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Aus dem Zentrum für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Norbert Hosten)

Abteilung für Funktionelle Bildgebung (Leitung: Prof. Dr. med. Martin Lotze)

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald

Funktionelle und bildgebende Untersuchung unterschiedlich komplexer Bewegungen

bei Gesunden im Vergleich zu Patienten nach erstmaligem subkortikalen Schlaganfall

Inaugural-Dissertation

Zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin

Vorgelegt der medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität zu Greifswald

2014

von

Willy Beutling

geb. 15.07.1982

in Greifswald

2

Dekan: Professor Dr. med Rainer Rettig

1.Gutachter: Professor Dr. med Martin Lotze

2.Gutachter: Professor Dr. med Stefan Teipel

Ort der Disputation: Klinik für Neurologie der Universität Greifswald

Datum: 26.03.215

Zeit: 14.30

Zusammenfassung 6

1 Einleitung 7

2 Material und Methoden 11

2.1 Grundlagen der funktionellen Magnetresonanztomographie 11

2.2 Grundlagen der Transkraniellen Magnetstimulation 13

2.3 Grundlagen des Diffusion Tensor Imaging 14

2.4 Probanden 14

2.5 Versuchsaufbau 15

2.6 Datenerhebung und Auswertung 17

2.6.1 Funktionelle Magnetresonanztomographie 17

2.6.2 Diffusion Tensor Imaging 18

2.6.3 Transkranielle Magnetstimulation 19

3 Ergebnisse 21

3.1 Ergebnisse der Studie ”Contralesional motor cortex activation

depends on ipsilesional corticospinal tract integrity in

well-recovered subcortical stroke patients“ Lotze et al. 2011

3.1.1 Motorische Leistungparameter 21

3.1.2 fMRT-Aktivierungsmuster der vergleichenden Schlaganfallstudie 22

3

3.1.3 Korrelationsanalysen 23

3.2 Ergebnisse der Studie ”Non-effective increase of fMRI-activation

for motor performance in elder individuals“ Loibl et al. 2011 22

3.2.1 Motorische Leistungsparameter 22

3.2.2 fMRT-Ergebnisse 23

3.2.3 Korrelationsanalysen 23

4 Diskussion 24

Publikationsliste 28

M. Lotze, W. Beutling, M. Loibl, M. Domin, T. Platz, U. Schminke,

W. Byblow (2011): Contralesional Motor Cortex Activation

Depends on Ipsilesional Corticospinal Tract Integrity in Well

Recovered Subcortical Stroke Patients

M. Loibl, W. Beutling, E. Kaza, M. Lotze (2011): Non-effective

increase of fMRI-activation for motor performance in elder

individuals

Supplementary Table 46

Literaturverzeichnis 51

Eidesstattliche Erklärung 58

Lebenslauf 59

Danksagung 60

4

Abkürzungsverzeichnis

aCH anteriore cerebelläre Hemisphäre

BA Brodmann Areal

BOLD Blood Oxygen Level Dependend

CG Gyrus Cingularis

cM1 kontralateraler Primär Motorischer Kortex

CON-H die zur Läsion kontralaterale Hemisphäre

DAM-H die von der Läsion betroffene Hemisphäre

dPMC dorsaler Prämotorischer Kortex

DTI Diffusion Tensor Imaging

EMG Elektromyographie

EPI Echo Planar Images

FACT Fiber Assignment by Continuous Tracking

FA Fraktionelle Anisotropie

FDI First Dorsal Interosseus Muscle

FDR False Discovery Rate

fMRT Funktionelle Magnetresonanztomographie

FWHM Full Width at Half Maximum

Hz Hertz

M1 Primär Motorischer Kortex

MCC Gyrus Cingularis Medialis

MEP Motorisch evozierte Potentiale

MNI Montreal Neurological Institute

MRC Medical Research Council

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MRT Magnetresonanztomographie

NT Number of Traces

PMC Prämotorischer Kortex

RC Recruitment Curves

RMT Resting Motor Threshold

ROI Region of Interest

rTMS Repetitive Transkranielle Magnetstimulation

S1 Primär Sensorischer Kortex

SMA Supplementär Motorische Areale

SM1 Primär Sensomotorischer Kortex

SPM Statistical Parametric Mapping

TES Transkranielle Elektrostimulation

TMS Transcranielle Magnetische Stimulation

vPMC ventraler Prämotorischer Kortex

ZNS Zentralnervensystem

9HPT Nine Hole Peg Test

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Zusammenfassung

Ein Schlaganfall reißt den Betroffenen unwillkürlich und überraschend aus seinem gewohnten

Lebensgefüge und konfrontiert ihn mit vielen die Zukunft betreffenden Fragen.

Eine nicht unwichtige ist die nach dem Wiedererlangen von Alltagskompetenz und

Selbständigkeit.

Hierbei ist die manuelle Kontrolle im alltäglichen Leben von herausragender Bedeutung.

Welche Rolle spielt hierbei die strukturelle und funktionelle Integrität absteigender

motorischer Bahnen? Lässt ihre Kenntnis Schlüsse auf das individuelle

Rehabilitationspotential zu?

Unter dieser Fragestellung untersuchten wir 14 Patienten mit guter funktioneller Restitution

nach erstmaligem, subkortikalem Schlaganfall im Bereich der Capsula interna und verglichen

die Daten mit denen eines Kollektivs aus 24 gesunden Probanden etwa gleichen Alters.

Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie stellten wir Aktivierungsmuster der vom

Insult betroffenen und der ihr gegenüber liegenden Hemisphäre dar, während die Patienten im

Scanner unterschiedlich anspruchsvolle Aufgaben ausführten. Die Ergebnisse korrelierten wir

mit der Handfunktion. Durch spezielle diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmten wir

die Anzahl der Nervenbahnen, die den posterioren Schenkel der Capsula interna passieren,

und die fraktionelle Anisotropie als Maß für die strukturelle Unversehrtheit absteigender

Bahnen.

Die funktionelle Integrität der corticospinalen Bahnen wurde mittels transkranieller

Magnetstimulation (TMS) des Muskulus interosseus dorsales des ersten Strahles der Hand

geprüft. Patienten mit kleineren motorisch evozierten Potentialen (MEP) zeigten hierbei

funktionelle Defizite in der betroffenen Hand und im Gegenzug ein höheres Maß an

Aktivierung im primärmotorischen Kortex der betroffenen Hemisphäre. Während eine

Asymmetrie in der Verteilung subkortikaler Leitungsbahnen beider Hemisphären mit einer

schlechteren Feinmotorik einherging, sahen wir bei den anspruchsvollen manuellen Tests eine

Mehraktivierung des BOLD Signals im kontraläsionalen dorsalen prämotorischen Kortex. Die

Ergebnisse deuten darauf hin, dass nach Substanzverlust cortikospinaler Bahnen nach

subkortikalem Insult Reorganisationsprozesse in kontraläsionalen sekundärmotorischen

Arealen einen der Regeneration des Armpotentials dienlichen Effekt vermuten lassen.

7

Im zweiten Arm der Studie betrachteten wir die Aktivierungsmuster während einfacher und

komplexerer armbetonter Fertigkeitstests im Vergleich alt gegen jung. Hierbei wurde die im

ersten Arm der Studie genutzte Testreihe von passiver Bewegung der Handgelenke über

Faustschlussbewegungen mit 1 Hz bis hin zu maximaler Faustschlussfrequenz um komplexe

visuell und somatosensorisch geführte Paradigmen erweitert.

Eine Gruppe von 18 Studenten mit durchschnittlichem Alter von 25 Jahren stand einer

Gruppe gesunder Erwachsener, bestehend aus 17 Probanden mit einem Altersdurchschnitt von

67 Jahren, gegenüber. Wie aus vorausgegangenen Untersuchungen bekannt, zeigte sich auch

in unseren Tests eine generelle Mehraktivierung in ipsilateralen primär und sekundär

motorischen Arealen in der Gruppe der Älteren. Andererseits sahen wir bei den

anspruchsvolleren somatosensorisch geführten Fingerfertigkeitstests in der Gruppe der jungen

Probanden ein verstärktes BOLD Signal in kontralateralen primär motorischen Arealen.

