetHb bei 0,65 %

(SA=0,13).

Das MetHb liegt damit im des für Nichtraucher zu erwartenden Referenzbereich

(<0,8 %) (Dörner, 1998).


3.3.4.1. Korrektur und Normierung

Entsprechend den Korrekturformeln von Mohsenifar und Tashkin (Mohsenifar und

Tashkin, 1979, Vgl. Formel I.) für die Umrechnung unter Berücksichtigung der

Konzentration des Carboxyhämoglobin und der Normierung für den Hämoglobin-

gehalt nach der Formel von Cotes et al. (Cotes, 1983, Vgl. Formel IV.) wurde der

gemessene CO-Transferfaktor korrigiert und normiert.

3. Ergebnisse 58

Da alle Probanden männlich und älter als 15 Jahre waren, wurde gemäß Cotes et

al. auf ein Standardhämoglobin von 14,6 g/dL normiert.

Unter Verwendung des am ersten Tag gemessenen Hämoglobin und COHb wur-

den die gemessenen Werte entsprechend vom Vmax Gerät korrigiert und nor-

miert.

Der gemessene CO-Transferfaktor lag im Mittel bei 28,4 mL x min-1 x mmHg-1

(SA=2,2). Unter Berücksichtigung des COHb (MW=2,6%; SA =0,1 , entsprechend

MW=0,4 mg/dL; SA=0,0 ) errechnet sich bei der nach Mohsenifar und Tashkin

durchgeführten Korrektur ein COHb-korrigierter CO-Transferfaktor von 29,1 mL x

min-1 x mmHg-1. Dies entspricht einer mittleren Abweichung zum gemessenen

Wert von 0,7 mL x min-1 x mmHg-1 (SA= 0,0). Dieser Wert liegt in der Größenord-

nung das COHb-Korrektur bei den im BGFA untersuchten gesunden Probanden,

welcher bei 0,56 mL x min-1 x mmHg-1 lag. Diese Probandengruppe hatte der Ab-

weichung entsprechend auch einen etwas niedrigeren COHb Anteil im Blut

(MW=1,8%, 0,27 g/dl).

Bei rechnerischer Normierung des gemessenen CO-Transferfaktors an ein Stan-

dardhämoglobin von 14,6 g/dL (Cotes et al. 1983) fiel der normierte CO-

Transferfaktor auf 26,7 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=1,1), also um 1,6 mL x min-1 x

mmHg-1 (SA=1,0) ab. Der mittlere Hämoglobinwert lag bei 17,0 g/dL (SA=1,6),

Median bei 15,5 mg/dL. Nur ein Proband (MR080771DIFF) hatte einen Hämoglo-

binwert, der kleiner war als der zur Normierung benutzte Hämoglobinwert von 14,6

g/dl. Alle anderen Probanden hatten einen höheren Hämoglobinwert, daher auch

die negative Differenz zwischen gemessenem und Hb-normiertem CO-

Transferfaktor. Diese Abweichung ist im Vergleich mit der Differenz zwischen ge-

messenem und Hb-normiertem CO-Transferfaktor bei den gesunden Probanden

der retrospektiven Auswertung (MW=31,59 mL x min-1 x mmHg-1) größer. Aller-

dings lag auch der mittlere Hb der retrospektiven Untersuchung um 2,6 mg/dL

(MW=14,9 mg/dL; SA=1,2) niedriger als der mittlere Hämoglobinwert in dieser Stu-

die und somit wesentlich näher an dem im Rahmen der Normierungsgleichung

angepassten Wert von 14,6 mg/dL.

3. Ergebnisse 59

Aus dieser Korrektur und Normierung ergibt sich ein für COHb-korrigierter und Hb-

normierter CO-Transferfaktor von 27,4 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=1,2). Dies ent-

spricht einer Differenz zum gemessenen Wert von 1,0 mL x min-1 x mmHg-1

(SA=1,0). Aus oben genannten Gründen (abweichendes Hämoglobin und COHb)

weicht der gemessene CO-Transferfaktor in der retrospektiven Untersuchung nur

um 0,04 mL x min-1 x mmHg-1 vom korrigierten und normierten CO-Transferfaktor

ab. Im Vergleich mit der Korrektur und Normierung der gemessenen Werte im

Rahmen der Sansores Studie (Sansores et al., 1992) ergibt sich allerdings eine

nahezu identische Differenz. Hier liegt die Abweichung bei 1,1 mL x min-1 x

mmHg-1 (Abbildung 22). Eine tabellarische Übersicht gibt Tabelle 11.

