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Aus der Klinik für Anästhesiologie – Anästhesie-, Intensiv-, Notfall- und

Schmerzmedizin

(Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp)

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Thema: Etablierung eines Routine-Therapeutischen-Drug-Monitorings (TDM) für

Meropenem bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock

Inaugural - Dissertation

zur

Erlangung des akademischen

Grades

Doktor der Medizin

(Dr. med.)

der

Universitätsmedizin

der

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Greifswald

2017

vorgelegt von André Jakob

geboren am 21.08.1986

in Mülheim an der Ruhr

Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur

1. Gutachter: PD Dr. med. Matthias Gründling

2. Gutachter: Prof. Dr. med. Alexander Brinkmann

Ort, Raum: Universitätsmedizin Greifswald, Hörsaal Nord

Tag der Disputation: 01. August 2018

Für meine Eltern,

die mir alles ermöglicht haben.

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

1. Einleitung

1.1 Definition des Systemic Inflammatory Response Syndroms (SIRS), der

Sepsis, der schweren Sepsis und des septischen Schocks unter

Berücksichtigung der neuen Sepsisdefinition „Sepsis-3 “ 1

1.2 Epidemiologie und Inzidenz der Sepsis 5

1.3 Pathogenese und Pathophysiologie der Sepsis 7

1.4 Einfluss der Sepsis auf die Pharmakokinetik von Meropenem 11

1.5 Die Rolle der antiinfektiven Therapie in der Sepsisbehandlung 13

1.5.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf

den Serumspiegel bei Sepsispatienten - Stand der Forschung 16

1.5.2 Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) im Rahmen

der Antibiotikatherapie 19

1.6 Ziele der Arbeit 21

2. Material und Methoden

2.1 Patientenauswahl und Gruppeneinteilung 22

2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 22

2.1.2 Studienphase 1: Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes

.von Meropenem auf den Serumspiegel 22

2.1.3 Studienphase 2: Etablierung eines Routine TDM für Meropenem

bei allen Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock 23

2.2 Erfassung der klinischen Daten 24

2.3 Ethik 24

2.4 Probengewinnung und Präanalytik 24

2.5 Analyse mittels High Performance Liquid Chromatography (HPLC) 25

2.6 Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) 26

2.7 Statistische Auswertung 26

3. Ergebnisse

3.1 Ergebnisse der Studienphase 1 28

3.1.1 Demographische Daten 28

3.1.2 Sepsisfokus 29

3.1.3 Beatmung 29

3.1.4 Katecholamine 29

3.1.5 Nierenfunktion 29

3.1.6 Einfuhr und Bilanz 30

3.1.7 Mittlerer Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen 31

3.1.8 Einfluss des Dosierungsschemas auf die Häufigkeit von

Unterdosierungen und den Median der Meropenemspiegel 31

3.2 Ergebnisse der Studienphase 2 36

3.2.1 Demographische Daten 36

3.2.2 Sepsisfokus 37

3.2.3 Beatmung 37

3.2.4 Katecholamine 37

3.2.5 Nierenfunktion 38

3.2.6 Einfuhr und Bilanz 41

3.2.7 Mittlerer Meropenemspiegel 44

3.2.8 Ergebnisse des TDM 44

3.2.9 Anzahl der Unterdosierungen und deren Konsequenzen 45

3.2.10 Einfluss des Meropenemspiegels auf die Entscheidung zur

Dosisanpassung 45

3.2.11 Mittlere Gesamttagesdosis 47

3.3 Vergleich der Studienphasen 1 und 2 48

4. Diskussion

4.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den

Serumspiegel bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock 51

4.2 Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei allen Patienten mit

schwerer Sepsis oder septischem Schock 55

5. Zusammenfassung 63

6. Literatur- und Abbildungsverzeichnis 65

7. Danksagung 77

8. Publikation 78

Abkürzungsverzeichnis

ACCP American College of Chest Physicians

ARC Augmented renal clearance

AUC Area under the curve

CL Clearance

CVVH Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration

DAMPs Damage associated molecular patterns

DIC Disseminated intravasal coagulation

ESBL Extended-spectrum-beta-lactamase

GFR Glomeruläre Filtrationsrate

HPLC High Performance Liquid Chromatography

LBP Lipopolysaccharid-Bindeprotein

LPS Lipopolysaccharide

MAP Mean arterial pressure

MDSC Myeloid-derived suppressor cells

MHC Major Histocompatibility Complex

MHK Minimale Hemmkonzentration

MODS Multiple organ dysfunction syndrome

NLR Nucleotide-binding oligomerization domain receptors

PAMPs Pathogen associated molecular patterns

pAVK Periphere arterielle Verschlusskrankheit

PD-1 Programmed death-1

PD Pharmakodynamik

PK Pharmakokinetik

PRR Pattern recognition receptors

qSOFA quick SOFA

RNS Reactive nitrogen species

ROS Reactive oxygen species

SCCM Society of Critical Care Medicine

SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrom

SOFA-Score Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessement Score

t1/2 Halbwertszeit

TDM Therapeutisches Drug Monitoring

TF Tissue factor

TLR Toll-like-Rezeptor

TNF- α Tumor-Nekrosefaktor- α

Vd Verteilungsvolumen

1

1. Einleitung

1.1 Definition des Systemic Inflammatory Response Syndroms (SIRS), der

Sepsis, der schweren Sepsis und des septischen Schocks unter

Berücksichtigung der neuen Sepsisdefinition „Sepsis-3“

Der Begriff Sepsis stammt aus dem altgriechischen und bedeutet „Fäulnis“. Die

klassische Definition der Sepsis stammt aus dem Jahre 1914 und wurde von Hugo

Schottmüller wie folgt formuliert:

„Eine Sepsis liegt dann vor, wenn sich innerhalb des Körpers ein Herd gebildet hat,

von dem kontinuierlich oder periodisch pathogene Bakterien in den Kreislauf

gelangen und zwar derart, dass durch diese Invasion subjektive und objektive

Krankheitserscheinungen ausgelöst werden“. [1]

Durch ein zunehmendes Verständnis der physiologischen und pathophysiologischen

Vorgänge während einer Infektion und der daraus resultierenden Behandlungs- und

Forschungsmöglichkeiten, wurde die Einführung einer präziseren Terminologie

notwendig. [2] Aus diesen Gründen wurde 1992 durch das American College of

Chest Physicians (ACCP) und die Society of Critical Care Medicine (SCCM) im

Rahmen einer Konsensuskonferenz eine Definition der Sepsis, der schweren Sepsis,

des septischen Schocks, des „multiple organ dysfunction syndroms (MODS)“, sowie

die Einführung des Begriffes SIRS vollzogen. Nach dieser Definition ist das SIRS

eine systemische Entzündungsantwort auf eine Vielzahl von schweren

Erkrankungen, auch nichtinfektiöser Genese. [3]

Die Notwendigkeit des SIRS-Begriffes begründet sich durch die Beobachtung, dass

auch nichtinfektiöse Zustände eine sepsisähnliche, oder sogar -identische Antwort

des Organismus verursachen können. [3] Als nichtinfektiöse Ursachen kommen

beispielsweise eine Pankreatitis, Ischämien, Traumata und Gewebsschäden, der

hämorrhagische Schock, immunvermittelte Organschäden und die exogene

Verabreichung von Entzündungsmediatoren wie TNF-α und anderer Zytokine in

Frage. [3]

Ist die Ursache eines SIRS eine Infektion, so handelt es sich um eine Sepsis. Eine

schwere Sepsis ist mit einer Organdysfunktion, Hypoperfusion oder Hypotension

verbunden. [3] Eine Hypoperfusion kann dabei laut Bone et al. eine Laktazidose,

2

Oligurie oder eine akute Beeinträchtigung des mentalen Status einschließen, ist aber

nicht darauf beschränkt. [3] Als septischer Schock wird eine Sepsis definiert, bei der

es zu einer Hypotension trotz ausreichender Flüssigkeitssubstitution, sowie

Perfusionsabnormalitäten wie beispielsweise der Laktazidose, Oligurie oder einer

akuten Beeinträchtigung des mentalen Status kommt. [3] Auf die Möglichkeit einer

fehlenden Hypotension bei Vasopressoreinsatz wird hingewiesen. Das Multiple organ

dysfunction syndrom (MODS) liegt bei einer beeinträchtigten Organfunktion bei akut

kranken Patienten vor, sodass die Homöostase nicht ohne Intervention

aufrechterhalten werden kann. [3] Die Diagnosekriterien sind in folgender Tabelle

zusammengefasst:

I Nachweis der Infektion Diagnose einer Infektion über den

mikrobiologischen Nachweis oder durch klinische

Kriterien

II SIRS (mindestens 2 der nebenstehenden

Kriterien)

- Fieber (≥38 °C) oder Hypothermie (≤36 °C),

bestätigt durch eine rektale oder intravasale

oder vesikale Messung

- Tachykardie: Herzfrequenz ≥90/min

- Tachypnoe (Frequenz ≥20/min) oder

Hyperventilation (paCO2≤4,3 kPa bzw.

≤32 mmHg)

- Leukozytose (≥12.000/mm3 ) oder Leukopenie

(≤4000/mm3 ) oder ≥10 % unreife Neutrophile

im Differenzialblutbild

III Akute Organdysfunktion

(mindestens 1 Kriterium)

- Akute Enzephalopathie: eingeschränkte

Vigilanz, Desorientiertheit, Unruhe, Delirium

- Relative oder absolute Thrombozytopenie:

Abfall der Thrombozyten um mehr als 30 %

innerhalb von 24 h oder Thrombozytenzahl

≤100.000/mm3. Eine Thrombozytopenie durch

akute Blutung oder immunologische Ursachen

muss ausgeschlossen sein.

- Arterielle Hypoxämie: paO2≤10 kPa

(≤75 mmHg) unter Raumluft oder ein

paO2/FiO2- Verhältnis von ≤33 kPa

(≤250 mmHg) unter Sauerstoffapplikation. Eine

manifeste Herz- oder Lungenerkrankung muss

3

als Ursache der Hypoxämie ausgeschlossen

sein.

- Renale Dysfunktion: Diurese ≤0,5 ml/kg/h für

wenigstens 2 h trotz ausreichender

Volumensubstitution und/oder ein Anstieg des

Serumkreatinins >2-fach oberhalb des lokal

üblichen Referenzbereichs.

- Metabolische Azidose: „base excess“

≤−5 mmol/l oder Laktatkonzentration >1,5-fach

oberhalb des lokal üblichen Referenzbereichs.

Diagnose

Sepsis Kriterien I und II

Schwere Sepsis Kriterien I, II und III

Septischer Schock Kriterien I und II sowie für wenigstens 1 h ein

systolischer arterieller Blutdruck ≤90 mmHg bzw.

ein mittlerer arterieller Blutdruck ≤65 mmHg oder

notwendiger Vasopressoreinsatz, um den

systolischen arteriellen Blutdruck ≥90 mmHg oder

den arteriellen Mitteldruck ≥65 mmHg zu halten.

Die Hypotonie besteht trotz adäquater

Volumengabe und ist nicht durch andere

Ursachen zu erklären.

Tabelle 1: ACCP/SCCM-Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock.

(Nach [3, 4])

Als Folge dieser Definitionen kam es international zu einer einheitlicheren

Anwendung der oben genannten Begriffe. [5] Als problematisch stellte sich bei hoher

Sensitivität jedoch eine geringe Spezifität, insbesondere der SIRS-Kriterien, heraus

und es kam die Frage nach einer Reform der Sepsisdefinition auf. [6] Aber auch

bezüglich der Sensitivität gab es Probleme. So hatten in einer Studie von

Kaukonen et al. 2015 beispielsweise 12,1 % der Patienten eine SIRS-negative

schwere Sepsis. [7]

Aus diesen Gründen kam es im Jahr 2016 zu einer neuen Definition der Sepsis. Die

dritte internationale Konsensuskonferenz aus dem Jahr 2016 stellt die Sepsis nun

zunehmend als eigenständiges Krankheitsbild dar und betont insbesondere die

4

nichthomöostatische Reaktion des Organismus auf eine Infektion und die potentielle

Lebensgefahr. Sie lautet wie folgt:

“Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated

host response to infection”. [8]

Die Wandlung des Sepsisbegriffes ist auf ein zunehmendes Verständnis der

physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge während einer Infektion

zurückzuführen. Die SIRS-Kriterien und der Begriff der schweren Sepsis sollen nicht

mehr verwendet werden. Eine zentrale Rolle der neuen Sepsisdefinition nimmt der

Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment Score (SOFA-Score) ein

(siehe Abbildung 1). [9]

SOFA score

1 2 3 4

Respiration PaO₂/FiO₂, mmHg < 400 < 300 < 200 < 100 with respiratory support Coagulation Platelets x 10³/mm³ < 150 < 100 < 50 < 20 Liver Bilirubin, mg/dl (µmol/l)

1.2 - 1.9 (20 - 32)

2.0 - 5.9 (33 - 101)

6.0 - 11.9 (102 - 204)

> 12.0 (> 204)

Cardiovascular Hypotension MAP < 70 mmHg Dopamine ≤ 5

or dobutamine (any dose)a Dopamine > 5 or epinephrine ≤ 0.1 or norepinephrine ≤ 0.1

Dopamine > 15 or epinephrine > 0.1 or norepinephrine > 0.1

Central nervous system Glasgow Coma Score 13 - 14 10 - 12 6 - 9 < 6 Renal Creatinine, mg/dl (µmol/l) or urine output

1.2 - 1.9 (110 - 170)

2.0 - 3.4 (171 - 299)

3.5 - 4.9 (300 - 440) or < 500 ml/day

> 5.0 (> 440) or < 200 ml/day

a Adrenergic agents administered for at least 1 h (doses given are in µg/kg ∙ min)

Abbildung 1: SOFA-Score. [9]

Die zur Sepsisdefinition gehörende lebensbedrohliche Organdysfunktion kann nach

Singer et al. durch eine akute Änderung des SOFA-Scores um mindestens 2 Punkte

identifiziert werden. Ein SOFA-Score von mindestens 2 Punkten hat ein

Mortalitätsrisiko von ca. 10 % der durchschnittlichen Krankenhauspopulation mit

Infektionsverdacht zur Folge. [8] Zur Identifizierung der Patienten mit Sepsisverdacht

5

sollte auf einer Intensivstation der SOFA-Score erhoben werden. Auf normalen

Krankenhausstationen oder in der Präklinik kann der quick SOFA-Score (qSOFA)

erhoben werden. Die Kriterien des qSOFA umfassen eine Atemfrequenz ≥ 22 pro

Minute, ein alterierter Mentalstatus und ein systolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg. Der

septische Schock ist eine Unterform der Sepsis, bei der die zugrundeliegenden

zirkulatorischen und zellulären bzw. metabolischen Abnormalitäten tiefgreifend genug

sind, um die Letalität substantiell zu erhöhen. [8] Patienten mit einem septischen

Schock können bei Vorliegen einer Sepsis dadurch identifiziert werden, dass sie

unter einer persistierenden Hypotension leiden, die den Einsatz von Vasopressoren

erfordert, um den MAP ≥ 65 mmHg zu halten und dass sie ein Serumlaktat von > 2

mmol/l trotz adäquater Volumentherapie haben. [8] Bei diesen Patienten liegt die

Krankenhausletalität über 40 %. [8]

1.2 Epidemiologie der Sepsis

Die Behandlungsmöglichkeiten der modernen Medizin haben in den letzten

Jahrzehnten stetig zugenommen. Trotzdem ist die Letalität und Morbidität der Sepsis

nach wie vor als hoch anzusehen. Als Ursache dafür sehen Hagel und Brunkhorst et

al. Defizite in der frühzeitigen Diagnose, der chirurgischen Herdsanierung und der

antimikrobiellen Therapie des Infektionsfokus. [4] Eine prospektive Multicenterstudie

des Kompetenznetzwerks Sepsis (SepNet) von Engel und Brunkhorst et al. aus dem

Jahre 2007 untersuchte die Daten von 454 Intensivstationen mit insgesamt

3.877 Patienten und beziffert die Prävalenz der Sepsis mit 12,4 % und der schweren

Sepsis inklusive des septischen Schocks mit 11,0 %. [10] Die Letalität auf der

Intensivstation bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock betrug

48,4 % und die Krankenhaussterblichkeit lag bei 55,2 %, ohne signifikante

Unterschiede bezüglich der Krankenhausgröße. Die erwartete Zahl neu-

diagnostizierter Fälle von schwerer Sepsis in Deutschland wird mit 76-110 pro

100.000 erwachsener Einwohner beziffert. [10] „Mit 154.000 Erkrankten stellt die

Sepsis damit die siebthäufigste Krankenhausentlassungsdiagnose unter den

lebensbedrohlichen Erkrankungen dar“. [4]

6

Die 2016 veröffentlichte prospektive Multicenterstudie INSEP der SepNet Critical

Care Trials Group mit Daten aus Deutschland von 11.883 Patienten zeigte, dass

12,6 % der Patienten eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock erlitten. Die

Punktprävalenz betrug 17,9 %. Die Letalität auf der Intensivstation betrug bei diesen

Patienten 34,3 %, bei Patienten ohne Sepsis hingegen nur 6 %. Die Kranken-

hausletalität lag bei 40,4 %. Diese Zahlen zeigen eine Verringerung der Letalität im

Vergleich zu 2007. [11] Eine Studie aus dem Jahr 2014, basierend auf mehr als 90 %

aller Aufnahmen auf eine Intensivstation in Australien und Neuseeland zwischen

2000 und 2012, zeigt ebenfalls eine Abnahme der Letalität bei gleichzeitig

zunehmender Inzidenz. [12] Die absoluten Zahlen der Krankenhausletalität können

jedoch aus methodischen Gründen nicht direkt mit den deutschen Daten verglichen

werden. Eine weitere in Deutschland durchgeführte Auswertung der

fallpauschalbezogenen Krankenhausstatistik von 2007 bis 2013 von Fleischmann et

al. 2016 zeigt wiederum einen Anstieg der Fallzahlen der Sepsis um jährlich

durchschnittlich 5,7 % von 200.535 im Jahr 2007 auf 279.530 Fälle im Jahr 2013.