In den Korrelationsanalysen der Fingerfertigkeitstests zwischen fMRT- Aktivierung und

motorischer Leistung zeigten die älteren Versuchsteilnehmer eine negative Korrelation in der

ipsilateralen SMA und SM1. Die jungen Teilnehmer hingegen zeigten bei ähnlichem

Leistungsniveau eine positive Korrelation in eben diesen Regionen, jedoch auf der

kontralateralen Seite.

Wir schlossen aus diesen Daten, dass die generalisierte Mehraktivierung nicht als effektiver

Kompensationsmechanismus altersbedingter Defizite des motorischen Systems anzusehen ist,

sondern vielmehr durch Rekrutierung zusätzlicher Areale eine ineffektive Antwort auf

gesteigerte Anforderungen gegeben wird.

1 Einleitung

Jedes Jahr treten in Deutschland etwa 190 000 Schlaganfälle auf (Quelle: statistisches

Bundesamt). Bei einer 90- Tages-Letalität von 14,7% (Grau et al., 2001) wird eine dauerhafte

Einschränkung der Motorik der oberen Extremitäten in 75% der Fälle beobachtet (Lawrence,

2001; Dobkin, 2005). Dieser Verlust manueller Kontrolle ist für die Betroffenen oftmals von

übergeordneter Bedeutung, da durch die Unfähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens

eigenständig bewältigen zu können, eine soziale Teilhabe verwehrt bleibt. Wichtig hierbei

sind neben körperlicher Fitness, persönlicher Motivation und bewusster Sekundärprävention

ein stabiles soziales Netzwerk und eine, an die individuelle Patientensituation angepasste

Rehabilitation. Aber die Wahl bezüglich Typ und Dauer von rehabilitativen Maßnahmen oder

8

gar die Entscheidung, ob und wann ein Patient sein volles rehabilitatives Potential

ausgeschöpft hat, stellen behandelnde Ärzte und Therapeuten vor enorme Aufgaben.

Eine Reintegration in ein für den Betroffenen sinnvolles Leben ist oftmals ein über Jahre

andauernder, problemreicher Kampf. Eine effiziente, problemorientierte Rehabilitation ist

daher ein bedeutendes Ziel der modernen Medizin. Für die Entscheidung, welche Form der

Therapie für welche Gruppe von Patienten geeignet sei, ist mitunter die alleinige klinische

Einschätzung eines Patienten nicht ausreichend. Auch aus moderner apparativer Diagnostik

allein ist ein Abschätzen des Potentials auf Genesung nicht möglich. Aus Informationen,

gewonnen durch funktionelle Bildgebung und transkranielle Magnetstimulation, lassen sich

zukünftig möglicherweise prognostische Indikatoren für eine effektivere Rehabilitation

motorischer Funktion erheben (Stinear et al., 2007; Kobayashi et al., 2003). So konnte man

aufzeigen, dass bei Patienten mit auch partiell intakter Funktion der corticospinalen Bahnen,

bei denen mittels TMS noch MEPs in peripheren Muskeln nachweisbar waren, auch nach

einer Zeit von drei Jahren noch eindrucksvolle Steigerungen der Motorfunktion unter

entsprechendem Training möglich sind. Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Stinear lassen

ein erheblich größeres funktionelles Potential in diesen Patientengruppen vermuten, als bisher

angenommen (Duncan et al., 1992).

Auf der anderen Seite zeigen Patienten ohne MEP- Antwort auf TMS ein generell geringeres

rehabilitatives Potential mit größer werdender Asymmetrie der FA. Dabei scheint die

Kombination aus TMS- und DTI- Daten einen hohen prädiktiven Aussagecharakter bezüglich

der Regeneration motorischer Funktion zu haben.

Experimentell erworbene Kenntnisse struktureller und funktioneller zerebraler

Reaktionsmuster sind möglicherweise dazu in der Lage, Voraussagen über das

Regenerationspotential der motorischen Armfunktion nach einem Schlaganfall zu treffen.

Aktuelle fMRT -Studien (Rossini et al., 2003; Ward et al., 2003; Gerloff et al., 1998 und

2006) haben eine Mehraktivierung in der vom Schlaganfall betroffenen (DAM-H) und der ihr

gegenüberliegenden Hemisphäre (CON-H) im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen

während einfacher repetitiver Bewegungen nachweisen können. Dabei schien sich das

Aktivierungsverhalten bei Beanspruchung der betroffenen Hand in der Gruppe der Patienten

mit sehr guter Erholung von einem zerebralen Insult dem gesunder Probanden wieder

anzunähern (Cramer et al., 2004; Ward et al., 2003).

Nach einer schlaganfallbedingten Schädigung primär motorischer Areale durch initialen

Substanzverlust oder als Folge Wallerscher Degeneration kommt es zur Umverteilung von

Aktivierungsmustern hin zu absteigenden Bahnen, ausgehend von sekundärmotorischen

9

Gebieten. Diese generelle Vorstellung geht mit Ergebnissen zahlreicher Untersuchungen

konform (Ward et al., 2006; Fries et al., 1993; Stinear and Byblow, 2004a). Die Rolle der

kompensatorischen Mehraktivierung der CON-H wird jedoch kontrovers diskutiert. Nach

unseren Ergebnissen kann sie aber als positiver Indikator für das rehabilitatives Potential

eines Patienten gewertet werden.

Ein weiterer Marker mit prädiktivem Wert für ein positives Outcome stellt das initiale

Vorhandensein motorisch evozierter Potentiale vier Wochen nach stattgehabtem Schlaganfall

dar (Stinear et al., 2007).

Wir untersuchten 14 Patienten mit erstmaligem fokalem subkortikalem Schlaganfall

mindestens fünf Monate nach dem Ereignis in einer multimodalen Studie. Den Fokus legten

wir hierbei auf den Vergleich von BOLD -Mehraktivierung der CON-H mit der

kortikospinalen Integrität absteigender Bahnen der betroffenen Hemisphäre und der

Handfunktion der Patienten.

Wir erwarteten zum Einen schlechtere motorische Funktion unter denjenigen Patienten mit

gesteigerter fMRT -Aktivierung der DAM-H und überdurchschnittlicher Aktivierung in

beiden Hemisphären, zum Anderen eine positive Korrelation zwischen Mehraktivierung in

primär und sekundär motorischen Arealen der CON-H und Schädigung absteigender Bahnen

auf der betroffenen Seite. Wir vermuteten, dass sich die Beziehung unter maximaler

Beanspruchung des Probanden am deutlichsten darstellen würde.

Ein weiteres Problem von immer größer werdender Bedeutung für die Medizin von Morgen

ist die Versorgung älterer Patienten. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem

nachweislichen Verlust motorischer Fähigkeiten. Dieser Zusammenhang wurde für einfache

Bewegungen über 60 jähriger als linear, für komplexe Anforderungen an das motorische

System sogar als exponentiell belegt (Smith et al., 1999). Steigende Sturzhäufigkeit, die

Traumatisierung degenerativ vorgeschädigter Organe und Gliedmaßen und die Therapie der

Komplikationen sind nur Teilaspekte dieses nicht zu unterschätzenden Problems.

In unseren Studien beschäftigten wir uns daher mit dem Thema der Repräsentation neuronaler

Aktivität bei armbetonten Tests aufsteigender Komplexität.

Im zweiten Arm der Studie stand die Betrachtung der funktionellen Repräsentation

motorischer Funktionen einer Gruppe gesunder über 60-jähriger, verglichen mit denen junger

Studenten, im Vordergrund.

In der Gruppe der Älteren zeigt sich allgemein eine vermehrte funktionelle Aktivierung

gegenüber der Gruppe der jüngeren Probanden. Diese Ergebnisse werden jedoch von

10

unterschiedlichen Arbeitsgruppen verschiedenartig interpretiert. Der Vorstellung eines

effektiven Mechanismus als Antwort auf fortschreitenden strukturellen und funktionellen

Abbau des Neuromuskulären Systems steht die Meinung von ineffektiven

Rekrutierungsprozessen zur Bewältigung von Bewegungsabfolgen im Alter gegenüber.

Zusätzlich wird in Abhängigkeit zur steigenden Beanspruchung eine weniger fokussierte und

zunehmend bilateralen Aktivierung primär und sekundär motorischer Areale unter den älteren

Probanden beobachtet (Cabeza et al., 2001, Ward et al., 2006).