Abbildung 22: Vergleich zwischen gemessenem und korrigiertem/normiertem CO-Transferfaktor

bei Probanden der Nikotin Studie

3. Ergebnisse 60

Tabelle 11: Korrekturen und Normierungen des CO-Transferfaktors

3.3.4.2. Referenzwerte Die gemessenen CO-Transferfaktorwerte des ersten Tages lagen im Mittel bei

75% des EGKS Sollwerts. Trotz einer technisch einwandfreien Messung und

anamnestisch sowie spirometerisch nachgewiesenen gesunden Probanden ist

dieser Wert sehr niedrig. Messungen in der Vergangenheit haben gezeigt, dass

das Lungenfunktionsmanöver bei der CO-Transferfaktormessung relativ kompli-

ziert ist und auch bei jungen gesunden Probanden sehr fehleranfällig ist. Gerade

bei der Sammlung des gesamten Ausatemvolumens wie beim Sensormedics

Vmax ist die Messung sehr sensibel. Da für die Bewertung des Einflusses von Ni-

kotin nicht der absolute CO-Transferfaktorwert, sondern die relative Abweichung

von einem gemessenen Basiswert von Interesse ist, wurden die EGKS-Normwerte

zwar weiterhin berechnet, aber in die Auswertung nicht weiter einbezogen.

3. Ergebnisse 61

3.3.4.3. Vmax Fehlercodes Insgesamt traten bei 16 von 120 Messungen (13 %) Fehler auf. Siebenmal (5,8 %)

war die Atemanhaltzeit der Messung länger als 11 Sekunden, im Mittel 0,33 Se-

kunden. Bei fünf Messungen (4,2 %) war die Einatemzeit länger als 2,5 Sekunden.

Ab einem bestimmten Alveolarvolumen ist es nicht mehr möglich, die gesamte

Menge Luft in 2,5 Sekunden einzuatmen. Dies war bei Proband JA270877DIFF

mit einem Alveolarvolumen von circa 12 Litern der Fall. Die Einatemzeit bei allen

Doppelmessungen lag jedoch unter 4 Sekunden. Bei vier Messungen lag das Ein-

atemvolumen unter 90 % der Vitalkapazität, allerdings über 90 % des Normwerts

für die Vitalkapazität. Alle anderen Doppelmessungen (86,7 %) waren fehlerfrei.

3.3.4.4. Veränderung durch Nikotin Die ersten drei Messungen am Montag morgen und Montag abend, sowie am

Dienstag morgen wurden als Training für die Probanden durchgeführt mit dem

Zweck, sich an den relativ komplexen Ablauf der Messung zu gewöhnen, mög-

lichst genaue CO-Transferfaktorwerte ohne den Einfluss von Nikotin zu ermitteln

und den quantitativen Einfluss der zirkadianen Rhythmik zu erfassen. Von Montag

morgen nahm der gemessenen CO-Transferfaktor von 28,18 (SA=4,22) kontinu-

ierlich auf 26,96 (SA=4,8) ab. Entsprechend verhielten sich das Alveolarvolumen,

der Kroghsche Quotient und die Konzentration des in der Ausatemluft vorhande-

nen Methan und Kohlenmonoxid. Durch diese drei Messungen ergaben sich Ba-

siswerte für den CO-Transferfaktor von 27,79 (SA=4,45), für das Alveolarvolumen

von 8,43 (SA=1,6) und den Kroghschen Quotienten von 3,33 (SA=0,42). Nach der

dritten Messung am Dienstag morgen begannen die Probanden mit der Einnahme

von Nikotin. Am Abend hatten die Probanden circa 40 mg Nikotin eingenommen.

Der CO-Transferfaktor am Dienstag abend lag 1 mL x min-1 x mmHg-1 , also 3,6 %

niedriger als der Basiswert. Da auch ein verringertes Alveolarvolumen von 8,01

Litern (SA=1,57) gemessen wurde, blieb der Quotient TL/VA konstant. Über Nacht

kam es zu einem weiteren Abfall des CO-Transferfaktors (MW=26,45; SA=5,54),

welcher sich auch unter nochmaliger Einnahme von Nikotin durch die Probanden

im Laufe des dritten Versuchstages fortsetzte. Am Mittwoch abend lag der CO-

3. Ergebnisse 62

Transferfaktor im Mittel bei 26,23 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=5,62) also 5,6 % nied-

riger als der Basiswert. Im Gegensatz zum Verlauf des CO-Transferfaktors nahm

das Alveolarvolumen von Dienstag auf Mittwoch auf 8,25 Liter (SA=1,82) zu.

Eine weitere Abnahme des CO-Transferfaktors am Donnerstag morgen blieb aus.