Der Anteil von Patienten mit schwerer Sepsis nahm von 27 % auf 41 % zu. Die

Sterblichkeitsrate der Sepsis sank im angegebenen Zeitraum von 6 Jahren um 2,7

Prozentpunkte auf 24,3 %. [13] Eine Metaanalyse von Fleischmann et al. 2016 über

Studien in 7 Ländern mit hohem Einkommen der letzten 36 Jahre zeigt eine Inzidenz

der krankenhausbehandelten Sepsis von 288 und der krankenhausbehandelten

schweren Sepsis von 188 pro 100.000 Personenjahre. Die Krankenhausletalität lag

in der letzten Dekade bei 17 % für Sepsis und bei 26 % für die schwere Sepsis. Die

Autoren schätzen die globalen Sepsisfälle auf 31,5 Millionen und die der schweren

Sepsis auf 19,4 Millionen mit potentiell 5,3 Millionen Todesfällen pro Jahr. [14] Ein

Grund für die zunehmende Inzidenz der Sepsis könnte die demographische

Entwicklung sein. Eine Studie basierend auf Entlassungsdaten von 500

amerikanischen Krankenhäusern zeigte, dass Patienten die 65 Jahre oder älter sind

12 % der Population darstellen, aber etwa 65 % der Sepsisfälle ausmachen. [15]

Eine 2014 veröffentlichte Studie von Lemay et al. an 2.727 Patienten zeigte eine

Erhöhung der Letalität bei für ältere Patienten typischen Komorbiditäten wie

beispielsweise Herzinsuffizienz, pAVK, Demenz und Diabetes. [16] Ebenfalls wird in

dieser Studie auf die Langzeitletalität hingewiesen, welche auch nach mehr als 90

Tagen noch relevant ist. Diese beträgt in der genannten Studie abzüglich der 90-

Tages-Letalität für 1 Jahr 31 % und für 2 Jahre 43 %. [16]

7

Auch aus ökonomischen Gesichtspunkten stellt die Sepsis damit eine

ernstzunehmende Erkrankung dar. Hagel und Brunkhorst et al. beziffern die direkten

anteiligen Kosten durch die intensivmedizinische Behandlung von Patienten mit

schwerer Sepsis in Deutschland mit etwa 1,77 Milliarden Euro. Dies macht etwa

30 % des Budgets für die Intensivmedizin aus. [4]

1.3 Pathogenese und Pathophysiologie der Sepsis

Bei einer Sepsis kommt es zu einer dysregulierten Immunantwort des Körpers auf

eine Infektion. Als Auslöser dieser Infektion kommen grampositive und gramnegative

Bakterien, aber auch Pilzinfektionen und virale Infektionen in Betracht. Es kommt

durch die Infektion zu einer Aktivierung immunkompetenter Zellen des angeborenen

oder unspezifischen Immunsystems durch Pathogene und ihre Produkte („pathogen

associated molecular patterns“, PAMPs). [17]. Diese PAMPs werden durch „pattern

recognition receptors“ (PRR) auf immunkompetenten Zellen erkannt und lösen eine

Immunantwort aus. [18] Durch diese Aktivierung kommt es zunächst zur

Inflammation. Auch endogene Moleküle („damage associated molecular patterns“,

DAMPs), welche durch untergegangene körpereigene Zellen freigesetzt werden,

können durch die PRR erkannt werden. [18] Zu den DAMPs gehören beispielsweise

die Hitzeschockproteine, aber auch „extrazelluläre RNA und DNA, sowie

Mikropartikel.“ [18] Diese Mikropartikel werden im Rahmen der Zellaktivierung oder

Apoptose von beispielweise Thrombozyten oder Endothelzellen freigesetzt und

spielen laut aktuellen Untersuchungen eine Rolle bei unterschiedlichen

pathophysiologischen Prozessen im Rahmen einer Sepsis. [18, 19] Die DAMPs

werden im Gegensatz zu den PAMPs auch bei nichtinfektiösen Zuständen

freigesetzt, wodurch sich die vergleichbare Physiologie der SIRS und der Sepsis

erklärt. [18] Als die drei Hauptsäulen in der Pathophysiologie der Sepsis zählen die

Inflammation, die Koagulopathie und die endotheliale Dysfunktion. [18] Bei der

gramnegativen Sepsis, beispielsweise ausgelöst durch Enterobakterien wie

Escherichia coli und Klebsiellen oder durch Pseudomonas aeruginosa, sind die

häufigsten Foci die Lunge, das Abdomen, Blutstrominfektionen oder der

Urogenitaltrakt. [20] Die in der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien

befindlichen Lipopolysaccharide (LPS) werden von einem Lipopolysaccharid-

Bindeprotein (LBP), welches sich in Immunzellen befindet, gebunden und zum

8

Rezeptor CD14 transferiert. [21] CD14 kann als extrazellulärer Rezeptor nur mithilfe

eines weiteren Rezeptors die intrazelluläre Signalkaskade initiieren. Dieser Rezeptor

ist der „Toll-like-Rezeptor“ (TLR), insbesondere der TLR-4. [20] Als Folge kommt es

zur Aktivierung von Signalkaskaden und zur Expression von Genen für pro-

inflammatorische Mediatoren wie beispielsweise TNF-α oder Interleukin-6. [17] Die

Vermittlung von viralen- oder Pilzantigenen funktioniert ebenfalls über TLR. [18, 22]

Eine weitere Gruppe von PRR stellen die „nucleotide-binding oligomerization domain

receptors“ (NLR) dar, welche als intrazelluläre PRR fungieren, die TLR-unabhängig

Peptidoglykane von grampositiven und gramnegativen Bakterien erkennen können.

[18, 23] Die Aktivierung der Makrophagen und die damit verbundene Ausschüttung

der proinflammatorischen Mediatoren sorgt wiederrum für die Synthese weiterer

Mediatoren und induziert auch die als Akut-Phase-Reaktion bezeichnete Reaktion

der Lebersynthese. [17, 24] Diese ist bestimmt durch eine verringerte Produktion von

beispielsweise Albumin und die vermehrte Produktion von Proteinen wie

beispielsweise das C-reaktive Protein. [17] Bei der grampositiven Sepsis kommen als

Ursache zwei Mechanismen in Betracht. Die Produktion von Exotoxinen, die als

Superantigene fungieren, oder durch Komponenten der Bakterienzellwand. [20]

Superantigene binden an MHC-Klasse 2 Moleküle antigenpräsentierender Zellen und

an T-Zellrezeptoren und führen so zur T-Zellaktivierung und zur Ausschüttung von

proinflammatorischen Zytokinen. [20] Grampositive Bakterien ohne Exotoxine können

durch ähnliche Mechanismen wie bei der gramnegativen Sepsis erkannt werden.

Eine besondere Rolle hierbei spielt der TLR-2. [20] Im Rahmen der systemischen

Entzündungsreaktion kommt es zu einer Vielzahl von pathologischen Veränderungen

in Organen und physiologischen Regelkreisen. Neben einer Beeinträchtigung der

Makrozirkulation bei der schweren Sepsis oder im septischen Schock, kommt es

auch zu Veränderungen in der Mikrozirkulation. [25] Diese sind unter anderem durch

eine arterioläre Vasokonstriktion und das Öffnen von arteriovenösen Shunts bedingt.

[25] Es kommt weiterhin zu einer vermehrten Expression von Adhäsionsmolekülen

am Endothel und durch die damit verbundene Adhäsion von Leukozyten und

Erythrozyten zur Okklusion von Kapillaren. [25] Die in der Folge erhöhte Anzahl nicht

perfundierter Kapillaren trägt zur Organschädigung genauso bei wie der durch eine

gestörte kapillare Barrierefunktion verursachte Flüssigkeitsverlust ins Interstitium.

[25] Dieser ist auch verantwortlich für den Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks

durch Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes. [25] Weitere Wegbereiter der

9

Gewebsschädigung sind reaktive Sauerstoffspezies („reactive oxygen species“,

ROS), die von aktivierten neutrophilen Granulozyten produziert werden und reaktive

Stickstoffverbindungen („reactive nitrogen species“, RNS), welche in der Lage sind

Lipide, Proteine und Nukleinsäuren irreversibel zu schädigen. [25]. Dem gegenüber

steht eine verminderte antioxidative Kapazität, beispielsweise durch einen Abfall des

reduzierten Glutathions. [25] Die durch Makrophagen ausgeschütteten

proinflammatorischen Mediatoren beeinflussen noch weitere Systeme wie

beispielsweise das Gerinnungs-, Komplement- und Kallikrein/Kinin-System und

multiple Organe wie Lunge, Herz, Niere und Hepatosplanchnikusgebiet. [17, 26, 27]

Eine weitere Folge der Mediatorwirkung ist eine fehlerhafte Funktion des Endothels

mit Perfusionsstörungen, welche zusammen mit der Gerinnungsaktivierung zur

Gewebehypoxie führt. [17, 26, 28–30]. Das Ausmaß der Gerinnungsaktivierung ist

abhängig von der Virulenz des Erregers und der Ausgangssituation des Patienten

und reicht von subklinischen Erscheinungen bis hin zur disseminierten, intravasalen

Gerinnung (DIC). [18] Bei der DIC verschließen Mikrothromben die Mikrozirkulation

und tragen so zur Gewebehypoxie bei, welche die Schocksymptomatik verstärkt. [18,

31] Ausgelöst wird die Gerinnungskaskade beispielsweise durch den auch als „tissue

factor“ (TF) bezeichneten Gerinnungsfaktor III auf Monozyten und Makrophagen in

verschiedenen Organen, welcher durch Endotoxine und Exotoxine aktiviert und

vermehrt exprimiert wird. [18, 32] Durch die fulminante Aktivierung der Gerinnung

kommt es bei einer Sepsis schnell zu einem Verbrauch von antithrombotischen

Proteinen wie beispielweise des Protein C und Protein S, sowie von Antithrombin III.

[18] Weiterhin kommt es bei der Sepsis zu einer Hemmung der Fibrinolyse durch die

vermehrte Bildung von PAI-1 und damit zu einer Hemmung der Konversion von

Plasminogen zu Plasmin, was eine Auflösung der gebildeten Mikrothromben

verhindert. [18, 33] Auch der programmierte Zelltod (Apoptose) als Folge der

Induktion einer Zytokinantwort und die mitochondriale Dysfunktion durch Hypoxie

sind an der Entwicklung einer Organdysfunktion beteiligt. [17, 34, 35] Durch den

Verlust an funktionsfähigen Zellen kommt es zum Multiorganversagen. [17] Durch die

Schädigung des Hepatosplanchnikusgebietes kann es zur Translokation von

Bakterien und Toxinen aus dem Darm in die Pfortader, Leber und das Lymphsystem

kommen und die systemische Entzündungsreaktion verstärkt werden. [17, 36, 37] Als

pathogenetisch bedeutsam ist bei der Sepsis sowohl die initial überschießende

Aktivierung der proinflammatorischen Kaskade, als auch die im Verlauf auftretende

10

Ausschüttung antiinflammatorisch wirksamer Zytokine wie beispielweise Interleukin-4

und Interleukin-10, anzusehen. [17] Die hieraus resultierende Immunsuppression

kann die Prognose einer Sepsis ungünstig beeinflussen. [17] Während einer Sepsis

kommt es zu Veränderungen von peripheren Immunzellpopulationen. [38] So kommt

es beispielsweise zur Apoptose von CD4+- und CD8+-T-Zellen, B-Zellen und

dendritischen Zellen. [38, 39] Insbesondere der Verlust von dendritischen Zellen

schränkt die Funktion der Körperbarrieren ein und begünstigt eine Kolonisation an

dieser Stelle. [38] An anderer Stelle kommt es im Gegensatz dazu zu einer

Expansion von Zelltypen wie beispielsweise der neutrophilen Granulozyten. [38]

Weiterhin kommt es zu einem Anstieg von regulatorischen T-Zellen und Myeloid-

derived Suppressor Cells (MDSC). [38, 40, 41] Diese beiden Zelltypen spielen in der

späteren Phase der Immunsuppression eine Rolle. [38] Neben einem Verlust von

Zellen kommt es auch zu einem Funktionsverlust von beispielsweise Monozyten und

Makrophagen. [38] Dies kann durch Phagozytose von apoptotischen Zellen

verursacht werden, aber auch durch eine endogene Deaktivierung, hervorgerufen

durch eine Aktivierung. [38, 42] Im Rahmen einer Sepsis konnte dies für periphere

Immunzellen und für Immunzellen der Milz nachgewiesen werden. [38, 43, 44]

Außerdem kommt es bei diesen Zellen zu einer verringerten Expression von MHC-II-

Komplexen und damit zu einer mangelnden Präsentation von phagozytierten

Antigenen gegenüber T-Zellen. [38] Neben dieser Ausbleibenden T-Zellaktivierung

durch die MHC-II-Komplexe, kommt es auch zu einer T-Zellhemmung durch eine

Hochregulation des Liganden „programmed death-1“ (PD-1), welcher ein Ligand des

inhibitorischen T-Zellrezeptors ist. [38] Aus der Kombination dieser

pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen einer Sepsis, kommt es zu einer

der Inflammation folgenden Immunparalyse. In der Folge kann sich eine schwere

Sepsis bis hin zum septischen Schock mit Multiorganversagen entwickeln.

11

1.4 Einfluss der Sepsis auf die Pharmakokinetik von Meropenem

Die Zulassung von Arzneimitteln erfolgt nach der Durchführung klinischer Studien.