Die Kenntnisse funktioneller Aktivierung basieren zum überwiegenden Teil auf der

Betrachtung einfacher, repetitiver motorischer Bewegungsabläufe. Diese Betrachtungsweise

reduziert Artefakte durch Wackelbewegungen und setzt den Probanden unter weniger Stress,

stellt aber in der Regel keine komplexe Folge von Bewegungen, wie sie zur Bewältigung

alltäglicher Anforderungen von Nöten ist, adäquat dar. Wir testeten daher unsere Probanden

unter einem breiten Spektrum von Bewegungen der oberen Extremität. Diese reichten von

einfachen passiven bis hin zu komplexen sensomotorisch und visuell geführten

Fertigkeitstests.

Bisherige Studien dokumentieren eine besondere Relevanz des primär motorischen Kortex

(M1), der supplementär motorischen Rinde (SMA), des dorsalen prämotorischen Kortex

(dPMC), sowie des parietalen Kortex der kontralateralen Hemisphäre (Hutchinson et al.,

2002; Madden et al., 2004) bezüglich der Mehraktivierung älterer Probanden.

Auf der ipsilateralen Hemisphäre wird ein gesteigertes BOLD- Signal besonders im

Versorgungsgebiet M1 (Mattay et al., 2002; Naccarato et al., 2006; Riecker et al., 2006; Ward

et al., 2008), dPMC (Mattay et al., 2002; Riecker et al., 2006) und SMA (Calauttiet et al.,

2001; Mattay et al., 2002) beschrieben.

Die Arbeit von Heuninckx und Mitarbeitern (2008) basiert auf einem komplexen Arm-Bein-

Koordinationstest, um die funktionelle Aktivierung älterer mit denen jüngeren Probanden auf

unterschiedlichem Leistungsniveaus zu vergleichen. Auf Grund einer positiven Korrelation

aus Signalintensitätssteigerung im Frontalhirn und guter Performance im Vergleich zu der

jüngeren Kontrollgruppe schloss man auf eine effektive Kompensation altersbedingter

Defizite durch Rekrutierung zusätzlicher, nicht primär motorischer Areale. Jedoch wurde die

Vergleichbarkeit der Daten wegen der unterschiedlichen erreichten Leistungsniveaus in Frage

gestellt.

Im Gegenzug dazu wird von Befürwortern der Dedifferenzierungs-Hypothese (Li et al., 1999;

Lindenberg et al., 2010; Ghisletta & Lindenberger, 2003) postuliert, dass die beobachtete

11

Mehraktivierung in den Gruppen älterer Probanden als nicht zielführende, für die Funktion

irrelevante Reaktion zu werten ist.

Zur Beantwortung der Frage, ob altersbedingte Mehraktivierung in nicht primär der Steuerung

von motorischen Bewegungsabläufen zugeordneten Hirnarealen dazu in der Lage ist,

altersbedingte Defizite zu kompensieren, achteten wir streng auf ein gleiches Leistungsniveau

in den Gruppen.

Im Nachgang korrelierten wir die fMRT -Daten regionaler Aktivierung mit dem, in den

einzelnen Paradigmen erbrachten motorischem Leistungsniveau von Alt und Jung. Die

Analyse erlaubt interessante Rückschlüsse auf funktionelle Veränderungen im Alter und wirft

ihrerseits neue Fragen auf.

2 Material und Methoden

2.1 Grundlagen der funktionellen Magnetresonanztomographie

MRT stellt ein nichtinvasives, bildgebendes Diagnoseverfahren dar, welches auf den

physikalischen Eigenschaften von Protonen basiert. Aufgrund der ungeraden Kernladungszahl

und der unwahrscheinlichen Häufung sind im menschlichen Körper die Wasserstoffatome von

besonderem Interesse. Ihr Kernspin, der sich wie jeder andere Gesamtdrehimpuls aus dem

Bahndrehimpuls und dem Eigendrehimpuls des Protons zusammensetzt, erzeugt aufgrund der

Kernladung einen elektrischen Kreisstrom, der wiederum ein schwaches Magnetfeld

induziert. Generell sind die Spins der einzelnen Protonen in einem Material zufällig

angeordnet. Legt man aber ein ausreichend starkes äußeres Magnetfeld an, so richten sich die

Kernspins entsprechend ihrem Energieniveau, in ihrer Vorzugsrichtung entweder parallel

(niederenergetischer Zustand) oder antiparallel (hochenergetischer Zustand) zu den Feldlinien

aus. Beeinflusst man die Protonen nun derart, dass man elektromagnetische Energie senkrecht

zum äußeren Magnetfeld zuführt, so ändert man in einem Zustand von Resonanz das

Energieniveau einzelner Protonen und damit ihre Ausrichtung im Magnetfeld. Durch

Unterbrechung der Energiezufuhr (Anregungsfrequenz) fallen die Atomkerne in der

sogenannten Relaxationszeit wieder auf ihr ursprüngliches Energieniveau und geben dabei die

zugeführte Energie in Form von elektromagnetischen Wellen ab, die wiederum durch eine in

den Scanner integrierte Empfängerspule gemessen werden kann (Schick 2005).

12

Durch diese Rückkehr in den Gleichgewichtszustand nimmt die Längsmagnetisierung (T1*

Zeitkonstante) exponentiell ab, das gemessene Signal, die Quermagnetisierung (T2*

Zeitkonstante), jedoch exponentiell zu. Dadurch erhält man eine in verschiedenen Farb- oder

Graustufen unterlegbare Abgrenzung unterschiedlicher Gewebe entsprechend ihrem Gehalt an

Wasserstoffatomen (Roch 2003).

Das Verfahren mit extrem hoher räumlicher aber nur mäßiger zeitlicher Auflösung gibt in

dieser Form aber noch keinen Aufschluss über den Aktivitätszustand eines Gewebes.

Erst mit Einführung des BOLD-Effektes (“Blood Oxygen Level

Dependent Contrast”) 1990 durch die Arbeitsgruppe um Ogawa war es möglich,

Zustände zerebraler Aktivierung von neuronaler Inaktivität abzugrenzen, ein

entscheidender Vorteil in der Erforschung zentraler Verarbeitung.

Diese indirekte Methode , metabolische Korrelate zu messen, entbehrt jeglicher Invasivität

und ist vom Oxigenierungsgrad des eisenhaltigen Blutfarbstoffs Hämoglobin abhängig.

Dieses Makromolekül, welches aus vier Häm-Untereinheiten und dem

Globinkomplex besteht, ist für unsere Körper zum Transport von Sauerstoff

unentbehrlich. Jede der vier Untereinheiten hat ein zweiwertiges Eisenatom

gebunden, dessen zwei ungepaarte Elektronen einen gegenläufigen Spin

aufweisen. Nun erzeugen Stoffe mit ungepaarten Elektronen permanente

magnetische Momente und sind deshalb paramagnetisch, sie besitzen also eine

positive Suszeptibilität (Magnetisierbarkeit) und erzeugen so Magnetfeldinhomogenitäten.

Diamagnetische Stoffe auf der anderen Seite erzeugen keine magnetisches

Moment. Bindet nun Sauerstoff an das Eisen einer Häm Gruppe, so reduziert

sich die Zahl ungepaarter Elektronen und das magnetische Moment

verschwindet. Die Folge ist eine Unempfindlichkeit gegenüber einem äußeren

Magnetfeld bezüglich der Ausrichtung des Moleküls und eine verminderte

Störung des MR Signals einer T2* gewichteten Messung. Diese Erkenntnisse

zum Hämoglobin, die schon 1936 von Linus Pauling und Charles Coryell

beschrieben wurden, legten den Grundstein für eine Reihe von Experimenten an

Nagetieren (Ogawa et al., 1990), deren Hypothese annahm, dass die zeitliche

Änderung des Oxygenierungsgrades von Hämoglobin im funktionell aktiven

Gehirn mittels MRT messbar sei. Und zwar in dem Maße, als dass in Regionen

funktioneller Aktivität eine Auswaschung des paramagnetischen

Desoxyhämoglobins erfolgt und somit das fMRT- Signal verbessert werde.