Der CO-Transferfaktor stieg auf 26,35 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=4,7) an (Abbil-

dung 23). Unter Betrachtung der Mittelwerte der drei letzten Messzeitpunkt am

Donnerstag abend, Freitag morgen und Freitag abend stieg der CO-Transferfaktor

bis zum Freitag abend auf 27,16 mL x min-1 x mmHg-1 (SA=4,83) an und erreichte

somit fast den Basiswert von 27,79 mL x min-1 x mmHg-1. Auch das Alveolarvolu-

men stieg von Donnerstag morgen (MW=8,31; SA=1,71) auf 8,5 Liter (SA=1,73)

an (Abbildung 24 und 25).

Zusammengefasst kommt es bei Betrachtung der Mittelwerte zu einer Abnahme

des CO-Transferfaktor unter Nikotineinnahme vom Basiswert. Diese Abnahme ist

allerdings sehr gering, in etwa 5 % vom gemessenen Basiswert. Die höchsten CO-

Transferfaktorwerte wurden am Montag morgen, die niedrigsten am Mittwoch a-

bend gemessen. Interindividuell kam es zu deutlich verschiedenen Verläufen des

CO-Transferfaktors unter Nikotineinfluss, teilweise sogar zu einem geringen An-

stieg unter der Einnahme von Nikotin.

3. Ergebnisse 63

Abbildung 23: Zeitlicher Verlauf des CO-Transferfaktors TLadj während Nikotineinnahme

Abbildung 24: Zeitlicher Verlauf von TL/VA adj während Nikotineinnahme

3. Ergebnisse 64

Abbildung 25: Zeitlicher Verlauf des Alveolarvolumens VA während Nikotineinnahme (Hier sind die absoluten Messwerte aufgetragen, da geeignete Sollwertformeln

fehlen)

3.3.5. Herz-Kreislauf Parameter Ab Dienstag morgen, vor Beginn der Nikotineinnahme wurde bei den Probanden

der Blutdruck, die Herzfrequenz und die Sauerstoffsättigung gemessen. Bei der

Messung der Basiswerte am Dienstag morgen lag der Blutdruck im Mittel bei 123

mmHg systolisch (SA=15) und 87 mmHg diastolisch (SA=20). Die Herzfrequenz

betrug 69 pro Minute (SA=10) und die Sauerstoffsättigung lag bei 97 % (SA=15).

Unter der Einnahme von Nikotin kam es bei sechs Probanden zu einem systoli-

schen Blutdruckanstieg von maximal 46 mmHg am Mittwoch morgen. Bei vier

Probanden nahm der systolische Blutdruck unter Nikotineinnahme ab (maximal 27

mmHg). Im Mittel kam es nur zu einem geringen Anstieg des systolischen Blut-

drucks von 124 mmHg (SA=15) auf 129 mmHg (SA=15). Der diastolische Blut-

druckwert stieg von Dienstag morgen von 87 mmHg (SA=20) auf 94 mmHg

(SA=14) am Dienstag abend an (Abbildung 26).

Bei der Messung der Herzfrequenz der Probanden konnte auch eine geringe Zu-

nahme um im Mittel 7 Schläge/Minute verzeichnet werden.

3. Ergebnisse 65

Die Sauerstoffsättigung veränderte sich unter Nikotineinnahme nicht (95 %).

Insgesamt handelt es sich bei den kardiologischen Veränderungen um Abwei-

chungen, die auch im Rahmen zirkadianer Veränderungen oder bereits bei gerin-

ger Belastung oder Entspannung zu erwarten wären und nicht charakteristisch für

den Einfluss von Nikotin sind.

Abbildung 26: Verlauf kardiologischer Parameter während Nikotineinnahme (n=12)

3.3.6. Nebenwirkungen durch Nikotin Schwere Nebenwirkungen wie oben erwähnt traten bei keinem der zwölf Proban-

den auf. Sechs Probanden berichteten vorwiegend am Dienstag abend, nach der

Einnahme der ersten zehn Nikotinkaugummis (entsprechend 40 mg Nikotin) über

geringe Nebenwirkungen vorwiegend im gastrointestinalen Bereich wie leichte bis

mittelstarke Übelkeit bei fünf Probanden (42 %), Diarrhoe bei einem der Proban-

den (8 %) und Schwindel bei drei Probanden (25 %). Keine der dokumentierten

Nebenwirkungen war therapiebedürftig oder zwang den Probanden zur Aufgabe

der Studie. Nach der weiteren Einnahme von 40 mg Nikotin im Laufe des dritten

3. Ergebnisse 66

Studientages nahmen die Nebenwirkungen deutlich ab. Bei sechs Probanden tra-

ten keine Nebenwirkungen durch Nikotin auf.

4. Diskussion 67

4. Diskussion

Initiierend für die Durchführung der Untersuchungen waren Beobachtungen in der

ärztlichen Begutachtung im BGFA, dass bei Rauchern keine eindeutige Korrelati-

on zwischen dem CO-Transferfaktor, dem COHb und der Raucheranamnese be-

stand. Ein deutlich erhöhtes COHb war demnach nicht zwangsläufig mit einer Er-

niedrigung des CO-Transferfaktors assoziiert. In anderen Fällen war der CO-

Transferfaktor bei niedrigem COHb unter dem Normbereich.