Problematisch hierbei ist, dass die Probanden bei klinischen Studien in der Regel

gesunde Menschen sind. Bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock

ist aufgrund einer veränderten Pharmakokinetik von Arzneimitteln darum mit

unerwarteten Unter- oder Überdosierungen zu rechnen. [45] Die Clearance (CL) und

das Verteilungsvolumen (Vd) sind die beiden Parameter, welche die nötige Dosierung

eines Arzneimittels am meisten beeinflussen. [46] Die Halbwertszeit (t1/2) hängt mit

der Clearance und dem Verteilungsvolumen wie folgt zusammen:

[46]

Veränderungen im Rahmen einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks

können Veränderungen des Verteilungsvolumens und der Clearance verursachen

und damit die Pharmakokinetik beeinflussen. [45, 46] Verschiedene Antibiotika

haben unterschiedliche Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Indizes, die mit einer

optimalen antibiotischen Wirksamkeit korrelieren. [46, 47] Meropenem gehört als

Carbapenem zu den Beta-laktam-Antibiotika mit einem breiten Wirkspektrum gegen

viele grampositive und gramnegative, aerobe und anaerobe Bakterien, einschließlich

extendet-spectrum-beta-lactamase (ESBL)- bildende Erreger. [48, 49] Meropenem

penetriert die meisten Körperflüssigkeiten und -gewebe schnell nach intravenöser

Verabreichung und ist unter anderem indiziert zur Behandlung komplizierter

Infektionen von Haut, intraabdominellen Foci, Pneumonien und bakterieller

Meningitis. [50] In Studien wurde über ein hohes Verteilungsvolumen, eine hohe

Clearance und eine geringe Proteinbindung berichtet. [48] Allerdings gibt es in der

Literatur viele unterschiedliche Angaben und eine große Heterogenität in den

ermittelten Verteilungsvolumina und der Clearance. [51] Weiterhin ist Meropenem ein

hydrophiles Antibiotikum, welches hauptsächlich renal eliminiert wird und schlecht

nach intrazellulär penetriert. [46] Als Betalaktamantibiotikum unterliegt Meropenem

einer zeitabhängigen Wirksamkeit, bei welcher die Effektivität abhängig von der Zeit

ist, in welcher die freie, ungebundene Konzentration im Blut oder Zielgewebe über

der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt (siehe auch Abbildung

2). [52]

12

Abbildung 2: Pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter. AUC, area under the curve

(Fläche unter der Kurve); AUC/MIC, Verhältnis von AUC zu MIC (MHK) bei zeit- und

konzentrationsabhängigen Antibiotika; MIC (MHK), minimale Hemmkonzentration; T>MIC,

prozentualer Zeitanteil, in welchem die Konzentration des Antibiotikums über der MHK liegt. [53]

Wie unter Kapitel 1.3 erläutert, kommt es bei einer Sepsis durch proinflammatorische

Mediatoren zu Endothelschäden mit erhöhter Gefäßpermeabilität und

Flüssigkeitsverlust in das Interstitium. Dies erhöht das Verteilungsvolumen für

hydrophile Arzneimittel wie beispielsweise Meropenem und führt daher zu geringeren

Plasma- und Gewebskonzentrationen. [46, 54–56] Bei Patienten im septischen

Schock kommt es außerdem zur großzügigen intravenösen Flüssigkeitsgabe und

damit durch die beschriebene Gefäßpermeabilität zu einer weiteren Vergrößerung

des Verteilungsvolumens. [46] Laut Varghese, Robertson et al. ist daher

beispielsweise eine kontinuierliche Infusion des Antibiotikums und eine initiale

Bolusgabe zum frühzeitigen Erreichen einer adäquaten Konzentration in Betracht zu

ziehen. [46] Die initiale hyperdyname Kreislaufsituation mit einem erhöhten kardialen

Auswurf und der dadurch vermehrten renalen Durchblutung hat eine erhöhte

Clearance renal eliminierter Arzneimittel zur Folge. [46, 57] Intravenöse

Flüssigkeitsgabe und inotrop wirkende Arzneimittel verstärken diesen Effekt. [46] Auf

der anderen Seite kann es bei der schweren Sepsis zu Organversagen mit der Folge

einer Kumulation von renal oder hepatisch eliminierten Arzneimitteln kommen. [46]

Zu berücksichtigen ist hierbei auch, dass Sepsispatienten mit Einschränkungen der

13

Nierenfunktion häufig einer Nierenersatztherapie bedürfen. Kleine Studien zur

Pharmakokinetik bei Patienten mit einer Hämodialyse oder einer kontinuierlichen

veno-venösen Hämofiltration (CVVH) zeigten, dass Meropenem und seine Metabolite

durch eine Hämodialyse oder CVVH entfernt werden. [58, 59] Aus diesem Grund

kann es nach erfolgter Dosisreduktion bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion und

gleichzeitig stattfindender CVVH zu Unterdosierungen kommen. [60] Auffallend ist

hierbei das Ergebnis einer anderen Studie, in welcher sich die Meropenem-

Eliminationsprofile von Patienten mit akutem Nierenversagen unter CVVH und von

Patienten ohne Beeinflussung der Nierenfunktion nicht relevant unterschieden. [61]

Eine häufige Beobachtung bei kritisch kranken Patienten ist die Hypoalbuminämie.

[62] Diese führt zu einer höheren freien (ungebundenen) Konzentration von an

Albumin gebundenen Arzneimitteln, einer höheren Clearance und einem größeren

Verteilungsvolumen für an Proteine gebundene Arzneimittel. [63] Gerade für diese

Medikamente und Patienten ist ein TDM besonders geeignet. Die routinemäßige

Konzentrationsbestimmung von Meropenem im Serum durch ein TDM könnte

hilfreich sein, um die individuelle Dosierung zu verbessern und Fehldosierungen zu

vermeiden. [64, 65]

1.5 Die Rolle der antiinfektiven Therapie in der Sepsisbehandlung

Die antiinfektive Therapie spielt im Rahmen der Sepsisbehandlung eine zentrale

Rolle. Die zuletzt 2016 im Rahmen der „Surviving Sepsis Campaign“ von Rhodes et

al. aktualisierten und 2017 veröffentlichten Empfehlungen sprechen sich für eine

intravenöse Antibiotikagabe innerhalb der ersten Stunde nach Sepsisdiagnose aus.

[66] In einer 2009 von Kumar et al. veröffentlichten Studie hatte eine inadäquate

antibiotische Therapie bei Patienten im septischen Schock eine fünffache Reduktion

des Überlebens zur Folge. [67] In einer 2006 veröffentlichten Studie fanden Kumar

und Roberts et al. heraus, dass eine effektive antibiotische Therapie innerhalb der

ersten Stunde nach Auftreten einer Hypotonie bei Patienten im septischen Schock

mit einer Überlebensrate von 79,9 % assoziiert war. Jede Stunde Verzögerung in der

antibiotischen Therapie in den ersten sechs Stunden hatte eine durchschnittliche

Reduktion des Überlebens von 7,6 % zur Folge (siehe Abbildung 3). [68] Zu einem

ähnlichen Ergebnis kommt eine 2014 von Ferrer et al. veröffentlichte Studie mit

28.150 Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Es konnte gezeigt

14

werden, dass die Anzahl von Stunden, nach denen ein Antibiotikum verzögert

gegeben wurde, einen statistisch signifikanten Anstieg der Todeswahrscheinlichkeit

zur Folge hatte. Die Krankenhaussterblichkeit nahm mit jeder Stunde Verzögerung

der Antibiotikagabe linear zu. Die Ergebnisse waren ähnlich bei Patienten mit

schwerer Sepsis oder septischem Schock. [69] Die antibiotische Therapie zählt also

neben einer etwaigen chirurgischen Fokussanierung und intravenösen Flüssigkeits-

therapie zu den elementaren Behandlungsoptionen von Patienten mit einer schweren

Sepsis oder einem septischen Schock. [70]

Abbildung 3: Kumulativer, effektiver antibiotischer Therapiebeginn aufgrund einer durch septischen

Schock verursachten Hypotonie und damit assoziiertes Überleben. [68]

Neben der frühzeitigen Antibiotikagabe ist aber auch eine adäquate empirische

Antibiotikaauswahl entscheidend. So wird initial eine empirische Breitspektrum-

therapie mit einem oder mehreren Antibiotika empfohlen, um alle in Frage

kommenden Pathogene zu erfassen. [66] Paul et al. konnten in einer Metaanalyse

aus dem Jahr 2010 zeigen, dass eine inadäquate Antibiotikagabe mit einer

signifikant erhöhten Letalität assoziiert war. [71] Weiterhin erhöht sich die

Wahrscheinlichkeit, dass sich aus einer gramnegativen bakteriellen Infektion ein

septischer Schock entwickelt. [72] Die Auswahl der Antibiotika ist allerdings sehr

komplex und muss immer individuell erfolgen. Entsprechend der „Surviving Sepsis

Campaign“ sind folgende Faktoren zu berücksichtigen:

15

1) Der Ort der Infektion unter Berücksichtigung des typischen Pathogenprofils

und unter Berücksichtigung der Eigenschaften der einzelnen Antibiotika,

diesen Ort zu penetrieren.

2) Vorherrschende Pathogene in der Region, des Krankenhauses und der

Station.

3) Die Resistenzmuster dieser vorherrschenden Pathogene.

4) Das Vorhandensein spezifischer Immundefekte wie Neutropenie,

Splenektomie, schlecht kontrollierte HIV-Infektion und erworbene oder

angeborene Defekte der Immunglobuline, der Komplement- oder

Leukozytenfunktion oder der Komplement- oder Leukozytenproduktion.

5) Alter des Patienten und Komorbiditäten einschließlich chronischer

Erkrankungen (z.B. Diabetes) und chronische Organdysfunktionen (z.B.

Leber- oder Nierenversagen), die Anwesenheit invasiver Gerätschaften (z.B.

zentralvenöser Katheter oder Harnblasenkatheter), welche die Abwehr von

Infektionen kompromittieren. [66]

Weiterhin sind Risikofaktoren für Infektionen mit multiresistenten Erregern zu

berücksichtigen. Solche Risikofaktoren sind beispielsweise vorheriger/prolongierter

Krankenhausaufenthalt, vorherige Antibiotikaeinnahme und vorbestehende

Kolonisation oder Infektion mit multiresistenten Erregern. [66] Angewendete

Substanzen für die initiale Therapie sind beispielsweise Carbapeneme

(z.B. Meropenem, Imipenem/Cilastatin oder Doripenem) oder erweiterte Penicillin-/

Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen (z.B. Piperacillin/Tazobactam oder Ticarcillin/

Clavulansäure). [66] Insbesondere in der Kombinationstherapie kommen auch

Cephalosporine der dritten Generation oder höher zum Einsatz. [66] Neben den

bakteriellen Erregern kommen aber auch Pilzinfektionen durch Candida-Spezies,

beispielsweise bei immunsupprimierten Patienten, in Frage. [66] Neben der

adäquaten Therapie ist zur Verringerung von Resistenzentwicklungen aber auch die

Deeskalation und resistenzgerechte Anpassung der Antibiotikatherapie sehr wichtig.

Wenn der verursachende Erreger identifiziert ist und ein Resistogramm vorliegt,

sollte das Wirkspektrum der Antibiotika durch Elimination nicht benötigter

Substanzen und das Ersetzen von Breitspektrumantibiotika durch zielgerichtetere

16

Substanzen angepasst werden. [73] Auf die Therapiesteuerung mittels TDM wird im

Kapitel 1.5.2 näher eingegangen.

1.5.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den

Serumspiegel bei Sepsispatienten - Stand der Forschung

Die Pharmakokinetik (PK) ist die Wissenschaft, welche die Beziehung zwischen der

verabreichten Dosis und der Konzentration in Körperflüssigkeiten oder -geweben

untersucht. [96] Die Pharmakodynamik (PD) wiederum ist die Wissenschaft, welche

die Beziehungen zwischen der Konzentration einer Substanz und ihrem Effekt

untersucht. [96] PK/PD untersucht die Beziehung zwischen Dosis und Effekt, wobei

die Konzentration eine wichtige Rolle spielt. [94, 96] Aufgrund der in den

vorhergehenden Kapiteln erläuterten pharmakokinetischen Eigenschaften von

Meropenem und den Einflussfaktoren im Rahmen einer schweren Sepsis oder eines

septischen Schocks, gab es zahlreiche Versuche durch unterschiedliche

Dosierungsregimes die Zeit einer wirksamen Konzentration über der MHK zu

erhöhen. Meropenem hat eine zeitabhängige Wirksamkeit. Aus diesem Grund sollte

der prozentuale Zeitanteil, in welchem die freie Konzentration innerhalb eines

Dosisintervalls über der MHK des Erregers liegt, möglichst groß sein. Als Richtwert

für eine ausreichende bakterizide Wirkung wird in der Literatur ein Wert von etwa

40 % der Zeit > MHK angegeben. [50, 74, 75] Dieser Wert ist allerdings eher als das

Minimum anzusehen und könnte nicht ausreichend hoch sein, um schwere

Infektionen ausreichend zu behandeln oder die Entwicklung von Resistenzen zu

verhindern. [76, 79] Für die Konzentration über der MHK gibt es ebenfalls

unterschiedliche Angaben. Sinnollareddy und Roberts et al. geben

zusammenfassend an, dass für eine intermittierende Bolusgabe 60 % der Zeit über

der 4-fachen MHK empfohlen werden und für eine kontinuierliche Infusion 100 % der

Zeit über der 4-fachen MHK. [77] Für weniger schwer kranke Patienten sollten aber

auch lediglich 60 % der Zeit über der MHK ausreichend sein. [77] Die MHK

verschiedener Erreger sind in einer vom Europäischen Komitee für antimikrobielle

Sensibilitätstestung herausgegebenen Tabelle angegeben. [78] Insbesondere die

Möglichkeiten der kontinuierlichen Infusion und der intermittierenden Bolusgabe

haben sich als die favorisierten Methoden erwiesen. [79] In der Literatur gibt es

aufgrund weniger großer klinischer Studien bezüglich des Outcomes keine

eindeutige Aussage, welches der beiden Dosierungsregimes das bessere ist. [79]

17

Pharmakodynamische Daten zu Meropenem und anderen Betalaktam-Antibiotika

scheinen einen Vorteil der kontinuierlichen Infusion zu zeigen, da höhere und

nachhaltigere Konzentrationen über der MHK erreicht werden können. [79, 80–83]

Weiterhin kommt es bei der intermittierenden Bolusgabe zu unnötig hohen

Spitzenspiegeln und andererseits zu Unterdosierungen in großen Teilen des

Dosisintervalls (siehe Abbildung 4). [79]

Abbildung 4: Simuliertes Konzentrations-Zeit-Profil für Beta-laktam-Antibiotika für eine kontinuierliche

Infusion und eine intermittierende Bolusgabe (Vd=0,22 l/kg; T1/2=2,45 h). Intermittierende Bolusgabe

(durchgezogene Linien); kontinuierliche Infusion (gestrichelte Linien). [79]

Eine Metaanalyse von Roberts et al. 2016 konnte zeigen, dass die kontinuierliche

Infusion von Betalaktamantibiotika bei Patienten mit schwerer Sepsis oder

septischem Schock im Vergleich zur intermittierenden Gabe mit einer Verringerung

der Krankenhaussterblichkeit assoziiert ist. So lagen die Krankenhaussterblichkeit

und die klinische Heilungsrate bei der kontinuierlichen Infusion versus der

intermittierenden Gabe bei 19,6 % vs. 26,3 % (p<0,05) und 55,4 % vs. 46,3 %

(p<0,05). [84]

Eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie von Dulhunty et al.

2012 an 60 Patienten zeigte eine höhere Plasmakonzentration über der MHK in der

kontinuierlichen Gruppe (82 %) als in der Bolusgruppe (29 %), was mit einer höheren

18

klinischen Heilungsrate (70 % vs. 43 %, p<0,05) verbunden war, ohne jedoch einen

signifikanten Einfluss auf das Überleben bei Entlassung aus dem Krankenhaus zu

haben (90 % vs. 80 %, p=0,47). [85]

Lorente et al. kamen 2006 ebenso zu dem Ergebnis, dass in der kontinuierlichen

Gruppe eine höhere klinische Heilungsrate im Vergleich zur Bolusgruppe erreicht

werden konnte (90,47 % vs. 59,57 %, p<0,001). In dieser Studie erhielten die

Patienten beider Gruppen zudem die gleiche Gesamttagesdosis. [86]

Bei der 2016 publizierten BLISS-Studie von Abdul-Aziz et al. handelt es sich um eine

prospektive, randomisierte, kontrollierte Zweicenterstudie zum Vergleich einer

kontinuierlichen versus intermittierenden Infusion von Betalaktamen bei 140

Patienten mit schwerer Sepsis ohne Nierenersatztherapie. Hier zeigten die Patienten

mit kontinuierlicher Infusion ebenfalls höhere klinische Heilungsraten (56 % vs. 34 %,

p=0,011) und im Median mehr beatmungsfreie Tage (22 Tage vs. 14 Tage, p<0,05)

im Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe. Bezüglich des 14-Tages- und 30-

Tagesüberleben gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. [87] Ein TDM

wurde hier jedoch nicht durchgeführt.