13

2.2 Grundlagen der Transkraniellen Magnetstimulation

Im Jahr 1980 demonstrierten die Wissenschaftler P.A. Merton und H.B. Morton die

Möglichkeit einer transkraniellen Stimulation des menschlichen Motorkortex durch direkte

Applikation elektrischen Stroms auf den Skalp. Dieses hochgradig aversive, oftmals

schmerzhafte Verfahren versetzte die Wissenschaft aber in die Lage, nicht-invasiv am

menschlichen Gehirn manipulieren zu können. Eine breitere Anwendbarkeit der Methode

gelang jedoch erst mit der Einführung der transkraniellen Magnetstimulation durch die

Arbeitsgruppe um Anthony Barker im Jahr 1985. Das Prinzip macht sich die Kenntnisse

magnetischer Induktion zu Nutze. Hierbei erzeugt eine Spule, wenn von einer Stromstärke

durchflossen ein Magnetfeld, dessen zeitliche Änderung die Induktion eines elektrischen

Feldes senkrecht zur Ausbreitung der Feldlinien des Magnetfeldes bedingt.

Das magnetische Feld dient sozusagen einem elektrischen Stimulus als Vehikel über Gewebe,

dessen elektrische Leitfähigkeit vergleichsweise schlecht ist, in den menschlichen Kortex. Die

hier induzierten Ströme entsprechen trotzdem nur dem 5-10 fachen des induzierten

Spulenstroms. Aufgrund des noch höheren ohmschen Widerstands von Haut und Knochen

sind die Stromflussstärken zu gering, um in diesen Regionen lokale Nozizeptoren

überschwellig zu reizen, ein im Vergleich zur TES nicht zu unterschätzender Vorteil dieser

Methode (Brandt et al., 1997).

In einer Region können durch TMS sowohl exzitatorische, als auch inhibitorische Effekte

erzielt werden. Dies ist zum einen von der Art des Transmitters, zum anderen vom

postsynaptischen Rezeptor abhängig, wodurch es zur Aufhebung einzelner Effekte kommen

kann (Brandt et al., 1997).

Für die klinisch-neurologische Routinediagnostik ist das Potential der TMS gegenwärtig

sicherlich noch nicht erschöpft. In der Wissenschaft ist in den vergangenen Jahren jedoch eine

Vielzahl von möglichen Anwendungsgebieten beschrieben worden. Neben der Untersuchung

der Intaktheit motorischer Verarbeitungsprozesse und der Messung zentraler Latenzen

magnetisch evozierter Potentiale steht dem Untersucher eine Vielzahl von

Anwendungsmöglichkeiten zur Verfügung. Beispielsweise lassen sich mittels rTMS

reversible, virtuelle Läsionen setzen (Walsh and Rushworth, 1999), um die sprachdominante

Hemisphäre bei Epileptikern zu bestimmen (speach arrest, Epstein et al., 1996).Somit

bestünde die Möglichkeit den stark invasiven WADA- Test zur präoperativen Planung

14

zukünftig abzulösen. Weitere Anwendungsgebiete sind die Hirnkartierung, Therapie von

Morbus Parkinson, Depression und Formen von Epilepsie.

2.3 Grundlagen des Diffusion Tensor Imaging

Mit der Einführung von Diffusion Tensor Imaging durch Basser et al. 1994 wurde der

Wissenschaft ein bedeutendes Verfahren zur Darstellung der Architektur und der strukturellen

Integrität der weißen Substanz zur Verfügung gestellt. In einer speziell gewichteten

Magnetresonanztomographie misst man die Diffusionsbewegungen von Wassermolekülen

z. B. im Verlauf von Nervenfasern s. Um die Verlässlichkeit des Verfahrens zu prüfen, stellte

Dauguet 2006 seine Ergebnisse den histologischen Ergebnissen von Makaken Affen

gegenüber und ebnete so dem Verfahren Einzug in diverse wissenschaftliche

Anwendungsgebiete, sodass die DTI heute eine wesentliche Methode in der klinische

Diagnostik und Darstellung neuronaler Leitungsbahnen darstellt.

2.4 Probanden

Da im Kern unserer Betrachtung die Frage nach Unterschieden in der Bewältigung definierter

motorischer Anforderungen zwischen gesunden jungen im Vergleich zu gesunden älteren

Probanden und dem Vergleich von Patienten im chronischen Stadium nach Schlaganfall mit

einer Gruppe ihnen altersentsprechenden gesunden Probanden stand, rekrutiert sich der Kreis

der Probanden aus drei Personengruppen:

- Die Gruppe der jungen gesunden Probanden (11 weiblich, 7 männlich, 23-30 Jahre,

durchschnittlich 25,4 Jahre alt) setzte sich vornehmlich aus Studenten der Universität

Greifswald zusammen.

- Die Gruppe der gesunden älteren Probanden wurde aus Seniorensportgruppen und

über Aushänge in der lokalen Volkshochschule geworben und hatte ein

Durchschnittsalter von 66,7 Jahren (15 weiblich, 2 männlich, 57-75 Jahre). Alle

gesunden Probanden zeigten strenge Rechtshändigkeit mit durchschnittlichen Werten

15

von 90,86 +/-12,02 entsprechend Oldfields: ” Edinburgh inventory of handedness“,

(1971).

- Die dritte Gruppe, bestehend aus Patienten mit guter motorischer Erholung nach

erstmaligem subkortikalen Schlaganfall mit initialem sensomotorischen Defizit,

wurde über die Computerdatenbank der Neurologischen Abteilung der Ernst -Moritz -

Arndt- Universität zu Greifswald aus Epikrisen und den radiologischen Befunden des

Akutereignisses ausgewählt. Insgesamt wurden 14 Patienten im Alter von 29 bis 75

Jahren (Durchschnittsalter 58 Jahre, 4 weiblich, 10 männlich) ausgewählt. Bei den 12

Rechtshändern und 2 Linkshändern verteilte sich die Läsionslokalisation zu gleichen

Teilen.

Eine detaillierte Übersicht findet sich in Loibl et al., 2010 und Lotze et al., 2011.

Alle Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme entsprechend den

Regularien der Deklaration von Helsinki. Die Studie wurde vom Ethikkomitee der Ernst-

Moritz-Arndt- Universität zu Greifswald bewilligt.

2.5 Versuchsaufbau

In der Studie ”Non-effective increase of fMRI-activation for motor performance in elder

individuals“ (Loibl et al., 2011) erfolgte die vergleichende Untersuchung von insgesamt fünf

motorischen Paradigmen unter funktioneller Bildgebung in randomisierter Form. Die an die

Probanden gestellten Anforderungen reichten von einfachen passiven

Handgelenkbewegungen bis hin zu komplexen, visuell oder sensomotorsich geführten

Aufgaben.

Alle Paradigmen wurden mit den Probanden außerhalb des Scanners bis zum Erlangen

relativer Sicherheit trainiert.

Ein Block-Design mit jeweils sieben Phasen von Aktivität und Inaktivität wurde in

randomisierter Form, ein farbkodiertes Präsentationssystem nutzend, angewandt. Die passiven

Extensions- und Flexionsbewegungen des betreffenden Handgelenkes wurden auf einer

pneumatischen MRT -gängigen Schiene mit einer Frequenz von 1Hz durchgeführt. Aktive

Faustschlussbewegungen mit 30% der maximalen Kraft bei 1 Hz und mit maximal erreichter

Frequenz wurden über einen Gummiball mit Anschluss an einen Drucksensor detektiert. Die

16

Messungen wurden videodokumentiert, um Spiegelbewegungen nachzuweisen. Bei dem

somatosensorisch geführten Nine-Hole-Peg -Test musste der Proband blind aus einer rechts

des Steckbrettes befindlichen muldenförmigen Vertiefung insgesamt 7 etwa 2cm lange Stifte

in dafür vorgesehenen Löcher stecken. Nach jedem Block entfernte ein Assistent die Stifte

und notierte die Zahl der innerhalb von 15 Sekunden korrekt platzierter Stifte. Bei dem visuell

geführten Trajektorientest, der dem Wiener Test-System entlehnt ist, bestand die Aufgabe

darin, unter visueller Kontrolle über ein Doppelspiegelsystem auf einer Vorrichtung über dem

Abdomen der Probanden liegenden Vordrucken mehrfach durch Bögen und Winkel

unterbrochene Linien nachzuzeichnen. Die Auswertung bewertete sowohl

die in der Zeit bewältigte Strecke, als auch die Abweichung von der Ideallinie.