Das Ziel war daher, eine entsprechende Korrelation zwischen dem CO-

Transferfaktor und den pathophysiologischen Veränderungen durch Zigaretten-

rauchen herzustellen. Als Literaturgrundlage diente die im theoretischen Teil be-

schriebene Studie von Sansores et al., in der eine Zunahme des CO-

Transferfaktors bei Probanden, die mit dem Rauchen aufhörten (sogenannter aku-

ter Effekt) praktisch dargestellt und quantifiziert wurde. Eben diese Differenz der

Messwerte wäre als der Einfluss durch Rauchen auch in der Praxis als eine Art

Korrekturfaktor anzuwenden.

Der akute Effekt bei Sansores et al. betrug rechnerisch etwa 20%. Nach der Kor-

rektur für COHb und der Normierung für Hämoglobin kam es jedoch lediglich zu

einem Anstieg um 1%.

Da für die Umsetzung der Sansores-Studie ein sehr großes Kollektiv von Rau-

chern, die mit dem Rauchen aufhören wollten, erforderlich war, und nur ein sehr

geringer Prozentsatz der Probanden es schaffte, für ein paar Tage nicht zu Rau-

chen, haben wir primär von einer Reproduktion dieser Untersuchung abgesehen

und den vorgegebenen Wert von 20% als Grundlage für die weitere Untersuchung

des akuten Effekts genommen.

Um den Einfluss des Hämoglobin und des Kohlenmonoxidanteils im Blut auf den

CO-Transferfaktor darzustellen und den derzeitigen Stand der Literatur zu über-

prüfen, untersuchten wir zunächst zwei hoch selektierte Gruppen von gesunden

und kranken Probanden. Bei dem Probandenkollektiv mit eingeschränkter Lun-

4. Diskussion 68

genfunktion sollte weiterhin eine Beziehung zwischen dem entsprechenden

Krankheitsbild und dem CO-Transferfaktor hergestellt werden.

Im Rahmen einer klinischen Studie untersuchten wir eine Gruppe von zwölf hoch

selektierten Probanden in Bezug auf das Verhalten des CO-Transferfaktors unter

der Einnahme von Nikotin, um dessen Rolle als mögliche Ursache beim soge-

nannten akuten Effekt zu untersuchen. Eine Exposition von Nichtrauchern mit Zi-

garetten wurde aus ethischen Gründen nicht in Betracht gezogen.

Zunächst wurde bei allen drei Studiengruppen eine rechnerische Korrektur des

CO-Transferfaktors für COHb und Normierung für Hämoglobin vorgenommen. Die

Ergebnisse sind in dem entsprechenden Kapitel dargestellt und mit den in der Lite-

ratur beschriebenen Änderungen vergleichbar.

Aus der Literatur ist bekannt, dass sich der CO-Transferfaktor mit einer Abwei-

chung des Hämoglobins ändert. Alle derzeit angewendeten Methoden zur Normie-

rung für das Hämoglobin beinhalten nicht bewiesene Annahmen und keine dieser

Methoden wurde einheitlich akzeptiert. Die verschiedenen Methoden zur Normie-

rung ergeben teilweise stark voneinander abweichende Ergebnisse, wenn große

Abweichungen des Hb vorliegen.

Zu den Standardmethoden zur Normierung des CO-Transferfaktors für das Hä-

moglobin zählt die von Cotes et al. (Cotes et al., 1972, 1983, 2001), die den CO-

Transferfaktor auf eine Hämoglobin von 14,6 g/dL normiert (Gleichung II, III) und

sich auf die von Forster und Roughton (1957) beschriebene Gleichung (V) bezieht.

Einige Wissenschaftler haben andere Formeln zur Hämoglobinnormierung entwi-

ckelt, viele sind dem von Cotes et al. beschriebenen Normierungsfaktor (Cotes et

al., 1972, 1983, 2001) ähnlich. Andere haben die Eingliederung des Hämoglobin

oder Hämatokrit in Referenzgleichungen vorgeschlagen (Knudson et al., 1987,

Mohsenifar und Tashkin, 1982). Die Intermountain Thoracic Society (Crapo und

Morris, 1981) und die European Thoracic Society (British Thoracic Society, 1994)

empfehlen die von Cotes und Mitarbeitern entwickelte Normierung (Cotes et al.,

1972, 1983, 2001). Die Normierung des gemessenen oder des erwarteten CO-

Transferfaktors lässt interpretierende Aussagen zu, ob die Differenz zwischen ge-

messenem und erwarteten CO-Transferfaktor durch die Abweichung von der Hä-

moglobinkonzentration erklärt werden kann.