Zwei Metaanalysen klinischer Studien fanden ähnliche Outcomes für die klinische

Heilungsrate bezüglich der kontinuierlichen Infusion und der intermittierenden

Bolusgabe in heterogenen Patientenpopulationen. [88, 89] Zu beachten ist hierbei

jedoch, dass beispielsweise in der Metaanalyse von Roberts et al. 2009 in allen

analysierten Studien, bis auf einer, in der Bolusgruppe eine höhere

Gesamttagesdosis verabreicht wurde. [88] In der Metaanalyse von Tamma et al.

2011 wurden zudem intermittierende Bolusgaben mit kontinuierlichen oder

prolongierten Infusionen verglichen.

Kleinere klinische Studien zeigten, dass sowohl die intermittierende Bolusgabe als

auch die kontinuierliche Infusion eine ausreichende Zeit der Konzentrationen im

Serum und im Zielgewebe über der MHK verursachen, ohne jedoch die klinische

Heilungsrate oder die Mortalität zu untersuchen. [90]

In der 2015 veröffentlichten randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie von

Dulhunty und Roberts et al. BLING II an 432 Patienten wurde wiederum die

kontinuierliche und die intermittierende Gabe von Betalaktamen bei kritisch kranken

Patienten mit schwerer Sepsis verglichen. Hier zeigte sich kein signifikanter

19

Unterschied hinsichtlich der intensivstationsfreien Tage, des 90-Tages Überlebens,

der klinischen Heilungsrate, der organversagensfreien Tage oder der Dauer der

Bakteriämie. [91] Ein TDM wurde in dieser Studie allerdings nicht eingesetzt.

Anzumerken ist, dass beispielsweise im Vergleich zur BLISS-Studie in der BLING II-

Studie Patienten inkludiert wurden, die eine Nierenersatztherapie erhielten (ca. 25 %

der Patienten). Dies könnte eine Ursache für die geringeren Unterschiede zwischen

der kontinuierlichen Infusion im Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe sein, da

Patienten mit reduzierter Medikamentenclearance weniger wahrscheinlich

Unterdosierungen zeigen und somit weniger von einer kontinuierlichen Infusion

profitieren könnten. [92, 93] Auch wurden in dieser Studie mehrere Beta-

laktamantibiotika verabreicht (Piperacillin/Tazobactam, Ticarcillin/Clavulansäure oder

Meropenem). Eine Subgruppenanalyse für Meropenem erfolgte nicht.

Zusätzlich zu den widersprüchlichen klinischen Daten gibt es einen fehlenden

Konsens darüber, welche Patientengruppen genau weiter untersucht werden sollten

und welche genaue Methodik angewendet werden sollte um zu untersuchen, ob

Unterschiede im klinischen Outcome zwischen den beiden Dosierungsregimes bei

allen Patienten existieren. [79]

1.5.2 Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) im Rahmen der

Antibiotikatherapie

Ein Ziel der antibiotischen Therapie ist die Maximierung der Effektivität bei

gleichzeitiger Reduktion der Toxizität und der Therapiekosten. Dies setzt einerseits

die Kenntnis der Empfindlichkeit des Erregers gegenüber dem angewendeten

Antibiotikum voraus, andererseits Kenntnisse der Pharmakokinetik. [82, 96] Eine

Schlüsselfunktion zur Verbesserung der in den vorhergehenden Kapiteln

ausgeführten hohen Morbidität und Mortalität bei Sepsispatienten, sowie der

zunehmenden Resistenzen gegenüber Antibiotika und hoher Kosten im

Gesundheitssystem, könnte der Optimierung der Dosierung von Antibiotika

zukommen. [95, 96] Eine besondere Rolle spielt dies bei Patienten mit variabler

Pharmakokinetik, wie dies bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem

Schock der Fall ist. [96] Ein TDM kann genutzt werden, um diese Ziele zu erreichen

und die antibiotische Therapie zu individualisieren. [96, 97, 98] Roberts et al. führt in

20

einem Artikel aus dem Jahr 2011 folgende Faktoren an, die ein Antibiotikum

optimalerweise erfüllen soll, um für ein TDM geeignet zu sein: Große interindividuelle

Variabilität, geringe therapeutische Breite und eine etablierte Konzentrations-Effekt-

Beziehung (oder Toxizität). [96] Als Patientenfaktoren, die für ein TDM sprechen,

gibt er an: Erwartete Medikamenteninteraktionen, erwartete Medikamenten-

nebenwirkungen, erwarteter Medikamentenmissbrauch, unerwartetes Therapie-

versagen und erwartete Noncompliance. [96] Gerade die große interindividuelle

Variabilität und bei Sepsispatienten die erwarteten Medikamenteninteraktionen bei

Polypharmazie sprechen für ein TDM bei Meropenemtherapie. Bereits routinemäßig

etabliert ist das TDM vor allem bei Antibiotika mit konzentrationsabhängiger

Wirksamkeit und hoher Toxizität wie beispielsweise Aminoglykosiden. [96] Es gibt

aber auch vereinzelte Studien zum TDM bei Betalaktamen. [99–101] In einer dieser

Studien zeigte sich, dass 73 % der Patienten außerhalb des gewünschten PK/PD-

Bereichs lagen und die Autoren schlussfolgerten, dass ein TDM bei

Betalaktamantibiotika nützlich für kritisch kranke Patienten sein könnte. [100] Ein

Einfluss auf das klinische Outcome wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht. In

der anderen genannten Studie von Blondiaux et al. zeigten nur 50 % der Patienten,

welche eine Standarddosierung erhielten, einen Piperacillinspiegel innerhalb des

angestrebten Zielbereichs und diese Zahl konnte auf 75 % durch Dosisanpassung

nach TDM erhöht werden. [99] In der 2014 von Roberts et al. publizierten DALI-

Studie zeigte sich, dass kritisch kranke Patienten schlechtere Outcomes als ein

Resultat inadäquater Antibiotikagaben hatten und die Autoren empfahlen einen

Paradigmenwechsel hin zu mehr personalisierten Antibiotikadosierungen. [102] Ein

anderer Ansatz wurde von Connor et al. 2011 publiziert. Hier wurden

Antibiotikakonzentrationen mittels TDM in Dialysaten untersucht, was bei Patienten

mit Nierenersatztherapie nützlich sein könnte. [103] Daten von van Lent-Evers et al.

zeigten, dass durch ein TDM Kostenersparnisse durch eine kürzere Liegedauer und

weniger Toxizitäten möglich sind. [104] Eine Studie von Garnacho-Montero et al.

2013 zeigte, dass eine Deeskalation der antibiotischen Therapie bei Patienten mit

schwerer Sepsis oder septischem Schock eine geringere Mortalität zur Folge hatte.

[105] Es lässt sich festhalten, dass ein TDM eine Grundlage für Dosisanpassungen

bei bestimmten Antibiotika und bestimmten Patientenpopulationen darstellen könnte.

21

1.6 Ziele der Arbeit

Eine effektive antibiotische Therapie ist ein elementarer Bestandteil in der

Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks. Zur Verbesserung

der Effektivität ist es insbesondere bei Betalaktamantibiotika mit zeitabhängiger

Wirksamkeit wichtig, die freie Konzentration des Wirkstoffes für eine möglichst lange

Zeit über der MHK zu halten. Prolongierte oder kontinuierliche Infusionen werden

eingesetzt, um dieses Ziel zu erreichen. Insbesondere bei Patienten mit variabler

Pharmakokinetik, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Sepsis oder

septischem Schock, könnte ein TDM zur Dosisadjustierung und somit zu einer

verbesserten individuellen Antibiotikadosierung eingesetzt werden. Das Ziel dieser

Arbeit ist die Implementierung eines Routine-TDM für Meropenem bei Patienten mit

schwerer Sepsis oder septischem Schock auf der operativen Intensivstation des

Universitätsklinikums Greifswald. Zu diesem Zweck erfolgten zwei aufeinander-

folgende Studienphasen. Die Phase 1 hatte als prospektive, klinische

Beobachtungsstudie die Erfassung der Ist-Situation zum Ziel. Hier wurde der Einfluss

unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem, welche alle in der klinischen

Routine auf der Intensivstation praktiziert wurden, auf den Serumspiegel bei

Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock untersucht und ausgewertet,

um diejenige Dosierungsform zu finden, welche die wenigsten Unterdosierungen zur

Folge hat und am praktikabelsten für die klinische Routine ist. In Übereinstimmung

mit den Ergebnissen und einer Literaturrecherche wurde in Studienphase 2 diese

Dosierungsform allen Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock,

welche Meropenem erhielten, verabreicht und das Routine-TDM eingeführt. Phase 2

ist eine retrospektive Datenauswertung. In der zweiten Phase war zu untersuchen,

ob durch das TDM die Anzahl der Unterdosierungen reduziert werden kann, es

häufiger oder früher zu Dosisanpassungen unter laufender Therapie führt und

geringere Gesamtdosen pro Patient verwendet werden.

22

2. Material und Methoden

2.1 Patientenauswahl und Gruppeneinteilung

2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien

Die Einschlusskriterien umfassten die Notwendigkeit einer Behandlung mit

Meropenem, das Vorhandensein einer schweren Sepsis oder eines septischen

Schocks nach ACCP/SCCM-Kriterien, Alter über 18 Jahren und das Vorhandensein

eines arteriellen und zentralvenösen Zugangs. Ausschlusskriterien wurden keine

festgelegt.

2.1.2 Studienphase 1: Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von

Meropenem auf den Serumspiegel

Die Patientenauswahl erfolgte im Rahmen einer prospektiven, klinischen

Beobachtungsstudie zur Erfassung der Ist-Situation auf der operativen

Intensivstation 1 der Universitätsmedizin Greifswald. Eingeschlossen wurden 14

Patienten, welche die Kriterien für eine schwere Sepsis oder einen septischen

Schock erfüllten (siehe Kapitel 1.1) und zwischen April und Juni 2014 auf der

Intensivstation mit Meropenem behandelt wurden. In dieser Studienphase bestand

hinsichtlich des zu verwendenden Dosierungsregimes innerhalb der Klinik keine

Standardisierung, sodass in der Routine verschiedene Dosierungsregimes

beobachtet werden konnten. Die Patienten wurden so ausgewählt, dass letztlich die

unterschiedlichen Dosierungregimes für eine Analyse zur Verfügung standen. Aus

diesem Grund wurden die Patienten in sechs Gruppen unterteilt (Tabelle 2). Die 14

eingeschlossenen Patienten erhielten an verschiedenen Tagen zum Teil

unterschiedliche Dosierungen, sodass einige Patienten mehreren Gruppen

zuzuordnen sind. Aufgrund der besseren Auswertbarkeit wurden für die Analyse

deshalb die Tagesprofile und die Einzelmesswerte herangezogen. Aus 14

untersuchten Patienten ergeben sich hierbei 47 Tagesprofile und 275

Einzelmesswerte. Die behandelnden Ärzte waren gegenüber den Messergebnissen

verblindet.

23

Tagesdosis

in g

Anzahl Tages-

profile

Anzahl Serum-

proben Dosierungsregime

Gruppe 1 6 11 63

Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,

gefolgt von einer prolongierten Infusion

von 1,5 g (4 h), wiederholt alle 8 Stunden

Gruppe 2 3 11 64


gefolgt von einer prolongierten Infusion

von 0,5 g (4 h), wiederholt alle 8 Stunden

Gruppe 3 6 5 29

Prolongierte Infusion (4 h) von 2 g

Meropenem ohne Bolus, wiederholt alle 8

Stunden

Gruppe 4 3 9 53

Prolongierte Infusion (4 h) von 1 g

Meropenem ohne Bolus, wiederholt alle 8

Stunden

Gruppe 5 6 3 18 Bolusgabe von 2 g Meropenem, wiederholt

alle 8 Stunden

Gruppe 6 6 8 48


gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion

(24 h) von 6 g Meropenem täglich

Tabelle 2: Dosierungsgruppen mit zugehörigem Dosierungsregime.

2.1.3 Studienphase 2: Etablierung eines Routine TDM für Meropenem bei allen

Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock

Bei der Studienphase 2 handelt es sich um eine retrospektive Datenauswertung von

60 prospektiv erfassten Patienten, welche die Kriterien für eine schwere Sepsis oder

einen septischen Schock erfüllten (siehe Kapitel 1) und zwischen Juni 2015 und

Februar 2016 auf der Intensivstation mit Meropenem behandelt wurden. Alle

Patienten erhielten die in Studienphase 1 ermittelte Dosierungsform mit einem

initialen Bolus von 0,5 g und anschließender kontinuierlicher Infusion von 6 g

Meropenem über 24 Stunden, wobei alle 8 Stunden ein Wechsel der Perfusorspritze

erfolgte. Die Applikation erfolgte mittels zentraler Venenzugänge. Bei all diesen

24

Patienten wurde ein routinemäßiges TDM von Meropenem durchgeführt. Die

Probenentnahmen erfolgten einmal täglich. Bei den 60 Patienten, mit einer jeweils

unterschiedlichen Behandlungsdauer, ergeben sich insgesamt 289 Tagesmesswerte.

2.2 Erfassung der klinischen Daten

Im Rahmen des Qualitätsmanagementprojektes „Sepsisdialog“ wurden seit dem Jahr

2006 Behandlungsdaten von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock

in einer Datenbank (SIQ – Sepsis Informationssystem zur Qualitätssicherung) auf

einem lokalen Rechner erfasst. Das Computerprogramm ist datenschutzzertifiziert

und mit dem Landesdatenschutzbeauftragen des Landes Mecklenburg-Vorpommern

abgestimmt. Alle Patientendaten werden pseudonymisiert gespeichert. Die Patienten

werden über einen Code identifiziert. Die erforderlichen klinischen Daten der

vorliegenden Arbeit sind dieser Datenbank entnommen. Die Datenerfassung erfolgt

durch Studienschwestern, welche im „Sepsisdialog“ angestellt sind.

2.3 Ethik

Die vorliegende Studie wurde bei der Ethikkommission der Universitätsmedizin

Greifswald unter der Registriernummer BB 025/14 registriert. Patienten wurden von

einem Arzt aufgeklärt und eine schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben. Bei

nicht einwilligungsfähigen oder betreuten Patienten erfolgte die Aufklärung und

Einwilligung durch den gesetzlich bestimmten Betreuer oder Bevollmächtigten.

2.4 Probengewinnung und Präanalytik

Die Probenentnahme erfolgte in Phase 1 zu sieben verschiedenen Zeitpunkten pro

Tag (siehe Abbildung 5): Probe 0 (vor der Applikation), Probe 1 (0,5 h nach der

Applikation), Probe 2 (1 h nach der Applikation), Probe 3 (2 h nach der Applikation),

Probe 4 (4 h nach der Applikation), Probe 5 (6 h nach der Applikation), Probe 6 (8 h

nach der Applikation und vor der nächsten Applikation). Die Entnahme erfolgte aus

bereits etablierten arteriellen Gefäßzugängen nach vorhergehender Spülung mit

10 ml Natriumchloridlösung 0,9 % und anschließendem Verwerfen der ersten 10 ml

25

Blut. Zur Entnahme wurde ein Vacutainer®- Serum-Gel-Trennröhrchen „SSTTM II“ mit

Gerinnungsaktivator der Farbcodierung „Gold“ von der Firma BD verwendet. Die

Proben wurden initial 30 Minuten bis zum Abschluss der Gerinnung bei

Raumtemperatur gelagert und im Anschluss für 10 Minuten bei 3000 Umdrehungen

pro Minute zentrifugiert. Anschließend wurden 100 µl Serum abpipettiert und bei

-20 °C zwischengelagert. Nach Abnahme eines kompletten Tagesprofils erfolgte die

Transferierung, gekühlt auf Eis, in das Institut für Klinische Pharmakologie der

Universitätsmedizin Greifswald und die Lagerung bis zur Analyse bei -40 °C in einem

Kühlraum. Bei Studienphase 2 erfolgte eine Probenentnahme täglich.

Abbildung 5: Zeitablauf der Probenentnahmen in Studienphase 1.