Spiegelbewegungen wurden von uns in der Phase außerhalb des Scanners und während der

Testung bei keinem Patienten beobachtet.

In der zweiten Studie ”Contralesional motor cortex activation depends on

ipsilesional corticospinal tract integrity in well recovered subcortical stroke

patients“ (Lotze et al., 2011) erfolgte zusätzlich die klinische Einschätzung der Kraft bei

Finger-, Handgelenk-, Ellenbogen- und Schulterbewegungen nach MRC- Kriterien, sowie die

Gegenüberstellung von betroffener zu gesunder Seite bezüglich maximaler Handkraft mittels

Dynamometer, gemittelt aus zehn konsekutiven Versuchen. Die klinische Einschätzung der

Patienten erfolgte mittels der NIH Stroke Scale (Goldstein et al., 1989). Am

Untersuchungstag wurde die kortikospinale Integrität der Patienten mittel TMS geprüft.

Hierzu erfolgte die zentrale Stimulation des M. interosseus dorsales des ersten Handstrahles

mit einer achterförmigen Spule verbunden mit einem Magstim 200 (Magstim, Whitland,

Dyfed, UK). Die optimale Skalpposition wurde am entspannt sitzenden Patienten markiert.

Motorisch evozierte Potentiale wurden über Klebeelektroden von Muskelbauch-

Sehnenübergängen abgeleitet. Zur Bestimmung der Reizschwelle (RMT) des ersten dorsalen

Zwischenfingermuskels wurde die minimale Stimulusintensität festgelegt, die in mindestens

5 von 10 aufeinanderfolgenden Reizungen ein MEP größer 50µV auslöst.

Rekrutierungskurven wurden aus Stimulation mit 90, 110, 130 und

150 % des RMT definiert und aus dem Mittelwert von 10 Messungen bestimmt.

Zur Abbildung der M - Welle erfolgte die Reizung des Nervus ulnaris am Handgelenk mit

dem Maximum des Gerätoutputs.

17

An einem zweiten Untersuchungstag erfolgte die Quantifizierung der verbindenden

Nervenbahnen mittels DTI Messungen in einem 3 Tesla- MRT- Scannner der Firma Siemens

in der Gruppe der Schlaganfallpatienten und der gesunden alten Probanden.

2.6 Datenerhebung und Auswertung

Alle in der Studie untersuchten Probanden wurden mit einem 1,5 Tesla MRT Scanner der Fa.

Siemens untersucht. Bei den Schlaganfallpatienten und älteren gesunden Probanden

verwendeten wir für die DTI- Messungen einen 3 Tesla- MRT- Scanner der Fa. Siemens an

einem zweiten Untersuchungstag. Lediglich bei den Schlaganfallpatienten erfolgten TMS

Messungen mit einem Magstim 200.

2.6.1 Funktionelle Magnetresonanztomographie

Die Datensätze aller Messungen wurden auf einem Siemens- Symphony- MRT- Scanner mit

1,5-T generiert. Das Gerät war mit einer zusätzlichen 8-Kanal- Kopfspule ausgestattet. Die

einzelnen Untersuchungen wurden in einem farbkodiertes Blockdesign mit Kopplung an den

Scanner durchgeführt. Bei jeweils sieben Aktivitätsphasen von 15 Sekunden unterbrochen

von sieben Ruhephasen gleicher Länge dauerte ein Untersuchungsblock 3,5 Minuten. Die

Probanden lagen ausgestattet mit Gehörschutz in komfortabler Rückenlage auf dem

Scannertisch. Alle Paradigmen wurden zuvor bis zum Erreichen relativer Sicherheit geprobt

und die Probanden in die Funktionsweise des Notfallbuttons eingeführt.

Um die Feldhomogenität zu optimieren, wurde eine Ausgleichssequenz vor jedem Durchlauf

gefahren. Die anatomischen Datensätze wurden mit T1 gewichteten Datensätzen angefertigt

(TR 2,3 s; TE 3,93 s; 175 sagittale Schnittbilder; Voxel Größe 1 x 1 x 1 mm).

Während der Performance wurden 75 Datensätze mit jeweils 33 Schnittbildern erhoben, die in

transversaler Ebene, parallel zur Verbindungslinie von anteriorer zu posteriorer Commissur

18

ausgerichtet waren. Diese Echo-planar Images (EPI) hatten eine Voxelgröße von 3 x 3 x 3mm

bei einem Kippwinkel von 90° (TR, 3000ms; TE 50ms).

Die Datenanalyse der funktionellen Messungen wurde mit SPM5 (Wellcome Department of

Imaging Neuroscience, London, England), das auf de Plattform Matlab Version 7.4.

(mathwork Inc.; Natick, MA, USA) lief, durchgeführt.

Die ersten beiden EPI-Datensätze wurden verworfen, um den T1 Sättigungseffekten

Rechnung zu tragen. In der Vorverarbeitung der Datensätze wurden Wackelbewegungen und

Suszeptibilitätsartefakte detektiert und herausgefiltert bevor die räumliche Einpassung in eine

Standarddimension (MNI Space) erfolgte. Die Bilder der 6 Patienten mit rechtshirniger

Läsion wurden um die Midsaggitalebene gespiegelt und danach normalisiert. Die Glättung

erfolgte mit einem Gauß‘ schen Filter von 9mm (FWHM). Es erfolgte nun die Berechnung

einer „fixed-effect“ Analyse, in der eine individuelle Abbildung der Haupteffekte jedes

Probanden in sämtlichen Paradigmen erfolgte. Ausgehend davon wurden Gruppenanalysen

der Kontrastdaten im Rahmen der „second level random effect analysis“ unter

Berücksichtigung der individuellen Abweichungen durchgeführt.

Die Haupteffekte wurden mit einer dynamischen Signifikanzschwelle berechnet,

die auf Mehrfach-Vergleiche über das gesamte Hirn korrigiert war (angepasst

auf p<0.05; ”False Discovery Rate“ (FDR)).

Die Gruppenvergleiche mit ungepaartem t-Tests wurden auf Regionen begrenzt, deren

gesteigerte Aktivität bei einfachen oder anspruchsvolleren motorischen Aufgaben bekannt

war, oder die bei Patienten in der chronischen Phase nach Schlaganfall bekanntermaßen ein

Mehraktivierungspotential aufwiesen. Folglich wurden als ROIs (Regions of Interest) M1

sowie der dorsale Prämotorkortex (pPMC) sowohl der betroffenen (DAM-H), als auch der

kontralateralen Hemisphäre (CON-H) festgelegt. Weiterhin die supplementärmotorische Area

(SMA), die anteriore cerebelläre Hemispäre und der mittlere Cortex des Cingulums (MCC).

Die Definition der ROIs erfolgte über cytoarchitektonische Wahrscheinlichkeitsmasken

(Anatomy toolbox).

Für den Vergleich junger mit alten gesunden Probanden wurden SM1, S2, dPMC, vPMC),

BA 45, BA 5, BA 7, SMA, MCC und die anterioren, cerebellären Hemisphären (aCH, Larsell

Lobuli III – VI) festgelegt.

In der Analyse der ROIs der Schlaganfallstudie nutzten wir eine FDR korrigierte statistische

Schwelle von P< 0,5. Die größten β Werte des Paradigmas maximaler Faustschluß in M1 und

dPMA wurden mit den Rekrutierungskurven und DTI Datensätzen korreliert.

19

2.6.2 Diffusion Tensor Imaging

Die DTI Datensätze wurden auf einem 3 Tesla MRT Scanner( Siemens Vario, Erlangen)

ausgerüstet mit einer zusätzlichen 32-Kanal -Kopfspule gemessen.

Die Auswertung der DTI-Datensätze erfolgte mit JavaDTI (Domin, Universität

Greifswald). Hierbei kam der FACT-Algorithmus (Jiang et al.,2006) zur Faserverfolgung zum

Einsatz. Drei einzelne Diffusionsmessungen

wurden gemittelt und auf eine isometrische Voxelgröße von 1 mm interpoliert.