4. Diskussion 69

Gemäß der American Thoracic Society (American Thoracic Society, 1995) soll die

Normierung von Cotes et al. als Basis für die Hämoglobinkorrektur dienen. Eine

Anpassung des CO-Transferfaktors an das Hämoglobin sei als Teil der Interpreta-

tion unverzichtbar. Besonders von Bedeutung sei die Messung von Hämoglobin

oder Hämatokrit, wenn eine Abweichung von der Norm zu erwarten sei (z.B. bei

hämorrhagischen oder malignen Erkrankungen und der Verordnung zytostatischer

Medikamente).

Die Routinemessung des CO-Transferfaktors setzt einen Kohlenmonoxid-

Partialdruck im Blut von null voraus. Produkte wie Zigarettenrauch und andere

Stoffe in der Umwelt können deutlich messbare CO-Partialdrucke beziehungswei-

se COHb erzeugen. Das in der Umwelt vorhandene exogene Kohlenmonoxid und

das als Nebenprodukt im Rahmen des Hämoglobinkatabolismus entstehende en-

dogene Kohlenmonoxid machen einen COHb Wert von etwa 1-2 % aus (Forster et

al., 1965). Geringe Anstiege des COHb sind bedingt durch die Einatmung von CO

während der Messung des CO-Transferfaktors (Crapo et al. 1987). Cadigan und

Mitarbeiter (1961), Frans und Mitarbeiter (Frans et al. 1975) und Mohsenifar und

Tashkin (1979) zeigten, dass der den CO-Transferfaktor reduzierende Effekt des

COHb größer ist als durch den „back-pressure“ - Effekt erwartet. Frans und Mitar-

beiter (Brass et al. 1975) regten an, dass bei einem Anstieg des COHb die Menge

des freien Hämoglobins und damit auch der CO-Transferfaktor abnimmt. Dieser

Effekt wurde bereits als „Anämie-Effekt“ zu Beginn beschrieben. Weiterhin wurde

von Mohsenifar und Tashkin (1979) gezeigt, dass der CO-Transferfaktor pro an-

gestiegenem Prozent des COHb etwa um 1 % abfällt.

Diese Beobachtung konnten wir im Rahmen der beiden Fall-Kontroll Studien bei

Probanden mit normaler Lungenfunktion und bei kranken Probanden bestätigen.

Dabei führte eine nur geringe Erhöhung des COHb wie sie bei unseren Studien

vorlag (Kranke MW 2,33 %; SA 2,11, Gesunde MW 1,84 %; SA 1,42) zu keiner

deutlichen Änderung des CO-Transferfaktors.

In anderen Studien erfolgte aufgrund dieses geringen Einflusses erst gar keine

COHb-Korrektur des CO-Transferfaktors (Viegi et al., 1993, Knudson et al.,

1987/1989).

4. Diskussion 70

Eine Korrektur des gemessenen CO-Transferfaktors für das COHb ist daher wie

bereits im theoretischen Teil erwähnt von der ATS (American Thoracic Society,

1995) nicht zwingend erforderlich, jedoch aus Interpretationsgründen bei erhöhtem

COHb empfohlen.

Die Korrektur und Normierung nach den gegenwärtigen, von der ATS empfohle-

nen, aktuellen Umrechnungsformeln für COHb und Hb veränderten den gemesse-

nen CO-Transferfaktor nur minimal. In den drei Studien wurde gezeigt, dass die

Abweichung des gemessenen CO-Transferfaktors vom normierten, beziehungs-

weise korrigiertem Wert der Differenz beider Werte in anderen Studien entspricht.

Bei einer theoretischen Korrektur und Normierung für sehr niedrige Hämoglobin -

oder hohe COHb - Werte ist natürlich auch die entsprechende Abweichung vom

Messwert größer. Solche Werte lagen jedoch bei allen der untersuchten Proban-

den nicht vor und sind auch in der beobachteten klinischen Routine eher selten.

Ob die allgemein angewendeten Korrektur- und Normierungsgleichungen den Ein-

fluss des Kohlenmonoxids und des carboxylierten Hämoglobin vollständig beach-

ten, kann unsererseits daher nicht beurteilt werden.

Vielleicht hat das COHb einen größeren Einfluss auf den CO-Transferfaktor als mit

den bisherigen Formeln dargestellt wird. Vielleicht wirkt das CO aber auch mehr

„indirekt“, zum Beispiel über eine Regulation der lokalen Durchblutung oder eine

Anregung metabolischer Begleitprozesse, die eine Reduktion des CO-

Transferfaktors hervorrufen.