2.5 Analyse mittels High Performance Liquid Chromatography (HPLC)

Die Bestimmung der Meropenemkonzentrationen im Serum erfolgte mit einer

validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie Methode (LC MS/MS). Die

verwendete Gerätekonfiguration bestand aus einer flüssigchromatographischen

Einheit (Pumpe, series 1100, Hewlett-Packard; Probengeber mit Peltierkühlung,

Serie 200, Perkin Elmer; Säulenofen, T4000, Merck) sowie einem

Massenspektrometer (API2000, ABSciex) mit einem Electrospray-Interface (ESI).

Die Chromatographie erfolgte mittels einer Ascentis C18 Trennsäule

(Supelco®, 2,1 × 100 mm, 3 µm). Vor der Trennsäule befand sich zusätzlich ein

0,5 µm PEEK Mikrofilter, um partikuläre Verunreinigungen abzufangen. Die mobile

Phase bestand A) aus einem 5 mM Ammoniumformiatpuffer (pH 3, eingestellt mit

Ameisensäure) und B) aus Acetonitril (AcN). Die Elution erfolgte isokratisch

(60 % A / 40 % B) bei einem Fluss von 250 µl/min sowie einer Säulentemperatur von

26

40 °C. Die Detektion von Meropenem erfolgte durch die für Meropenem charakter-

istischen Massenübergänge m/z 384,2 141,2 und m/z 384,2 114,0.

Aus einer durch Einwaage hergestellten Meropenem-Stammlösung (c=1 mg/ml,

Lagerung der Aliquote bei -80 °C) gelöst in Acetonitril/H2O (50:50 v/v) wurden durch

Verdünnung (ebenfalls mit Acetonitril/H2O) Arbeitslösungen generiert, die für die

Herstellung von Kalibrierproben (5-200 µg/ml) und Qualitätskontrollproben (10 und

100 µg/ml) in humanem Blutserum verwendet wurden.

Für die Probenaufarbeitung wurde allen Kalibrier-, QC- bzw. Patientenproben 25 µl

1 %ige Zitronensäure und danach 400 µl eiskaltes Acetonitril zur Proteinfällung

zugesetzt. Nach intensiver Durchmischung (Monomixer, RT, ca. 1 min) erfolgte

anschließend eine Zentrifugation bei 14800 U/min für 10 Minuten bei 4 °C. 200 µl des

klaren Überstandes wurden im Anschluss in Probenfläschchen überführt und 25 µl

davon in das chromatographische System injiziert. Die quantitative Auswertung

erfolgte online mittels der gerätespezifischen Software Analyst 1.4.2 (ABSciex)

mittels 1/x (x = Konzentration) über die ermittelten Absolutflächen mittels gewichteter

linearer Regression.

2.6 Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)

Zur Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate wurde die CKD-EPI-Formel nach

Levey et al. verwendet. [106] Als erhöhte GFR im Sinne einer Augmented renal

clearance (ARC) wurden Werte über 130 ml/min/1,73 m² angesehen. [120]

2.7 Statistische Auswertung

Die statistische Auswertung erfolgte mittels der Software „IBM SPSS Statistics 20“.

Es erfolgte eine Beschreibung der Studienkohorten 1 und 2 mittels biometrischer

Merkmale. In beiden Studienkohorten erfolgte zudem eine deskriptive Darstellung der

Ergebnisse. In Studie 1 wurde weiterhin die Anzahl der Unterdosierungen in Bezug

auf die Gruppenzugehörigkeit untersucht. Als Unterdosierung wurde ein Serum-

spiegel <8 mg/l festgesetzt. Der Leerwert (Probe 0) wurde für die Auswertung nicht

berücksichtigt. Zur Ermittlung des Einflusses der Gruppenzugehörigkeit auf die

27

Anzahl der Unterdosierungen in den Einzelmesswerten wurde der exakte Test nach

Fisher verwendet. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit von kleiner als 5 % wurde als

signifikant angesehen. Miteinander verglichen wurden aufgrund der gleichen

Gesamttagesdosis die Gruppen 1, 3, 5 und 6. Außerdem wurde der Einfluss einer

Bolusgabe bei gleicher Gesamttagesdosis untersucht und dazu Gruppe 1 und 2 mit

Gruppe 3 und 4 verglichen. Zum Vergleich der Meropenemspiegel erfolgte zunächst

ein Test auf Normalverteilung. Durch Boxplotanalyse, Q-Q-Plot und den

Kolmogorow-Smirnow-Test konnte eine Normalverteilung zu 99 % ausgeschlossen

werden. Zum Vergleich der unterschiedlichen zentralen Tendenzen wurde der exakte

Mann-Whitney-U-Test verwendet. In Studienphase 2 erfolgten Korrelationstests nach

Spearman. Zum Vergleich der Studienphasen 1 und 2 diente wiederum der exakte

Mann-Whitney-U-Test und bei der Untersuchung der Unterdosierungen der exakte

Test nach Fisher. Bei den Korrelationstests wurden, soweit nicht explizit anders

angegeben, zum Ausschluss eines Einflusses der Dosis lediglich Patienten mit einer

Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem herangezogen. Zum Vergleich der mittleren

Gesamttagesdosen der einzelnen Patienten berechneten wir für jeden Patienten aus

Studienphase 1 und 2 den Quotienten aus der Summe der Gesamttagesdosen und

der Anzahl der Behandlungstage. Hierbei erhielten wir für Studienphase 1 14 mittlere

Gesamttagesdosen, welche mit den 60 mittleren Gesamttagesdosen der Studien-

phase 2 mittels exaktem Mann-Whitney-U-Test verglichen wurden.

28

3. Ergebnisse

3.1 Ergebnisse der Studienphase 1

3.1.1 Demographische Daten

In die Studienphase 1 wurden 14 Patienten aufgenommen, von denen 8 männlich

(57,1 %) und 6 weiblich (42,9 %) waren. Das mittlere Alter lag bei 65,6 Jahren (35 bis

84 Jahre), die mittlere Größe bei 172,5 cm (155 bis 189 cm) und das mittlere Gewicht

bei 81,4 kg (55 bis 137 kg).

Geschlecht Häufigkeit Prozent

männlich 8 57,1

weiblich 6 42,9

Gesamt 14 100,0

Tabelle 3: Geschlechterverteilung Studienphase 1.

Alter (a) Größe (cm) Gewicht (kg)

N Gültig 14 14 14

Fehlend 0 0 0

Mittelwert 65,57 172,50 81,36

Standardabweichung 13,99 7,90 20,99

Minimum 35 155 55

Maximum 84 189 137

Perzentile

25 56,00 169,50 70,00

50 64,50 171,50 74,00

75 80,25 176,25 85,75

Tabelle 4: Demographische Daten Studienphase 1.

29

3.1.2 Sepsisfokus

Der Sepsisfokus war bei 11 Patienten das Abdomen (78,6 %), bei 2 Patienten die

Lunge (14,3 %) und bei einem Patienten eine Meningitis (7,1 %).

Häufigkeit Prozent

Abdomen 11 78,6

Lunge 2 14,3

Meningitis 1 7,1

Gesamt 14 100,0

Tabelle 5: Sepsisfokus Studienphase 1.

3.1.3 Beatmung

Bei 12 der Patienten bestand zum Sepsiszeitpunkt eine Beatmungspflichtigkeit

(85,7 %), bei zwei Patienten nicht (14,3 %).

3.1.4 Katecholamine

Die Mehrheit der Patienten war zum Sepsiszeitpunkt katecholaminpflichtig (85,7 %)

und somit im septischen Schock.

3.1.5 Nierenfunktion

Als Maß für die Nierenfunktion wurde die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach der

CKD-EPI-Formel für jeden Behandlungstag berechnet. [106] Die GFR lag im Mittel

bei 75,6 ml/min/1,73 m² (siehe Tabelle 6). In Studienphase 1 gab es nur einen

Patienten mit einer GFR größer 130 ml/min/1,73 m².

30

GFR in ml/min/1,73m²

N Gültig 47

Fehlend 3

Mittelwert 75,6

Standardabweichung 38,3

Minimum 7,7

Maximum 130,9

Perzentile

25 40,6

50 74,8

75 111,0

Tabelle 6: GFR in ml/min/1,73m² nach CKD-EPI Studienphase 1.

3.1.6 Einfuhr und Bilanz

Die Patienten erhielten eine mittlere tägliche Einfuhr von 4278 ml (1285 bis 10921

ml), hatten eine mittlere tägliche Ausfuhr von 3882 ml (350 bis 10008 ml) und eine

mittlere tägliche Bilanz von +396 ml (-4685 bis +7661 ml).

Einfuhr (ml) Ausfuhr (ml) Bilanz (ml)

N Gültig 43 43 43

Fehlend 7 7 7

Mittelwert 4278 3882 396

Standardabweichung 2069 2378 2464

Minimum 1285 350 -4685

Maximum 10921 10008 7661

Perzentile

25 2967 2228 -853

50 4274 3745 135

75 5502 5102 1735

Tabelle 7: Bilanz Studienphase 1.

31

3.1.7 Mittlerer Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen

In der Gruppe 6 lag der mittlere Meropenemspiegel am höchsten (M=42,33 mg/l,

SD=19,85) und in Gruppe 4 am niedrigsten (M=7,67 mg/l, SD=5,19). In absteigender

Reihenfolge liegen Gruppe 1 (M=38,12 mg/l, SD=48,28), Gruppe 2 (M=34,44 mg/l,

SD=37,79), Gruppe 5 (M=21,25 mg/l, SD=21,96) und Gruppe 3 (M=14,2 mg/l,

SD=16,11).

Dosierungsschema

Meropenemspiegel (mg/l)

Mittelwert Standard-

abweichung

Maximum Median Minimum

1) 0,5g Bolus, dann 1,5g über 4h 38,12 48,28 319,00 24,67 1,53

2) 0,5g Bolus, dann 0,5g über 4h 34,44 37,79 233,24 26,73 ,03

3) 2g über 4h 14,20 16,11 79,77 9,95 1,37

4) 1g über 4h 7,67 5,19 22,26 6,93 ,49

5) 2g über 30min. 21,25 21,96 74,28 11,99 1,31

6) einmalig 0,5g Bolus, dann 250mg/h

kontinuierlich 42,33 19,85 84,73 37,48 15,34

Tabelle 8: Meropenemspiegel nach Dosierungsschema Studienphase 1.

3.1.8 Einfluss des Dosierungsschemas auf die Häufigkeit von

Unterdosierungen und den Median der Meropenemspiegel

Um den Einfluss des Dosierungsschemas auf den Meropenemspiegel und damit auf

die Anzahl von Unterdosierungen zu ermitteln, wurden alle Gruppen mit einer

gleichen Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem miteinander verglichen. In der

Gruppe 6 kam es zu keinerlei Unterdosierungen im Vergleich zu Gruppe 1 (11 %

Unterdosierungen, p<0,05), zu Gruppe 3 (37,9 % Unterdosierungen, p<0,01) und zu

Gruppe 5 (27,8 % Unterdosierungen, p<0,01). Die Vergleiche zwischen Gruppe 1

und 5 und zwischen Gruppe 3 und 5 zeigten keinen signifikanten Unterschied.

Außerdem wurde der Einfluss einer initialen Bolusgabe auf den Meropenemspiegel

untersucht. Die Gruppen 1 und 2, welche eine initiale Bolusgabe erhielten, zeigten

bei jeweils gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen als die

32

Gruppen 3 und 4, welche keine initiale Bolusgabe erhielten (11,1 % vs. 37,9 %

Unterdosierungen, p<0,01; 26,6 % vs. 58,5 % Unterdosierungen, p<0,01).

Abbildung 6: Prozentualer Anteil der Unterdosierungen nach Dosierungsschema Studienphase 1.

Vergleicht man die Meropenemspiegel der Gruppen mit einer Gesamttages-

dosis von 6 g Meropenem untereinander, lässt sich folgendes feststellen. Die

Meropenemspiegel der Gruppe 6 waren im Median signifikant höher als in Gruppe 5

(37,48 mg/l vs. 11,99 mg/l, p<0,01). Ebenfalls höher waren sie im Vergleich zur

Gruppe 3 (37,48 mg/l vs. 9,95 mg/l, p<0,01). Auch höher waren sie im Vergleich zur

Gruppe 1 (37,48 mg/l vs. 24,67 mg/l, p<0,01). In der Gruppe 1 waren sie höher als in

Gruppe 5 (24,67 mg/l vs. 11,99 mg/l, p<0,05). Der Vergleich zwischen Gruppe 3 und

5 zeigt keinen signifikanten Unterschied.

Die Gruppe 1, welche einen initialen Bolus erhielt, zeigte bei gleicher

Gesamttagesdosis im Median einen höheren Meropenemspiegel als Gruppe 3

(24,67 mg/l vs. 9,95 mg/l, p<0,01). Die Gruppe 2, welche ebenfalls einen initialen

33

Bolus erhielt, zeigte bei gleicher Gesamttagedosis im Median einen höheren

Meropenemspiegel als Gruppe 4 (26,73 mg/l vs. 6,93 mg/l, p<0,01).

34

Abbildung 7: Boxplots der Meropenemspiegel nach Dosierungsschema Studienphase 1. Die Kreise

stellen Ausreißer und die Sternchen Extremwerte dar. Die 4-fache MHK (8 mg/l) ist durch eine

horizontale Linie gekennzeichnet.

35

Abbildung 8: Streudiagramme der Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen Studienphase 1.

Folgende Ausreißer wurden zur besseren Darstellbarkeit in den Diagrammen nicht abgebildet:

Gruppe 1: 319 mg/l (Messzeitpunkt 2 h) und Gruppe 2: 233 mg/l (Messzeitpunkt 2 h).

Gruppe 1 Gruppe 3 Gruppe 2

Gruppe 6 Gruppe 5 Gruppe 4

36

3.2 Ergebnisse der Studienphase 2

3.2.1 Demographische Daten

In die Studienphase 2 wurden 60 Patienten aufgenommen, von denen 38 männlich

(63,3 %) und 22 weiblich (36,7 %) waren. Das mittlere Alter lag bei 70,7 Jahren

(38 bis 89 Jahre), die mittlere Größe bei 171,5 cm (150 bis 188 cm) und das mittlere

Gewicht bei 79,1 kg (50 bis 120 kg).

Geschlecht Häufigkeit Prozent

männlich 38 63,3

weiblich 22 36,7

Gesamt 60 100,0

Tabelle 9: Geschlechterverteilung Studienphase 2.

Alter (a) Größe (cm) Gewicht (kg)

N Gültig 60 59 59

Fehlend 0 1 1

Mittelwert 70,67 171,46 79,08

Standardabweichung 12,112 9,628 15,422

Minimum 38 150 50

Maximum 89 188 120

Perzentile

25 62,00 165,00 70,00

50 72,50 170,00 80,00

75 80,00 180,00 86,00

Tabelle 10: Demographische Daten Studienphase 2.

Im Vergleich von Studienphase 1 und 2 sind die Unterschiede bezüglich des Alters

(p=0,2), des Gewichts (p=0,8) und des Geschlechts (p=0,8) nicht signifikant.

37

3.2.2 Sepsisfokus

Der häufigste Sepsisfokus war das Abdomen mit 41 Fällen (68,3 %). Die anderen

Lokalisationen können der Tabelle 11 entnommen werden.

Häufigkeit Prozent

Abdomen 41 68,3

Knochen- und Weichteile 3 5,0

Lunge 4 6,7

Unbekannt 1 1,7

Urogenital 7 11,7

Mediastinum 3 5,0

Meningitis 1 1,7

Gesamt 60 100,0

Tabelle 11: Sepsisfokus Studienphase 2.

3.2.3 Beatmung

Bei 44 der Patienten bestand zum Sepsiszeitpunkt eine Beatmungspflichtigkeit

(73,3 %), bei 16 Patienten nicht (26,7 %).

3.2.4 Katecholamine

55 Patienten waren zum Sepsiszeitpunkt katecholaminpflichtig und somit im

septischen Schock (91,7 %), 5 Patienten hatten eine schwere Sepsis (8,3 %).