Rechteckige ROIs wurden manuell 2 mm über der Ebene der anterioren

Commisur und 6 mm über dem Ursprungspunk zur Berechnung der

Fasern, die durch den hinteren Schenkel der Capsula interna ziehen, festgelegt.

Diese Fasern des Crus posterior stehen in Verbindung mit den primär motorischen,

prämotorischen und somatosensorischen kortikalen Arealen (Zarei et al., 2006).

Die DTI gestützte Faserdarstellung ermöglichte uns die Berechnung der Anzahl der Fasern,

die durch das Crus posterior ziehen. Die Parameter zur Abgrenzung der Faserverläufe waren

0,35 für die Fraktionale Aniostropie (FA) und 45° als Winkel zwischen zwei kontinuierlichen

Eigenwinkeln.

Die ROIs durchziehende Fasern wurden in beiden Richtungen für jede Hemisphäre berechnet.

Die proportionale Anzahl der Fasern (”number of traces”, NT) ergibt sich aus dem Verhältnis

der Hemisphären

(NT beschädigt)/(NT gesund) x100 und die proportionale FA wurde als Quotient (FA

gesund- FA betroffen)/(FA gesund+ FA betroffen), wie 2007 von Stinear beschrieben,

berechnet.

Um im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe systematische Fehler als Folge höherer NT-

und FA -Werte zu vermeiden, wurde zur gleichen Anzahl dominanter und nicht dominanter

Hemisphären normalisiert.

2.6.3 Transkranielle Magnetstimulation

Nach Einführung in das Prozedere ließen wir die Probanden in komfortablen Stühlen Platz

nehmen. Die Applikation des fokalen TMS Reizes erfolgte über eine achterförmige Spule, die

20

an ein Magstim 200(Magstim, Whitland, Dyfed, UK) angeschlossen war. Um den Muskulus

interosseus dorsalis des 1. Handstrahles optimal zu reizen, wurde die Spule mit dem Handgriff

nach dorsal zeigend in einem 45° Winkel zur Midsagitallinie ausgerichtet. Die so induzierte

Stromstärke war ungefähr rechtwinklig zum Sulcus centralis ausgerichtet. Um die

Genauigkeit der Messungen im Verlauf zu erhöhen, wurde die Optimalposition auf der

Kopfhaut der Probanden markiert. Zur Messung des motorisch evozierten Potentials klebten

wir Elektroden auf die Muskelbauch-Sehnenübergänge des FDI. Hierbei wurde die Kathode

proximal positioniert. Über diese Elektroden erfolgte zeitgleich ein kontinuierliches

Monitoring des Erregtheitszustandes unserer Probanden. Zur Ermittlung der Erregbarkeit des

Motorkortex bestimmten wir Reizschwellen der FDI und Rekrutierungskurven für beide

Seiten. Als Reizschwelle (RMT) wurde die minimale Stimulatorintensität definiert, mit der es

möglich ist, in mindestens 5 von 10 aufeinanderfolgenden Versuchen MEPs größer 50µV zu

erzeugen. Zur Ermittlung der Rekrutierungskurven wurden dann Messungen bei 90,110,130

und 150% des RMT durchgeführt und die Amplituden der MEPs peak to peak aus 10

Durchgängen gemittelt.

Die Steigung der RCs wurde, um eine Normalisierung zu erreichen, mit den individuellen M-

Wellen ins Verhältnis gesetzt. Diese wurden durch repetitive Stimulation des Ellennervs am

Handgelenk mit Maximalleistung des Gerätes ausgelöst. Grundlage ist eine sowohl antegrade

als auch retrograde Reizleitung. In antegrader Richtung erfolgte die der willentlichen

Muskelkontraktion ähnliche Reizung des FDI, die als größere M-Welle von der Elektrode

detektiert wird. Der zeitgleich retrograde elektrische Impuls wird an den Vorderhorzellen

umgeschaltet und als wesentlich kleinere F-Welle auf dem Weg zum Zielmuskel abgebildet.

(H.Topka, Motorisch evozierte Potentiale der Arm- und Handmuskeln)

3 Ergebnisse

3.1 Ergebnisse im Studienarm ”Contralesional motor cortex activation

depends on ipsilesional corticospinal tract integrity in

well-recovered subcortical stroke patients“

21

3.1.1 Motorische Leistungparameter

Alle teilnehmenden Patienten erfuhren eine nahe normale Restitution manueller Funktionen

mindestens fünf Monate nach dem Ereignis. Diese Aussage wird von den Ergebnissen der

klinischen Testung getragen. Im Mittel wurden Werte von 5/5 im MRC Score und 1 für den

NIH Schlaganfall Score erreicht.

Die Altersverteilung beider Gruppen zeigte keinen signifikanten Unterschied, ebenso

notierten wir ein annähernd gleiches Leistungsniveau bei den Faustschlussbewegungen mit

maximaler Frequenz. In der Gruppe der Patienten sahen wir eine nur geringgradig

verminderte Handkraft auf der paretischen Seite im Dynamometerversuch (betroffene Hand

31,7 ± 8,5 kg; nicht betroffene Hand: 34,7 ±9,4 kg; t13 = 2,13, p = 0,028).

Ein signifikant schlechteres Ergebnis erreichte jedoch die Gruppe der Patienten in den

anspruchsvolleren, die Feinmotorik einschließenden Testungen. Im 9 HPT wurden von den

Patienten im Mittel 2,73 Stifte, durch die Vergleichsgruppe 3,24 Stifte erfolgreich platziert

(t36 = 4,24; p<0,001). Auch in der Nachführübung, den Trajektorien, wurde mit 1,74 cm/s im

Vergleich zu 2,35 cm/s durch die gesunden Versuchsteilnehmer eine signifikant schlechtere

Leistung von den Schlaganfallpatienten erbracht (t(36) = 3,35; p<0,001), sodass sich

zusammenfassend sagen lässt, dass die generell schwächere motorische Leistungsfähigkeit

der betroffenen Hand der Patienten erst während der komplexeren Anforderungen

augenscheinlich wurde.

3.1.2 DTI und fMRT-Aktivierungsmuster der vergleichenden Schlaganfallstudie

In der Auswertung der diffusionsgewichteten MRT Schichtungen wurden Unterschiede der

FA in der betroffenen Hemisphäre bei den Patienten deutlich

(Patienten, 97,3%±4,1%, Probanden, 100,85%±3,53%, t28=2,53;P<0,05). Eine signifikante

Korrelation mit der Performance im 9HPT ließ sich, wenn korrigiert auf das Patientenalter

nicht mehr nachweisen.

Für das Paradigma passiver Handgelenksbewegung zeigten die Aktivierungsmuster keine

signifikanten Unterschieden in beiden Gruppen.

22

Die Gruppe der Patienten zeigte bei Faustschlussbewegungen mit 1 Hz eine Mehraktivierung

in MCC, SMA, und dPMC der kontraläsionalen Hemisphäre im Vergleich zur Gruppe der

Gesunden.

Bei den Faustschlussbewegungen mit maximaler Frequenz sahen wir lediglich einen Trend

hin zu einer Mehraktivierung in supplementär motorischen Arealen bei Patienten. Eine

signifikante Korrelation erging aus dem Vergleich jedoch nicht.

Der Akivierungsanstieg in M1, SMA und d PMC der kontraläsionalen Hemisphäre für die

Bedingung maximale Frequenz>1Hz war in der Gruppe der Schlaganfallpatienten

ausgeprägter.

3.1.3 Korrelationsanalysen

Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Handkraft und der durch TMS bestimmten

funktionellen Integrität absteigender kortikospinaler Bahnen (r=0,54; P<.05) hervorgehend

aus den Rekrutierungskurven (RC Steigung/M Welle). Wobei kein signifikanter Unterschied

der elektrophysiologischen Parameter im individuellen Seitenvergleich von betroffener und

gesunder Seite nachgewiesen werden konnte. Inverse Korrelationen wurden für den

Vergleich des fMRT Aktivierungsmusters in M1 der betroffenen Hemisphäre mit den TMS

Rekrutierungskurven belegt. Bezogen auf die Variable Alter konnte diese Signifikanz jedoch

nicht mehr belegt werden.