Es gibt zahlreiche andere Versuche, diese Korrelation zwischen COHb und CO-

Transferfaktor genauer oder vielmehr quantitativer darzustellen (Graham et al.,

2002). Die Ergebnisse sind allerdings bisher heterogen.

Die bei langjährigen Rauchern auftretenden Spätschäden des Nikotins sowie die

Korrelation zwischen CO-Transferfaktor und auch - unabhängig vom Rauchen -

auftretenden Erkrankungen wurden durch die Untersuchung von Probanden mit

respiratorischen Erkrankungen dargestellt.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass an einer respiratorischen Erkrankung leidende

Probanden durch das Rauchern wesentlich stärker eingeschränkt werden als ge-

sunde Raucher.

4. Diskussion 71

Die von Viegi et al. (1993) in der Literatur dargestellten Ergebnisse bei Probanden

mit Asthma bronchiale konnten nicht beobachtet werden. In den beiden Studien

hatten die asthmatischen Probanden einen CO-Transferfaktor > 93%Soll, während

in unserem Kollektiv nur ein Mittelwert von 86,16%Soll (SA 20,37) gemessen wur-

de. Damit hatte diese Probandengruppe allerdings im Vergleich zu den anderen

Kollektiven immer noch die besten Messwerte.

Zusammenfassend konnte durch unsere Untersuchungen die zur Zeit in der Lite-

ratur vertretende Auffassung und die Beobachtungen im BGFA, dass COHb und

Hb in mäßig von der Norm abweichenden Größen den CO-Transferfaktor nicht

ändern, bestätigt werden. Demzufolge wurde auch die These von Sansores et al.,

dass Veränderungen beim Zigarettenrauch durch Kohlenmonoxid nicht die we-

sentliche Ursache des akuten Effekts sind, experimentell bestätigt.

Letztendlich blieb die Frage nach der Veränderung, oder der Substanz im Zigaret-

tenrauch, die den akuten Effekt verursacht. Nach Sansores et al. geht die Abnah-

me des CO-Transferfaktors nach dem Rauchen mit einer Abnahme des kapillären

Blutvolumens in den Pulmonalgefäßen einher. Demzufolge seien zwei Mechanis-

men der Reduktion des Kapillarvolumens VC Grund für die Abnahme des CO-

Transferfaktors beim Zigarettenrauchen: die hypoxische pulmonale Vasokonstrik-

tion als Effekt des zur Abnahme des gemischvenösen PO2 führenden COHb und

der pulmonal vasokonstriktorischen Effekt des Nikotins.

Durch die Ergebnisse unserer Nikotin-Studie konnte gezeigt werden, dass über

die Mundschleimhaut aufgenommenes Nikotin in Form eines Kaugummis keine

entscheidende Wirkung auf den CO-Transferfaktor hat. Die Größenordnung einer

Abnahme des CO-Transferfaktors liegt maximal nur im Bereich von bis zu 10%,

also in etwa der Wirkung des Kohlenmonoxids entsprechend. Da allerdings

manchmal die Toleranz von 10% Abweichung zwischen zwei Messungen voll

ausgeschöpft wurde, könnte diese Abweichung auch zum Teil auf Messabwei-

chungen zurückgeführt werden.

Bei weiteren Studien dieser Art sollte zur objektiven Beurteilung des Nikotinkon-

zentration im Blut die Messung von Kotinin im Urin oder besser direkt die Bestim-

4. Diskussion 72

mung von Nikotin im venösen Blut bestimmt werden (Kyerematen und Vesell,

1991).

Neben den bereits ausgeschlossenen Ursachen des akuten Effekts, dem Kohlen-

monoxid und dem Nikotin, sind nun eine entzündliche Ursache oder ein hä-

morheologischer Grund für die Abnahme des CO-Transferfaktors zu diskutieren.

Beim Zigarettenrauchen kommt es zu einem Anstieg der Leukozyten und

neutrophilen Granulozyten im Blut (Sansores et al., 1992). Von Abboud et al.,

(1986) und Noble und Penny (1975) wurde sogar ein akuter Anstieg der weißen

Blutzellen und Neutrophilen nach akutem intensivem Rauchen berichtet. McNee et

al. (1989) zeigten, dass akutes Zigarettenrauchen mit einer ansteigenden Retenti-

on von neutrophilen Granulozyten in die Lunge assoziiert ist. Diese Daten ließen

den Schluss zu, dass die ansteigende Akkumulation von Neutrophilen in den Lun-

genkapillaren zu einer Reduktion des kapillären Blutvolumens führt und somit eine

Abnahme des CO-Transferfaktors resultiert.