38

3.2.5 Nierenfunktion

Als Maß für die Nierenfunktion wurde die GFR nach der CKD-EPI-Formel für jeden

Behandlungstag berechnet. [106] Die GFR lag im Mittel bei 71,9 ml/min/1,73 m²

(siehe Tabelle 12). In Studienphase 2 gab es nur 6 Messwerte (2,0 %) mit einer GFR

größer 130 ml/min/1,73 m² bei insgesamt nur 2 Patienten. Der Unterschied der

Mediane der mittleren GFR zwischen Studienphase 1 und 2 war nicht signifikant

(p=0,4). Für die folgenden Signifikanztests wurden ausschließlich Patienten mit 6 g

Gesamttagesdosis herangezogen um den Einfluss der Dosis auf das Ergebnis

auszuschließen (Ausnahmen sind als solche gekennzeichnet).

GFR in ml/min/1,73m²

N Gültig 289

Fehlend 4

Mittelwert 71,9

Standardabweichung 35,6

Minimum 5,2

Maximum 139,1

Perzentile

25 41,4

50 79,1

75 103,3

Tabelle 12: GFR in ml/min/1,73 m² nach CKD-EPI Studienphase 2.

Die GFR korrelierte negativ mit dem Meropenemspiegel.

Meropenemspiegel (mg/l)

Spearman-Rho GFR (ml/min/1,73 m²)

Korrelationskoeffizient -,729**

Sig. (2-seitig) ,000

N 181

**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).

Tabelle 13: Korrelation der GFR mit dem Meropenemspiegel Studienphase 2.

39

Abbildung 9: Streudiagramm der GFR und des Meropenemspiegels Studienphase 2.

Betrachtet man die 6 Messwerte in Studienphase 2 mit einer GFR über

130 ml/min/1,73 m², so ergeben sich für diese Patienten im Median signifikant

niedrigere Meropenemspiegel im Vergleich zu den übrigen Patienten mit einer

Tagesdosis von 6 g (11,6 mg/l vs. 26,3 mg/l, p<0,01), (siehe auch Abbildung 9). Die

sehr unterschiedliche Gruppengröße ist zu beachten. Es kam allerdings bei keinem

dieser Patienten zu einer Unterdosierung.

40

Abbildung 10: Boxplot der Meropenemspiegel bei Patienten mit erhöhter GFR (Augmented renal

clearance (ARC)) und keiner erhöhten GFR. Die Kreise stellen Ausreißer dar. Folgende Extremwerte

wurden zur besseren Darstellbarkeit aus der Abbildung exkludiert: 137 mg/l, 254 mg/l und 306 mg/l.

Die GFR korrelierte positiv mit der Einfuhr (alle Messwerte berücksichtigt).

Einfuhr

Spearman-Rho GFR (ml/min/1,73 m²)

Korrelationskoeffizient ,263**


N 289


Tabelle 14: Korrelation der GFR mit der Einfuhr Studienphase 2.

41

Abbildung 11: Streudiagramm der GFR und der Einfuhr Studienphase 2.

3.2.6 Einfuhr und Bilanz

Die Patienten erhielten eine mittlere tägliche Einfuhr von 4321 ml (1230 bis 17890

ml) und hatten eine mittlere tägliche Ausfuhr von 3718 ml (40 bis 9280 ml).

Einfuhr (ml) Ausfuhr (ml) Bilanz (ml)

N Gültig 289 289 289

Fehlend 4 4 4

Mittelwert 4321 3718 602

Standardabweichung 2127 1999 2685

Minimum 1230 40 -5330

Maximum 17890 9280 15225

Perzentile

25 3086 2174 -1012

50 3984 3601 223

75 5054 5164 1899

Tabelle 15: Bilanz Studienphase 2.

42

Bei der Korrelation zwischen Meropenemspiegel und Einfuhr lässt sich eine deutliche

Tendenz zu einem negativen Zusammenhang erkennen. Auch wenn in unserer

Stichprobe das Ergebnis mit p=0,07 nicht signifikant ist.

Einfuhr (ml)

Spearman-Rho Meropenemspiegel (mg/l)

Korrelationskoeffizient -,135


N 181

Tabelle 16: Korrelation des Meropenemspiegels mit der Einfuhr Studienphase 2.

Abbildung 12: Streudiagramm der Einfuhr und des Meropenemspiegels Studienphase 2.

Die Ausfuhr korrelierte ebenfalls negativ mit dem Meropenemspiegel. Hierbei war

das Ergebnis hochsignifikant.

43

Ausfuhr (ml)

Spearman-Rho Meropenemspiegel (mg/l)

Korrelationskoeffizient -,420**


N 181


Tabelle 17: Korrelation des Meropenemspiegels mit der Ausfuhr Studienphase 2.

Abbildung 13: Streudiagramm der Ausfuhr und des Meropenemspiegels Studienphase 2.

44

3.2.7 Mittlerer Meropenemspiegel

Der mittlere Meropenemspiegel lag in Studienphase 2 bei 33,21 mg/l (0 bis 306 mg/l,

SD=29,40).

Abbildung 14: Boxplot der Meropenemspiegel Studienphase 2. Die Kreise stellen Ausreißer und die

Sternchen Extremwerte dar.

3.2.8 Ergebnisse des TDM

Alle 60 Patienten in Studienphase 2 erhielten initial einen Bolus von 0,5 g

Meropenem und im Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 6 g Meropenem am

Tag. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 8 Tagen (2 bis 33 Tage, SD=5,7). Im

Mittel wurden pro Patient 4,8 Spiegelbestimmungen durchgeführt (1 bis 18

Spiegelbestimmungen, SD=3,85). Bezogen auf die Behandlungsdauer erfolgte die

Spiegelbestimmung im Mittel alle 2 Tage (1 Tag bis 6 Tage, SD=0,9). Die erste

Spiegelbestimmung erfolgte im Mittel am 3. Behandlungstag (M=2,6 Tage, SD=1,3).

Bei 51,7 % der Patienten erfolgte die Spiegelbestimmung aber bereits am

2. Behandlungstag. Im Median erfolgte bei jedem Patienten einmal eine Dosis-

änderung (M=0,75, Median=1, SD=0,8). Im Mittel erfolgte die erste Dosisänderung

nach 3,8 Tagen (SD=1,8). Bei der ersten Dosisänderung wurde immer auf eine

Gesamttagesdosis von 3 g pro Tag reduziert (M=3,0 g, SD=0). In 6 Fällen (10 %)

erfolgte zudem eine zweite Dosisänderung. Bei der zweiten Dosisänderung wurde in

45

50 % der Fälle die Dosis weiter reduziert und in 50 % der Fälle wieder gesteigert. In 3

Fällen (5 %) wurde die Dosis ein drittes Mal geändert.

3.2.9 Anzahl der Unterdosierungen und deren Konsequenzen

Insgesamt lagen von allen 289 ermittelten Meropenemspiegeln nur 6 unterhalb der

angestrebten Konzentration von 8 mg/l (2,1 %). Diese 6 Unterdosierungen kamen bei

5 von 60 verschiedenen Patienten vor (8,3 %). Bei einem Patienten wurde daraufhin

die Dosis einen Tag später als im Durchschnitt reduziert. Bei einem anderen

Patienten wurde nach zweimaliger Dosisreduktion die Dosis wieder von 1,5 g/d auf

1,8 g/d gesteigert. Bei den übrigen 3 Patienten hatte die Unterdosierung keine

anhand der Daten ersichtlichen Konsequenzen. Alle 5 unterdosierten Patienten

waren männlich. Ein Patient hatte eine milde bis moderate Einschränkung der GFR

mit 55,5 ml/min/1,73 m2 ohne Nierenersatztherapie. Ein anderer Patient hatte ein

Nierenversagen mit einer GFR von 6,5 ml/min/1,73 m2 und erhielt an diesem Tag

eine Dialyse. Bei den anderen unterdosierten Patienten zeigte sich die GFR

normwertig.

3.2.10 Einfluss des Meropenemspiegels auf die Entscheidung zur

Dosisanpassung

Bei 19 von 60 Patienten (31,7 %) erfolgte eine Dosisreduktion eher als im

Durchschnitt (Behandlungstag 4). 17 dieser Patienten hatten am Tag der

Dosisreduktion einen Meropenemspiegel von größer 30 mg/l. Bei 2 Patienten erfolgte

am Tag der Dosisreduktion keine Spiegelbestimmung. Die Anzahl der Patienten,

welche mindestens eine Dosisreduktion erhielten, unterschied sich zwischen

Studienphase 1 und 2 nicht signifikant (4 Patienten (28,6 %) vs. 23 Patienten (39 %),

p=0,6).

In Studienphase 1 erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem

Meropenemspiegel von 17,3 mg/l (SD=13,3). Hierbei wurden aus Gründen der

Vergleichbarkeit nur die Werte 4 Stunden nach Applikation verwendet. Bei einem

Meropenemspiegel von 21,7 mg/l (SD=24,2) erfolgte keine Änderung.

46

Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel, bei welchem entweder eine

Dosisreduktion oder keine Dosisänderung stattfand, erwies sich als nicht signifikant.

In Studienphase 2 erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem

Meropenemspiegel von 47,1 mg/l (SD=40,9) und eine Erhöhung der Dosis im Median

bei einem Meropenemspiegel von 12,7 mg/l (SD=3,2). Keine Änderung erfolgte im

Median bei einem Meropenemspiegel von 23,8 mg/l (SD=25,4).

Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel, bei der Entscheidung zur

Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis in Studienphase 2 erwies sich als

hochsignifikant (47,1 mg/l vs. 23,8 mg/l, p<0,01).

Vergleicht man die Meropenemspiegel an den Tagen, an welchen Dosisreduktionen

von 6 g auf 3 g Meropenem pro Tag stattgefunden haben so zeigt sich, dass im

Median der Unterschied der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zur

Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis im Vergleich von Studienphase 1 und 2

hochsignifikant ist (17,3 mg/l vs. 47,1 mg/l, p<0,01).

Der Unterschied zwischen den Medianen der Meropenemspiegel, bei welchen keine

Dosisänderung erfolgte, erwies sich im Vergleich von Studienphase 1 und 2 als nicht

signifikant. Zur Veranschaulichung der Ergebnisse siehe Abbildung 15.

47

Studienphase 1 Studienphase 2

Abbildung 15: Boxplots über die Höhe des Meropenemspiegels bei Dosisanpassung in Studienphase

1 und 2. Die Kreise stellen Ausreißer und die Sternchen Extremwerte dar. Folgende Werte wurden zur

besseren Darstellbarkeit aus der Abbildung exkludiert: Bei der Abbildung zur Studienphase 2: 306

mg/l und 137 mg/l bei „keine Änderung“ und 254 mg/l bei „Reduzierung“.

3.2.11 Mittlere Gesamttagesdosis

Um zu überprüfen, ob die Einführung eines TDM möglicherweise zu einer

Dosiseinsparung führen kann, wurden die mittleren Gesamttagesdosen der

einzelnen Patienten aus Studienphase 1 mit denen der Studienphase 2 verglichen.

Die Höhe der mittleren Gesamttagesdosen unterscheidet sich nicht signifikant

zwischen den Studienphasen (p=0,3). In Studienphase 1 erhielten die Patienten im

Median eine Gesamttagesdosis von 4,59 g (3,33 g bis 6 g, SD=0,95). In

Studienphase 2 waren es 5,08 g (1,76 g bis 6 g, SD=1,04).

48

3.3 Vergleich der Studienphasen 1 und 2

In Studienphase 2 kam es zu mehrmaligen Dosisänderungen pro Patient. So wurde

bei 3 Patienten die Dosis zweimal geändert und bei 3 Patienten dreimal. In

Studienphase 1 hingegen wurde die Dosis maximal einmal geändert.

Der Unterschied der Zeit bis zur ersten Dosisreduktion erwies sich als nicht

signifikant zwischen den Studienphasen 1 und 2 (3,6 Tage vs. 3,8 Tage, p=0,82).

Abbildung 16: Boxplot über die Dosisreduktion nach Behandlungstagen Studienphase 1 und 2 im

Vergleich. Die Kreise stellen Ausreißer dar.

Der Median der Meropenemspiegel 4 Stunden nach der Applikation unterschied sich

unter Berücksichtigung aller Dosierungsgruppen aus Studienphase 1 nicht signifikant

von dem der Studienphase 2 (21,2 mg/l vs. 25,4 mg/l, p=0,06). Unter

Berücksichtigung ausschließlich der Patienten mit 6 g Tagesdosis in Studienphase 1

und 2, zeigte sich der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel im Vergleich

ebenfalls als nicht signifikant.

49

Abbildung 17: Boxplot der Meropenemspiegel Studienphase 1 und 2 im Vergleich (alle Patienten).

Unter Einbeziehung aller Dosierungsgruppen aus Studienphase 1 ergeben sich im

Vergleich zu Studienphase 2 signifikant mehr Unterdosierungen (15,2 % vs. 2,1 %,

p<0,01). Aus Studienphase 1 wurden hierfür alle Messwerte 4 Stunden nach

Applikation verwendet.

50

Abbildung 18: Anzahl der Unterdosierungen in Prozent Studienphase 1 und 2 im Vergleich.

51

4. Diskussion

4.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den

Serumspiegel bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock

Die vorliegende Arbeit hatte die Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei

Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zum Ziel. Durch die

Durchführung von zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen erhofften wir uns, ein in

unserer klinischen Routine praktikables Dosierungsregime zu finden, welches der

Pharmakokinetik von Meropenem bei kritisch kranken Patienten mit schwerer Sepsis

oder septischem Schock gerecht wird und eine adäquate Antibiotikaexposition zur

Verhinderung von Unterdosierungen ermöglicht. Weiterhin war unser Ziel, dieses

Dosierungsregime anschließend bei allen Patienten unserer Intensivstation

anzuwenden und durch ein begleitendes Routine-TDM einerseits zu evaluieren und

andererseits eine gezielte, individuelle Dosissteuerung unter den Bedingungen der

klinischen Routine durchzuführen.

Studienphase 1 untersuchte im Rahmen einer prospektiven, klinischen

Beobachtungsstudie zunächst den Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von

Meropenem auf den Serumspiegel. Insbesondere die kontinuierliche Infusion im

Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe, hat sich aufgrund der Pharmakokinetik

von Meropenem in der Literatur als das bevorzugte Dosierungsregime ergeben.

[107–109] Anzumerken ist hierbei, dass Metaanalysen prospektiver klinischer

Studien keine eindeutige Überlegenheit der kontinuierlichen Infusion im Vergleich zur

intermittierenden Bolusgabe in Bezug auf die klinische Heilungsrate und das

Überleben zeigen konnten. [88, 91, 108, 110] Ein Merkmal dieser Studien ist

allerdings, dass sie zum Teil auch nicht kritisch kranke Patienten inkludierten, obwohl

insbesondere für kritisch kranke Patienten die kontinuierliche Infusion von Vorteil sein

könnte. [85, 111] Insbesondere bei Patienten mit schwerer Sepsis und den dadurch

bedingten Veränderungen der Pharmakokinetik könnten durch eine lediglich

intermittierende Bolusgabe keine ausreichenden Antibiotikaexpositionen erreicht

werden. [112, 113] Die vorliegende Arbeit untersucht allerdings keine Heilungs- oder

Überlebensraten, sondern beschränkt sich auf pharmakokinetische Parameter bei

kritisch kranken Patienten. Hierzu wurden alle zu diesem Zeitpunkt auf der

Intensivstation durchgeführten Dosierungsregimes in die Studie eingeschlossen und

6 verschiedene Dosierungsgruppen gebildet. Hierbei konnte die Überlegenheit der

52

kontinuierlichen Infusion mit initialer Bolusgabe in Bezug auf die Rate von

Unterdosierungen nachgewiesen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass in der Gruppe 6, welche einen initialen Bolus von

0,5 g Meropenem mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 6 g Meropenem

über 24 Stunden erhielt, der Median der Meropenemspiegel im Vergleich zu den

anderen Gruppen am höchsten war. Thalhammer et al. konnten 1999 zeigen, dass

der mittlere Meropenemspiegel bei der kontinuierlichen Gabe höher lag als der

Talspiegel bei der intermittierenden Bolusgabe. [90] Allerdings wurden in der

genannten Studie im Vergleich zur vorliegenden Arbeit unterschiedliche

Gesamttagesdosen in den beiden Vergleichsgruppen verwendet. Wie auch in der

vorliegenden Arbeit, wurde eine initiale Bolusgabe vor der kontinuierlichen Infusion

gegeben, um schnellstmöglich wirksame Serumspiegel zu erreichen.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie von Chytra 2012 erhielten die Patienten

der kontinuierlichen Gruppe einen initialen Bolus von 2 g Meropenem und im

Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 4 g Meropenem über 24 Stunden. Die

Gesamttagesdosis beträgt somit 6 g Meropenem und ist mit der vorliegenden Arbeit

vergleichbar. Die Patienten der Bolusgruppe erhielten 2 g Meropenem als Kurz-

infusion über 30 Minuten alle 8 Stunden. Die klinische Heilungsrate am Ende der

Meropenemtherapie war vergleichbar zwischen beiden Gruppen (83,0 % in der

kontinuierlichen Gruppe vs. 75,0 % in der Bolusgruppe, p=0,18). Der mikro-

biologische Erfolg war in der kontinuierlichen Gruppe höher als in der Bolusgruppe

(90,6 % vs. 78,4 %, p=0,02). Eine multivariate logistische Regression identifizierte

die kontinuierliche Gabe als unabhängigen Prädiktor für einen mikrobiologischen

Erfolg. Der meropenemskalierte Intensivaufenthalt war in der kontinuierlichen Gruppe

kürzer und es wurde in dieser Gruppe eine geringere Gesamtdosis verwendet. [111]

Ein TDM wurde in dieser Studie nicht durchgeführt. Es erscheint aber wahrscheinlich,

dass die höhere mikrobiologische Eradikationsrate durch eine geringere Anzahl an

Unterdosierungen zu erklären ist.