Diese inverse Relation wurde auch bei der fMRT Aktivierung im dPMC beider Hemisphären

bezüglich der strukturellen Integrität des cortikospinalen Systems, abgeleitet aus DTI

Analysen, beobachtet. (Fig. 2, Lotze et al., 2011) Diese Beziehung galt unabhängig vom Alter

der Patienten.

3.2 Ergebnisse der Studie ”Non-effective increase of fMRI-activation

for motor performance in elder individuals“ Loibl et al. 2011

3.2.1 Motorische Leistungsparameter

23

In der vergleichenden Untersuchung von jungen Studenten mit gesunden älteren Probanden

wurde in allen performanceabhängigen Paradigmen ein vergleichbares Leistungsniveau

erreicht.

3.2.2 fMRT-Ergebnisse

Im Versuchsaufbau passiver Handgelenksbewegungen zeigte sich in der Gruppe der jungen

Probanden eine Steigerung kortikaler Aktivität ipsilateral im MCC, sowie auf der

kontralateralen Hemisphäre in SMA und dorsalem Prämotorkortex. Bilaterale

Mehraktivierung wurde in SM1, S2, BA 5, BA 7 und BA 44 registriert. Dem Gegenüber

sahen wir in der Gruppe der Älteren bilaterale Aktivierung in SM1, S2, SMA, dPMC, BA 5,

BA 44 und BA 45. Eine ipsilaterale Steigerung des BOLD -Signales wurde ebenfalls im MCC

beobachtet, wohingegen auf der kontralateralen Hemisphäre eine gesteigerte Signalintensität

in BA 7 auffiel.

Generell wurde in diesem wie auch dem Paradigma Faustschluss mit 1 Hz die deutlichste

Mehraktivierung in der Gruppe der älteren Probanden evident. Eine exakte Aufführung der

fMRT Aktivierungsdaten siehe Loibl et al., 2011 (Supplementary table, für den

Gruppenvergleich Table 2).

In der Betrachtung von Faustschlussbewegungen mit individuell maximaler Frequenz wurde

der Anteil der Mehraktivierung unter den älteren Probanden schon weniger auffällig und in

der vergleichenden Auswertung der komplexen Fingerfertigkeitsaufgabe (9HPT) begrenzte

sich der Effekt auf die ipsilaterale SM1 und die kontralaterale Pars triangularis des inferioren

frontalen Gyrus (BA 45). Jedoch zeigte sich in diesem Paradigma gesteigerter Anforderung in

der Gruppe der jungen Probanden ein gesteigertes Aktivierungsmuster, fokussiert auf den

kontralateralen primär sensomotorischen Kortex.

3.2.3 Korrelationsanalysen

In den Betrachtungen der motorischen Leistung im Kontrast zum BOLD- Signal als Ausdruck

zerebraler Aktivitätssteigerung ließ sich in der Gruppe der alten Probanden

24

keine positive Korrelation nachweisen. Für die Bedingung Faustschluss mit maximaler

Frequenz wurde eine negative Korrelation zwischen Performance und SMA der ipsilateralen

Hemisphäre(r=-0,74; MNI Koordinaten:15,-27,72) und ipsilateraler SM1(r=-0,78 bei: 45, -15,

39) belegt. In der Auswertung der Ergebnisse des 9HPT zeigte sich ebenfalls eine negative

Korrelation zwischen individueller Feinmotorikleistung und ipsilateraler SMA (r=-0,78; 27, -

24, 75) und SM1 (r=-72; 48, -36, 57).

Nur in der Gruppe der jungen Probanden bei den somatosensorischen Fingerfertigkeitstests

ließ sich eine positive Korrelation der Performance mit der kontralateralen SMA (r=0,76; -9,

9, 57) und SM1 (r=0,72; -15, -33, 57) nachweisen. Eine fokussierte Mehraktivierung in

primär und supplementärmotorischen Arealen der kontralateralen Hemisphäre geht in dieser

Gruppe also mit einer Leistungssteigerung des motorischen Systems

einher.

Diskussion:

In dieser Studie wurde eine Gruppe von Patienten mit guten funktionellen Ergebnissen nach

erstmaligem subkortikalem Schlaganfall untersucht. Mittels funktioneller

Magnetresonaztomographie und transkranieller Magnetstimulation wurden

Korrelationsanalysen von motorischer Leistung in unterschiedlich komplexen armbetonten

Tests und der damit einhergehenden zerebralen Aktivität durchgeführt. In einem weiteren

Schritte wurde die strukturelle Integrität absteigender Bahnen mittels diffusion tensor imaging

im Bereich des hinteren Schenkel der Capsula interna bei den Patienten untersucht und mit

der motorischen Leistung und dem BOLD -Signal in Beziehung gesetzt.

Die Mehraktivierung im Vergleich zur Gruppe etwa gleichaltriger Gesunder war, verglichen

mit Studien ähnlichen Designs, schwächer ausgeprägt. Wir fanden bei einfachen

Faustschlussbewegungen mit einer Frequenz von 1 Hz und vergleichbarem Leistungsniveau

Mehraktivierung im dPMC, der SMA sowie des MCC der betroffenen Seite. Bei

Faustschlussbewegungen mit individuell maximaler Frequenz sahen wir keine signifikanten

Unterschiede zwischen den Gruppen. In der Betrachtung maximaler Frequenz>1Hz zeigte

sich eine Steigerung zerebraler Aktivität in der kontraläsionalen Hemisphäre der Patienten.

Diese Beobachtung wurde für den primärmotorische Kortex (M1), dPMC und die SMA

gemacht. Wir konnten eine signifikante inverse Beziehung zwischen der Mehraktivierung im

25

dPMC der gesunden Hemisphäre und der strukturellen Integrität des ipsiläsionalen

Corticospinaltracktes, gemessen mit DTI (Abbildung 2C; Lotze et al., 2011), nachweisen. Ein

deutlich gesteigertes Aktivierungsniveau des dPMC beider Hemisphären wurde unter den

Patienten mit der geringsten Anzahl von Nervenfasern im hinteren Schenkel der Capsula

Interna beobachtet. Diese Beobachtung zeigt keine Abhängigkeit von der Variable Alter oder

dem zeitlichem Abstand zum Schlaganfallereigniss. Wir vermuten daher eine übergeordnete

Bedeutung des dPMC beider Hemisphären für die Bewältigung motorisch anspruchsvoller

Leistungen durch Schlaganfallpatienten mit Pyramidenbahnbeteiligung.

Weiterhin sahen wir eine inverse Beziehung zwischen maximaler Handkraft und fMRT

Aktivierung im primärmotorischen M1 und dem sekundärmotorischen dPMC der betroffenen

Hemisphäre, sowie ausschließlich M1 der kontraläsionalen Hemisphäre (Vgl. Tabelle 3;

Lotze et al., 2011). Lediglich die vergleichende Betrachtung von BOLD Signal im M1 der

betroffenen Hemisphäre und maximaler Handkraft war vom Alter der Studienteilnehmer

unabhängig.

Bezüglich der Elektrophysiologie muss auf die Tatsache hingewiesen werden, dass in dieser

Gruppe von Schlaganfallpatienten keine Unterschiede bezüglich des RMT und des Anstiegs

der RC zwischen beiden Seiten nachweislich wurden. Auch die Handkraft der Patienten

unterschied sich nur geringfügig im Vergleich zu deren gesunder Seite, was auf eine sehr gute

Wiederherstellung der motorischer Funktion, speziell der groben Kraft, schließen lässt.

In Übereinstimmung mit vorhergehenden Studien sahen wir flache Anstiege in den RC/M-

Welle Graphen bei denjenigen Patienten mit den schlechteren Ergebnissen in den motorischen

Tests. In Untersuchungen vor und nach Einheiten rehabilitativer Therapie konnte bei

Patienten mit guten motorischen Ergebnissen eine Zunahme der Steigung in den RC im

subakuten Stadium nach einem erstmaligen Schlaganfall bereits belegt werden (Hamzei et al.,

2006).

Wir konnten ebenfalls eine negative Korrelation von funktioneller kortikospinaler Integrität

und Größe des BOLD Signals in M1 der betroffenen Hemisphäre nachweisen. Jedoch sollte

die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die mittels TMS generierten Daten viel

mehr vom Alter abhängig zu verstehen sind, als von Eigenschaften der Schlaganfallläsion.