Ein weiterer Ansatz bei der Suche nach der Ursache für den akuten Effekt ist die

hämorheologische Wirkung des Zigarettenrauchens (Ernst, 1987). Ganz ohne

Zweifel gehört das inhalative Zigarettenrauchen zu den gefährlichsten bekannten

kardiovaskulären Risikofaktoren. Enge Korrelationen bestehen zwischen dem

Rauchen einerseits und peripheren, kardialen, zerebralen und renalen Durchblu-

tungsstörungen andererseits. Die Mechanismen, die zu diesen folgenschweren

Zusammenhängen führen, sind nur teilweise bekannt. Unter anderem werden

vermehrte Katecholaminproduktion, Thrombozyten-Aggregation, Endothelschädi-

gung, Vasospasmen, Prostaglandinmetabolismus und Sauerstoffverarmung des

Blutes als kausale Mechanismen diskutiert (Fielding, 1985). Neben Nikotin, Koh-

lenmonoxid und Teer kommt eine große Zahl weiterer Stoffe als verantwortliche

Substanz in Betracht (Gordon et al., 1975). Die Fluidität des Blutes hat eine prinzi-

piell perfusionslimitierende Potenz. Sie ist im Wesentlichen durch die Strömungs-

kräfte, durch die mechanischen Eigenschaften von zellulärer und flüssiger Phase

des Blutes und die Anzahl der Blutzellen sowie ihrer Interaktionen bestimmt. Aku-

tes Zigarettenrauchen führt zu einem signifikanten hämorheologischen Defizit, das

heißt zu einer Einschränkung der Blutfluidität (Ehrly und Schrimpf, 1978). Bezüg-

lich des chronischen inhalierenden Rauchens existieren analoge Hinweise (Din-

tenfass, 1975).

4. Diskussion 73

Es könnte auch eine lokale, nur durch Inhalation ausgelöste Ursache der Abnah-

me des CO-Transferfaktors bei Rauchern diskutiert werden. Dabei wäre in zukünf-

tigen Studien auch die Wirkung von NO im Rahmen des Rauchens auf den CO-

Transferfaktor zu diskutieren.

Zusammenfassend bleibt letztlich die entscheidende Ursache für den akuten Ef-

fekt ungeklärt. Es ist zu untersuchen, ob die Kombination der erwähnten pa-

thophysiologischen Zusammenhänge verantwortlich für den akuten Abfall des CO-

Transferfaktors nach Zigarettenrauchen ist, oder eine weitere einzelne Substanz.

Das systemisch applizierte Nikotin als alleinige Ursache kommt nach unseren

Studienergebnissen allerdings nicht in Betracht.

5. Zusammenfassung 74

5. Zusammenfassung

Zur Beurteilung des Einflusses von Zigarettenrauch auf den CO-Transferfaktor im

Rahmen des akuten Effekts und zur Überprüfung der Richtigkeit der Korrektur-

und Normierungsformeln für COHb und Hämoglobin wurden in zwei Fall-Kontroll-

Untersuchungen und einer Interventionsstudie insgesamt 251 Personen unter-

sucht.

Die Interpretation des CO-Transferfaktors in Bezug auf den Einfluss des Kohlen-

monoxidgehalts bei Rauchern, oder eine Veränderung des Hämoglobins bei ver-

schiedenen Erkrankungen ist schwierig, die Art und Wiese der rechnerischen An-

passung wird in der Literatur bis heute vielseitig diskutiert.

Bei geringen Abweichungen von der Norm ist nach unseren Ergebnissen und

nach immer noch aktueller Empfehlung der American Thoracic Society eine Kor-

rektur für COHb und eine Normierung für Hämoglobin nicht erforderlich, da sie

größenmäßig nicht von entscheidender Relevanz ist. Bei deutlich signifikanten

Abweichungen des Hämoglobins von den von Cotes et al. vorgegebenen Stand-

artwerten ist eine Normierung empfehlenswert. Gleiches gilt bei extremen Werten

des COHb, wie sie allerdings nur selten vorkommen.

Der von Sansores et al. 1992 beschriebene akute Effekt von etwa 20% wird unse-

ren Ergebnissen nach nicht alleine durch systemisch appliziertes Nikotin erklärt.

Andere Ursachen für den akuten Effekt (z.B. eine lokale Wirkung durch inhaliertes

Nikotin oder in Zusammenhang mit anderen Komponenten des Zigarettenrauches)

bleiben zu untersuchen.

Die untergeordnete Rolle des Kohlenmonoxids beim akuten Effekt konnte im

Rahmen der Interventionsstudie bestätigt werden.

Am wahrscheinlichsten für die akute Reduktion des CO-Transferfaktors ist aus

unserer Sicht eine Kombination aus den verschiedenen im Zigarettenrauch enthal-

tenen Noxen.

5. Zusammenfassung 75

Nach den Ergebnissen der Studie und dem weiterhin ungeklärten Zusammenhang

zwischen dem Zigarettenrauchen und der Reduktion des CO-Transferfaktors, er-

gibt sich für die klinische Praxis, dass eine Messung des CO-Transferfaktors bei

Rauchern nicht empfohlen werden kann.