In einer aktuellen Studie von Zhao et al. 2017 kommen die Autoren zu ähnlichen

Ergebnissen. Hier erhielt die kontinuierliche Gruppe einen initialen Bolus von 0,5 g

Meropenem mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 3 g pro Tag. Die

Bolusgruppe erhielt einen initialen Bolus von 1,5 g und im Anschluss 1 g Meropenem

alle 8 Stunden. Die klinische Heilungsrate war in beiden Gruppen vergleichbar (64 %

53

in der kontinuierlichen Gruppe vs. 56 % in der Bolusgruppe, p=0,56). Die Raten der

mikrobiellen Eradikation waren in der kontinuierlichen Gruppe höher, allerdings

waren die Ergebnisse nicht statistisch signifikant. Die Behandlungsdauer war in der

kontinuierlichen Gruppe signifikant geringer (7,6 vs. 9,4 Tage, p<0,05) und es konnte

eine bessere steady-state-Konzentration erreicht werden. Die Serumkonzentrationen

bei der kontinuierlichen Gabe waren für intermediär empfindliche Erreger 100 % der

Zeit oberhalb der MHK. Die Autoren schlussfolgerten daher, dass mit der

kontinuierlichen Gabe kürzere Behandlungszeiten möglich sind und gerade bei

intermediär empfindlichen Erregern die kontinuierliche Gabe überlegen sein könnte.

[114]

In einer 2012 von Dulhunty und Roberts publizierten doppelverblindeten,

randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie untersuchten die Autoren die

Plasmakonzentrationen von Piperacillin/Tazobactam, Meropenem und Ticarcillin/

Clavulansäure bei Patienten, die entweder eine kontinuierliche Infusion oder eine

intermittierende Bolusgabe erhielten. Die Gesamttagesdosis wurde nicht festgelegt

und war daher vom behandelnden Arzt abhängig. Im Mittel wurde eine

Gesamttagesdosis von 3 g Meropenem verwendet. Bei der kontinuierlichen Infusion

wurde kein initialer Bolus verabreicht. Patienten mit Nierenersatztherapie wurden

aus der Studie ausgeschlossen. Die Plasmakonzentrationen überschritten die

angestrebte Konzentration in der kontinuierlichen Gruppe bei 82 % und in der

Bolusgruppe lediglich bei 29 % der Patienten. Die klinische Heilungsrate war in der

kontinuierlichen Gruppe höher als in der Bolusgruppe (70 % vs. 43 %, p=0,037).

Betrachtet man nur die Patienten, welche Meropenem erhielten, so wird der

Unterschied noch deutlicher. In dieser Subgruppe erreichten 100 % der Patienten mit

der kontinuierlichen Infusion und 22 % der Patienten mit der Bolusgabe die

angestrebte MHK. Die genannte Studie ist eine der wenigen, die sowohl klinische

Endpunkte, wie beispielsweise die klinische Heilungsrate, als auch eine TDM-

gesteuerte Dosisanpassung untersucht. [85]

In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es in der Gruppe 6 zu

keinerlei Unterdosierungen kam. Im Vergleich zu Gruppe 1, 3 und 5, welche alle eine

Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem erhielten, war dieser Unterschied signifikant.

Dies zeigt deutlich den Einfluss des Dosierungsregimes bei gleicher

Gesamttagesdosis.

54

In der vorliegenden Arbeit wurde eine Konzentration von <8 mg/l als Unterdosierung

klassifiziert, welche bei Meropenem für die meisten relevanten Erreger einem

4-fachen der MHK (2 mg/l) entspricht.

Es lässt sich also festhalten, dass die Verabreichung mittels initialer Bolusgabe mit

anschließender kontinuierlicher Infusion die sicherste Methode ist um

Unterdosierungen zu vermeiden. Daraus folgt, dass die Standarddosierung mittels

intermittierender Bolusgabe der kontinuierlichen Infusion deutlich unterlegen ist. Dies

könnte umso wichtiger bei der Behandlung von Patienten mit variabler

Pharmakokinetik, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Sepsis oder

septischem Schock sein, aber auch bei Infektionen mit nicht Meropenem-sensiblen

Erregern.

Ein Nachteil der kontinuierlichen Infusion könnte möglicherweise eine

Resistenzentwicklung der Erreger sein, welche eine MHK knapp oberhalb der im

Serum erreichten steady-state-Konzentration haben und die durch fehlende

Dosisspitzen nicht wirksam behandelt werden können. Gegen diese Vermutung

spricht allerdings, dass in den meisten Studien die Eradikationsrate der relevanten

Pathogene bei der kontinuierlichen Infusion höher oder vergleichbar mit der

intermittierenden Bolusgabe ist. [114] Die in den meisten Studien vergleichbare oder

sogar geringere Letalität in der kontinuierlichen Gruppe zeigt zudem, dass diese

Vermutung keine klinische Relevanz hat. [84]

Zur Untersuchung, welchen Einfluss eine Bolusgabe auf die Verhinderung von

Unterdosierungen hat, wurden Gruppen mit gleicher Gesamttagedosis mit und ohne

Bolusgabe verglichen. Ein Vergleich der Gruppen, die bei gleicher Gesamttagedosis

entweder einen initialen Bolus erhielten (Gruppe 1 und 2) oder nicht (Gruppe 3 und

4), zeigte einen signifikanten Vorteil der Bolusgabe in Bezug auf Unterdosierungen,

wobei dieser Vorteil hinter dem der kontinuierlichen Infusion mit initialer Bolusgabe

zurückbleibt. Auch der Median der Meropenemspiegel war in den Bolusgruppen

signifikant höher als in den Gruppen ohne Bolus. Es kann also geschlussfolgert

werden, dass eine Bolusgabe ebenfalls der Verhinderung von Unterdosierungen

dient. Eine Kombination aus initialer Bolusgabe und kontinuierlicher Infusion im

Anschluss scheint daher ratsam. Die initiale Bolusgabe ermöglicht bei

Therapiebeginn ein schnelles Erreichen der angestrebten Konzentration über der

55

MHK, wie in den Streudiagrammen der Meropenemspiegel ersichtlich ist

(Abbildung 8).

4.2 Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei allen Patienten mit

schwerer Sepsis oder septischem Schock

In der Studienphase 2 erfolgte die Einführung des Routine-TDM für alle Patienten mit

schwerer Sepsis oder septischem Schock, welche Meropenem erhielten. Die

Datenerfassung erfolgte retrospektiv im Rahmen einer Qualitätskontrolle. Alle

Patienten erhielten die in Studienphase 1 ermittelte Dosierungsform von einem

initialen Bolus von 0,5 g und direkt im Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 6 g

Meropenem pro Tag. Eine Spiegelbestimmung erfolgte im Mittel alle 2 Tage, wobei

der erste Spiegel bei mehr als der Hälfte der Patienten am zweiten Behandlungstag

vorlag. Ein vorgegebenes Procedere zum Vorgehen bei bestimmten Serumspiegeln

gab es nicht.

Die Hälfte der Patienten erhielt mindestens eine Dosisanpassung. Bei der ersten

Dosisanpassung, welche im Mittel nach 3,8 Tagen erfolgte, wurde die Dosis immer

auf eine Tagesdosis von 3 g reduziert. In einigen Fällen erfolgten im Gegensatz zur

Studienphase 1 auch mehrmalige Dosisanpassungen.

Insgesamt lagen in Studienphase 2 nur 6 Serumspiegel unterhalb der angestrebten

4-fachen MHK (2,1 %). Unter Einbeziehung aller Dosierungsgruppen aus Studien-

phase 1 (zur besseren Vergleichbarkeit jeweils nur die Werte 4 Stunden nach

Applikation) ergeben sich im Vergleich bei Studienphase 2 signifikant weniger

Unterdosierungen.

Diese Reduktion der Unterdosierungen im Vergleich zur Studienphase 1 liegt

vermutlich hauptsächlich an der Vereinheitlichung des Dosierungsregimes auf eine

kontinuierliche Infusion mit initialer Bolusgabe und der hohen Gesamttagedosis von

6 g Meropenem. Hierzu finden sich in der Literatur kaum Studien mit einer

vergleichbaren Gesamttagesdosis und einem vergleichbaren Dosierungsprotokoll.

Eine Studie von Waele et al. 2014 kann am ehesten als Vergleich herangezogen

werden. In dieser Studie erfolgte ein initialer Bolus von 1 g Meropenem über

30 Minuten, gefolgt von einer prolongierten Infusion von 1 g Meropenem über

56

3 Stunden, welche alle 8 Stunden gegeben wurde. Es ergibt sich somit eine

Gesamttagesdosis von 4 g Meropenem, welche wesentlich unter der Gesamt-

tagesdosis in der vorliegenden Arbeit liegt. In der Studie von Waele et al. lag mit

diesem Dosierungsregime keiner der Patienten über der 4-fachen MHK. Durch

Dosisanpassung bei 76 % der Patienten in der Interventionsgruppe konnte zum

Zeitpunkt 72 Stunden nach Therapiebeginn eine Steigerung auf 58 % oberhalb der

4-fachen MHK erreicht werden. Die zwei Hauptursachen für die wesentlich höhere

Zahl an Unterdosierung in dieser Studie könnten die geringere Gesamttagesdosis

auf der einen und die lediglich prolongierte statt kontinuierliche Infusion auf der

anderen Seite sein. Außerdem erfolgte auch in dieser Studie ein Ausschluss von

Patienten mit Nierenersatztherapie. [115] Eine Gesamttagesdosis von 6 g

Meropenem scheint nach unseren Daten, in Verbindung mit einer kontinuierlichen

Infusion mit initialer Bolusgabe, die bestmögliche Form der Applikation für eine

optimale Antibiotikaexposition zu sein.

Bei 19 von 60 Patienten (31,7 %) erfolgte eine Dosisreduktion eher als im

Durchschnitt. Bei 17 dieser Patienten konnte am Tag der Entscheidung zur

Dosisreduktion, bei zwei Patienten am Vortag, ein Meropenemspiegel von größer als

30 mg/l festgestellt werden. Zwar wurde in der vorliegenden Studie kein Grenzwert

für eine Überdosierung festgelegt, jedoch erscheint es wahrscheinlich, dass die

Dosisreduktionen aufgrund der hohen Serumspiegel erfolgten.

In der Studie von Waele et al. wurde vergleichsweise eine Dosisreduktion bei einem

Meropenemspiegel von mehr als einem 10-fachen der angestrebten Konzentration

durchgeführt. Dies entspricht in dieser Studie einem Serumspiegel von mehr als 20

mg/l. [115]

In der vorliegenden Studie erfolgten in Studienphase 2 bei mehreren Patienten

wiederholte Dosisanpassungen, wohingegen in Studienphase 1 maximal einmalig

eine Dosisänderung erfolgte. In der vorliegenden Studie könnten somit eine

vorzeitige Dosisreduktion und auch mehrmalige Dosisreduktionen durch das Routine-

TDM erfolgt sein. Die Anzahl der Patienten, welche mindestens eine Dosisreduktion

erhielten unterschied sich jedoch zwischen Studienphase 1 und 2 nicht signifikant.

Die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion erwies sich zwischen Studienphase 1 und 2

ebenfalls als nicht signifikant unterschiedlich.

57

In Studienphase 1 erfolgte eine Dosisreduktion im Median bei einem

Meropenemspiegel von 17,3 mg/l, bei einem Spiegel von 21,7 mg/l erfolgte hingegen

keine Änderung. Dieses Vorgehen zeigt, dass ohne TDM und den daraus

resultierenden Kenntnissen der Serumspiegel Dosisreduktionen ohne erkennbare

Logik stattfanden.

In Studienphase 2 hingegen erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem

Meropenemspiegel von 47,1 mg/l, was einem etwa 6-fachen der angestrebten

4-fachen MHK entspricht. Eine Dosiserhöhung erfolgte im Median bei einem

Meropenemspiegel von 12,7 mg/l und somit in einem Bereich, in welchem der

Spiegel nur knapp über der angestrebten 4-fachen MHK lag. Keine Änderung

erfolgte im Median bei einem Meropenemspiegel von 23,8 mg/l.

Dieses Vorgehen spricht dafür, dass die bestimmten Serumspiegel mit als

Entscheidungsgrundlage für die Therapiesteuerung genutzt wurden. Es ist aber eine

Zurückhaltung bezüglich einer Dosisreduktion bei hohen Serumspiegeln zu

beobachten. Ein Grund für die Zurückhaltung der Dosisreduktion bei kritisch kranken

Patienten könnte die fehlende Kenntnis über die Konzentration im Zielgewebe und

die dadurch begründete Angst des Klinikers vor lokaler Unwirksamkeit sein. Diese

erwies sich in einigen Studien als geringer im Vergleich zur Konzentration im Serum.

[116, 117]

Ein weiterer Grund ist ein fehlendes, vorher festgelegtes Schema zum Verfahren bei

Über- oder Unterschreitung von bestimmten Zielbereichen. Eine Dosisanpassung

erfolgte ohne vorherige Vorgaben und war vom behandelnden Arzt abhängig. Ein

mögliches Vorgehen für zukünftige Anpassungen könnte ähnlich zu Waele et al.

2014 erfolgen. Dort erfolgte bei Konzentrationen, welche die angestrebte 4-fache

MHK unterschritten, zunächst eine Verkürzung der Applikationsintervalle auf

6 Stunden und in einem zweiten Schritt eine Dosiserhöhung um 50 %. Bei Patienten

mit einer Konzentration von mehr als der 10-fachen MHK wurde initial die

Applikationsfrequenz reduziert, wenn diese zuvor erhöht wurde, bzw. die Dosis um

50 % reduziert. [115] Eine allgemein anerkannte Grenze für Überdosierungen gibt es

in der Literatur jedoch nicht. Das genannte Schema von Waele et al. wurde allerdings

für prolongierte Bolusgaben erstellt. Da bei einer kontinuierlichen Infusion keine

Verkürzungen der Dosierungsintervalle möglich sind, beschränkt sich die Intervention

hier auf eine Erhöhung oder Verringerung der Dosis bzw. der Laufrate des Perfusors.

58

Der Unterschied des Meropenemspiegels bei der Entscheidung zur Dosisreduktion

erwies sich im Median im Vergleich von Studienphase 1 und 2 als hochsignifikant.

Ebenso als hochsignifikant erwies sich der Unterschied im Median der

Meropenemspiegel in Studienphase 2 bei der Entscheidung zur Dosisreduktion oder

Beibehaltung der Dosis. In Studienphase 1 hingegen erwies sich der Unterschied im

Median der Meropenemspiegel, bei welchem entweder eine Dosisreduktion oder

keine Dosisänderung erfolgte, als nicht signifikant. Das Routine-TDM hatte also

nachweislich einen Einfluss auf die Therapieentscheidung in Studienphase 2.