Also, eine Mehraktivierung in M1 lässt nicht den sicheren Schluss auf ein größeres Maß an

Versehrtheit der absteigenden Bahnen zu und andersherum. Wie von Talelli und Mitarbeitern

2008 beschrieben, verhält sich die Steigung der RC vielmehr abhängig vom Alter des zu

Untersuchenden. So sahen wir auch in unseren Regressionsanalyse, dass die positive

Korrelation von Handkraft und funktioneller Integrität des Kortikospinaltraktes, wenn auf die

26

Variable Alter bezogen wird, nicht mehr signifikant war. Lediglich die Betrachtung der

Korrelationsanalysen von struktureller Integrität des Kortikospinaltraktes gemessen mit DTI

und fMRT Aktivierung des dPMC wiesen eine vom Alter unabhängige Beziehung auf. Diese

und die ebenfalls inverse Beziehung zwischen Handkraft und der Aktivierung von M1 der

geschädigten Hemisphäre lassen Parallelen zur Altersstudie erkennen. Hier zeigte sich in der

Gruppe der Alten Probanden, wenn diese an ihre Leistungsgrenzen gebracht werden, ebenfalls

eine inverse Korrelation zum BOLD Signal des primärmotorischen M1 der ipsilateralen Seite.

Dies wurde, wie vermutet, in den anspruchsvolleren Tests am deutlichsten. Wir schlossen aus

der Mehraktivierung der ipsilateralen primärmotorischen Areale an den Grenzen der

motorischen Leistungsfähigkeit, dass diese als Ausdruck zunehmender Überforderung des

motorischen Systems zu verstehen ist. In Übereinstimmung mit den Daten der

Schlaganfallstudie, in der es während der Faustschlussübung mit maximaler Frequenz

ebenfalls zu einer Mehraktivierung im kontraläsionalen, zur bewegten Hand ipsilateralen M1

kam, sehen wir die ipsilaterale zusätzliche Aktivierung primärmotorischer Areale als Hinweis

für die Überforderung des Systems. Bei der Untersuchung der paretischen Handfunktion von

Schlaganfallpatienten mit dosiertem Training durch Dong et al. 2006 wurde sie als ein, sich

auf die rehabilitative Prognose ungünstig auswirkender Faktor definiert.

Bezüglich der fMRT Daten bei passiver Handgelenkbeugung und -streckung zeigten sich

keine Unterschiede zwischen den Patienten und der Kontrollgruppe, was wir mit der guten

Wiederherstellung der Funktion erklären. In der Altersstudie sahen wir in dieser Testreihe, die

das niedrigste Maß an willkürlicher Aktivierung darbieten sollte, Mehraktivierungen der

ipsilateralen Hemisphäre in SM1, SMA, dPMC, MCC und der kontralateralen anterioren

cerebellären Hemisphäre (Larsell Lobuli I-III und IV-VII)(detaillierte Aufstellung in

Tabelle 2; Loibl et al., 2011). In dieser Beobachtung sehen wir Hinweise auf eine

generalisierte Ausweitung der zerebralen Aktivierungsmuster auf ipsilateral primäre und

sekundärmotorische Areale im fortschreitenden Alter. Diese Hypothese der Dedifferenzierung

scheint jedoch keine generelle Gültigkeit zu besitzen. Mit steigender Beanspruchung unserer

Probanden zeigte sich beim Erreichen der individuellen Leistungsgrenze in den komplexeren

Tests eine Abnahme der Mehraktivierung. In der Nachführaufgabe der Trajektorien konnte

die Mehraktivierung in der Gruppe der Alten auf den kontralateralen BA 45 reduziert

dargestellt werden. Dies wiederspricht einer reinen Dedifferenzierungshypothese und verlangt

eine anderen Erklärung.

27

In der Untersuchung von Willkürmotorik in der Schlaganfallstudie zeigte sich eine

Mehraktivierung im dPMC, der SMA und dem MCC, wobei die Unterschiede im

Aktivierungsgrad zwischen betroffener und gesunder Hemisphäre niedriger waren, als in

vorausgegangenen Untersuchungen (Gerloff et al., 2006; Lotze et al., 2006). Auch hier spielt

der hohe Grad an Regeneration der von uns in die Studie eingeschlossenen Patienten eine

nicht zu vernachlässigende Rolle. Die Aktivierungssteigerung des dPMC während

funktioneller Beanspruchung der betroffenen Hand scheint ein solider Parameter für eine

zweckdienliche Umwandlung zerebraler Aktivierungsmuster zu sein. Wie in

Longitudinalstudien bereits dargestellt werden konnte, besteht ein Zusammenhang zwischen

gesteigerter Aktivität des dPMC der betroffenen Hemisphäre und einer hohen rehabilitativen

Potenz der motorischen Handfunktion. (Johansen-Berg et al., 2002, Marshall et al., 2000,

Seitz et al., 1998). Über die direkten Projektionen des dPMC in die Pyramidenbahn vermutet

man einen funktionellen Zugewinn nach Strukturschädigung eben dieser kortikospinalen

Bahnen. In der Altersstudie sahen wir eine negative Korrelation von motorischer Leistung aus

9 Hole Peg Test und der maximalen Faustschlussbewegung zur gesteigerten Aktivität der

ipsilateralen SMA. Je schlechter die Performance, desto stärker die ipsilaterale SMA

Aktivierung. Ein Widerspruch zu der von uns vermuteten Eigenschaft sekundärmotorischer

Areale, wie dem dPMC und der SMA der kontralateralen Hemisphäre über Mehraktivierung

funktionelle Defizite der Willkürmotorik, seien sie altersbedingt oder durch

Strukturschädigung entstanden, zumindest partiell ausgleichen zu können.

Eine positive Korrelation aus Leistung in den motorischen Tests und zerebraler

Mehraktivierung konnte lediglich in der Gruppe der jungen Probanden für den 9Hole-Peg-

Test nachgewiesen werden. Hier gingen mehr pro Zeiteinheit korrekt platzierte Holzstifte mit

einer Aktivitätssteigerung in SMA und SM1 der kontralateralen Hemisphäre einher.

Mit dem Aufbau unserer Studien versuchten wir ein Verständnis für altersabhängige zerebrale

Funktionsweisen und deren Veränderungsprozesse nach einem Schlaganfall zu gewinnen.

Durch die Kombination von klinischen Patientendaten, elektrophysiologischen

Untersuchungen und moderner Bildgebung wird es in Zukunft möglich sein

patientenindividuelle Therapiestrategien zu entwerfen, um eine gezielte Förderung im

Rahmen der rehabilitativen Therapie zu ermöglichen. Diese sollten auf einem grundlegenden

Verständnis der Wiederherstellungsprozesse motorischer Funktion fußen. Hier sehen wir das

zukünftige Potential von DTI und TMS bereits in der klinischen Phase von Diagnostik und

Therapieplanung.

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58

Eidesstaatliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, Willy Beutling, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst

und keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Die Dissertation ist bisher

keiner anderen Fakultät vorgelegt worden. Ich erkläre, dass ich bisher kein

Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine Aberkennung eines bereits

erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.

Berlin, den 10.02.2014

Willy Beutling

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Lebenslauf

Wohnort: Ebersstrasse 32 in 10827 Berlin

Geburtsdatum: 15.07.1982

Geburtsort: Greifswald

Familienstand: ledig

Schulausbildung: 09/90 – 06/94 8. Grund-und Gesamtschule Bad Saarow

Fürstenwalde 09/94 – 06/03 Geschwister-Scholl-Gymnasium

USA 1999-2000 Gloucester High School in Massachusetts

2003 Abitur

Grundwehrdienst 10/03-07/04 Eggesin und Neubrandenburg

der Bundeswehr

Studium: 10/04 bis 10/10 Medizinstudium an der Ernst-Moritz-Arndt-

Universität Greifswald

Oktober 2010 Staatsexamen

Promotion: Seit 2006 unter Prof. Dr. med. M. Lotze Abteilung für

funktionelle Bildgebung der Neurologie, Universität Greifswald

Tätigkeit: Assistenzarzt der Abteilung für Unfallchirurgie und Orthopädie

des Rhön Klinikum Frankfurt/Oder

60

Danksagung