Sollte er dennoch in die Beurteilung einbezogen werden ist zu beachten, dass

aufgrund der akuten Wirkung des Zigarettenrauchs bis zu 20 % zu niedrige Werte

gemessen werden können.

6. Literatur 76

6. Literatur Abboud, R.J., Fera, T., Johal, S., Richter, A., Gibson, N. (1986). Effect of smoking on plasma neutrophil elastase levels. J Lab Clin Med 108, 294-300 American Thoracic Society (1995). Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (transfer factor) Recommendations for a standard technique - 1995 update. (1995). Am J Respir Crit Care Med 152, 2185-98 Baur, X., Isringhausen-Bley, S., Degens, P. (1999). Comparison of lung-function reference values. Int Arch Occup Environ Health 72, 69-83 Brandli, O., Schindler, C., Kunzli, N., Keller, R., Perruchoud, A.P. (1996). Lung function in healthy never smoking adults: reference values and lower limits of normal of a Swiss po-pulation. Thorax 51, 277-83 Bolliger, C.T., Danielsson, T., Perruchoud, A.P., Robidou, A., Sawe, U., van Biljion, X., Westin, A., Zellweger, J.P. (2000). Smoking reduction with oral nicotine inhaler: double blind randomised clinical trial of efficacy and safety. BMJ 321, 329-33 Borland, C., Mist, B., Vuylsteke, A., Zammit, M. (2001). Steady-state measurement of NO and CO lung diffusing capacity on moderate exercise in men. J Appl Physiol 90, 538-44 Boro, A.K., Pande, J.N., Sharma, S.K. (1992). Comparison of single breath and steady state methods for the measurement of pulmonary diffusing capacity for carbon monoxide in normal subjects patients with bronchial asthma and chronic obstructive airway disease. Indian J Chest Dis Allied Sci 34, 1-5 Burrows, B., Barclay, W.R., Kask, J.E., Niden, A.H. (1961). Clinical usefulness of the sin-gle-breath pulmonary diffusing capacity test. Am Rev Respir Dis 84, 789-806 Cadigan, J.B., Ellicott, M.F., Gaensler, E.A., Jones, R.H., Marks, A. (1961). An analysis of factors affecting the measurement if pulmonary diffusing capacity by the single breath method. J Clin Invest 40, 1495-514 Car, N., Drazic, Z., Ljubic, S., Metelko, Z., Roglic, G. (1998). Reduction of diffusion capa-city for carbon monoxide in diabetic Probands. Chest 114, 1033-5 Chinn, D.J., Cotes, J.E., Flowers, R., Marks, A.M., Reed, J.W. (1996). Transfer factor (dif-fusing capacity) standardized for alveolar volume: validation, reference values and appli-cations of a new linear model to replace Kco (TL/Va). Eur Respir J 9, 1269-77 Coburn, R.F., Forster, R.E., Kane, P.B. (1965). Considerations of the physiological variab-les that determine the blood carboxyhemoglobin concentration in man. J Clin Invest 44, 1899-1910 Coceani, F., Ackerley, C., Kelsey, L., Marks, G.S., McLaughlin, B.E., Rabinovitch, M., Seidlitz, E., Stevenson, D.K., Vreman, H.J. (1997). Carbon monoxide formation in the duc-tus arteriosus in the lamb: implications for the regulation of muscle tone. Br J Pharmacol 120, 599-608 Coceani, F. (2000). Carbon monoxide in vasoregulation. Circ Res 86, 1184-6

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Lebenslauf 80

Lebenslauf

Name: Turinsky

Vorname: Sebastian

Geburtsdatum: 19. Oktober 1977

Geburtsort: Kempen, Niederrhein

Familienstand: ledig

Adresse: Brenscheder Strasse 53

44799 Bochum

(0234) 77 31 47 6

Klinische Ausbildung: 2004 – 2005 Medizinstudent im praktischen Jahr

am St.Josef Hospital Bochum, Wahlfach Anästhesie Universitäre Ausbildung: 1999 – 2004 Studium der Humanmedizin an der

Ruhr-Universität Bochum Berufliche Ausbildung: 1998 – 1999 Ausbildung zum Rettungsassisten-

ten, Westfalen-Schulen, Dortmund und Lehrrettungswache der Feuer-wehr der Stadt Kempen

1997 – 1998 Zivildienst beim Malteser-Hilfsdienst

e.V., Kempen, Ausbildung zum Ret-tungssanitäter

Schulische Ausbildung: 1988 – 1997 Luise-von-Duesberg-Gymnasium,

Kempen 1984 – 1988 St. Michael Grundschule, Wachtendonk

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