Um feststellen zu können, ob das TDM möglicherweise zu einer Dosiseinsparung

führen kann, wurde die durchschnittliche Tagesdosis der einzelnen Patienten

ermittelt. Hierzu wurde der Quotient aus der Summe der Gesamttagesdosen und der

Anzahl der Behandlungstage gebildet. Der minimale Unterschied der Mediane der

Tagesdosen in Studienphase 1 und 2 erwies sich als nicht signifikant (4,59 g/d vs.

5,08 g/d, p=0,3). Somit konnte kein Nachweis erfolgen, ob durch das TDM

Dosiseinsparungen möglich sind oder nicht. In anderen Studien waren zum Erreichen

der Zielkonzentrationen in der TDM-Gruppe sogar wesentlich höhere Dosierungen im

Vergleich zur Standarddosierung nötig. [115]

Zusammenfassend ist fraglich, ob die Kosten und der Aufwand eines Routine-TDM

für Meropenem bei allen Patienten bei einer Unterdosierungsrate von lediglich 2,1 %

zu rechtfertigen ist, wenn eine kontinuierliche Infusion mit initialer Bolusgabe und

eine Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem verabreicht werden können. Eine

signifikante Dosiseinsparung konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden und

kann somit auch nicht die höheren Kosten durch das Routine-TDM relativieren. Zwar

wurde bei hohen Serumspiegeln die Dosis reduziert, ein Einfluss auf die Vermeidung

unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurde jedoch nicht untersucht. Aufgrund der

hohen therapeutischen Breite dieser Substanzklasse sind relevante Nebenwirkungen

aber ohnehin kein großes Problem. [111] Um diesen Dosiseinsparungseffekt zu

nutzen, müssten Dosisreduktionen schneller und effektiver nach einem festen, vorher

festgelegten Schema erfolgen. In den Fällen, wo es zu einer Unterdosierung kam,

lassen sich aufgrund der geringen Anzahl keine signifikanten Prognoseparameter

eruieren. Auffällig ist jedoch der geringe Anteil an Unterdosierungen im Vergleich zu

anderen Studien. [85, 100, 115]

59

Ein unterdosierter Patient mit Nierenversagen erhielt eine Dialyse. Wie bereits

erwähnt kann eine Hämodialyse oder eine kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration

(CHHV) Meropenem und seine Metabolite entfernen. [58, 59] Durch das TDM konnte

also bei diesem Patienten die Unterdosierung erkannt werden. In der vorliegenden

Studie wurden Patienten mit Nierenersatztherapie vorsätzlich nicht exkludiert, um

einen gegebenenfalls vorhandenen Einfluss zu zeigen. Ein anderer Patient hatte eine

eingeschränkte Nierenfunktion ohne Dialyse. Aussagen über die Kausalität sind an

dieser Stelle nicht möglich.

Ein Zusammenhang von Unterdosierungen und einer erhöhten renalen Clearance ist

in anderen Studien beschrieben worden. [57, 118, 119] Eine erhöhte renale

Clearance resultiert vorrangig aus einer Erhöhung der GFR und weiterhin aus einem

erhöhten renalen Blutfluss als Folge der systemischen Entzündungsantwort und der

Freisetzung vasoaktiver Substanzen, sowie einer aggressiven Flüssigkeitszufuhr.

[119] Betroffene Patientengruppen sind hierbei insbesondere junge, septische,

traumatisierte, postoperative, febrile neutropenische und brandverletzte Patienten.

[119] Diese könnten als Subgruppe von einem TDM bei Betalaktamantibiotika

besonders profitieren. [65] Der Grenzwert für eine erhöhte GFR und damit für eine

erhöhte renale Clearance (Augmented renal clearance (ARC)) liegt bei

>130 ml/min/1,73 m². [120] Aus diesem Grund erfolgte eine Untersuchung

hinsichtlich der Nierenfunktion in der vorliegenden Studie. Hierbei zeigte sich, dass

nur 6 Einzelmesswerte der GFR bei insgesamt 2 Patienten oberhalb der Grenze von

130 ml/min/1,73 m² lagen. Keiner der Patienten mit einer Unterdosierung hatte eine

erhöhte GFR nach oben genannter Definition. Ein Grund für die wenigen

Unterdosierungen in dieser Studie könnte also die geringe Anzahl an Patienten mit

erhöhter GFR sein. Es ließ sich allerdings nachweisen, dass die GFR signifikant

negativ mit dem Meropenemspiegel korrelierte. Aus diesem Grund wiesen die

Patienten mit einer erhöhten GFR in dieser Studie im Median signifikant geringere

Meropenemspiegel auf. Es erscheint also durchaus plausibel, dass eine erhöhte

GFR eine Ursache für Unterdosierungen in Patientenpopulationen mit ARC sein

kann.

Um zu untersuchen, ob die Höhe der iatrogenen Flüssigkeitszufuhr einen Einfluss auf

die GFR und den Meropenemspiegel gehabt haben könnte, erfolgten dahingehend

Korrelationstests. Die Einfuhr korrelierte dabei positiv mit der GFR (p<0,01). Je höher

60

also die iatrogene Flüssigkeitszufuhr war, desto höher war die GFR. Ebenso

korrelierte die Einfuhr negativ mit dem Meropenemspiegel. Die Höhe des

Meropenemspiegels ist also umso geringer, je mehr Flüssigkeit dem Patienten

zugeführt wird (p=0,07). Eine Ursache könnte die gerade genannte Erhöhung der

GFR durch die Flüssigkeitsgabe sein. [119] Auch eine Erhöhung des

Verteilungsvolumens kommt als Ursache in Frage. Ebenfalls negativ korrelierte die

Ausfuhr mit dem Meropenemspiegel (p<0,01). Da Meropenem renal eliminiert wird

erscheint es logisch, dass die Meropenemspiegel umso geringer sind, je mehr

Flüssigkeit ein Patient renal ausscheidet. [46] Außerdem spricht eine erhöhte Ausfuhr

ebenfalls für eine hohe GFR.

Eine weitere Patientengruppe die von einem TDM profitieren könnte, sind solche mit

einer akuten Nierenschädigung. Insbesondere eine beginnende Niereninsuffizienz ist

durch Biomarker wie beispielsweise den Serumkreatininwert nicht gut zu erkennen.

[121] Ein TDM könnte hierbei zur Dosissteuerung hilfreich sein. Zukünftige Studien

bei diesen Subgruppen wären empfehlenswert.

Ein weiteres Einsatzgebiet für das TDM bei Betalaktamen wären komplizierte

Infektionen in Geweben mit schlechter Medikamentenpenetration wie beispielsweise

ZNS-Infektionen, um hohe Serumspiegel zu erreichen und damit die Gewebe-

penetration zu verbessern, ohne toxische Effekte durch Überdosierungen zu

riskieren. [122] Durch ein TDM bei Betalaktamen könnten weiterhin bei Infektionen

mit weniger sensiblen Erregern möglicherweise Resistenzentwicklungen reduziert

werden, da lange Behandlungszeiten in subtherapeutischen Dosen verhindert

werden könnten. [122] Der Einsatz eines TDM bei den exemplarisch genannten

Patientenpopulationen könnte der routinemäßigen Durchführung eines TDM

vorzuziehen sein.

Die vorliegende Arbeit hat mehrere Limitationen. Zunächst unterscheiden sich die

Patientenzahlen in Studienphase 1 (14 Patienten) und 2 (60 Patienten) relevant.

Weiterhin sind potentielle Confounder durch nicht gemessene Variablen nicht

auszuschließen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen sind Aussagen zum

klinischen Nutzen einer TDM-gesteuerten Dosisanpassung nur eingeschränkt

möglich. Ein Maß für die Krankheitsschwere wie beispielsweise der SOFA-Score

oder APACHE-II-Score wurden nicht ermittelt. Weiterhin erhielten in Studienphase 1

einige Patienten an aufeinanderfolgenden Tagen unterschiedliche Dosierungs-

61

regimes und wurden somit mit ihren Tagesprofilen in mehrere Dosierungsgruppen

inkludiert. Gruppen, die gleiche Patienten beinhalteten, wurden darum nicht

miteinander verglichen. Ebenfalls wurden von Patienten mit längerer

Behandlungsdauer in beiden Studienphasen mehr Serumspiegel bestimmt, als von

Patienten mit kürzerer Behandlungsdauer. Hier könnten individuelle Einflussfaktoren

die statistische Auswertung beeinflusst haben. Aufgrund der geringen Patientenzahl

und der fehlenden Randomisierung kann die Studienphase 1 nur orientierenden

Charakter haben. Bei der Analyse der Serumspiegel wurden die Gesamt-

konzentrationen im Serum ermittelt und nicht ausschließlich die freien,

ungebundenen Konzentrationen. Aufgrund der sehr geringen Proteinbindung von

Meropenem ist dies aber zu vernachlässigen. [123] Weiterhin wurden lediglich

Serumkonzentrationen gemessen, die Konzentrationen im Zielgewebe wurden nicht

ermittelt. In dieser Studie wurden lediglich MHK-Werte entsprechend der „Breakpoint

tables for interpretation of MICs and zone diameters“ des Europäischen Komitees für

antimikrobielle Sensibilitätstestung herangezogen und anhand derer die Ziel-

konzentration festgelegt. [78] Die tatsächlichen MHK der verursachenden Erreger

wurden jedoch nicht ermittelt und könnten dementsprechend höher sein. Die

tatsächlichen MHK wären aus diesem Grund vorzuziehen, auch wenn das Vorgehen

in dieser Studie wohl der täglichen Praxis näherkommt, da die tatsächliche MHK bei

Initiierung einer antibiotischen Therapie in der Regel nicht vorliegt. Weiterhin konnte

statistisch zwar ein Einfluss des TDM auf Therapieentscheidungen nachgewiesen

werden, wie stark sich die Therapieentscheidung jedoch am TDM orientierte und ob

dies bei jedem Patienten der Fall war bleibt unklar. Bei einzelnen Patienten wurde

auch bei einer Unterdosierung und in den nachfolgenden Tagen bei Serumspiegeln

knapp über der angestrebten Konzentration keine Dosisanpassung durchgeführt. Es

ist daher anzunehmen, dass die verfügbaren Messwerte nicht in jedem Fall zur

Therapiesteuerung herangezogen wurden. Wünschenswert wäre eine Erklärung der

behandelnden Ärzte gewesen, ob sich eine Therapieentscheidung am gemessenen

Meropenemspiegel orientierte oder ob andere Erwägungen eine Rolle gespielt

haben. Zudem wäre ein vorher festgelegtes Schema zum Verfahren bei

Überschreitung oder Unterschreitung bestimmter Zielbereiche bezüglich der

gemessenen Serumspiegel empfehlenswert. Eine weitere Limitierung liegt in der

Anwendung der CKD-EPI-Formel zur Ermittlung der GFR, wo eine tatsächliche

Messung der Kreatininclearance akkurater gewesen wäre. Nicht zuletzt beschränkt

62

sich die vorliegende Arbeit auf pharmakokinetische Parameter und untersucht nicht

einen Einfluss auf die Morbidität oder Letalität. Große prospektive, randomisierte

Multicenterstudien zur gezielten Untersuchung, ob eine TDM-orientierte

Dosierungsanpassung bei Betalaktamen einen Einfluss auf das Überleben oder die

klinische Heilungsrate hat, sind dringend erforderlich. Aktuell läuft hierzu eine

randomisierte Phase 4 Interventionsstudie von Thoennings et al., bei welcher im

Oktober 2018 mit ersten Ergebnissen zu rechnen ist. In dieser Studie wird

untersucht, ob eine TDM-gesteuerte, kontinuierliche Infusion von Betalaktam-

antibiotika, unter anderem Meropenem, die Serumkonzentration bei Patienten mit

Bakteriämie verbessern kann. Der primäre Endpunkt ist die Serumkonzentration

innerhalb des Zielbereichs. Sekundäre Endpunkte sind die 30-Tages-Morbidität, die

Aufenthaltsdauer im Krankenhaus, das Versagen der antibiotischen Therapie,

unerwünschte Arzneimittelwirklungen, die Gesamtdosen der angewendeten

Antibiotika und die 30-Tages-Letalität. [124] Die Ergebnisse dieser Studie werden ein

wichtiger Beitrag zur Rolle der TDM-gestützten Therapie von Betalaktamantibiotika

sein.

63

5. Zusammenfassung

Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die

Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die

Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen

Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange

über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl

kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein

therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.

In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen

sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den

Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der

Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu

finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen

eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.

Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:

1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden

kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den

höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen

anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.

2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis

signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren

Serumspiegel zur Folge.

3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an

Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin

folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten

keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.

4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung

zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM

hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.

5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.

64

Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche

Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform

darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei

Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig

Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der

vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die

Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen

bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein

Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter

Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch

empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss

einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen

sind dringend erforderlich.

65

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des 31. Deutschen Kongresses für Innere Medizin, (Band 31), 257–280.

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https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03108690?term=tdm&cond=Sepsis&rank=2

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03108690?term=tdm&cond=Sepsis&rank=2

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7. Danksagung

Ich bedanke mich an dieser Stelle bei all jenen, die durch ihre Hilfe und Geduld zum

Gelingen der Arbeit beigetragen haben.

Mein herzlicher Dank gilt Herrn Univ.- Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp für die

Überlassung des Themas der vorliegenden Dissertation.

Besonders bedanke ich mich bei meinem Betreuer und Leiter des

Qualitätsmanagementprojektes Sepsisdialog Herrn Privatdozent Dr. med. Matthias

Gründling. Er hat mich bei der praktischen Durchführung der Untersuchungen, wie

auch bei der Auswertung und Interpretation der Ergebnisse auf vielfältige Weise

gefördert und unterstützt, stand immer als kompetenter Ansprechpartner bei Fragen

zur Verfügung und spornte mich mit stetigem Interesse zum Fortgang der Arbeit an.

Er ermöglichte mir ebenfalls die Präsentation eines wissenschaftlichen Posters über

Teile der vorliegenden Arbeit auf dem internationalen Kongress „Sepsis and

Multiorgan Dysfunction“ in Weimar 2015.

Weiterhin bedanke ich mich bei allen Mitarbeitern des Sepsisdialoges für ihren

wissenschaftlichen Input. Besonders erwähnt seien an dieser Stelle die

Studienschwestern Frau Manuela Gerber und Frau Liane Guderian, ohne deren Hilfe

und organisatorisches Geschick diese Arbeit kaum möglich gewesen wäre. Für die

Hilfe bei der Erstellung des Posters danke ich Herrn Dr. med. Christian Fuchs, Herrn

Dr. med. Christian Scheer und Herrn Dr. med. Sven-Olaf Kuhn für ihre konstruktiven

Verbesserungsvorschläge.

Für die Auswertung der Messergebnisse und die gute Zusammenarbeit danke ich

außerdem Herrn Prof. Dr. rer. nat. Stefan Oswald und dem Team der klinischen

Pharmakologie. Mein Dank geht auch an Herrn Dr. rer. nat. Marcus Vollmer für die

statistische Beratung. Nicht zuletzt bedanke ich mich bei dem gesamten Team der

operativen Intensivstation für die freundliche Aufnahme und die angenehme

Arbeitsatmosphäre.

Vielen Dank auch meiner lieben Freundin Ingrid Lorenz für die geduldige Hilfe bei

Statistikfragen und natürlich meinen Eltern, für die vielfältige Unterstützung beim

Studium, beim Erstellen dieser Arbeit und weit darüber hinaus.

Vielen Dank!

78

8. Publikation

Die Ergebnisse der vorliegenden Promotionsarbeit sind Bestandteile des folgenden

Abstrakts und Posters:

Abstrakt

Jakob, A., Fuchs, C., Scheer, C., Oswald S., Kuhn, S.-O., Hahnenkamp K.,

Gründling M. (2015). Influence of different Meropenem dosing regimens on serum

concentration in patients with severe sepsis and septic shock. Infection,

43(Supplement 1), 59.

79

Poster

Aus der Klinik für Anästhesiologie Anästhesie-, Intensiv ... · beispielsweise eine...

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